Romvimza

ROMVIMZA 14 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 14 mg wimseltynibu (w postaci dwuwodnej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 121,32 mg laktozy jednowodnej i 0,0855 mg barwnika azowego żółcieni pomarańczowej FCF(E 110).

ROMVIMZA 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg wimseltynibu (w postaci dwuwodnej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 173,32 mg laktozy jednowodnej i 0,0075 mg barwnika azowego żółcieni pomarańczowej FCF (E 110) i 0,0023 mg tartrazyny (E 102).

ROMVIMZA 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 30 mg wimseltynibu (w postaci dwuwodnej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 259,98 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda.

ROMVIMZA 14 mg kapsułki twarde Kapsułka jest twardą kapsułką z pomarańczowym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem, o rozmiarze 4 (przybliżona długość 14 mm), z nadrukiem „DCV14” wykonanym czarnym tuszem.

ROMVIMZA 20 mg kapsułki twarde Kapsułka jest twardą kapsułką z żółtym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem, o rozmiarze 2 (przybliżona długość 18 mm), z nadrukiem „DCV20” wykonanym czarnym tuszem.

ROMVIMZA 30 mg kapsułki twarde Kapsułka jest twardą kapsułką z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem, o rozmiarze 1 (przybliżona długość 19 mm), z nadrukiem „DCV30” wykonanym czarnym tuszem.

Produkt leczniczy ROMVIMZA jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z objawowym guzem olbrzymiokomórkowym pochewki ścięgna (ang. tenosynovial giant cell tumour, TGCT) związanym z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcjonowania fizycznego, u których wyczerpano opcje leczenia chirurgicznego lub spowodowałyby one nieakceptowalne powikłania lub niepełnosprawność.

Terapię powinni rozpoczynać lekarze posiadający doświadczenie w diagnostyce i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego ROMVIMZA.

Dawkowanie

Zalecana dawka Zalecana dawka produktu leczniczego ROMVIMZA to 30 mg przyjmowane dwa razy na tydzień w odstępie co najmniej 72 godzin, dopóki obserwuje się korzyści lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego ROMVIMZA i minęło mniej niż 48 godzin, należy go poinformować, aby jak najszybciej przyjął pominiętą dawkę i kontynuował zwykły schemat dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego ROMVIMZA i minęło więcej niż 48 godzin, należy go poinformować, aby nie przyjmował pominiętej dawki i kontynuował zwykły schemat dawkowania.

Zmniejszenie dawki Na podstawie indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne przerwanie przyjmowania dawki lub zmniejszenie dawki. Jeśli pacjenci nie tolerują dawki 30 mg produktu leczniczego ROMVIMZA, należy tymczasowo wstrzymać leczenie produktem leczniczym ROMVIMZA. Po poprawie stanu klinicznego pacjenta należy podawać mniejszą dawkę produktu leczniczego ROMVIMZA zgodnie z opisem w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane zmniejszenie dawki

Zmniejszenie dawki Dawka dwa razy na tydzień Pierwsze 20 mg Drugie 14 mg

Podawanie produktu leczniczego ROMVIMZA należy przerwać u pacjentów nietolerujących dawki 14 mg wimseltynibu.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu produktu leczniczego ROMVIMZA nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie stosowano zmniejszenia dawki do 14 mg dwa razy na tydzień u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i nie określono skuteczności. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu produktu leczniczego ROMVIMZA nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2).

Masa ciała Nie stosowano zmniejszenia dawki do 14 mg dwa razy na tydzień u pacjentów z masą ciała ≥115 kg i nie określono skuteczności.

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego ROMVIMZA nie należy stosować u dzieci od urodzenia do wieku przedpokwitaniowego ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania wynikające z przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.3).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ROMVIMZA u dzieci od zakończenia okresu pokwitania do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Dane kliniczne nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy ROMVIMZA należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni poinstruować pacjentów, że kapsułki twarde należy połykać w całości i nie otwierać ich, nie łamać ani nie rozgryzać. Pacjenci nie powinni połykać kapsułek twardych, jeśli są one złamane, pęknięte lub w inny sposób naruszone, ponieważ nie oceniono potencjalnych skutków takich zmian.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Bezpieczeństwo długoterminowe

Nie określono długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego ROMVIMZA. Produkt leczniczy ROMVIMZA ma nowatorski mechanizm działania polegający na hamowaniu receptora czynnika stymulującego tworzenie kolonii 1 (ang. colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R). Długoterminowe skutki wynikającej z tej deplecji makrofagów, szczególnie w takich narządach jak wątroba, skóra, ośrodkowy układ nerwowy i szpik kostny, są obecnie niepewne.

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie produktem leczniczym ROMVIMZA w badaniach klinicznych było często związane ze wzrostem ciśnienia krwi.

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Leczenie produktem leczniczym ROMVIMZA w badaniach klinicznych było często związane ze zwiększeniem stężenia kreatyniny. Przyczyna tego nie jest obecnie znana.

Toksyczny wpływ na zarodek i płód

Na podstawie danych z badań na zwierzętach stwierdzono, że wimseltynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Kobietom należy zalecić unikanie ciąży podczas przyjmowania wimseltynibu. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia wimseltynibem i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Nie badano wpływu wimseltynibu na hormonalne środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania ogólnoustrojowych środków antykoncepcyjnych należy dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Świąd

U pacjentów otrzymujących wimseltynib zgłaszano występowanie świądu. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa świąd zgłaszano u 27% pacjentów (patrz punkt 4.8). Świąd zgłaszano również po podaniu pojedynczych dawek wimseltynibu u zdrowych uczestników. W zależności od indywidulanego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne przerwanie przyjmowania wimseltynibu lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Zwiększenie aktywności enzymów w surowicy

Stosowanie wimseltynibu wiązało się ze zwiększeniem aktywności enzymów w surowicy, w tym aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy alkalicznej i fosfokinazy kreatynowej (CPK). Chociaż obecnie w badaniach klinicznych zwiększenia te nie prowadziły do przypadków uszkodzenia wątroby lub rabdomiolizy, nie można tego wykluczyć, ponieważ doświadczenie w tym rzadkim stanie klinicznym jest bardzo ograniczone. Należy zatem unikać leczenia produktem leczniczym ROMVIMZA u pacjentów z wcześniej występującym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy, zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej lub bilirubiny bezpośredniej lub z czynną chorobą wątroby lub dróg żółciowych.

U pacjentów należy monitorować czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym ROMVIMZA, raz w miesiącu przez pierwsze dwa miesiące i raz na 3 miesiące przez pierwszy rok leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza ROMVIMZA zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) Produkt leczniczy ROMVIMZA 14 mg i 20 mg kapsułki twarde zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

Tartrazyna (E 102) Produkt leczniczy ROMVIMZA 20 mg kapsułki twarde zawiera tartrazynę (E 102), która może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ innych produktów leczniczych na wimseltynib

Inhibitory glikoproteiny P (P-gp) Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki wimseltynibu z itrakonazolem w dawce 200 mg (inhibitor P-gp) raz na dobę wykazało, że maksymalne narażenie (C ) na wimseltynib było porównywalne max z narażeniem w przypadku podawania w monoterapii; całkowite narażenie na wimseltynib (AUC i 0-t

AUC0-inf) było o około 17% do 22% większe w obecności itrakonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

Inhibitory pompy protonowej Jednoczesne podawanie wimseltynibu z rabeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w dawce 20 mg raz na dobę na czczo zmniejszało Cmax oraz AUC0-t i AUC0-inf wimseltynibu o około 21% do 26%, co nie jest istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

Wpływ wimseltynibu na inne produkty lecznicze

Substraty białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) Wimseltynib jest inhibitorem BCRP in vitro. Jednoczesne stosowanie wimseltynibu z substratami BCRP (np. rozuwastatyną) może zwiększać stężenie substratów BCRP i zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z tymi substratami. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami BCRP.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z substratami BCRP. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego substratu BCRP w celu modyfikacji dawki.

Substraty transportera kationów organicznych 2 (ang. organic cation transporter 2, OCT2) Wimseltynib jest inhibitorem OCT2 in vitro. Jednoczesne stosowanie wimseltynibu z substratami OCT2 (np. metforminą) może zwiększać stężenie substratów OCT2 i zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z tymi substratami. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami OCT2.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z substratami OCT2. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego substratu OCT2 w celu modyfikacji dawki.

Substraty P-gp Wimseltynib jest inhibitorem P-gp in vitro. Jednoczesne stosowanie wimseltynibu z substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem) może zwiększać stężenie substratów P-gp i zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z tymi substratami. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami P-gp.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z substratami P-gp. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego substratu P-gp w celu modyfikacji dawki.

Wpływ wimseltynibu na inne substancje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie wiadomo, czy wimseltynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, i dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia wimseltynibem i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem stosowania wimseltynibu i w czasie leczenia koniecznie należy sprawdzać, czy kobiety w wieku rozrodczym są w ciąży.

Nie badano wpływu wimseltynibu na hormonalne środki antykoncepcyjne. Z tego powodu należy dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji, jeśli stosowane są hormonalne środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania wimseltynibu u kobiet w ciąży. Na podstawie danych z badań na zwierzętach stwierdzono, że wimseltynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkty 4.4 i 5.3). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieprawidłowości strukturalne płodu i wady rozwojowe serca, patrz punkt 5.3). Wimseltynib jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wimseltynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia wimseltynibem kobiety nie powinny karmić piersią.

Płodność

Na podstawie wyników badań na zwierzętach produkt leczniczy ROMVIMZA może upośledzać płodność u samców (patrz punkt 5.3).

ROMVIMZA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego ROMVIMZA może występować zmęczenie lub niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego ROMVIMZA opierają się na zbiorczych danych pochodzących od 184 pacjentów z TGCT, którzy otrzymywali produkt leczniczy ROMVIMZA w dawce 30 mg dwa razy na tydzień w 2 badaniach klinicznych. Badanie MOTION, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, randomizowane (2:1) i kontrolowane placebo badanie fazy 3, z udziałem 122 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali wimseltynib (n = 83) lub placebo (n = 39) w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby; 35 pacjentów przeszło z placebo i otrzymywało wimseltynib w okresie otwartej próby. Badanie fazy 1/2 DCC-3014-01-001 z udziałem łącznie 66 pacjentów z TGCT, którzy otrzymywali wimseltynib w dawce 30 mg dwa razy na tydzień.

Mediana czasu trwania leczenia w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa wynosiła 13 miesięcy. Mediana wieku pacjentów otrzymujących wimseltynib wynosiła 44 lata (zakres od 20 do 78 lat), a populacja składała się w 60% z kobiet i w 72% z osób rasy białej.

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (92%), obrzęk okołooczodołowy (63%), zwiększenie stężenia cholesterolu (53%), wysypka (51%), zwiększone stężenie kreatyniny (43%), zmniejszenie liczby neutrofili (36%), zmęczenie (30%), obrzęk twarzy (28%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) (27%), świąd (27%), obrzęk obwodowy (22%) i nadciśnienie tętnicze (21%).

Działaniami niepożądanymi stopnia 3/4 były: nadciśnienie tętnicze (9%), wysypka (3%), świąd (3%), zmniejszona liczba neutrofili (3%), obrzęk okołooczodołowy (2%), zmęczenie (2%), zwiększone stężenie cholesterol (1%), neuropatia (0,5%), obrzęk twarzy (0,5%), obrzęk uogólniony (0,5%) i zwiększona aktywność AspAT (0,5%). Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: obrzęk obwodowy (0,5%) i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (0,5%).

Trwałe przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 7% pacjentów. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były: wysypka (3%), obrzęk okołooczodołowy (2%), neuropatia (1%) i świąd (1%).

Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 59% pacjentów. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia były: wysypka (21%), obrzęk okołooczodołowy (18%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (17%), świąd (10%), obrzęk twarzy (7%), obrzęk uogólniony (7%), zmęczenie (6%) i obrzęk obwodowy (5%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania, zdefiniowanych jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane w badaniach MOTION i DCC-3014-01-001

Klasyfikacja układów i Kategoria częstości Działanie niepożądane narządów występowania

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia1
Zaburzenia oka	Bardzo często	Obrzęk okołooczodołowy2, zwiększone łzawienie
	Często	Suchość oka, niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka3, świąd, sucha skóra
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk obwodowy, zmęczenie, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony
Badania diagnostyczne4	Bardzo często	Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi5, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej

1 Neuropatia obejmuje neuropatię obwodową, parestezje, osłabienie czucia, obwodową neuropatię czuciową.

2 Obrzęk okołooczodołowy obejmuje obrzęk oka, obrzęk powieki, opuchliznę powieki, obrzęk

okołooczodołowy, opuchliznę okołooczodołową.

3 Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę

grudkową, swędzącą wysypkę, trądzikopodobne zapalenie skóry, rumień.

4 Terminy na podstawie parametrów laboratoryjnych.

5 Kategoria częstości występowania zwiększonej aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi jest oparta na

danych laboratoryjnych pochodzących tylko z badania DCC-3014-01-001.

Opis wybranych działań niepożądanych

Fosfokinaza kreatynowa (ang. creatine phosphokinase, CPK) Zgodnie z mechanizmem działania zwiększoną aktywność CPK zgłaszano podczas badania MOTION u pacjentów leczonych wimseltynibem. Częstości występowania zwiększonej aktywności CPK nie można określić na podstawie badania MOTION, ponieważ CPK nie było oceniane w punkcie początkowym badania. W badaniu fazy 1/2 przeprowadzonym z udziałem 66 pacjentów otrzymujących wimseltynib w dawce 30 mg dwa razy na tydzień zwiększoną aktywność CPK obserwowano u wszystkich pacjentów.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a pacjentami w wieku < 65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku podejrzenia przedawkowania leczenie polega na obserwacji i w razie potrzeby zastosowaniu ogólnych środków wspomagających.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX29

Mechanizm działania

Wimseltynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który blokuje receptor czynnika stymulującego wzrost kolonii 1 (CSF1R). Oś sygnalizacyjna CSF1/CSF1R odgrywa kluczową rolę w rozwoju TGCT. Testy enzymatyczne i komórkowe in vitro wykazały, że wimseltynib hamował autofosforylację CSF1R i sygnalizację indukowaną przez wiązanie ligandu CSF1, a także funkcję komórkową i proliferację komórek z ekspresją CSF1R. Wimseltynib hamował również komórki z ekspresją CSF1R i blokował zstępujące szlaki sygnałowe w modelach przedklinicznych in vivo. Wimseltynib wywiera swoje działanie przeciwnowotworowe poprzez deplecję zależnych od CSF1R makrofagów i komórek zapalnych.

Zmniejszenie liczby wątrobowych komórek Kupffera spowodowany hamowaniem CSF1R prowadzi do zmniejszenia klirensu enzymów z surowicy, w tym AspAT, AlAT i CPK. Powoduje to zwiększenie aktywności tych enzymów w surowicy.

Działanie farmakodynamiczne

Zależność między narażeniem a odpowiedzią Zaobserwowano dodatnią zależność między narażeniem na wimseltynib a wszystkimi stopniami obrzęku, świądu, wysypki i zwiększenia aktywności AspAT, AlAT, CPK i stężenia kreatyniny.

Skuteczność kliniczna

W badaniu MOTION, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, randomizowanym (2:1), kontrolowanym placebo badaniu fazy 3, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wimseltynibu u pacjentów z objawowym TGCT z co najmniej umiarkowanym bólem lub co najmniej umiarkowaną sztywnością, u których resekcja chirurgiczna mogła spowodować nasilenie ograniczeń funkcjonalnych lub ciężką chorobę. Kwalifikujący się pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie TGCT z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) z co najmniej jedną zmianą o minimalnej wielkości 2 cm. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub wimseltynib w dawce 30 mg dwa razy na tydzień przez 24 tygodnie. W tygodniu 25 pacjenci, którzy ukończyli przeprowadzaną metodą podwójnie ślepej próby, randomizowaną część badania, kwalifikowali się do udziału w trwającym, otwartym badaniu rozszerzającym, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali wimseltynib.

Łącznie randomizacji poddano 123 pacjentów: 40 pacjentów przydzielono losowo do grupy placebo, a 83 przydzielono losowo do grupy otrzymującej wimseltynib w okresie badania przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby. Mediana wieku wynosiła 44 lata (zakres od 20 do 78 lat, przy czym 7% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat); 59% pacjentów było płci żeńskiej, 65% było rasy białej.

Skuteczność ustalono na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR), ocenianego w ramach zaślepionego, niezależnego przeglądu radiologicznego (ang. independent radiological review, IRR) zgodnie z RECIST v1.1 w tygodniu 25. Dodatkowe wyniki oceny skuteczności mierzone w tygodniu 25. obejmowały ORR według wskaźnika objętości guza (ang. tumour volume score, TVS, zdefiniowany jako szacunkowa objętość maksymalnie rozciągniętej jamy maziowej lub pochewki ścięgna, mierzona w odstępach co 10%), aktywny zakres ruchomości chorego stawu i wyniki zgłaszane przez pacjentów. Wszystkie punkty końcowe skuteczności osiągnęły istotność statystyczną w badaniu MOTION.

Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) Wykazano statystycznie istotną poprawę ORR u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej wimseltynib w porównaniu z placebo, mierzoną za pomocą RECIST v1.1 i TVS na podstawie oceny IRR. Wyniki dotyczące ORR z badania klinicznego MOTION podsumowano w tabeli 3.

Inne kluczowe drugorzędowe punkty końcowe

Aktywny zakres ruchomości Aktywny zakres ruchomości (ang. range of motion, ROM) oceniano za pomocą goniometru w celu określenia średniej zmiany w stosunku do punktu początkowego, w odniesieniu do standardu referencyjnego, w tygodniu 25. Pomiary aktywnego ROM wykazały klinicznie znaczącą i statystycznie istotną poprawę w tygodniu 25. i są przedstawione w tabeli 3.

Wyniki zgłaszane przez pacjentów Dodatkowe wskaźniki skuteczności oceniane w tygodniu 25. obejmowały sprawność fizyczną (przy użyciu Patient Reported Outcomes Measurement Information System Physical Function [PROMIS PF]), największą sztywność (przy użyciu Worst Stiffness Numeric Rating Scale [NRS]), jakość życia (przy użyciu EuroQol Visual Analogue Scale [EQ-VAS]) i najsilniejszy ból (przy użyciu Brief Pain Inventory [BPI]). Wyniki pomiarów wyników zgłaszanych przez pacjentów wykazały klinicznie znaczącą i statystycznie istotną poprawę w tygodniu 25. we wszystkich parametrach skuteczności i są przedstawione w tabeli 3.

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności oceniane w tygodniu 25.

Parametr skuteczności	Wimseltynib N = 83	Placebo N = 40
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity odsetek odpowiedzi według RECIST v1.1
Średnia początkowa (SD) sumy najdłuższych średnic, mm	69,1 (42,6)	64,5 (30,8)
ORR (95% CI)	40% (29%; 51%)	0% (0%; 9%)
Odpowiedź całkowita	5%	0%
Odpowiedź częściowa	35%	0%
Wartość p	< 0,0001
Mediana (zakres) czasu trwania odpowiedzi, miesiące1,2	NR (2,5+; 30,9+)	nd.
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Całkowity odsetek odpowiedzi na wynik objętości guza3
Średnia początkowa (SD) wyniku objętości guza	10,4 (14,2)	12,8 (17,7)
ORR (95% CI)	67% (56%; 77%)	0% (0%; 9%)
Wartość p	< 0,0001
Mediana (zakres) czasu trwania odpowiedzi, miesiące1,2	NR (2,5+; 33,1+)	nd.
Aktywny ROM4
Średnia początkowa (SD) aktywnego ROM, % punktów5	63,0 (29,4)	62,9 (32,2)
Zmiana średnich LS od wartości początkowej w zakresie aktywnego ROM (95% CI)5	18,4 (5,6; 31,2)	3,8 (-10,5; 18,0)
Różnica w średnich LS (95% CI)	14,6 (4,0; 25,3)
Wartość p	0,0077
PROMIS-PF
Średnia początkowa (SD) PROMIS-PF5	39,0 (6,1)	38,5 (6,0)
Zmiana średnich LS od wartości początkowej w PROMIS-PF (95% CI)5	4,6 (2,7; 6,5)	1,3 (-0,5; 3,0)
Różnica w średnich LS (95% CI)	3,3 (1,4; 5,2)
Wartość p	0,0007
Najsilniejsza sztywność NRS
Średnia początkowa (SD) w zakresie najsilniejszej sztywności NRS5	5,1 (2,0)	5,2 (1,8)
Zmiana średnich LS od wartości początkowej w zakresie najsilniejszej sztywności NRS (95% CI)5	-2,1 (-2,5; -1,6)	-0,3 (-0,8; 0,3)
Różnica w średnich LS (95% CI)	-1,8 (-2,5; -1,1)
Wartość p	< 0,0001
EQ-VAS
Średnia początkowa (SD) EQ-VAS5	61,4 (19,5)	60,2 (20,6)
Zmiana średnich LS od wartości początkowej w EQ-VAS (95% CI)5	13,5 (8,9; 18,2)	6,1 (0,5; 11,8)
Różnica w średnich LS (95% CI)	7,4 (1,4; 13,4)
Wartość p	0,0155
Parametr skuteczności	Wimseltynib N = 83	Placebo N = 40
Odpowiedź BPI-306
Odsetek odpowiedzi (95% CI)	48,2% (37,1%; 59,4%)	22,5% (10,8%; 38,5%)
Różnica w zakresie odsetka osób, u których uzyskano odpowiedź (95% CI)7	26,2% (9,5%; 42,8%)
Wartość p	0,0056

NR = ang. Not reached = nie osiągnięto; nd. = nie dotyczy; BPI = Brief Pain Inventory; CI = ang. confidence interval = przedział ufności; LS = ang. least squares = metoda najmniejszych kwadratów; N = wielkość próby; PROMIS-PF = Patient-reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function = System Informacji o Pomiarach Wyników Zgłaszanych przez Pacjentów – Funkcjonowanie fizyczne; ROM = ang. range of motion = zakres ruchomości; SD = ang. Standard deviation = odchylenie standardowe.

1 Medianę czasu trwania odpowiedzi (DOR) oszacowano metodą Kaplana-Meiera. „+” wskazuje, że odpowiedź u

pacjenta utrzymywała się podczas ostatniej oceny w dniu odcięcia danych. Wyniki DOR opierają się na dodatkowych 18 miesiącach obserwacji od czasu analizy ORR.

2 Data odcięcia danych: 22 lutego 2025.

3 TVS zdefiniowano jako szacunkową objętość maksymalnie rozciągniętej jamy maziowej lub pochewki

ścięgna, mierzoną w odstępach co 10%.

4 Aktywny ROM oceniono za pomocą goniometru i znormalizowano do standardu odniesienia.

5 Średnią zmianę od wartości początkowej oszacowano na podstawie mieszanego modelu powtarzanych

pomiarów (ang. mixed model of repeated measures, MMRM) dla każdego odpowiedniego punktu końcowego. Przedstawione średnie początkowe obejmują wszystkich uczestników, a nie tylko tych z danymi w punkcie początkowym i tygodniu 25.

6 Odpowiedź BPI w zakresie najsilniejszego bólu definiuje się jako poprawę o co najmniej 30% średniego

wyniku BPI w zakresie najsilniejszego bólu w skali NRS bez zwiększenia o 30% lub więcej zużycia opioidowych leków przeciwbólowych w tygodniu 25. 7 95% CI dla różnicy we wskaźnikach odpowiedzi w oparciu o stratyfikowaną metodę Mantela-Haenszela.

W analizie opisowej przeprowadzonej w tygodniu 97. w otwartej fazie badania 19 spośród 83 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej wimseltynib (23%) uzyskało najlepszą ogólną odpowiedź CR zgodnie z RECIST v1.1, ocenioną w ramach zaślepionego IRR, przy medianie czasu do CR wynoszącej 11,5 miesiąca.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ROMVIMZA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu guza olbrzymiokomórkowego pochewki ścięgna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Wimseltynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu po medianie 1 godziny po doustnym podaniu pojedynczej dawki 30 mg wimseltynibu na czczo. Parametry farmakokinetyczne (ang. pharmacokinetic, PK) wimseltynibu, oszacowane za pomocą populacyjnego modelu PK (popPK) i przedstawione jako średnia geometryczna (współczynnik zmienności [%]; CV%), określono po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg lub w stanie stacjonarnym po wielokrotnym podaniu dawki 30 mg dwa razy na tydzień u pacjentów z TGCT. Cmax wimseltynibu wynosi odpowiednio 283 ng/ml (36%) lub 747 ng/ml (39%) po podaniu pojedynczej dawki 30 mg lub w stanie stacjonarnym, a AUC 0-inf wynosi 46,9 µgh/ml (45%) po podaniu pojedynczej dawki, a AUC0-24 h wynosi 13,4 µgh/ml (45%) w stanie stacjonarnym. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym były podobne u pacjentów i zdrowych ochotników i zostały osiągnięte po około 5 tygodniach przy współczynniku kumulacji wynoszącym 2,6.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wimseltynibu po podaniu wysokotłuszczowego posiłku w porównaniu z podawaniem na czczo.

Dystrybucja

Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji (V z/F) wimseltynibu wynosi 90 l (16%). Wimseltynib wiąże się w 96,5% z białkami osocza ludzkiego in vitro.

Metabolizm

Wimseltynib nie ma głównego krążącego metabolitu. Pierwotny metabolizm zachodził poprzez utlenianie, N-demetylację i N-dealkilację; wtórne szlaki biotransformacji obejmowały N-demetylację, odwodornienie i utlenianie.

Nie przewiduje się, aby enzymy CYP odgrywały istotną rolę w metabolizmie wimseltynibu.

Eliminacja

Średnia geometryczna (geometryczny współczynnik zmienności CV%) klirensu pozornego (CL/F) wimseltynibu wynosi 0,5 l/h (23%) z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 6 dni po podaniu pojedynczej dawki.

Około 43% dawki wydala się z kałem (9,1% w postaci niezmienionej) i 38% z moczem (5,1% w postaci niezmienionej) po podaniu pojedynczej doustnej dawki znakowanej radioaktywnie.

Proporcjonalność do dawki

Farmakokinetyka wimseltynibu jest proporcjonalna do dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wimseltynibu w zależności od wieku (od 20 do 91 lat), płci, rasy (azjatycka, czarna lub afroamerykańska, biała) i masy ciała (od 43 do 150 kg).

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy popPK nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce wimseltynibu u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 60 ml/min) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie ograniczonych danych popPK oszacował odpowiednio o 8% i 27% większe Cmax,ss i Cavg,ss u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ale to zwiększenie narażenia nie jest uważane za istotne klinicznie. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) AUCinf było o 24% mniejsze, a Cmax o 41,5% mniejsze niż u dopasowanych zdrowych uczestników. To zmniejszenie narażenia nie jest uważane za istotne klinicznie. Modelowanie PopPK i farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PKPD) oszacowało, że zmniejszenie dawki do 14 mg dwa razy na tydzień u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zmniejszonej odpowiedzi. Dane kliniczne nie są dostępne. Wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji Childa-Pugha) na farmakokinetykę wimseltynibu jest nieznany.

Masa ciała Modelowanie PopPK i PKPD oszacowało, że zmniejszenie dawki do 14 mg dwa razy na tydzień u pacjentów o masie ciała ≥115 kg może prowadzić do zmniejszonej odpowiedzi. Dane kliniczne nie są dostępne.

Wyniki in vitro dotyczące metabolizmu

Dane in vitro dotyczące ludzkich hepatocytów wskazują, że wimseltynib powodował zależne od stężenia zmniejszenie ekspresji mRNA CYP1A2 o >50%, co sugeruje zjawisko regulacji w dół. Znaczenie kliniczne tego ustalenia jest obecnie nieznane.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość

Wimseltynib nie był rakotwórczy w 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości po podaniu doustnym na transgenicznych myszach przy narażeniu ogólnoustrojowym do 7,6 razy większym niż narażenie na wimseltynib w zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC. W 2-letnim badaniu rakotwórczości po podaniu doustnym na szczurach u 2 z 60 samców otrzymujących dużą dawkę leku zidentyfikowano występowanie histomorfologicznie odmiennych mięsaków w błonie maziowej stawu udowo-piszczelowego przy narażeniu około <1 i 1,4 razy większym (odpowiednio w postaci niezwiązanej i całkowitym) niż narażenie przy zalecanej dawki u ludzi, na podstawie AUC. Oba zaklasyfikowano jako mięsaki, nieokreślone inaczej. Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane, ale biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane kliniczne i niekliniczne, ryzyko rakotwórczości po podaniu wimseltynibu uznaje się za niskie.

Toksyczny wpływ na rozwój i reprodukcję

Toksyczność wimseltynibu obserwowano w badaniu płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego u samic szczurów przy narażeniu na niezwiązany wimseltynib około 1,6 razy większym niż narażenie przy zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC. Utrata ciąży po zagnieżdżeniu i zwiększona masa macicy były obserwowane przy narażenia na niezwiązany wimseltynib w zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC. Nie stwierdzono wpływu leczenia na wskaźniki krycia, płodności lub ciąży oraz cykle rujowe przy żadnym z badanych poziomów dawek. U samców szczurów obserwowano mniejszą masę najądrzy i jąder przy narażeniu na niezwiązany wimseltynib około 3,6 razy większym niż narażenie przy zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC i nie stwierdzono związanego z leczeniem wpływu na krycie, płodność lub parametry nasienia przy żadnej z badanych dawek.

Podawanie wimseltynibu szczurom powodowało nieprawidłowości u płodu dotyczące układu sercowo-naczyniowego (wady rozwojowe) i układu kostnego (zmiany), a także dodatkowe oznaki toksyczności rozwojowej, przy narażeniu matki około 7 i 0,9 razy większym niż narażenie na niezwiązany wimseltynib przy zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC. W badaniu toksyczności rozwojowej przed i po urodzeniu obserwowano śmiertelność matek, całkowitą utratę miotów, zmniejszoną masę ciała płodów i niższą średnią przeżywalność potomstwa przy narażeniu około 1,7 razy większym niż narażenie na niezwiązany wimseltynib przy zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC. Całkowitą utratę miotu zgłaszano również w grupach leczonych dawkami odpowiadającymi narażeniom na niezwiązany wimseltynib, mniejszym niż narażenia przy zalecanej dawce u ludzi.

W 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców szczurów w okresie rekonwalescencji, którym podawano dawkę 2,5 lub 5 mg/kg/dobę, wystąpiło umiarkowane do znacznego zmniejszenie liczby plemników i znaczny zanik jąder (odpowiednio u 1 z 5 i 2 z 5 zwierząt), co odpowiadało narażeniom odpowiednio około 1,8 i 3,6 razy większym niż narażenia na niezwiązany wimseltynib przy zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC. W 39-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym minimalna do umiarkowanej mineralizacja najądrzy wystąpiła u samców psów, którym podawano dawkę ≥ 4 mg/kg/dobę, co odpowiadało narażeniu mniejszemu niż narażenie przy zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym trwających do 26 tygodni u szczurów stwierdzono obrzęk głowy i (lub) kończyn oraz nieprawidłowe uzębienie po podaniu dawek 1 mg/kg/dobę (narażenie około 0,96 razy większe niż narażenie na niezwiązany wimseltynib przy zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC). Wpływ na uzębienie przy dawkach 5 mg/kg/dobę u samców szczurów był związany z mniejszym spożyciem pokarmu i zmniejszoną masą ciała. Przewlekła postępująca nefropatia wystąpiła u zwierząt otrzymujących ≥ 2,5 mg/kg/dobę (narażenie około ≥ 1,8 razy większe niż narażenie na niezwiązany wimseltynib przy zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC). U szczurów otrzymujących dawkę 5 mg/kg/dobę (narażenie około 4 razy większe niż narażenie na niezwiązany wimseltynib przy zalecanej dawce u ludzi, na podstawie AUC) obserwowano degenerację naczyń krwionośnych w wielu tkankach i zwiększoną grubość chrząstki nasadowej. Niski odzysk całkowitej radioaktywności w badaniach bilansu masy i powolna eliminacja wimseltynibu wskazują na potencjalną kumulację w tkankach. W badaniu dystrybucji u szczurów zaobserwowano przedłużone zatrzymywanie wimseltynibu w naczyniówce oka, oku (oczach), ciele szklistym oka i oponach mózgowych z powodu wiązania melaniny. U psów nie zaobserwowano działania na OUN do największej badanej dawki 8 mg/kg odpowiadającej narażeniu poniżej przewidywanego narażenia klinicznego przy zalecanej dawce u ludzi. Z tego powodu znaczenie kliniczne potencjalnej kumulacji wimseltynibu w oponach mózgowych pozostaje nieznane. Obrzęk okołogałkowy i nadmierne łzawienie, zaobserwowane u psów przy dawce 8 mg/kg przy narażeniu poniżej oczekiwanego narażenia u ludzi, mogą być związane z przedłużonym zatrzymywaniem wimseltynibu w tkankach oka.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Krospowidon (E 1202) Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit brylantowy FCF (E 133) – kapsułka twarda 30 mg Erytrozyna (E 127) – kapsułka twarda 30 mg Żółcień pomarańczowa FCF (E 110) – kapsułka twarda 14 mg i 20 mg Tartrazyna (E 102) – kapsułka twarda 20 mg

Tusz do nadruku Szelak (E 904) Glikol propylenowy (E 1520) Potasu wodorotlenek (E 525) Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii oPA/Aluminium/PVC, pokryty wypychaną powłoką z folii aluminiowej, zamknięty w zabezpieczonym przed dostępem dzieci etui, zawierający 8 kapsułek twardych. Jedno pudełko tekturowe zawiera jedno etui.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. Strawinskylaan 3051

1077 ZX, Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1968/001 EU/1/25/1968/002 EU/1/25/1968/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 września 2025 r.