Rolufta Ellipta

Każda pojedyncza inhalacja zapewnia dostarczenie dawki (dawka opuszczająca ustnik) zawierającej 55 mikrogramów umeklidynium (co odpowiada 65 mikrogramom umeklidyniowego bromku). Odpowiada to dawce odmierzonej zawierającej 62,5 mikrograma umeklidynium (co odpowiada 74,2 mikrograma umeklidyniowego bromku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda dostarczona dawka zawiera w przybliżeniu 12,5 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji)

Biały proszek w szarym inhalatorze (Ellipta) z jasnozieloną osłoną ustnika i licznikiem dawek.

Rolufta Ellipta jest wskazana do podtrzymującego leczenia rozszerzającego oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Dawkowanie

Zalecaną dawką jest jedna inhalacja raz na dobę.

Należy ją stosować każdego dnia o tej samej porze, aby utrzymać rozszerzenie oskrzeli. Maksymalną dawką jest jedna inhalacja raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki następną dawkę należy przyjąć następnego dnia o zwykłej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania umeklidynium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność stosując go u pacjentów z tej grupy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie umeklidynium u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP.

Sposób podawania

Wyłącznie do stosowania wziewnego.

Przedstawiona poniżej instrukcja stosowania inhalatora zawierającego 30 dawek (na 30 dni stosowania) ma również zastosowanie do inhalatora zawierającego 7 dawek (na 7 dni stosowania).

Inhalator jest dostarczany w opakowaniu zawierającym saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć, aby zmniejszyć wilgotność. Saszetkę zawierającą środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić i nie należy jej otwierać, jeść ani wdychać.

Należy poinformować pacjenta, aby nie otwierał zasobnika, dopóki nie jest gotowy do inhalacji dawki.

Gdy pokrywa inhalatora jest otwierana i zamykana bez inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka będzie bezpiecznie przechowana wewnątrz inhalatora, ale nie będzie już dostępna do inhalacji.

Nie jest możliwe przypadkowe zastosowanie większej ilości produktu leczniczego lub podwójnej dawki w jednej inhalacji.

Instrukcja stosowania a) Przygotowanie dawki

Otworzyć pokrywę inhalatora wtedy, gdy pacjent jest gotowy do inhalacji dawki. Nie należy wstrząsać inhalatorem.

Należy przesunąć pokrywę w dół aż do usłyszenia „kliknięcia”. Produkt leczniczy jest gotowy do inhalacji.

Potwierdza to wskazanie licznika dawek zmniejszone o 1. Jeśli wskazanie licznika nie zmniejszyło się po usłyszeniu kliknięcia oznacza to, że inhalator nie dostarczy dawki. Należy zwrócić się do farmaceuty po poradę.

b) Jak zainhalować produkt leczniczy

Trzymając inhalator w pewnej odległości od ust należy wykonać spokojny, głęboki wydech. Nie należy wykonywać wydechu do wnętrza inhalatora.

Włożyć ustnik inhalatora do ust i objąć go szczelnie wargami. Nie blokować palcami wlotu powietrza w czasie inhalacji dawki.

• Należy wykonać jeden długi, równomierny i głęboki wdech. Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe (na co najmniej 3-4 sekundy).
• Wyjąć inhalator z ust.
• Wykonać spokojny i delikatny wydech.

Pacjenci mogą nie wyczuć leku ani jego smaku, nawet jeśli prawidłowo stosują inhalator.

W celu oczyszczenia ustnika inhalatora należy użyć suchej chusteczki zanim zamknie się jego pokrywę.

c) Zamykanie inhalatora

Przesunąć pokrywę ku górze tak, aby zakryć ustnik.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Astma

Nie należy stosować umeklidynium u pacjentów z astmą, ponieważ jego stosowanie nie było badane w tej grupie pacjentów.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Po zastosowaniu umeklidynium może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i w razie konieczności, zastosować inne leczenie.

Nasilenie (pogorszenie kontroli) choroby

Umeklidynium jest przeznaczony do leczenia podtrzymującego POChP. Nie należy stosować go w celu łagodzenia ostrych objawów, tj. w razie potrzeby w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. Ostre objawy należy leczyć krótko działającym wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela. Zwiększenie ilości stosowanych krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu łagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli choroby. W razie nasilenia się POChP w trakcie leczenia umeklidynium należy ponownie ocenić stan pacjenta oraz schemat leczenia POChP.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego, w tym umeklidynium, mogą wystąpić zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego, takie jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardia (patrz punkt 4.8). Pacjenci z klinicznie znaczącą niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium u pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo naczyniowego, szczególnie z zaburzeniami rytmu serca.

Działanie przeciwmuskarynowe

Ze względu na działanie przeciwmuskarynowe należy zachować ostrożność podczas stosowania umeklidynium u pacjentów z zatrzymaniem moczu lub jaskrą z wąskim kątem przesączania.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Wystąpienie klinicznie istotnych interakcji po podaniu wziewnym umeklidynium w dawkach leczniczych uważa się za mało prawdopodobne z powodu małego stężenia leku w osoczu.

Inne produkty lecznicze przeciwmuskarynowe

Jednoczesne stosowanie umeklidynium z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego lub produktami leczniczymi zawierającymi tę substancję czynną nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane znanych, stosowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego.

Interakcje metaboliczne oraz interakcje na poziomie transportu

Umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). U zdrowych ochotników z małą aktywnością izoenzymu CYP2D6 (słabi metabolizerzy) oceniano farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie obserwowano wpływu na AUC lub Cmax umeklidynium po zastosowaniu dawki 4-krotnie większej niż terapeutyczna. Po zastosowaniu 8-krotnie większej dawki obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynium bez wpływu na Cmax umeklidynium. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 lub gdy jest stosowany u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (słabi metabolizerzy).

Umeklidynium jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych ochotników oceniano wpływ werapamilu, który jest umiarkowanym inhibitorem P-gp (stosowanego w dawce 240 mg raz na dobę) na farmakokinetykę umeklidynium w stanie stacjonarnym. Nie zaobserwowano wpływu werapamilu na Cmax umeklidynium. Zaobserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynium. Na podstawie skali tych zmian, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji, gdy umeklidynium stosowany jest w skojarzeniu z inhibitorami P-gp.

Inne produkty lecznicze stosowane w POChP

Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji lekowych in vivo, umeklidynium był stosowany wziewnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w POChP, w tym z krótko i długo działającymi sympatykomimetycznymi lekami rozszerzającymi oskrzela i wziewnymi glikokortykosteroidami bez klinicznych objawów interakcji.

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania umeklidynium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Umeklidynium należy stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy umeklidynium przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Rolufta Ellipta biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu umeklidynium na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu umeklidynium na płodność.

Umeklidynium nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zapalenie nosogardła (6%) oraz zakażenie górnych dróg oddechowych (5%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Profil bezpieczeństwa umeklidynium oceniano w grupie pacjentów z POChP, którzy otrzymywali dawkę 55 mikrogramów lub większą przez okres do jednego roku. Grupa ta obejmuje pacjentów, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 55 mikrogramów raz na dobę.

Częstości przypisane do działań niepożądanych, wymienionych w poniższej tabeli, obejmują wstępne częstości występowania obserwowane w badaniach skuteczności, w długotrwałym badaniu bezpieczeństwa stosowania (z udziałem pacjentów otrzymujących umeklidynium), w badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych.

Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów	Działania niepożądane	Częstość
i narządów		występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie nosogardła Zapalenie górnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatok Zapalenie gardła	Często Często Często Często Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym: Wysypka, pokrzywka i świąd Anafilaksja	Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Zaburzenia smaku Zawroty głowy	Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia oka	Ból oka Jaskra Niewyraźne widzenie Zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego	Rzadko Nieznana Nieznana Nieznana
Zaburzenia serca	Tachykardia Migotanie przedsionków Rytm idiowentrykularny Częstoskurcz nadkomorowy Skurcze dodatkowe nadkomorowe	Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Klasyfikacja układów	Działania niepożądane	Częstość
i narządów		występowania
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel Ból jamy ustnej i gardła Bezgłos	Często Często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcia Suchość w jamie ustnej	Często Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczu Dysuria	Nieznana Nieznana

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

umeklidynium może wywoływać objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi przyjmowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego (np. suchość w jamie ustnej, zaburzenia akomodacji i tachykardia).

W razie przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta, jeśli to konieczne.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki przeciwcholinergiczne; Kod ATC: R03BB07

Mechanizm działania

Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (określanym również jako lek przeciwcholinergiczny). Jest pochodną chinuklidyny, o właściwościach antagonisty receptora muskarynowego, wykazującą aktywność wobec różnych podtypów cholinergicznego receptora muskarynowego. Mechanizm rozszerzającego oskrzela działania umeklidynium polega na kompetycyjnym hamowaniu wiązania acetylocholiny do receptorów muskarynowych w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Umeklidynium wykazuje in vitro powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego i długi okres działania w warunkach in vivo, gdy podawany był bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych.

Działania farmakodynamiczne

W 6-miesięcznym badaniu III fazy (DB2113373) umeklidynium zapewniał klinicznie istotną poprawę czynności płuc w porównaniu do placebo (mierzoną na podstawie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV1]) w okresie 24 godzin po podaniu raz na dobę, która była widoczna po 30 minutach od podania pierwszej dawki (poprawa o 102 ml, p<0,001∗ w porównaniu do placebo).

∗ W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się poniżej porównania, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej w tym porównaniu.

Średnia maksymalna poprawa FEV1 w okresie pierwszych 6 godzin po podaniu leku w porównaniu do placebo wynosiła 130 ml (p<0,001*) w tygodniu 24. W całym okresie leczenia umeklidynium nie zaobserwowano oznak tachyfilaksji.

Elektrofizjologia serca Wpływ umeklidynium w dawce 500 mikrogramów (dawka podzielona) na odstęp QT oceniano w kontrolowanym placebo i moksyfloksacyną badaniu QT z udziałem 103 zdrowych ochotników. Po podaniu wielokrotnym umeklidynium w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 10 dni nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT (skorygowanego przy użyciu metody Fridericia) lub wpływu na częstość akcji serca.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną umeklidynium podawanego raz na dobę oceniano u 904 dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP, którzy otrzymywali umeklidynium lub placebo, w dwóch głównych badaniach klinicznych III fazy: w badaniu 12-tygodniowym (AC4115408) oraz w badaniu 24-tygodniowym (DB2113373).

Główne badania kliniczne dotyczące skuteczności:

Wpływ na czynność płuc W obu głównych badaniach 12- i 24-tygodniowym, umeklidynium wykazywał statystycznie i klinicznie istotną poprawę czynności płuc (zdefiniowaną na podstawie zmiany FEV1 (ang. trough FEV1) od wartości początkowej) odpowiednio w tygodniu 12. i 24., która stanowiła pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w każdym z badań) w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1). Rozszerzające oskrzela działania umeklidynium w porównaniu z placebo były widoczne po pierwszym dniu leczenia w obu badaniach i utrzymywały się odpowiednio w 12- i 24-tygodniowych okresach leczenia.

Nie zaobserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela w czasie.

Tabela 1: Zmiana FEV1 (ang. trough FEV1) od wartości początkowej (ml) odpowiednio w tygodniu 12. oraz 24. (pierwszorzędowy punkt końcowy)

Leczenie	Badanie 12-tygodniowe	Badanie 24-tygodniowe
z zastosowaniem	Różnica w leczeniu1	Różnica w leczeniu1
umeklidynium	95% Przedział ufności	95% Przedział ufności
55 μg	Wartość p	Wartość p
W porównaniu z placebo	127 (52; 202) <0,001	115 (76; 155) <0,001

μg = mikrogramy 1.średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% przedział ufności)

W 12-tygodniowym badaniu głównym, w grupie leczonej umeklidynium wykazano istotną statystycznie większą poprawę średniej ważonej wartości FEV1 od wartości początkowej w okresie 0 6 godzin po podaniu dawki leku w tygodniu 12. niż w grupie placebo (166 ml, p < 0,001). W 24-tygodniowym badaniu głównym, w grupie leczonej umeklidynium wykazano większą poprawę średniej ważonej wartości FEV1 od wartości początkowej w okresie 0-6 godzin po podaniu dawki leku w tygodniu 24. niż w grupie placebo (150 ml, p<0,001∗).

∗ W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się poniżej porównania, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej w tym porównaniu.

Wpływ na objawy

Duszność: W badaniu 12-tygodniowym nie wykazano istotnej statystycznie poprawy ocenianej według przejściowego indeksu duszności TDI (ang. Transition Dyspnea Index (TDI)) w tygodniu 12. (1,0 jednostki, p=0,05), po zastosowaniu umeklidynium w porównaniu do placebo. Istotną statystycznie poprawę ocenianą według przejściowego indeksu duszności TDI w tygodniu 24. (1,0 jednostki, p<0,001) wykazano po zastosowaniu umeklidynium w porównaniu do placebo w badaniu 24-tygodniowym.

W badaniu 12-tygodniowym odsetek pacjentów otrzymujących umeklidynium, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica (ang. Minimum Clinically Important Difference (MCID)), zdefiniowana jako zmiana przejściowego indeksu duszności TDI o 1 jednostkę w tygodniu 12, wynosił 38% w porównaniu z 15% w grupie placebo. Podobnie w badaniu 24 tygodniowym, u większego odsetka pacjentów otrzymujących umeklidynium uzyskano zmianę przejściowego indeksu duszności o ≥1 jednostkę TDI (53%) w porównaniu do placebo (41%) w tygodniu 24.

Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia: W badaniu 12-tygodniowym wykazano, że umeklidynium statystycznie istotnie poprawiał jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (ang. St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)), na podstawie zmniejszenia łącznego wyniku SGRQ w tygodniu 12. (-7,90 jednostki, p < 0,001). Większą poprawę (zmianę od wartości początkowych) w porównaniu do placebo na podstawie łącznego wyniku SGRQ uzyskano w tygodniu 24. u pacjentów otrzymujących umeklidynium (-4,69 jednostki, p<0,001*) w badaniu 24-tygodniowym.

W badaniu 12-tygodniowym odsetek pacjentów otrzymujących umeklidynium w dawce 55 mikrogramów, u których wystąpiła co najmniej minimalna, istotna klinicznie, różnica (MCID) mierzona za pomocą SGRQ (zdefiniowana jako zmniejszenie o 4 jednostki od wartości początkowej), był większy (44%) w porównaniu do placebo (26%). Podobnie w badaniu 24-tygodniowym, u większego odsetka pacjentów otrzymujących umeklidynium wystąpiła co najmniej MCID (44%) w porównaniu do placebo (34%) w tygodniu 24.

Zaostrzenia POChP W 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu umeklidynium zmniejszał ryzyko umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia POChP o 40% w porównaniu do placebo (analiza czasu do pierwszego zaostrzenia; współczynnik ryzyka 0,6; 95% CI: 0,4; 1,0; p=0,035∗). Prawdopodobieństwo wystąpienia zaostrzenia w tygodniu 24. u pacjentów otrzymujących umeklidynium wynosiło 8,9% w porównaniu do13,7% u pacjentów otrzymujących placebo. Badania te nie były specjalnie zaplanowane do oceny wpływu leczenia na zaostrzenia POChP i pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie, byli wyłączani z badania.

Stosowanie leków doraźnych W badaniu 12-tygodniowym umeklidynium statystycznie istotnie zmniejszał potrzebę stosowania leku doraźnego - salbutamolu w porównaniu do placebo (średnie zmniejszenie o 0,7 dawki wziewnej na dobę w tygodniach od 1 do 12; p = 0,025) i zwiększał odsetek dni, w których nie było konieczności zastosowania leku doraźnego (średnio 46,3%) w porównaniu do placebo (średnio 35,2%; nie przeprowadzono formalnej analizy dla tego punktu końcowego). W 24-tygodniowym badaniu z zastosowaniem leczenia umeklidynium, średnia (SD) zmiana od wartości początkowej liczby dawek doraźnie stosowanego salbutamolu w ciągu 24-tygodniowego okresu leczenia wynosiła -1,4 (0,20) dla

∗ W tym badaniu zastosowano procedurę krokową do analizy statystycznej i porównanie to znalazło się poniżej porównania, w którym nie osiągnięto istotności statystycznej. A zatem nie można wnioskować na temat istotności statystycznej w tym porównaniu.

placebo i -1,7 (0,16) dla umeklidynium (Różnica= -0,3; 95% CI: -0,8; 0,2, p=0,276). Odsetek dni, w których nie było konieczności zastosowania leku doraźnego u pacjentów otrzymujących umeklidynium, był większy (średnio 31,1%) w porównaniu do placebo (średnio 21,7%). Nie przeprowadzono formalnej analizy statystycznej dla tego punktu końcowego.

Wspierające badania dotyczące skuteczności W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 52-tygodniowym badaniu (CTT116855, IMPACT) z udziałem 10,355 dorosłych pacjentów z objawową POChP, u których wystąpiło 1 lub więcej zaostrzeń stopnia umiarkowanego lub ciężkiego w ciągu ostatnich 12 miesięcy, porównywano leczenie flutykazonu furoinianem z umeklidynium i wilanterolem (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramy) podawanym raz na dobę z pojedynczego inhalatora, z leczeniem flutykazonu furoinianem z wilanterolem (FF/VI 92/22 mikrogramy) podawanym raz na dobę z pojedynczego inhalatora. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania podczas leczenia, umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u pacjentów leczonych FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI. Średnia roczna częstość występowania zaostrzeń wyniosła odpowiednio 0,91 i 1,07 dla FF/UMEC/VI i FF/VI (współczynnik częstości: 0,85; 95% CI: 0,80; 0,90; p<0,001).

W tygodniu 52. zaobserwowano statystycznie istotną poprawę średniej wartości FEV1 mierzonej przy najmniejszym stężeniu leku, w stosunku do wartości początkowej, mierzoną metodą najmniejszych kwadratów (LS) dla FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI (średnia zmiana: +94 ml vs. -3 ml; różnica w leczeniu: 97 ml; 95% CI: 85; 109; p<0,001).

W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (200109 i 200110), dodanie umeklidynium do flutykazonu furoinianu z wilanterolem (FF/VI) (92/25 mikrogramów) raz na dobę u dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP, powodowało znaczącą i statystycznie istotną klinicznie poprawę w zakresie głównego punktu końcowego FEV1 (ang. trough FEV1) w dniu 85. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i FF/VI (124 ml 95% CI: 93; 154; p<0,001 i 122 ml 95% CI: 91; 152; p<0,001).

Poprawa czynności płuc była utrzymywana przy ograniczeniu stosowania salbutamolu w tygodniach od 1 do 12 (-0,4 dawki wziewnej na dobę (95% CI: -0,7; -0,2; p<0,001) i -0,3 dawki wziewnej na dobę (95% CI: -0,5; -0,1; p=0,003)) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i FF/VI, ale nie odnotowano statystycznie istotnej (200109) lub znaczącej klinicznie (200109 i 200110) poprawy w SGRQ w 12 tygodniu. Krótki czas trwania tych dwóch badań oraz ograniczona liczba przypadków zaostrzeń, uniemożliwia wyciąganie jakichkolwiek wniosków dotyczących dodatkowego wpływu umeklidynium na częstość występowania zaostrzeń POChP.

Nie stwierdzono nowych działań niepożądanych leku związanych z zastosowaniem w tych badaniach połączenia umeklidynium z FF/VI.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rolufta Ellipta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po wziewnym podaniu umeklidynium zdrowym ochotnikom, Cmax osiągane było w ciągu 5 do 15 minut. Bezwzględna biodostępność umeklidynium po podaniu wziewnym wynosiła średnio 13% dawki, przy nieznacznym udziale leku wchłoniętego w przewodzie pokarmowym. Po wielokrotnym podaniu wziewnym umeklidynium stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 7 do 10 dni z 1,5 do 1,8-krotną kumulacją.

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym u zdrowych osób średnia objętość dystrybucji wynosiła 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosiło średnio 89%.

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że umeklidynium jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). Głównymi szlakami metabolicznymi dla umeklidynium jest oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja), po której następuje sprzęganie (glukuronidacja, itp.), w wyniku czego powstaje szereg metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub których aktywność farmakologiczna nie została ustalona. Ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity jest mała.

Eliminacja

Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosi 151 litrów/godzinę. Po podaniu dożylnym, około 58% podanej dawki znakowanej radioaktywnie (lub 73% odzyskanej radioaktywności) było wydalane z kałem w okresie 192 godzin po podaniu dawki. 22% podanej dawki znakowanej radioaktywnie było wydalane z moczem w ciągu 168 godzin (27% odzyskanej radioaktywności). Wydalanie z kałem po podaniu dożylnym wskazywało na wydzielanie leku do żółci. Po podaniu doustnym u zdrowych mężczyzn stwierdzono, że pochodne radioaktywne są wydalane głównie z kałem (92% podanej dawki znakowanej radioaktywnie lub 99% odzyskanej radioaktywności) w okresie 168 godzin po podaniu dawki. Mniej niż 1% dawki podanej doustnie (1% odzyskanej radioaktywności) był wydalany z moczem, co sugeruje nieznaczne wchłanianie po podaniu doustnym. Okres półtrwania umeklidynium w osoczu w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym przez 10 dni wynosił średnio 19 godzin, z czego 3% do 4% substancji czynnej było wydalane w postaci niezmienionej z moczem w stanie stacjonarnym.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że u pacjentów z POChP w wieku 65 lat i starszych farmakokinetyka umeklidynium była podobna do tej u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium (Cmax i AUC), i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) nie wykazano zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na umeklidynium (Cmax i AUC), i nie wykazano zmian w wiązaniu z białkami u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Nie oceniano stosowania umeklidynium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki umeklidynium w zależności od wieku, rasy, płci, stosowania wziewnych kortykosteroidów lub masy ciała. W badaniu z udziałem pacjentów ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na ogólnoustrojową ekspozycję na umeklidynium.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W nieklinicznych badaniach z zastosowaniem umeklidynium obserwowane działania farmakologiczne były charakterystyczne dla antagonistów receptorów muskarynowych i (lub) miejscowego działania drażniącego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Umeklidynium nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. W badaniu przed- i poporodowym, podskórne podawanie szczurom umeklidynium w dawce 180 mikrogramów/kg mc./dobę (około 80-krotnie, na podstawie AUC, większe narażenie niż występujące po zastosowaniu umeklidynium w dawce 55 mikrogramów stosowanej klinicznie u ludzi) powodowało mniejszy przyrost masy ciała matki, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu i nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi matki.

6.1 Substancje pomocnicze

Laktoza jednowodna Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata Okres ważności po otwarciu zasobnika: 6 tygodni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w lodówce, należy pozostawić inhalator w temperaturze pokojowej co najmniej godzinę przed użyciem.

Inhalator należy przechowywać w zasobniku z laminowanej folii w celu ochrony przed wilgocią i należy go wyjąć dopiero bezpośrednio przed pierwszym użyciem.

Na etykiecie inhalatora w wyznaczonym polu należy wpisać datę kiedy należy go wyrzucić. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po wyjęciu inhalatora z zasobnika.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Inhalator Ellipta z szarą obudową, jasnozieloną pokrywą ustnika oraz licznikiem dawek, dostarczany jest w zasobniku z laminowanej folii zawierającym saszetkę z żelem krzemionkowym pochłaniającym wilgoć. Opakowanie jest zamknięte zdzieralną pokrywą foliową.

Inhalator ma wiele elementów, które wykonane są z: polipropylenu, polietylenu o wysokiej gęstości, polioksymetylenu, polibutylenu tetraftalanu, styrenu akrylonitrylo-butadienowego, poliwęglanu i stali nierdzewnej.

Inhalator zawiera jeden blister z laminowanej folii aluminiowej z 7 lub 30 dawkami (na 7 lub 30 dni stosowania).

Opakowanie zawiera 1 inhalator z 7 lub 30 dawkami. Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 inhalatory po 30) dawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1174/001 EU/1/17/1174/002 EU/1/17/1174/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 marca 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 7 stycznia 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.