Ronapreve

sⁿⁱᵉ

u Każda fiolka z kazyrywymabem zawiera 300 mg kazyrywymabu w 2,5 ml mg/ml).

⁽¹

Każda fiolka z imdewymabem zawiera 300 mg imdewymabu w 2,5 mlo (1ᵖ20 mg/ml).

d zeciwciałami

Kazyrywymab i imdewymab są dwoma rekombinowanymi ludzkimi pr monoklonalnymi klasy IgG1 wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińsknieᵃgo metodą rekombinacji DNA.

a Substancje pomocnicze o znanym działaniu i

eⁿ

Każda fiolka z kazyrywymabem zawiera 2,5 mg polisorbatu 80.

oˡ

Każda fiolka z imdewymabem zawiera 2,5 mg polisorbatu 80.

punkt w

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz 6.1.

ᶻ pᵒ

ᵒ eᵍ

Roztwór do wstrzykiwań/infuzji. n

ż a Przejrzysty do lekko opalizującego i bezbarwny do bladożółtego roztwór o pH około 6,0 w i osmolalności w zakresie od 279 do 418 mmol/kg w przypadku kazyrywymabu i od 283 do 425 mmol/kg w przypadku imdewymabu.

ᶻ bᵉ

z c i 4.1 Wskazania do stosowania

n z Produkt lecznciczy Ronapreve jest wskazany do stosowania w:

e

• leczleniu COVID-19 u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała ᶜpᵒrto ngarjemsjni iej 10 kg, którzy nie wymagają tlenoterapii i u których występuje zwiększone ryzyko do ciężkiej postaci COVID-19.

uᵏnajmniej

leczeniu COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co

oᵈ 40 kg otrzymujących tlenoterapię, u których test na obecność przeciwciał przeciw r SARS-CoV-2 dał wynik negatywny.

P

• profilaktyce COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg.

Produkt leczniczy Ronapreve należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami, jeśli są dostępne, oraz na podstawie informacji na temat aktywności kazyrywymabu i imdewymabu przeciwko aktualnie występującym wariantom wirusa (patrz punkty 4.4 i 5.1).

wiedkᵒu Dawkowanie

od e

i Produkt leczniczy Ronapreve można podawać dożylnie lub podskórnie w zależności i masy ciała pacjenta, a także w zależności od zamierzonego zastosowania (tj. leczenia lube prⁿofilaktyki COVID-19). z c z Leczenie COVID-19 u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat s i starszych o masie ciała co najmniej 10 kg niewymagających tlenoterapii

puCOVID-19.

Zalecane dawkowanie przedstawiono w tabeli 1. U takich pacjentów leczenie kazyrywymabem i imdewymabem należy rozpocząć w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów dᵒ

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania kazyrywymabu i imdewymabu w leczeniu pacjentów nᵃ

dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych niewymagających tlenoterapii a i

Masa ciała pacjenta	Dawka przeciwciał w z e	Wielkość worka infuzyjnego uprzednio w napełnionegzo o roztworem p sodu stężoniue chlorku mg/ml ᵒ eᵍ⁹ lub n r0,zt%orem( o 9 w ) aż dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%)	Obnętość, którąj neleży pobrać za l okażdej odpowiedniej fiolki i dalej rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6)	Całkowita objętość na pojedynczą dawkę	Czas trwania infuzji dożylnej
od 10 kg domniej niż n20 kg zcelt	mgb ¹⁵zyrywymabuka⁵y ¹⁵z mg⁵ c i mdewymabu.i	50 ml, 100 ml, 150 ml	1,3 ml z jednej fiolki zawierającej 300 mg kazyrywymabu 1,3 ml z jednej fiolki zawierającej 300 mg imdewymabu	2,6 ml	2 godziny
20k kg do ᵒᵈⁿuʲ niżᵐ ⁱᵉ 4dᵏᵍ0 o	270 mg kazyrywymabu 270 mg imdewymabu.	50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml	Łącznie 2,3 ml kazyrywymabu z fiolek do jednorazowego użycia zawierających 300 mg Łącznie 2,3 ml imdewymabu z fiolek do	4,6 ml	2 godziny

Pʳ

Masa ciała pacjenta	Dawka przeciwciał	Wielkość worka infuzyjnego uprzednio napełnionego roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%)	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki i dalej rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6)	Całkowita objętość na pojedynczą dawkę e ⁱ eⁿ z c	Czas trwania infuzji dożylnej u oᵗ ʳ oᵇ dᵒ
			jednorazowego użycia zawierających pᵘ 300 mg o	z s
Co najmniej 40 kg	600 mg kazyrywymabu 600 mg imdewymabu.	50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml w z	2,5 ml z dwócdh fiolek a zawierajn ychąc 300 mg mal i ²,⁵ yrywymabhkaz z dwócu eⁿ oᶠⁱawᵉᵏrającychz₀₀ ie₃ ᵒˡˡ mg imdewymabu	10 ml	20 lub 30 minut, w zależności od objętości infuzji, patrz punkt 6.6

pᵒ

U dzieci w wieku od 2 lat do 11 lat i u wszystkich pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg o kazyrywymab i imdewymab są podawane razem, w pojedynczej infuzji dożylnej wyłącznie przy użyciu pompy lub grawitacyjnie (patrz tabela 1).

ᵍ nᵉ

U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg kazyrywymab i imdewymab są podawane w pojeadyżnczej infuzji dożylnej albo we wstrzyknięciu podskórnym (patrz w tabele 1 i 4). Patrz punkt 4.4.

Leczenie COVID-19 u pacjenᶻtów dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg wymagających tlenoterapbiiᵉ

Zalecane dawkowaniey to 4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu podawane w pojedynczej infuzji dożylnej (patrzz tabela 2 w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) Ronapreve).

c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania kazyrywymabu i imdewymabu w leczeniu pacjentów dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg wymagających tlenoterapii

Wskazanie	Dawka przeciwciał	Wielkość worka infuzyjnego uprzednio napełnionego roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%)	Objętość, jaką należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki i dalej rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6)	Całkowita objętość na pojedynczą dawkę e ⁱ eⁿ z c z uˢ	Czas trwania u infuzji dożylnejᵗo ʳ oᵇ dᵒ
Leczenie (pacjenci wymagający tlenoterapii)	4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu	250 ml*	Łącznie 33,3 ml kazyrywymaᵖbu z fiolek do jednorazowegodᵒ użycia zawierających 300 mg Łącznie 33,3 ml imdenᵃmabu zwy fiolek do jednorazawego użyciao zawierających 300 mg ⁱ eⁿ Należy również zapoznać się zl ChPL Ronapreve 1332 mg + wᵒ 1332 mg roztwór do z worka	66,6 ml	1 godzina

*Przed dodaniem kazyrywymabu i imdewymabu pobwrasćtpri zuᵒysukniwąća 6ń6/,i6n mfulz rjoiztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) z infuzyjnego ch

gᵒ

Profilaktyka COVID-19 u pacjentów dorosły i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg. nᵉ

ż Profilaktyka poekspozycyjna

wᵃ

Zalecane dawkowanie to 600z mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu, podawane w pojedynczej infuzji dożylnej albo we wstrzyknięciu podskórnym (patrz tabele 3 i 4).

bᵉ

Kazyrywymab z imdewymabem należy podać jak najszybciej po kontakcie z osobą chorą na COVID-19. y z c Profilaktyka przediekspozycyjna

nⱼᵢ

z Dawka począctkowa wynosi 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu, podawanych w pojedynczeej infuz dożylnej albo we wstrzyknięciu podskórnym (patrz tabele 3 i 4). Kolejne dawki l 300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu podawane w pojedynczej infuzji dożylnej lub we kᵗ podskórnym, mogą być podawane co 4 tygodnie, do czasu, gdy profilaktyka nie będzie wswtr wukzayyckmhna)i.gęcainua. Nie ma danych dotyczących powtarzania dawkowania po 24 tygodniach (po 6 jᵈuᵃż oᵈ

Pʳ

Tabela 3: Zalecenia dotyczące dawkowania kazyrywymabu i imdewymabu w profilaktyce u pacjentów dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg

Wskazanie	Dawka przeciwciał	Wielkość worka infuzyjnego uprzednio napełnionego roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%)	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki i dalej rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6) uˢ	Całkowitaobjętość napojedyncządawkęeⁱeⁿzcz	Czas trwania u infuzji dożylnej oᵗ ʳ oᵇ dᵒ
Profilaktyka poekspozycyjna (pojedyncza dawka) Profilaktyka przedekspozycyjna (dawka początkowa)	600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu	50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml	ᵖ 2,5 ml z dwóch fiodᵒlek zawierających 3a0 mg0 kazyrywymabnu a 2,5 ml z diwóch fiolek zawierających 300 mg eⁿ imdewymabu oˡ w	10 ml	20 lub 30 minut (w zależności od objętości rozcieńczenia, patrz punkt 6.6)
Profilaktyka przedekspozycyjna (dawka powtarzana)	300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu	50 ml, 100 ml, o 150 mlp ml 250o ᵍ nᵉ	z ,5 ml z jednej fiolki2 zawierającej 300 mg kazyrywymabu 2,5 ml z jednej fiolki zawierającej 300 mg imdewymabu	5 ml	20 lub 30 minut (w zależności od objętości rozcieńczenia, patrz punkt 6.6)

ż Pominięcie dawki

W przypadku dawek powtarzanwycᵃh w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, w razie pominięcia dawki produktu leczniczego Ronapreve należy ją podać możliwie jak najszybciej. Następnie należy odpowiednio zmodyfikowaćᶻ schemat dawkowania, tak aby utrzymać właściwy odstęp pomiędzy dawkami. bᵉ

y Szczególne grupy pazcjentów

c Pacjenci w podenszⁱłym wieku

z Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

c e l Zaburzenia czynności nerek

ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2).

kᵗ

ᴺⁱᵉ

Zadbuᵘrzenia czynności wątroby

Noie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2).

Pʳ

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kazyrywymabu i imdewymabu w następujących grupach, ponieważ dane nie są dostępne:

• dzieci w wieku <2 lat i o masie ciała <10 kg, niewymagające tlenoterapii w leczeniu COVID-19 u t
• dzieci w wieku <12 lat i o masie ciała <40 kg, otrzymujące tlenoterapię w leczeniu COVID-19o r
• dzieci w wieku <12 lat i o masie ciała <40 kg w profilaktyce COVID-19 oᵇ Sposób podawania

dᵒ

Produkt leczniczy Ronapreve jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego lub podskórnego.

e Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia.

nⁱ

e Infuzja dożylna

z Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania i podawania tego produktu lecczniczego, patrz punkt 6.6. z uˢ

Można zmniejszyć szybkość podawania infuzji, przerwać bądź wcześniejp zakończyć jej podawanie, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy związane z infuzją lub inne działania niepożądane dᵒ

(patrz punkt 4.4.).

nᵃ

Wstrzyknięcie podskórne

Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania i podawaniaa tego produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. nⁱ e Wstrzyknięcia podskórne kazyrywymabu i imdewymabu należy wykonywać kolejno w różne miejsca oˡ

ciała (w górną część uda, zewnętrzną część ramienia lub w brzuch, unikając obszaru 5 cm wokół w pępka oraz linii talii).

oᶻ

Tabela 4: Przygotowanie 600 mg kazyrywympabu i 600 mg imdewymabu lub 300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu do wstrzyknięć podskórnych gᵒₜᵤ

Wskazanie	Dawka produk nᵉ leczniczego Ronaż revea p	Całkowita objętość 1 dawki	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki, aby przygotować 4 strzykawki
Leczenie (pacjenci w wieku 12 lat i starsi, o masie ciała co najmniej b 40 kg i niewymagający y tlenoterapii), profilaktykaz poekspozycyjna c (pojedyncza dawkⁱa),n profilaktyka z c przedekspoeycyjnaz (dawka początkowa)l	w z e 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu	10 ml	2,5 ml roztworu z dwóch jednorazowych fiolek zawierających 300 mg kazyrywymabu 2,5 ml roztworu z dwóch jednorazowych fiolek zawierających 300 mg imdewymabu
t uᵏWskazanie oᵈ	Dawka produktu leczniczego Ronapreve	Całkowita objętość 1 dawki	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki, aby przygotować 2 strzykawki
Profilaktyka przedekspozycyjna (dawka powtarzana)	300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu	5 ml	2,5 ml roztworu z jednej jednorazowej fiolki zawierającej 300 mg kazyrywymabu 2,5 ml roztworu z jednej jednorazowej fiolki zawierającej 300 mg imdewymabu

Pʳ

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

u t 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania o r

Identyfikowalność oᵇ

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytedlnᵒie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.

e i Oporność przeciwwirusowa

eⁿₖₒ

z Kazyrywymab i imdewymab opracowano w taki sposób, aby były skuteczne przcecściwi SARS-CoV-2 przed pojawieniem się wariantów omikron. Ze względu na zmniejszen oiech arkotnyęwznrozed neutralizującej in vitro nie przewiduje się, aby kazyrywymab i imdewymab zapewniały p zakażeniem uˢ

wariantami wirusa wykazującymi mutacje w białku kolca charakterystyczpne dla wariantów omikron (patrz punkt 5.1).

dᵒ

Decyzje dotyczące stosowania produktu leczniczego Ronapreve wa leczeniu lub profilaktyce powinny uwzględniać wiedzę dotyczącą charakterystyki krążących wirusónw SARS-CoV-2, w tym różnice regionalne lub geograficzne oraz dostępne informacje na temat wzorców wrażliwości na produkt a leczniczy Ronapreve. Patrz punkt 5.1. i eⁿ

Pacjentów, którzy otrzymują produkt leczniczy Ronapreve w ramach profilaktyki, należy oˡ

poinformować o możliwości wystąpienia zakażeń przełamujących. W przypadku wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów COVID-19 (do najczęstszych objawów należą:

z gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel, zmęczenie ʷ nowe epizody utraty smaku lub węchu; do

ᵒʳᵃᶻ

najcięższych objawów należą: trudności w oddpyᵒchaniu lub duszność, utrata mowy lub sprawności ruchowej, albo stan splątania i ból w klatce piersiowej) pacjentom należy doradzić, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.

gᵒ

Podawanie podskórne w leczeniu COnVIᵉD-19

aż

Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Ronapreve podawanego podskórnie w leczeniu COVID-w 19 nie została oceniona w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Farmakokinetyka kazyrywymabu i imdewymabu w ciągu pierw nsazzmycnhie 4j8sz gąodzin po podaniu podskórnym 600 mg każdego z przeciwciał monoklonalnych wskazuje ekspozycję w surowicy w porównaniu z podaniem dożylnym bᵉ

tej samej dawki. Nie wiadomo, czy różnice w początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej powodują różnice w skutecznoścyi klinicznej. Zaleca się stosowanie podskórnej drogi podania tylko wtedy, gdy z podanie dożylne nie możliwe i mogłoby spowodować opóźnienie leczenia.

cʲᵉˢᵗ

nⁱ

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja

z c e Podczas podawania kazyrywymabu i imdewymabu obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym l anafilaksję (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych t klinicznie reakcji nadwrażliwości lub anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie uᵏ leczniczego i rozpocząć stosowanie odpowiednich leków i (lub) leczenia wspomagającego. ipsrtoodtnuekjtu oᵈ

Po podaniu dożylnym i podskórnym obserwowano przypadki omdleń z drgawkami (patrz punkt 4.8). PʳOmdlenia z drgawkami należy różnicować z napadami padaczkowymi i postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Reakcje związane z infuzją

Po dożylnym podaniu kazyrywymabu i imdewymabu obserwowano reakcje związane z infuzją (ang. infusion related reactions, IRRs).

u t Reakcje związane z infuzją obserwowane w badaniach klinicznych miały w większości nasilenie o umiarkowane i występowały na ogół w trakcie infuzji lub w ciągu 24 godzin od infuzji. Do często r zgłaszanych objawów podmiotowych i przedmiotowych tych reakcji należały nudności, dreszcze, oᵇ zawroty głowy (lub omdlenia), wysypka, pokrzywka, świąd, przyspieszony oddech i uderzenia gorąca. Jednak reakcje związane z infuzją mogą występować jako ciężkie lub zagrażające życiu zdarzenia i dᵒ mogą obejmować inne objawy podmiotowe i przedmiotowe.

jeej

i W razie wystąpienia reakcji związanej z infuzją, infuzję można przerwać, zmniejszyć szybkość lub zakończyć. eⁿ z c Polisorbat z s Ten produkt leczniczy zawiera 2,5 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce zawierającej 300 mg pᵘ

kazyrywymabu/2,5 ml i 300 mg imdewymabu/2,5 ml, co odpowiada 1 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Należy uwzględnić znane uczulenia występujące u pacjenta.

dᵒ

a Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji z lekami. Kazyrywymab i imdewymab i są przeciwciałami monoklonalnymi, które nie są wydalane przez nerki i nie są metabolizowane przez eⁿ

enzymy cytochromu P450. Z tego względu interakcje z równocześnie stosowanymi produktami l leczniczymi, które są wydalane przez p nrearwkid loupbo kdtoóbrnee s.ą substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów cytochromu P450, są mało wᵒ z 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

pᵒ

Ciąża o

eᵍ

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kazyrywymabu i imdewymabu u kobiet n w okresie ciąży. Dane z badań klinicżznych uzyskane od kobiet w ciąży narażonych na działanie kazyrywymabu o ib irmodtue,w oybmejambuuj,ą zce kaoąhcozrntyieobjętej rejestrem oraz z nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do wchł 364 kobiety w ciąży, u których doszło do ekspozycji na lek, nie wskazały działań niepożązdany związanych ze stosowaniem kazyrywymabu i imdewymabu, które wpływałyby na ciążę lub na zdrowie rozwijającego się płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczącychb szᵉᵢkodliwego wpływu na reprodukcję. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała będące immunoglobulyinam klasy G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową. Nie wiadomo, czy potencjalne przenikaznie kazyrywymabu i imdewymabu przez barierę łożyskową zapewnia c jakiekolwiek korzyi ści lecznicze lub powoduje zagrożenia dla rozwijającego się płodu. Ponieważ kazyrywymab i inmdewymab są bezpośrednio ukierunkowane na białko kolca (ang. spike protein) z SARS-CoV-2 oraz w związku z brakiem reaktywności krzyżowej z tkankami rozrodczymi lub c płodowymie w badaniach reaktywności krzyżowej z tkankami, nie oczekuje się negatywnego wpływu l na rozwijający się płód. Ronapreve należy stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne t korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla matki i płodu, biorąc pod uwagę wszystkie powiązane uᵏ zdrowotne. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, cnzaylenżnyikjąi poinformować, że nie wiadomo, jakie jest potencjalne ryzyko dla płodu.

oᵈ

Pʳ

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kazyrywymab i imdewymab przenikają do mleka ludzkiego, ale wiadomo, że matczyne IgG przenikają do mleka podczas pierwszych dni po urodzeniu. Ponieważ kazyrywymab i u t imdewymab są bezpośrednio ukierunkowane na białko kolca SARS-CoV-2 oraz ze względu na małeo wchłanianie ogólnoustrojowe po doustnym przyjęciu przeciwciał, można rozważyć podawanie r produktu leczniczego Ronapreve w okresie karmienia piersią, jeśli jest to wskazane klinicznie.

oᵇ

Płodność

dᵒ Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność. e i

ᵖ dᵒ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

nᵃ

Łącznie w badaniach klinicznych 8796 uczestników było leczonych kazyrywymabem i a imdewymabem (u 6373 podawano je dożylnie, a u 2423 podiskórnie).

eⁿ

Najczęściej zgłoszonymi działaniami niepożądanymi są reakcje nadwrażliwości, które obejmują reakcje związane z infuzją (IRRs) i reakcje w miejscuo wˡstrzyknięcia (ang. injection site reactions,

ISRs). w z Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

pᵒ

Działania niepożądane w tabeli 5 są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz go≥

częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt cznęsᵉto ( 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

aż

w Tabela 5: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

eᶻ

b Klasyfikacja układów i narządów y z	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
c Podanie dożylne
i Zaburzenia ukłndua immunologiukłnedgucz a oz c	Anafilaksja	Rzadko
	Nadwrażliwość	Rzadko
Zaburzenie nerwowegoa l t	Zawroty głowy* Omdlenia z drgawkami	Niezbyt często Nieznana
k naczyniowe	Uderzenia gorąca*	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego,Zaburzeniau dburzenia klatki piersiowej i śródpiersia o	Przyspieszony oddech*	Niezbyt często
Za żołądka i jelit	Nudności*	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd*	Niezbyt często
	Wysypka*	Niezbyt często
	Pokrzywka*	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Dreszcze*	Niezbyt często

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z infuzją	Niezbyt często
Podanie podskórne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Powiększenie węzłów chłonnych	Niezbyt często ʳ
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Niezbyt często oᵇ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd¹*	Rzadko dᵒ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia¹	Często e ⁱ

u oᵗ

¹ Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, świąd, wybroczyny, obrzęk,e bóⁿl, tkliwość, z pokrzywkę i omdlenia z drgawkami c * W niektórych przypadkach objawy reakcji związanych z infuzją i reakcji wz miejscu wstrzyknięcia opisywano jako pojedyncze działania niepożądane uˢ

Dzieci i młodzież ᵖ dᵒ

Podanie dożylne

W badaniu COV-2067, 98 uczestników z populacji młodzieży wn wᵃieku ≥12 i <18 lat oraz 102 dzieci w wieku ≥2 i <12 lat otrzymało leczenie kazyrywymabem i imdewymabem. W badaniu RECOVERY a 4 nastolatków w wieku ≥ 12 lat i < 18 lat otrzymało leczenie kazyrywymabem i imdewymabem. Profil bezpieczeństwa obserwowany w tych badaniach był podobnyⁱ do profilu bezpieczeństwa u dorosłych eⁿ

pacjentów. l

Podanie podskórne wᵒ

W badaniu COV-2069, 66 uczestników (młodzież) w wieku ≥12 i <18 lat otrzymało leczenie

ᶻ kazyrywymabem i imdewymabem. Obserwowany u nich profil bezpieczeństwa był podobny do pᵒ

stwierdzanego u dorosłych pacjentów.

gᵒ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

nᵉ

Po dopuszczeniu produktu leczniczegₑo do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań aż niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania w produktu leczniczego. Osoby należąc do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działaznia niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załącznikeu V.

b

z c W badaniach klinicznych podawano dawki do 4000 mg zarówno kazyrywymabu, jaki i imdewymabu. nⁱ

Brak danych dotyczących dawek przekraczających tę dawkę.

znane z

c Nie jest e swoiste antidotum do stosowania w przypadku przedawkowania kazyrywymabu i l imdewymabu. Postępowanie w przypadku przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia kᵗ tym monitorowania parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego wspomagającego, w pacjᵘenta.

oᵈ

Pʳ

5.1 Farmakodynamika

u Grupa farmakoterapeutyczna: Surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała t monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym. o r Kod ATC: J06BD07

oᵇ Mechanizm działania

dᵒ Kazyrywymab (IgG1κ) i imdewymab (IgG1λ) są dwoma rekombinowanymi ludzkimi przeciwciałami bindingedomain, monoklonalnymi z niezmodyfikowanymi fragmentami Fc. Kazyrywymab i imdewymab wiążą się i z niezachodzącymi na siebie epitopami domeny wiążącej receptor (ang. receptor nę

RBD) białka kolca (ang. spike protein) wirusa SARS-CoV-2. Zapobiega to wiązanieu si RBD z z ludzkim receptorem ACE2, zapobiegając w ten sposób wnikaniu wirusa do komórek.

c z s Działanie przeciwwirusowe in vitro

p₋ᵘ₂

W badaniu neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 w komórkach Vero E6 kazyrywymab, imdewymab oraz kazyrywymab z imdewymabem łącznie neutralizowały wirusa SARSd-CᵒoV (izolat USA-WA1/2020) z wartościami EC₅₀ wynoszącymi odpowiednio 37,4 pM (0,006 µg/ml), 42,1 pM (0,006 µg/ml) i 31,0 pM (0,005 µg/ml). nᵃ a Oporność

nⁱ

e Istnieje potencjalne ryzyko niepowodzenia leczenia z powodu powstania wariantów wirusa opornych oˡ

na kazyrywymab i imdewymab podawanych łącznie.

w z Oceniano aktywność neutralizującą kazyrywymabu stosowanego pojedynczo, imdewymabu stosowanego pojedynczo oraz kazyrywympabóᵒuw i imdewymabu stosowanych łącznie wobec wariantów białka S, w tym znanych wariaₕnt wzbudzających obawy lub zainteresowanie, wariantów zidentyfikowanych w badagniᵒach in vitro nad mechanizmami ucieczki immunologicznej i wariantów określonyc na podstawie dostępnych publicznie danych na nᵉ

temat genomu SARS-CoV-2 uzyskanych od zespołu Global Initiative on Sharing All

Influenza Data (GISAID). Aktyawżność neutralizującą kazyrywymabu i imdewymabu wobec wariantów wzbudzających obwawy lub zainteresowanie przedstawiono w tabeli 6.

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 6: Dane dotyczące neutralizacji pseudotypowanych cząstek wirusopodobnych z pełną sekwencją lub z kluczowymi substytucjami wariantów białka S wirusa SARS-CoV-2 z wariantów wzbudzających obawy lub zainteresowanie* przez kazyrywymab i imdewymab stosowane pojedynczo lub łącznie u oᵗ

Linia wirusa z substytucjami w genie białka kolca	Najważniejsze oceniane substytucje	Zmniejszona wrażliwość na kazyrywymab i imdewymab stosowane łącznie	Zmniejszona wrażliwość na kazyrywymab stosowany pojedynczo	Zmniejszonar b o wrażliwość na imdewymab stodoᵒ anys w pojedynczoe i
B.1.1.7 (Alfa)	Pełne białko Sᵃ	bez zmiany e	bez zmiany e	bez zmiany e
B.1.351 (Beta)	Pełne białko Sᵇ	bez zmianyᵉ	45-krotnie z	eⁿ bez zmianyᵉ
P.1 (Gamma)	Pełne białko Sᶜ	bez zmianyᵉ	418-kmoaniyc z ri tn e	bez zmianyᵉ
B.1.617.2 (Delta)	Pełne białko S	bez zmianyᵉ	bez zᵉ s	bez zmianyᵉ
B.1.617.2/ AY.3 (Delta)	L452R+T478K	bez zmianyᵉ	bez zmianyᵉ pᵘ	bez zmianyᵉ
AY.1/AY.2 (Delta [+K417N])	K417N+L452R+ T478Kᵈ	bez zmianyᵉ	dᵒ rotnie 9-k	bez zmianyᵉ
AY 4.2 (Delta)	Y145H+A222V+ L452R+T478K	bez zmianyᵉ	bez zmianyᵉ nᵃ	bez zmianyᵉ
B.1.427/B.1.429 (Epsilon)	L452R	a bez zmianyᵉi	bez zmianyᵉ	bez zmianyᵉ
B.1.526 (Jota)ᶠ	E484K	bez zmienyeaⁿ	25-krotnie	bez zmianye
B.1.617.1/B.1.617.3 (Kappa)	L452R+E484Q	zoˡianyem ᵇᵉwᶻ	7-krotnie	bez zmianyᵉ
B.1.621/B.1.621.1 (Mu)	R346K, E484K, N501Y	bez zmianyᵉz	23-krotnie	bez zmianyᵉ
C.37 (Lambda)	L452Q+F490S	pᵒbez zmianye	bez zmianyᵉ	bez zmianyᵉ
B.1.1.529/BA.1 (Omikron)	o Pełne białko Sʰ g	>1013-krotnie	>1732-krotnie	>754-krotnie
BA.1.1 (Omikron)	Pełne białko Sⁱ nᵉ	> 1461-krotnie	> 1336-krotnie	> 1109-krotnie
BA.2 (Omikron)ʲ	Pełne biażko Sᵏł	325-krotnie	>1369-krotnie	264-krotnie
BA.2.12.1 (Omikron)ʲ	a Pełne białko Sˡ w	275-krotnie	> 702-krotnie	138-krotnie
BA.2.75 (Omikron)ʲ	białko Sᵐ PełnePz	881-krotnie	289-krotnie	> 1148-krotnie
BA.3 (Omikron)	eełne białko SⁿPełne	> 1457-krotnie	> 1259-krotnie	> 900-krotnie
BA.4/BA.5 (Omikron)ʲ y	b białko Sᵒ	201-krotnie	> 653-krotnie	54-krotnie
BA.4.6 (Omikron)zʲ c	Pełne białko Sᵖ	> 1611-krotnie	> 687-krotnie	> 1148-krotnie
BQ.1 (Omikron)ʲ	Pełne białko Sq	> 1913-krotnie	> 1329-krotnie	> 1615-krotnie
BQ.1.1 (Omiknon)ʲrⁱ z	Pełne białko Sʳ	> 1368-krotnie	> 1171-krotnie	> 1377-krotnie
XBB (Omikron)ʲ	Pełne białko Sˢ	> 1368-krotnie	> 1171-krotnie	> 1377-krotnie

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

ᵃ Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca B.1.1.7 (Alfa). W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.

ᵇ Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca B.1.351 (Beta). W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V. u ᶜ Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca P.1 (Gamma). W tym wariancie stwierdzono oᵗ następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F ʳ ᵈ Dla AY.1: Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca. W tym wariancie stwierdzono oᵇ następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R,

T478K, D614G, P681R, D950N).

ᵉ Bez zmiany: zmniejszenie wrażliwości ≤ 5-krotnie. dᵒ

ᶠ Nie we wszystkich izolatach z linii Jota stwierdza się substytucję E484K (według danych z lutego 2021 r.).

e Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca B.1.617.2 (Delta). W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, Lⁱ452R, T478K, D614G, P681R, D950N eⁿ

ʰ Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca B.1.1.529/BA.1 (Omikron)z. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: A67V, del69-70, T95Ic, G142D/del143-145, z del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

uˢ

ⁱ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.1.1 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I,

ᵖ ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, dᵒ

Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

ʲ Przedstawione wartości reprezentują średnią geometryczną z co najmniej 3 powtarzanych oznaczeń

ᵏ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.2 (Omikron) białka kolncaᵃ. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K S477N, T478K, E484A, Q493R, Qa498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

nⁱ

ˡ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.2.12.1 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono e następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I,l L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G,

G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, No440K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N76w4K, D796Y, Q954H, N969K

ᵐ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.2.75z (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono

Nna4s6tę0pKu,ją Sc4e7 z7mNi,a Tn4y7 w8K st,o Esu4n8k4uA d, o Q4 b9ia8łkRa, N ko5l0c1aY ty,p Yu5 d0z5ikHi,egDo6:1 T41G9,I H, L62545dYe,l, N P62759dKel,, P P62861dHel,, N A72674SK, , G D174926DY, , K Q194574EH, ,

W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371Fp, Sᵒ373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S,

N969K o

ⁿ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantemg BA.3 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiegoe: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375nF, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

ᵒ Badano pseudotypowane VLP z całym waarżiantem BA.4/BA.5 (Omikron) białka kolca. BA.4 i BA.5 mają identyczne sekwencje białka S. W tym wariancie swtwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I,

L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, z K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, eałym

N764K, D796Y, Q954H, N969K

stosunkub

ᵖ Badano pseudotypowane VLP z c wariantem BA.4.6 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w y do białka kolca typu dzikiego: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del,

G142D, V213G, G339D,z R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498Rc, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K q Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BQ.1 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące nⁱ

zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, z G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498eR,ᶜ N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

ʳ Badano pseludotypowane VLP z całym wariantem BQ.1.1 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del,

G142D, Vᵗ213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N,ᵏ T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ˢ Badᵘano pseudotypowane VLP z całym wariantem XBB (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące zomᵈiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q,

Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, PʳN460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

*Warianty wzbudzające obawy lub zainteresowanie są zdefiniowane przez amerykańską agencję Centers for Disease Control and Prevention (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}

W tabeli 7 przedstawiono obszerny wykaz autentycznych wariantów wirusa SARS-CoV-2 wzbudzających obawy lub zainteresowanie, ocenianych pod kątem wrażliwości na kazyrywymab i imdewymab stosowane pojedynczo i łącznie.

Tabela 7: Dane dotyczące neutralizacji wzbudzających obawy lub zainteresowanie, u autentycznych wariantów wirusa SARS-CoV-2 przez kazyrywymab i imdewymab oᵗ stosowane pojedynczo lub łącznie

bʳ Zmniejszonao

Linia wirusa z substytucją w genie białka kolca	Zmniejszona wrażliwość na kazyrywymab i imdewymab stosowane łącznie	Zmniejszona wrażliwość na kazyrywymab stosowany pojedynczo	wrażliwośᵒ nadć e stosowany pojedynczoi imn ewymabd
B.1.1.7 (Alfa)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ	eez zmianyᵃ bez
B.1.351 (Beta)	bez zmianyᵃ	5-krotnie	z b zmianya c
P.1 (Gamma)	bez zmianyᵃ	>371-krotnie	z bez zmianyᵃ
AY.1 (Delta)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ u	s bez zmianyᵃ
B.1.617.1 (Kappa)	bez zmianyᵃ	6-krotnie p	bez zmianyᵃ
B.1.617.2 (Delta)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ o	bez zmianyᵃ
C.37 (Lambda)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃd	bez zmianyᵃ
B.1.621 (Mu)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ
BA.2 (Omikron)	513-krotnie	>531-krntᵃieo n	1028-krotnie
BA.2.12.1 (Omikron)	239-krotnie	a >53i1-krotnie	1081-krotnie
BA.4 (Omikron)	617-krotnie	eⁿ	473-krotnie

ᵃ Bez zmiany: zmniejszenie wrażliwości ≤ 5-krotnie.

oˡ>1191-krotnie

w Skuteczność kliniczna

ᶻ Leczenie COVID-19 pᵒ

o COV-2067 – Kohorta dorosłych (w wieku ≥ 18 lat)

ᵍ nᵉ

Badanie COV-2067 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniema kżlinicznym oceniającym stosowanie kazyrywymabu i imdewymabu w leczeniu pacjentów z COVIDw-19 (pacjenci z objawami z SARS-CoV-2 wykrytym za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją [RT-qPCR]), którzy nie wymagali podawania tlenu i byli narażeni na zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci choroby.

eᶻ

b W kohorcie 1 fazy 3 tego badania uczestnicy, którzy nie byli uprzednio zaszczepieni przeciwko y SARS-CoV-2, zostali przydzieleni w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów, do grup zˡᵒˢᵒʷᵒ

otrzymujących dożcylnie pojedynczą dawkę 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu (n =1347), i 1200 mg kazyrynwymabu i 1200 mg imdewymabu (n = 2036) lub placebo (n = 2009).

z c Uczestnicy w kohorcie 1 fazy 3 badania mieli co najmniej jeden wymieniony w protokole czynnik e ryzyka prolgresji do ciężkiej postaci COVID-19 (co obejmowało wiek >50 lat, otyłość zdefiniowaną jako BMtI ≥30 kg/m², chorobę układu sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienie tętnicze, przewlekłą płuc, w tym astmę, cukrzycę typu 1 i 2, przewlekłą chorobę nerek, w tym wymagającą (13,1u%ᵏ

chorobę wątroby, ciążę i immuosupresję). Mediana wieku wynosiła 50 lat cdhiaolriozobtęerapii, przewlekłą oᵈ uczestników było w wieku 65 lat lub starszych), a kobiety stanowiły 51,4% uczestników badania. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone we

Pʳ

wszystkich grupach otrzymujących kazyrywymab i imdewymab oraz placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z ≥ 1 hospitalizacją związaną z COVID-19 lub zmarłych z dowolnej przyczyny do 29. dnia.

Tabela 8: Zestawienie wyników pierwszorzędowego punktu końcowego fazy 3 badania COV- 2067

	1200 mg dożylnie	placebo	2400 mg dożylnie	placebo u
	n = 1192	n = 1193	n = 1812	= 1790ᵗo
Pacjenci w mFAS z ≥1 hospitalizacją związaną z COVID-19 lub zgon do 29. dnia ⁿ bʳ
Zmniejszenie ryzyka	72,5% (p < 0,0001)		70,9% o (p < 0,0001)
Liczba pacjentów ze zdarzeniami	11 (0,9%)	40 (3,4%)	23 (1,3%) e	78 (4,4%) dᵒ

mFAS: zmodyfikowany pełny zestaw analiz obejmował osoby z dodatnim wynikiem SARS-CoV-2 RT-QPCR z wymazu z nosogardła (NP) podczas randomizacji i z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka ciężkiej postaci COVnIDⁱ-19 e Według wpisów w dzienniczku codziennych objawów opracowanym specjalnie nza potrzeby badania, c mediana czasu do ustąpienia objawów została zmniejszona z 13 dni u pacjentów otrzymujących z placebo do 10 dni u pacjentów otrzymujących dawki kazyrywymabu i imdewsymabu (p < 0,0001).

u p COV–2067 – Kohorta dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat)

dᵒ

W drugiej kohorcie tego badania 206 uczestników w wieku poniżej 18 lat z co najmniej jednym

ₑ

czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 zostało losowo przydzielonych do otrzymania nᵃ

pojedynczej infuzji dożylnej kazyrywymabu i imdewymabu w dawc 1200 mg (lub w dawce równoważnej, ustalonej w oparciu o masę ciała; n=129), kazyaryswęymabu i imdewymabu w dawce 2400 mg (lub w dawce równoważnej, ustalonej w oparciu on mⁱ a ciała; n=75) lub placebo (n=2). Po przeprowadzeniu zaplanowanej wcześniej analizy okresoewej u dorosłych pacjentów usunięto grupę placebo. oˡ w Mediana wieku uczestników wyniosła 11 lat (przyz czym 50% uczestników było w wieku poniżej 12 lat).

pᵒ

Punkty końcowe dotyczące ocen oydn skoutotewcaznnoości były punktami opisowymi, oceniano je u uczestników z dodatnim wynikiem SARS-CoV-2 RT-qgPᵒCR z wymazu z nosogardła podczas randomizacji. W kohorcie dzieci i młodzieży nie zgonów ani hospitalizacji związanych z COVID-19.

nᵉ

RECOVERY aż

w RECOVERY jest trwającym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem platformowym z grupą z kontrolną, prowadzonym metodą otwartej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania potencjalnychb tᵉerapii u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Do badania RECOVERY włączono hospitalizowanych uczestników na terapii bez podawania tlenu, nisko- lub y wysokoprzepływowezj tlenoterapii, wentylacji nieinwazyjnej lub inwazyjnej ani ECMO. W tym badaniu 9785 uczesctników ze Zjednoczonego Królestwa zostało losowo przydzielonych do otrzymania pojedynczej infunzjⁱi dożylnej 4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu w skojarzeniu ze zwykle stosowzanym leczeniem (n=4839) lub samego zwykle stosowanego standardowego leczenia c (n=4 946; zwanego dalej samym zwykle stosowanym leczeniem). Oprócz zwykle stosowanego e leczenia stlandardowego uczestnicy mogli otrzymywać od 0 do 4 terapii.

kᵗ

uczestników występowało kliniczne podejrzenie zakażenia SARS-CoV-2 lub laboratoryjnie

ᵁ u

potwierdzone zakażenie SARS-CoV-2 i zostali oni włączeni do badania niezależnie od tego, czy woyᵈmagali wspomagania oddychania, czy nie. Analizowane populacje zostały zdefiniowane na podstawie początkowych wyników badań serologicznych.

Pʳ

W punkcie początkowym średni wiek wynosił 62 lata (przy czym 30% uczestników było w wieku 70 lat lub starszych, do badania włączono 11 nastolatków w wieku od ≥ 12 do < 18 lat), a 63% uczestników stanowili mężczyźni. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi przyjmującymi kazyrywymab i imdewymab lub samo zwykle stosowane leczenie. Uczestnicy byli włączani do badania w czasie, gdy w Zjednoczonym Królestwie dominującym wariantem był wariant B.1.1.7 (alfa). Wspomaganie oddychania stosowane u uczestników obejmowało: 7% uczestników bez tlenoterapii, 61% otrzymujących bierną tlenoterapię, u 26% stosowano wentylację nieinwazyjną, a u 6% – wentylację inwazyjną (w tym ECMO u 17 pacjentów). Wśród pacjentów, którzy byli seronegatywni na początku u badania, 10% pacjentów nie otrzymywało tlenoterapii na początku badania, 66% otrzymywało biernąoᵗ tlenoterapię, u 21% stosowano wentylację nieinwazyjną, a u 2% - wentylację inwazyjną (w tym

ʳ ECMO u jednego uczestnika). Około 94% wszystkich uczestników poddanych randomizacji oᵇ otrzymywało kortykosteroidy w ramach standardowego leczenia podstawowego.

dᵒ Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność z dowolnej przyczyny w okresie 28 dni u wszystkich uczestników losowo przydzielonych do grup terapeutycznych, którzy na pocezątku badania uzyskali ujemny wynik badań serologicznych. Wyniki przedstawiono w tabeli 9. nⁱ e Tabela 9: Podsumowanie pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniuzRECOVERY c z

	4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu (dożylnie) i standardowe leczenie	s Samo zwykle stosowane pᵘ leczenie dᵒ
	n=1633	n=1520
Śmiertelność z dowolnej przyczyny w okresie 28 dni u uczesnników seronegatywnycht ᵃ
Liczba uczestników, u których wystąpil zgon z dowolnej przyczyny (%)	a 396 (24%) i n	452 (30%)
Stosunek częstości (95% CI)	e 0,79 (0,69 – 0,91) (p=0,0009)

oˡ

zw

U uczestników seropozytywnych śmiertelność z dowolnej przyczyny w okresie 28 dni wynosiła 16% z (410/2 636) w grupie otrzymującej kazyrywymab imdewymabem oraz 15% (384/2 636) w grupie otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek częstości 1,09 [95% CI: 0,94; 1,25]).

pᵒ

o U uczestników seronegatywnych w wieku ≥80 lat śmiertelność z dowolnej przyczyny w okresie 28 dni g wynosiła 54,5% (126/231) i 57,5% (134/233) odpowiednio w grupie otrzymującej kazyrywymab z imdewymabem oraz w grupie otrzymnujᵉącej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek częstości 0,97 [95% CI: 0,76; 1,25]).

aż

w Badania statystyczne drugorzędowego punktu końcowego przeprowadzono poza stosowaną hierarchią testowania i dlatego uznaje się je za opisowe.

eᶻ

b Drugorzędowy punkt końcowy, którym był wypis ze szpitala w ciągu 28 dni, występował częściej w całej populacji uczestnyików seronegatywnych poddanych randomizacji, leczonych kazyrywymabem i imdewym poarbóewmn wani puozrównaniu z uczestnikami, którzy otrzymali tylko zwykle stosowane leczenie c (64% w izą z 58%; stosunek częstości 1,19 [95% CI: 1,09, 1,31]) z medianą czasu trwania n hospitalizacji króts o 4 dni (13 dni w porównaniu z 17 dniami).

z

W całej sereonᶜegatywnej populacji uczestników losowo przydzielonych do grup terapeutycznych, która l w punkcie początkowym nie otrzymywała inwazyjnej wentylacji mechanicznej, leczenie kazyrykwᵗymabem i imdewymabem wiązało się z mniejszym ryzykiem progresji do złożonego punktu którym była inwazyjna wentylacja mechaniczna lub zgon (31% w porównaniu z 37%; sktoodńscuᵘonwekeg ryoz, yka 0,83 [95% CI: 0,75; 0,92]).

o PʳCOV-2066

COV-2066 było randomizowanym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym oceniano kazyrywymab i imdewymab w leczeniu hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 podłączonych do urządzeń do niskoprzepływowej tlenoterapii (np. przez maskę twarzową lub wąsy donosowe) lub nieotrzymujących tlenoterapii. W tym badaniu fazy II/III, 1197 uczestników miało dodatni wynik testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 w punkcie początkowym i zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do otrzymania pojedynczej infuzji dożylnej 1 200 mg kazyrywymabu i 1200 mg imdewymabu (n=406), 4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu (n=398) lub placebo (n=393), przy czym wszyscy uczestnicy otrzymujący kazyrywymab i imdewymab lub placebo otrzymywali także zwykle stosowane leczenie u na COVID-19. Całkowita wielkość próby była mniejsza niż przewidywana z powodu wcześniejszegooᵗ zakończenia badania po kilku miesiącach niskich wskaźników rekrutacji. Ogólnie obserwowano

ʳ podobne działania u uczestników nieotrzymujących tlenoterapii lub podłączonych do oᵇ urządzeńniskoprzepływowej tlenoterapii otrzymujących kazyrywymab i imdewymab w dawce

2 400 mg oraz kazyrywymab i imdewymab w dawce 8 000 mg, co wskazuje na brak efektu dawki w dᵒ tej populacji. Te grupy otrzymujące różne dawki zostały uwzględnione łącznie podczas porównania z grupą placebo w analizie skuteczności. e i n W punkcie początkowym mediana wieku wyniosła 62 lata (przy czym 44% uczestneików było w wieku 65 lat lub starszych), 54% uczestników stanowili mężczyźni, 43%miało ujemny wzyWnik badań obejmowało:c serologicznych, 48% było serododatnich, a u 9% status serologiczny był nieznzany. punkcie początkowym wspomaganie oddychania stosowane u uczestników 44% uczestników bez uˢ

tlenoterapii i 56% podłączonych do urządzeń do niskoprzepływowej tlenoterapii. Przed randomizacją leczenia. początkowe około 33% uczestników otrzymywało remdesiwir, a 50% otrzymywało ogólnoustrojowo działające kortykosteroidy w ramach podstawowego zwykle stosowanego P dane dᵒ

demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi otrzymującymi kazyrywymab i imdewymab a grupą otrzymującą placebo.

nᵃ

a Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności wirusologicznej była średnia ważona w i czasie (ang. time weighted average, TWA) codzienne wj zymniikany wiremii (log₁₀ kopii/ml) od punktu początkowego do dnia 7. włącznie, mierzonej metodą RTe-qⁿPCR z wymazów z nosogardła, u pacjentów, którzy byli seronegatywni i mieli dodatni oˡ SARS-CoV-2 RT-qPCR w punkcie początkowym. Leczenie kazyrywymabem i imdewywmabem w grupie otrzymującej dawki skojarzone spowodowało statystycznie znamienne zmniejszenzie średniej LS wiremii (log₁₀ kopii/ml) w porównaniu z placebo (-0,28 log₁₀ kopii/ml/dobę dla kazyrywymabu i imdewymabu; p=0,0172).

pᵒ

Pierwszorzędowym klinicznym punktem koońcowym był odsetek uczestników, którzy zmarli lub włączono u nich wentylację mechaniczną w grupie uczestników z dodatnim wynikiem SARS-CoV-2 eᵍ

RT-qPCR.

n ż Leczenie kazyrywymabem i imdewaymabem w grupie otrzymującej dawki skojarzone spowodowało zmniejszenie odsetka uczestnikóww z wysoką wiremią, którzy zmarli lub u których zastosowano wentylację mechaniczną w okresie od dnia 6. do dnia 29., jednak ten punkt końcowy nie osiągnął z istotności statystycznej (względne zmniejszenie ryzyka [ang. relative risk reduction, RRR] 25,5% [95% CI: -16,2%. 52,2%]b; ᵉp=0,2048).

y Leczenie kazyrywymzabem i imdewymabem w połączonej grupie otrzymującej dawki skojarzone c spowodowało względne zmniejszenie ryzyka (RRR) 47,1% (95% CI: 10,2%, 68,8%) w odniesieniu do i odsetka serone ogdantywnych uczestników, którzy zmarli lub u których zastosowano wentylację z mechaniczną dnia 6. do dnia 29.

ₚₒcₛₜ

e W analiziel hoc obejmującej wszystkich zrandomizowanych seronegatywnych uczestników w t ≥80 lat śmiertelność z dowolnej przyczyny od dnia 1. do dnia 29. wyniosła 18,1% (19/105 k ʷⁱᵉᵏᵘ i 30,0% (18/60 uczestników) odpowiednio w grupie otrzymującej ukcadzzeyᵘsrtynwikyómwa)b+imdewymab (dawki skojarzone) i w grupie placebo (stosunek ryzyka 0,60 [95% CI: 0o,34; 1,06]).

Pʳ

Profilaktyka COVID-19

COV-2069 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym porównującym podawane podskórnie 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu z placebo w profilaktyce COVID-19 u osób bezobjawowych mających kontakt w gospodarstwie domowym z osobami zakażonymi SARS-CoV-2, u których występują objawy (przypadek indeksowy). Uczestnicy nie byli wcześniej zaszczepieni przeciwko SARS-CoV-2.

Uczestników badania przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej kazyrywymab i imdewymab lub placebo, podawane w ciągu 96 godzin od pobrania pierwszej próbki diagnostycznej, u która dała pozytywny wynik (RT-qPCR) na obecność SARS-CoV-2. oᵗ

bʳ Losowo przydzieleni uczestnicy z ujemnym wynikiem testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 na o wizycie początkowej w badaniu zostali włączeni do kohorty A, natomiast uczestnicy z dodatnim wynikiem testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 zostali włączeni do kohorty B.

dᵒ

Kohorta A e i Do populacji objętej analizą podstawową włączono uczestników z ujemnym wynikiemn testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 i seronegatywnych na początku badania. Uczestnicy, któerzy byli seropozytywni lub mieli nieokreśloną lub brakującą serologię na początku badaniaz, zostali wykluczeni c z pierwotnej analizy skuteczności. z sₑₖᵤ

u czestników

W populacji objętej podstawową analizą w punkcie początkowym mediana wi wynosiła 44 lata (9% uczestników było w wieku 65 lub starszych), a kobiety stanowiły 54% u badania. W polacᵖebo.

punkcie początkowym dane demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone we d wszystkich grupach otrzymujących kazyrywymab i imdewymab oraz uczestników nᵃ

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek badania, u których rozwinęła się a objawowa choroba COVID-19 potwierdzona testem RT-qPCR do dnia 29. Uzyskano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka rozwoju COVID-19 o p 8o1nc%ⁱzą ptoko lwecyzmen,i nuie kzaazlyerżynwieymabem i imdewymabem w porównaniu z placebo. W anal pizuinek wcireaeżliwości, która obejmowała wszystkich uczestników z ujemnym wynikiem RT-qPCR w oˡ od statusu serologicznego na początku badania, stwierdzono stwatystycznie istotne 82% zmniejszenie ryzyka rozwoju COVID-19 w przypadku leczenia kazyryzwymabem i imdewymabem w porównaniu z placebo.

pᵒ

Tabela 10: Analiza pierwotna badania COV-2069, kohorta A gᵒ

nᵉ aż w	Kazyrywymab i imdewymab (pojedyncza dawka 1200 mg)	Placebo
Populacja do analizy podztawowej: osoby seronegatywnes początku badania	n = 753	n = 752
Ryzyko COVID-19ⁿᵃ bᵉ
Do dnia 29. (pierwyzorzędowy punkt końcowy)s
Nieskorygowanz zmniejszenie ryzykae c (skorygowaniₑiloraz szans, wartość p)¹y	81% (0,17; p < 0,0001)
n regresji Liczba osób z zdarzeniami zₗᵤ	11 (1,5%)	59 (7,8%)

¹ Przedział ufnocści (CI) z wartością p jest oparty na ilorazie szans (grupa kazyrywymabu i imdewymabu vs grupa placebo) przy użyciue mode logistycznej ze stałymi jednoznacznymi efektami grupy leczonej, grupy wiekowej (wiek w latach:>=1l2 do< 50 i >=50) oraz regionu (USA vs poza USA).

tB

Kohuorᵏᵢtₑaₘ

populacji objętej analizą podstawową włączono uczestników bezobjawowych z dodatnim

ᴰᵒ

woyᵈnik testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 i seronegatywnych na początku badania.

r P

W populacji objętej podstawową analizą w punkcie początkowym mediana wieku wynosiła 40 lat (11% uczestników było w wieku 65 lub starszych), a kobiety stanowiły 55% uczestników. W punkcie początkowym dane demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach otrzymujących kazyrywymab i imdewymab oraz placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek uczestników badania, u których rozwinęła się choroba COVID-19 potwierdzona testem RT-qPCR do dnia 29. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka rozwoju COVID-19 o 31% podczas leczenia kazyrywymabem i imdewymabem w porównaniu do placebo. W analizie wrażliwości, do której włączono wszystkich uczestników z dodatnim wynikiem testu RT-qPCR w punkcie początkowym, niezależnie od statusu serologicznego u na początku badania, stwierdzono 35% zmniejszenie ryzyka COVID-19 potwierdzonej testem RT-oᵗ qPCR po zastosowaniu kazyrywymabu i imdewymabu w porównaniu z placebo. r oᵇ Tabela 11: Analiza pierwotna badania COV-2069, kohorta B

	dᵒ kazyrywymab i imdewymabe i (pojedynn acz dawka 12e0 mg)0	placebo
Populacja do analizy podstawowej: osoby seronegatywne na początku badania	n =z 100 c z	n = 104
Ryzyko COVID-19 uˢ
Zmniejszenie ryzyka ogółem do dnia 29. (pierwszorzędowy punkt końcowy) p
Nieskorygowane zmniejszenie ryzyka (skorygowany iloraz szans, wartość p)¹ dᵒ	31% (0,54; p = 0,0380)
Liczba osób ze zdarzeniami a	29 (29%)	44 (42,3%)

¹ Przedział ufności (CI) z wartością p jest oparty na ilorazie szans (grupa kazyrnywymabu i imdewymabu vs grupa placebo) przy użyciu modelu regresji logistycznej ze stałymi jednoznacznymi efektami grupy leczonej, grupy wiekowej (wiek w latach:>=12 do< 50 i >=50) oraz regionu (USA vs poza USA). a i

5.2 Farmakokinetyka

Zarówno kazyrywymab, jak i imdewymab wykazywały liniową, proporcjonalną do dawki w farmakokinetykę w zakresie dawek podawanych dzożylnie (150 do 4000 mg każdego przeciwciała monoklonalnego) i podskórnie (300 i 600 mg każdego przeciwciała monoklonalnego) ocenianych w badaniach klinicznych. pᵒ

odoniesieniu

Średnie stężenie maksymalne (Cₘₐₓ), po wleg pod krzywą w okresie od 0 do 28 dni (AUC₀₋₂₈) oraz stężenie po 28 dniach od po pdoajneiday (nCc₂z₈e)jeawki do kazyrywymabu i imdewymabu były nᵢₒ

porównywalne po podaniu d 1200 mg (po 600 mg każdego przeciwciała ż monoklonalnego) dożylnie (odpowaiedn 182,7 mg/l, 1754,9 mg.dobę/l, 37,9 mg/l dla kazyrywymabu i odpowiednio 181,7 mg/l, 1 600w,8 mg.dobę/l, 27,3 mg/l dla imdewymabu) lub pojedynczej dawki 1200 mg (po 600 mg każdego przeciwciała monoklonalnego) podskórnie (odpowiednio 52,5 mg/l, z 1121,7 mg.dobę/l, 30,5 mg/l kazyrywymabu i odpowiednio 49,2 mg/l, 1016,9 mg.dobę/l, 25,9 mg/l ᵈˡᵃ

dla imdewymabu). bᵉ

y W schemacie dożylnego podawania dawki 8000 mg (4000 mg każdego przeciwciała monoklonalnego) z(AUC

pacjentom wymagacjącym tlenoterapii, średnie maksymalne stężenie (Cₘₐₓ), pole pod krzywą w okresie i od dnia 0. do dnnia 28. ₀₋₂₈) i stężenie po 28 dniach od podania dawki (C₂₈) kazyrywymabu i imdewymabu wzynosiły odpowiednio 1 046 mg/l, 9 280 mg.dobę/l, 165,2 mg/l dla kazyrywymabu i c odpowiednio 1 132 mg/l, 8 789 mg.dobę/l i 136,2 mg/l dla imdewymabu, po podaniu pojedynczej e dawki dożlylnej.

t k przypadku profilaktyki przedekspozycyjnej z zastosowaniem schematów z dożylnym i podskórnym ᵂ u raz na miesiąc dawki po 300 mg kazyrywymabu i imdewymabu po przyjęciu dawki podaniem pooᵈczątkowej (nasycającej) po 600 mg kazyrywymabu i imdewymabu, mediany przewidywanego najmniejszego stężenia kazyrywymabu i imdewymabu w surowicy w stanie stacjonarnym są podobne Pʳ

do obserwowanych średnich stężeń w surowicy w dniu 29. po podskórnym podaniu pojedynczej dawki kazyrywymabu i imdewymabu wynoszącej 1200 mg (600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu).

Wchłanianie

Kazyrywymab i imdewymab podawane w pojedynczej dawce dożylnej osiągają maksymalne stężenia w surowicy pod koniec infuzji. Wartości oszacowane mediany (zakres) czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia kazyrywymabu i imdewymabu w surowicy (Tₘₐₓ) po podskórnym podaniu u pojedynczej dawki po 600 mg każdego przeciwciała monoklonalnego wynoszą 6,7 (zakres 3,4–13,6)oᵗ dni i 6,6 (zakres 3,4–13,6) dni odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu. Po podskórnym

ʳ podaniu każdego przeciwciała monoklonalnego w postaci pojedynczej dawki po 600 mg, szacowana oᵇ biodostępność kazyrywymabu i imdewymabu wynosiła odpowiednio 71,8% i 71,7%.

dᵒ Dystrybucja

e i Całkowita objętość dystrybucji oszacowana w analizie farmakokinetyki populacyjnejn wynosiła 7,072 l e i 7,183 l odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu.

z c Metabolizm z przeciwciała

uˢ

Spodziewane jest, że kazyrywymab i imdewymab, jako ludzkie monoklonalne IgG1, są p rozkładane na małe peptydy i aminokwasy poprzez szlaki kataboliczne w taki sam sposób, jak endogenna IgG. dᵒ

Eliminacja nᵃ a Średnie (5., 95. percentyl) okresy półtrwania w fazie el (im16i,n4a;ic₄ji₃ z,₁ s₎urowicy po podaniu dawki 600 mg każdego z przeciwciał monoklonalnych wynosiły 29,8 dni i 26,2 (16,9; 35,6) dni, eⁿ

odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu. Wartości średniego klirensu (5. i 95. percentyl) oˡ

wynosiły 0,188 (0,11; 0,30) oraz 0,227 (0,15; 0,35) odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu. (5.w z U pacjentów wymagających tlenoterapii średnie i 95. percentyl) okresy półtrwania eliminacji z surowicy po podaniu dawki p don 4ia0,0 o0d mpogw kiaeżddneipgooᵒprzeciwciała monoklonalnego wyniosły 21,9 (12,4; 36,9) dnia i 18,8 (11,7; 29,4) dla kazyrywymabu i imdewymabu. Wartości średniego klirensu (5. i 95. percentyl) wyngoᵒsiły 0,303 (0,156; 0,514) oraz 0,347 (0,188; 0,566) odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu.

nᵉ

aż

Pacjenci w podeszłym wieku

w W analizie PK populacyjnej wiek (od 18 do 96 lat) nie został zidentyfikowany jako istotny czynnik wpływający na PK kazyrywyzmabu czy imdewymabu.

nerek

bᵉ

Zaburzenia czynności

Nie jest spodziewane,y by kazyrywymab i imdewymab były w istotnym stopniu eliminowane przez z nerki ze względu na masę cząsteczkową (> 69 kDa).

cⁱᶜʰ

iści

n Zaburzenia czyznno wątroby

Nie jest spodcziewane, by kazyrywymab i imdewymab były w istotnym stopniu eliminowane przez e wątrobę. l

ᵢ

kᵗ

młodzież

ᴰᶻⁱᵉuᶜⁱ

Foaᵈrmakokinetykę kazyrywymabu i imdewymabu po podaniu dożylnym lub podskórnym badano w populacji dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do < 18 lat u uczestników niezakażonych, u

Pʳ

niehospitalizowanych pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 lub u domowników osób zakażonych SARS-CoV-2 oraz u hospitalizowanych pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2, posługując się analizą farmakokinetyki populacyjnej. Właściwości farmakokinetyczne kazyrywymabu i imdewymabu u młodzieży i dzieci, które nie wymagają tlenoterapii, przedstawiono w tabeli 12.

Tabela 12: Właściwości farmakokinetyczne kazyrywymabu i imdewymabu u młodzieży i dzieci, które nie wymagają tlenoterapii.

Parametr	Kazyrywymab	Imdewymab
Biodostępność po podaniu podskórnym (%)	~89	~86
Średni końcowy okres półtrwania (dni) (90% CI)	35,5 (14; 57)	r 29,1 (16; 42,1) oᵇ
Średni klirens (l/dobę) (5., 95..percentyl)	0,125 (0,04; 0,23)	0,157 (0,06; 0,28) o

u t o

d Dożylne dawki obliczone na podstawie masy ciała i zalecane w tabeli 1 u pacjentów, którzy nie leczniczegeo Ronapreve wymagają tlenoterapii, powinny zapewnić ekspozycję u młodzieży i dzieci porównywalną z i ekspozycją u dorosłych, którzy otrzymali dożylnie dawkę 1200 mg produktu n e (600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu).

z c W tabeli 13 przedstawiono przewidywaną ekspozycję ogólnoustrojową (C₂₈, Cz max i AUC d₂₈) po dożylnym podaniu kazyrywymabu i imdewymabu w zalecanych dawkach młodzieży i dzieciom w uˢ

wieku od 2 lat i o masie ciała co najmniej 10 kg, którzy nie wymagają tlenoterapii.

ab

oᵖ

Tabela 13: Przewidywana ekspozycja ogólnoustrojowa na kazyrydwym i imdewymab u młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych oraz o masie ciała ≥10 kg niewymagających tlenoterapii. nᵃ

Populacja	Dawka dożylna (na mAb)	Parametry ekspozycji eⁿ oˡ	a i Kazyrywymab (średnia ± SD)	Imdewymab (średnia ± SD)
Dorośli ≥40 kg	600 mg iv.	AUCd₂₈ (mg*w bę/l)do z	1664,0 ± 451,2	1518,7 ± 410,6
		C₂₈ (mg/l) pᵒ	33,8 ± 12,2	27,5 ± 10,7
		max omg/l) ( ₈ C	166,2 ± 64,9	167,7 ± 64,5
Dzieci i młodzież ≥20 do <40 kg	270 mg iv. aż w	Aeᵍ d₂ (mg*dobę/l)UC n	1657,5 ± 303,4	1512,5 ± 271,5
		C₂₈ (mg/l)	38,5 ± 8,2	31,6 ± 7,6
		Cₘₐₓ (mg/l)	151,4 ± 52,4	151,5 ± 51,8
Dzieci i młodzież ≥10 do <20 kg c i	z155 mg iv.ebyz	AUCd₂₈ (mg*dobę/l)	1502,9 ± 251,3	1371,7 ± 224,4
		C₂₈ (mg/l)	37,0 ± 6,7	30,6 ± 6,3
		Cₘₐₓ (mg/l)	133,4 ± 44,4	132,8 ± 43,6

AUC₀₋₂₈ = pole pnowₙᵢiᵤerzchni pod krzywą stężenia leku w czasie w okresie 28 dni po podaniu dawki;

z C₂₈ = stężenie w d 28. po podaniu pojedynczej dawki; Cₘₐₓ = maksymalne stężenie w okresie 28 c dni po podaeniu dawki; iv. = dożylnie; mAb = przeciwciało monoklonalne; SD = odchylenie standardowl e.

tₒₙₒ

ᴺⁱᵉ u usᵏtal farmakokinetyki kazyrywymabu i imdewymabu u dzieci i młodzieży wymagających tlenoterapii.

oᵈ

Pʳ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań kazyryzwyzumabu i imdewymabu dotyczących rakotwórczości, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród. Nie jest spodziewane, by przeciwciała takie u jak kazyrywymab i imdewymab wykazywały działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. Nie wykryto wiązania w badaniach krzyżowych reakcji tkankowych z kazyrywymabem i imdewymabem z użycieomᵗ tkanek dorosłych ludzi i małp oraz tkanek ludzkich płodów.

ʳ oᵇ W badaniu toksykologicznym na małpach (Cynomolgus) zaobserwowano nieszkodliwe zmiany parametrów wątrobowych (niewielkie, przemijające zwiększenia aktywności AspAT i AlAT).

dᵒ

e 6. DANE FARMACEUTYCZNE ⁱ eⁿ

z 6.1 Wykaz substancji pomocniczych c z L-histydyna

uˢ

L-histydyny chlorowodorek jednowodny

Polisorbat 80 (E 433) ᵖ

Sacharoza dᵒ

Woda do wstrzykiwań

nᵃ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

a ⁱ

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano eⁿ

badań dotyczących zgodności. l

wᵒ

6.3 Okres ważności

ᶻ Nieotwarta fiolka: 2 lata pᵒ

o Jednorazowe fiolki zawierające 300 mg substancji czynnej zapakowane wspólnie

ᵍ Po pierwszym przebiciu korka produknt ᵉ leczniczy należy zużyć natychmiast, a wszelkie ż niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć.

wᵃ

Rozcieńczony roztwór do podawania dożylnego

ᶻ Roztwór w fiolce wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Przygotowany roztwór do infuzji należy bᵉ

zużyć natychmiast. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego w trakcie y przechowywania przez 20 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C) i przez 72 godzin w z temperaturze od 2°cC do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za zapewnienie nⁱ

właściwych wazrunków i czasu przechowywania produktu leczniczego przed podaniem odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekroczyć 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, eᶜ

chyba że rlozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. W przypadku przechowywania w lodówce worek do infuzji dożylnej należy

ᵗ do temperatury pokojowej, wyjmując go z lodówki około 30 minut przed podaniem.

uᵏ

doprowadzić

Przechowywanie strzykawek do podania podskórnego

oᵈ

PʳZawartość przygotowanych strzykawek należy podać natychmiast. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego w trakcie przechowywania przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (do 25°C) i przez 72 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu leczniczego przed podaniem odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekroczyć 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie nastąpiło w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. W przypadku przechowywania w lodówce strzykawki należy doprowadzić do temperatury pokojowej, wyjmując je z lodówki około 10–15 minut przed podaniem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania u t o r Przechowywać w lodówce (2ᵒC – 8ᵒC).

Nie zamrażać. oᵇ Nie wstrząsać.

Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. dᵒ

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

e i n 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

e typzu

c Produkt leczniczy Ronapreve jest dostępny w fiolkach z przezroczystego szkła I o pojemności z 6 ml.

uˢ

Ronapreve 300 mg + 300 mg roztwór do wstrzykiwań/infuzji, fiolki jednorazowe

oᵖ

d Każde pudełko tekturowe zawiera 1 fiolkę każdego z przeciwciał:

Opakowanie z dwiema fiolkami z przezroczystego szkła typu I on pᵃojemności 6 ml z korkiem z gumy butylowej, z których jedna fiolka zawiera 2,5 ml roztworu kazyrywymabu w dawce 300 mg, a druga a fiolka zawiera 2,5 ml roztworu imdewymabu w dawce 300 mig.

eⁿ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwanlia i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

wᵒ

z Przygotowanie do infuzji dożylnej

pᵒ

Produkt leczniczy Ronapreve powinien być przygotowany przez fachowy personel medyczny stosujący technikę aseptyczną:

gᵒ

e

1. Wyjąć fiolki z kazyrywymabemn i imdewymabem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej na około 20 minut przed przygotowaniem.

aż

• Nie wystawiać na bezpośrednie działanie wysokiej temperatury.

w

• Nie wstrząsać fiolek.

2. Fiolki z kazyry żawdynmycahbzem i imdewymabem należy obejrzeć przed podaniem, aby upewnić się, że nie zawierają widocznych cząstek stałych oraz że roztwór nie zmienił zabarwienia. W bᵉ

razie zauważenia widocznych cząstek stałych lub zmiany koloru roztworu fiolkę należy wyrzucić i wymyienić na nową.

z

• Roztwór w każdej fiolce powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny c blaidożółtego.

polioleᵈfᵒinn

3. Uzyskać napełniony worek do infuzji dożylnych (wykonany z polichlorku winylu [PVC] lub z

c [PO]), zawierający 50 ml, 100 ml, 150 ml lub 250 ml roztworu chlorku sodu do

e o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 wstrlzykiwań mg/ml (5%).

4. k Uᵗżywając sterylnej strzykawki i igły, pobrać odpowiednią objętość roztworu kazyrywymabu i imdewymabu z każdej odpowiedniej fiolki i wstrzyknąć do napełnionego worka infuzyjnego dᵘ zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lubroztwór o dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 4.2, tabele 1, 2 i 3).

Pʳ5. Delikatnie wymieszać zawartość worka do infuzji poprzez odwracanie go. Nie wstrząsać.

6. Produkt leczniczy Ronapreve nie zawiera środków konserwujących, w związku z tym rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać natychmiast.

Podawanie w infuzji dożylnej

• Zgromadzić zalecone materiały do infuzji:
  • Zestaw do infuzji z polichlorku winylu (PVC), PVC powlekanego polietylenem (PE) lub u poliuretanu (PU) oᵗ
  • Filtr końcowy obecny na stałe lub dołączany do zestawu infuzyjnego, o wielkości porów ʳ od 0,2 μm do 5 μm, z polieterosulfonu, polisulfonu lub poliamidu, do podań dożylnych. oᵇ
• Podłączyć zestaw do infuzji do worka infuzyjnego.
• Napełnić zestaw do infuzji.

dᵒ

• Podać cały roztwór do infuzji znajdujący się w worku z użyciem pompy lub grawitacyjnie za pośrednictwem linii dożylnej zawierającej jałowy filtr końcowy obecny na stałe lueb dołączany do zestawu infuzyjnego, o wielkości porów od 0,2 μm do 5 μm, z polieterosulfonⁱu, polisulfonu lub poliamidu, do podań dożylnych. eⁿ
• Przygotowanego roztworu do infuzji nie należy podawać równocześnie z żazdnym innym c produktem leczniczym. Nie wiadomo, czy kazyrywymab i imdewymab z do wstrzykiwań wykazuje zgodność farmaceutyczną z roztworami dożylnymi i produktami leczniczymi innymi uˢ niż roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).

ᵖ

• Po zakończeniu infuzji przepłukać cewniki roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu dᵒ 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%), aby zapewnić podanie wymaganej dawki.

nᵃ

• Pacjentów należy monitorować po podaniu infuzji dożylnej, zgodnie z obowiązującymi lokalnie a wytycznymi.

ⁱ

Przygotowanie do wstrzyknięcia podskórnego eⁿ l

Wyjąć fiolki z kazyrywymabem i imdewymabem zw lodᵒówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej przez około 20 minut przed przygotowaniem.

ᶻ Nie wystawiać na bezpośrednie działanie wysokiej temperatury.

pᵒ

Nie wstrząsać fiolek.

o Fiolki z kazyrywymabem i imdewymabem należy obejrzeć przed podaniem, aby upewnić się, że nie

ᵍ zawierają żadnych widocznych cząstek stałych oraz że roztwór nie zmienił zabarwienia. W razie nᵉ

zauważenia widocznych cząstek stałżych lub zmiany koloru roztworu fiolkę należy wyrzucić i wymienić na nową. Roztwór w każdej fiolce powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego. wᵃ

1. Produkt leczniczy Ronᶻapreve należy przygotować z użyciem właściwej liczby strzykawek (patrz punkt 4.2, tabbeᵉla 4). Przygotować polipropylenowe strzykawki o pojemności 3 ml lub

5 ml z końcówkyą typu luer i z igłami transferowymi o rozmiarze 21G.

2. Używając sterzylnej igły i strzykawki, pobrać odpowiednią objętość roztworu kazyrywymabu i c imdewymabu z każdej odpowiedniej fiolki do oddzielnych strzykawek (patrz punkt 4.2, tabela 4), tak abyn uⁱzyskać łącznie 4 strzykawki w przypadku łącznej całkowitej dawki 1200 mg i 2 z strzykawki w przypadku łącznej całkowitej dawki 600 mg. Przechowywać wszelkie c nieweykorzystane resztki produktu leczniczego zgodnie z zaleceniami w punkcie 6.3.

3. Wyml ienić igłę transferową 21G na igłę 25G lub 27G do wstrzykiwań podskórnych.

przygotowanych

4. produkt leczniczy nie zawiera środków konserwujących, w związku z tym zawartość

ᵗ ᵏᵀodᵉⁿ strzykawek należy podać natychmiast. Jeżeli natychmiastowe podanie nie jest ᵘ możliwe, przechowywać przygotowany roztwór kazyrywymabu i imdewymabu w temperaturze oᵈ 2°C do 8°C nie dłużej niż 72 godziny i w temperaturze pokojowej do 25°C nie dłużej niż 24 godziny. W przypadku przechowywania w lodówce strzykawki należy doprowadzić do

Pʳ

temperatury pokojowej, wyjmując je z lodówki około 10–15 minut przed podaniem.

Podawanie we wstrzyknięciu podskórnym

• W celu podania produktu leczniczego Ronapreve w dawce 1200 mg (600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu) zebrać 4 strzykawki (patrz punkt 4.2, tabela 4) i przygotować je do wstrzyknięć podskórnych. u
• W celu podania produktu leczniczego Ronapreve w dawce 600 mg (300 mg kazyrywymabu i oᵗ 300 mg imdewymabu) zebrać 2 strzykawki (patrz punkt 4.2, tabela 4) i przygotować je do r wstrzyknięć podskórnych.

oᵇ

• Ze względu na objętość, podawać kolejno wstrzyknięcia podskórne, każde w inne miejsca ciała (w górną część uda, zewnętrzną część ramienia lub w brzuch, unikając obszaru 5 cm wokół dᵒ pępka i linii talii).

e i Usuwanie

eⁿ

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy uzsunąć zgodnie c z lokalnymi przepisami. z

Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących stosowania i utylsizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:

pᵘ

• Nigdy nie należy ponownie używać raz wykorzystanych igieł i storzykawek.
• Wszystkie zużyte igły i strzykawki należy umieścić w pojemnidku na ostre odpady (jednorazowy pojemnik odporny na przekłucie).

nᵃ

a 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCYi POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

eⁿ

oˡ

Roche Registration GmbH

w Emil-Barell-Strasse 1

z

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy pᵒ

gᵒ

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU nᵉ

ż EU/1/21/1601/001

wᵃ

z 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁbUᵉŻENIA POZWOLENIA

y Data wydania pierwszzego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 listopada 2021 c nⁱ

z 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU c e PRODUKTU LECZNICZEGO

SzczegCóHłoAlwRe AKTERYSTYKI

informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej kᵗ

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/

ᵘ oᵈ

Pʳ

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

u t o 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ʳ oᵇ Ronapreve 1332 mg + 1332 mg roztwór do wstrzykiwań/infuzji dᵒ

e 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

nⁱ

e Wielodawkowe fiolki zawierające 1332 mg substancji czynnej zapakowane wspólznⁱᵉ

c z Każda fiolka wielodawkowa z kazyrywymabem zawiera 1332 mg kazyrywymabu w 11,1 ml (120 mg/ml). uˢ

Każda fiolka wielodawkowa z imdewymabem zawiera 1332 mg imdewoymᵖabu w 11,1 ml (120 mg/ml). d Kazyrywymab i imdewymab są dwoma rekombinowanymi ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi klasy IgG1 wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińsknieᵃᵍᵒ metodą rekombinacji DNA.

a i Substancje pomocnicze o znanym działaniu

eⁿ

Każda fiolka z kazyrywymabem zawiera 11,1 mg polisorbatu 80.

oˡ

Każda fiolka z imdewymabem zawiera 11,1 mg polisorbatu 80.

punkt w

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz ᶻ 6.1.

pᵒ

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ᵒ

eᵍ

n Roztwór do wstrzykiwań/infuzji.

ż a Przejrzysty do lekko opalizującewgo i bezbarwny do bladożółtego roztwór o pH około 6,0 i osmolalności w zakresie od 279 do 418 mmol/kg w przypadku kazyrywymabu i od z 283 do 425 mmol/kg w przypadku imdewymabu.

bᵉ

y 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

z c

4.1 Wskazaninaⁱdo stosowania

z c Produkt leczniczy Ronapreve jest wskazany do stosowania w:

e

• leczleniu COVID-19 u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała t najmniej 10 kg, którzy nie wymagają tlenoterapii i u których występuje zwiększone ryzyko k progresji do ciężkiej postaci COVID-19.

u ᶜᵒ

• leczeniu COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co oᵈ najmniej 40 kg otrzymujących tlenoterapię, u których test na obecność przeciwciał przeciw SARS-CoV-2 dał wynik negatywny.

Pʳ

• profilaktyce COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg.

Produkt leczniczy Ronapreve należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami, jeśli są dostępne, oraz na podstawie informacji na temat aktywności kazyrywymabu i imdewymabu przeciwko aktualnie występującym wariantom wirusa (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania u t o Podawanie powinno się odbywać w warunkach zapewniających możliwość leczenia ciężkich reakcjri nadwrażliwości, takich jak anafilaksja. Pacjentów należy monitorować po podaniu produktu oᵇ leczniczego, zgodnie z obowiązującymi lokalnie zasadami.

wiedkᵒu Dawkowanie

od e

i Produkt leczniczy Ronapreve można podawać dożylnie lub podskórnie w zależności n i masy ciała pacjenta, a także w zależności od zamierzonego zastosowania (tj. leczenia lube profilaktyki COVID-19). z c z Leczenie COVID-19 u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała uˢ

co najmniej 10 kg niewymagających tlenoterapii

objawówp

Zalecane dawkowanie przedstawiono w tabeli 1. U takich pacjentów leczenie kazyrywymabem i imdewymabem należy rozpocząć w ciągu 7 dni od wystąpienia COVID-19.

dᵒ

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania kazyrywymabu i imdewymabu w leczeniu pacjentów nᵃ

dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych niewymagających tlenoterapii aktórą i

Masa ciała pacjenta	Dawka przeciwciał w z e	Wielkość worka infuzyjnego uprzednio napełnionegoz roztworem pᵒ chlorku sodu stężeniuo mg/ml ᵒ eᵍ⁹ lub (0n%),9 ż artezżswriozymodoęktetnoues r 50 mg/ml (5%)	Objętość,n naleey pobrać zż ⱼ każₖᵢe odpowiedniejoˡd wol i dalej fi rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6)	Całkowita objętość na pojedynczą dawkę	Czas trwania infuzji dożylnej
od 10 kg do mniej niż 20 kg e kgl	155 mg bkazyrywymabuy155 mgzciniz dewymabu.mc	50 ml, 100 ml, 150 ml	1,3 ml z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu 1,3 ml z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg imdewymabu	2,6 ml	2 godziny
20kᵗ ᵒᵈ uniejᵈᵒ m nd 40 kgiż o	270 mg kazyrywymabu 270 mg imdewymabu.	50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml	Łącznie 2,3 ml z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu Łącznie 2,3 ml z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg imdewymabu	4,6 ml	2 godziny

Pʳ

Masa ciała pacjenta	Dawka przeciwciał	Wielkość worka infuzyjnego uprzednio napełnionego roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%)	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki i dalej rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6)	Całkowita objętość na pojedynczą dawkę e ⁱ eⁿ z c	Czas trwania infuzji dożylnej u oᵗ ʳ oᵇ dᵒ
Co najmniej 40 kg	600 mg kazyrywymabu 600 mg imdewymabu.	50 ml, 100 ml, 150 ml, 250 ml	5 ml z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu ᵖ 5 ml z jednej dᵒ wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg nᵃ imdewymabu a	10 mlz s u	20 lub 30 minut, w zależności od objętości infuzji, patrz punkt 6.6)

U dzieci w wieku od 2 lat do 11 lat i u wszystkich pacjentówⁱ o masie ciała poniżej 40 kg eⁿ

kazyrywymab i imdewymab są podawane razem, w pojedynczej infuzji dożylnej wyłącznie przy l użyciu pompy lub grawitacyjnie (patrz tabela 1).

wᵒ

U dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg kazyrywymab i ᶻ imdewymab są podawane w pojedynczej infuzji dożylnej albo we wstrzyknięciu podskórnym (patrz pᵒ

tabele 1 i 4). Patrz punkt 4.4.

o Leczenie COVID-19 u pacjentów dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg

ᵍ wymagających tlenoterapii

nᵉ

Zalecane dawkowanie to 4000 mg kżazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu podawane w pojedynczej infuzji dożylnej (patrz tabela 2 w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) Ronapreve).

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania kazyrywymabu i imdewymabu w leczeniu pacjentów dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy wymagają tlenoterapii

Wskazanie	Dawka przeciwciał	Wielkość worka infuzyjnego uprzednio napełnionego roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%)	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki i dalej rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6) c z	Całkowita objętość na pojedynczą dawkę dᵒ e ⁱ eⁿ z	u Czas trwania inouzjif ᵗ dożylnej ʳ oᵇ
Leczenie (pacjenci wymagający tlenoterapii)	4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu	250 ml*	Łącznie 33,3 ml z uˢ wielodawkowych fiolek zawierających 1332 mgᵖ kazyrywymabu dᵒ Łącznie 33,3 ml z wielodawkowyᵃh fiolekn c zawierających 1332 mga imdewymabu ⁱ eⁿ	66,6 ml	1 godzina

*Przed dodaniem kazyrywymabu i imdewymabu pobrać i usunąć 66l,6 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) z worka infuzyjnego wᵒ

Profilaktyka COVID-19 u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała

ᶻ co najmniej 40 kg.

pᵒ

Profilaktyka poekspozycyjna gᵒ

wstrzyknięcinu epodskórnym

Zalecane dawkowanie to 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu, podawane w pojedynczej infuzji dożylnej albo we aż (patrz tabele 3 i 4). Kazyrywymab z imdewymabem należy podać jawk najszybciej po kontakcie z osobą chorą na COVID-19.

z Profilaktyka przedekspozycyjna

bᵉ

Dawka początkowa wyynosi 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu, podawanych w zᵤ

pojedynczej infuzji dożylnej albo we wstrzyknięciu podskórnym (patrz tabele 3 i 4). Kolejne dawki c 300 mg kazyrywymab i 300 mg imdewymabu w podawane w pojedynczej infuzji dożylnej lub nⁱ

wstr wzyykmnaigęcainuaz. podskórnym, mogą być podawane co 4 tygodnie, do czasu, gdy profilaktyka nie będzie c już Nie ma danych dotyczących powtarzania dawkowania po 24 tygodniach (po 6 e dawkach).l kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 3: Zalecenia dotyczące dawkowania kazyrywymabu i imdewymabu w profilaktyce u pacjentów dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg

Wskazanie	Dawka przeciwciał	Wielkość worka infuzyjnego uprzednio napełnionego roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%)	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki i dalej rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6)	Całkowita objętość na pojedynczą dawkę dᵒ e ⁱ eⁿ z c	Czas trwania u infuzji dożoᵗnejyl ʳ oᵇ
Profilaktyka poekspozycyjna (pojedyncza dawka) Profilaktyka przedekspozycyjna (dawka początkowa)	600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu	50 ml, 100 ml, 150 ml 250 ml	z 5 ml z jednej wielodawkowej fiolkiuˢ zawierającej 1332 mg ᵖ kazyrywymadubᵒ 5 ml z jednej wielodawkowej fiolki nᵃ zawierającej 1332 mg a imnⁱ wymabude	10 ml	20 lub 30 minut (w zależności od objętości rozcieńczenia, patrz punkt 6.6)
Profilaktyka przedekspozycyjna (dawka powtarzana)	300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu	50 ml, l 100 ml, o 150 mlw mzl ²⁵⁰ pᵒ o ᵍ	e5 ml z jednej 2, wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu 2,5 ml z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg imdewymabu	5 ml	20 lub 30 minut (w zależności od objętości rozcieńczenia, patrz punkt 6.6)

nᵉ

Pominięcie dawki ż

W przypadku dawek powtarzanych w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, w razie pominięcia wᵃ

dawki produktu leczniczego Ronapreve należy ją podać możliwie jak najszybciej. Następnie należy odpowiednio zmodyfikować schemat dawkowania, tak aby utrzymać właściwy odstęp pomiędzy ᶻ dawkami.

bᵉ

y Szczególne grupy pacjentów

podeszłymz

c ci

Pacjenci w wieku

nⁱ

Nie ma konieczznoś dostosowania dawkowania u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

c e Zaburzenial czynności nerek

ma ktonieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2).

ₘ

ᴺⁱᵉ uₖₐ

czynności wątroby

Zaburzenia

Nie konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2).

oᵈ

Pʳ

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kazyrywymabu i imdewymabu w następujących grupach, ponieważ dane nie są dostępne:

• dzieci w wieku <2 lat i o masie ciała <10 kg, niewymagające tlenoterapii w leczeniu COVID-19 u t
• dzieci w wieku <12 lat i o masie ciała <40 kg, otrzymujące tlenoterapię w leczeniu COVID-19o r
• dzieci w wieku <12 lat i o masie ciała <40 kg w ramach profilaktyki COVID-19 oᵇ Sposób podawania

dᵒ

Produkt leczniczy Ronapreve jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego lub podskórnego.

e Każda fiolka przeznaczona jest do wielokrotnego podawania.

nⁱ

e Infuzja dożylna

z Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania i podawania tego produktu lecczniczego, patrz punkt 6.6. z uˢ

Można zmniejszyć szybkość podawania infuzji, przerwać bądź wcześniej zakończyć jej podawanie, p jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy związane z infuzją lub inne działania niepożądane (patrz punkt 4.4.). dᵒ tego

Wstrzyknięcie podskórne nᵃ

Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania i podawaniaa produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. nⁱeży e Wstrzyknięcia podskórne kazyrywymabu i imdewymabu nal wykonywać kolejno w różne miejsca oˡ

ciała (w górną część uda, zewnętrzną część ramienia lub w brzuch, unikając obszaru 5 cm wokół w pępka oraz linii talii).

z

Tabela 4: Przygotowanie 600 mg kazyrywympaᵒbu i 600 mg imdewymabu lub 300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdeowymabu) do wstrzyknięć podskórnych

Wskazanie	Dawka prodektuuᵍ n leczniczego Ronaprażeev	Całkowita objętość 1 dawki	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki, aby przygotować 4 strzykawki
Leczenie (pacjenci w wieku 12 lat i starsi, o masie ciała co najmniej b 40 kg i niewymagający y tlenoterapii), profilaktykaz poekspozycyjna c, i (pojedyncza dawka)n profilaktyka z przedekspozycyjna eᶜ (dawka początkowa)l	w z e 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu	10 ml	2,5 ml (2x) roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu 2,5 ml (2x) roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg imdewymabu
kᵗ Wskuzaniea oᵈ	Dawka produktu leczniczego Ronapreve	Całkowita objętość 1 dawki	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki, aby przygotować 2 strzykawki
rProfilaktyka przedekspozycyjna (dawka powtarzana)	300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu	5 ml	2,5 ml roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu 2,5 ml roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg imdewymabu

P

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

u t 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania o r

Identyfikowalność oᵇ

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytedlnᵒie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego.

e i Oporność przeciwwirusowa

eⁿₖₒ

z Kazyrywymab i imdewymab opracowano w taki sposób, aby były skuteczne przcecściwi SARS-CoV-2 przed pojawieniem się wariantów omikron. Ze względu na zmniejszen oiech arkotnyęwznrozed neutralizującej in vitro nie przewiduje się, aby kazyrywymab i imdewymab zapewniały p zakażeniem uˢ

wariantami wirusa wykazującymi mutacje w białku kolca charakterystyczpne dla wariantów omikron (patrz punkt 5.1).

dᵒ

Decyzje dotyczące stosowania produktu leczniczego Ronapreve wa leczeniu lub profilaktyce powinny uwzględniać wiedzę dotyczącą charakterystyki krążących wirusónw SARS-CoV-2, w tym różnice regionalne lub geograficzne oraz dostępne informacje na temat wzorców wrażliwości na produkt a leczniczy Ronapreve. Patrz punkt 5.1. i eⁿ

Pacjentów, którzy otrzymują produkt leczniczy Ronapreve w ramach profilaktyki, należy oˡ

poinformować o możliwości wystąpienia zakażeń przełamujących. W przypadku wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów COVID-19 (do najczęstszych objawów należą:

z gorączka, dreszcze, ból gardła, kaszel, zmęczenie ʷ nowe epizody utraty smaku lub węchu; do

ᵒʳᵃᶻ

najcięższych objawów należą: trudności w oddpyᵒchaniu lub duszność, utrata mowy lub sprawności ruchowej, albo stan splątania i ból w klatce piersiowej) pacjentom należy doradzić, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.

gᵒ

Podawanie podskórne w leczeniu COnVIᵉD-19

aż

Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Ronapreve podawanego podskórnie w leczeniu COVID-w 19 nie została oceniona w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Farmakokinetyka kazyrywymabu i imdewymabu w ciągu pierw nsazzmycnhie 4j8sz gąodzin po podaniu podskórnym 600 mg każdego z przeciwciał monoklonalnych wskazuje ekspozycję w surowicy w porównaniu z podaniem dożylnym bᵉ

tej samej dawki. Nie wiadomo, czy różnice w początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej powodują różnice w skutecznoścyi klinicznej. Zaleca się stosowanie podskórnej drogi podania tylko wtedy, gdy z podanie dożylne nie możliwe i mogłoby spowodować opóźnienie leczenia.

cʲᵉˢᵗ

nⁱ

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja

z c e Podczas podawania kazyrywymabu i imdewymabu obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym l anafilaksję (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych t klinicznie reakcji nadwrażliwości lub anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie uᵏ leczniczego i rozpocząć stosowanie odpowiednich leków i (lub) leczenia wspomagającego. ipsrtoodtnuekjtu oᵈ

Po podaniu dożylnym i podskórnym obserwowano przypadki omdleń z drgawkami (patrz punkt 4.8). PʳOmdlenia z drgawkami należy różnicować z napadami padaczkowymi i postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Reakcje związane z infuzją

Po dożylnym podaniu kazyrywymabu i imdewymabu obserwowano reakcje związane z infuzją (ang. infusion related reactions, IRRs).

u t Reakcje związane z infuzją obserwowane w badaniach klinicznych miały w większości nasilenie o umiarkowane i występowały na ogół w trakcie infuzji lub w ciągu 24 godzin od infuzji. Do często r zgłaszanych objawów podmiotowych i przedmiotowych tych reakcji należały nudności, dreszcze, oᵇ zawroty głowy (lub omdlenia), wysypka, pokrzywka, świąd, przyspieszony oddech i uderzenia gorąca. Jednak reakcje związane z infuzją mogą występować jako ciężkie lub zagrażające życiu zdarzenia i dᵒ mogą obejmować inne objawy podmiotowe i przedmiotowe.

jeej

i W razie wystąpienia reakcji związanej z infuzją, infuzję można przerwać, zmniejszyć szybkość lub zakończyć. eⁿ z c Polisorbat z uˢ

Ten produkt leczniczy zawiera 11,1 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce zawierającej 1332 mg p kazyrywymabu/11,1 ml i 1332 mg imdewymabu/11,1 ml, co odpowiada 1 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

dᵒ

Należy uwzględnić znane uczulenia występujące u pacjenta.

a n 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji a wydalanenⁱ

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji z lekami. Kazyrywymab i imdewymab e są przeciwciałami monoklonalnymi, które nie są l przez nerki i nie są metabolizowane przez o enzymy cytochromu P450. Z tego względu interakcje równocześnie stosowanymi produktami wᶻ

leczniczymi, które są wydalane przez nerki lub które są substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów cytochromu P450, są mało prawdopodooᶻbne.

p 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktacj

gęᵒ

Ciąża

nᵉ

Istnieją tylko ograniczone dane doatyżczące stosowania kazyrywymabu i imdewymabu u kobiet imdewymabu,wz kohorty w okresie ciąży. Dane z badań klinicznych uzyskane od kobiet w ciąży narażonych na działanie kazyrywymabu i z objętej rejestrem oraz z nadzoru po wprowadzeniu produktu e leczniczego do obrotu, obejmujące łącznie 364 kobiety w ciąży, u których doszło do ekspozycji na lek, b nie wskazały działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kazyrywymabu i imdewymabu, y które wpływałyby na ciążę lub na zdrowie rozwijającego się płodu. Nie przeprowadzono badań na z zwierzętach dotyczcących szkodliwego wpływu na reprodukcję. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała i będące immunognlobulinami klasy G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową. Nie wiadomo, czy z potencjalne przenikanie kazyrywymabu i imdewymabu przez barierę łożyskową zapewnia c jakiekolwieek korzyści lecznicze lub powoduje zagrożenia dla rozwijającego się płodu. Ponieważ l kazyrywymab i imdewymab są bezpośrednio ukierunkowane na białko kolca ( ang. spike protein) t SARS-CoV-2 oraz w związku z brakiem reaktywności krzyżowej z tkankami rozrodczymi lub uᵏ w badaniach reaktywności krzyżowej z tkankami, nie oczekuje się negatywnego wpływu płodowymi na rozwijający się płód. Ronapreve należy stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne oᵈ

korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla matki i płodu, biorąc pod uwagę wszystkie powiązane

Pʳ

czynniki zdrowotne. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować, że nie wiadomo, jakie jest potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kazyrywymab i imdewymab przenikają do mleka ludzkiego, ale wiadomo, że matczyne IgG przenikają do mleka podczas pierwszych dni po urodzeniu. Ponieważ kazyrywymab i imdewymab są bezpośrednio ukierunkowane na białko kolca SARS-CoV-2 oraz ze względu na małe u wchłanianie ogólnoustrojowe po doustnym przyjęciu przeciwciał, można rozważyć podawanie oᵗ produktu leczniczego Ronapreve w okresie karmienia piersią, jeśli jest to wskazane klinicznie. r oᵇ Płodność

dᵒ Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność.

e 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nⁱ e z Ronapreve nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów c i obsługiwania maszyn. z s

4.8 Działania niepożądane pᵘ

dᵒ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

nᵃ

Łącznie w badaniach klinicznych 8796 uczestników było leczonych kazyrywymabem i imdewymabem (u 6373 podawano je dożylnie, a u 2423 podsakórnie).

i Najczęściej zgłoszonymi działaniami niepożądanymi są reeaⁿkcje nadwrażliwości, które obejmują l reakcje związane z infuzją (IRRs) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ang. injection site reactions,

ISRs).

wᵒ

z Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

pᵒ

Działania niepożądane w tabeli 5 są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz gᵒ

częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt cznęsᵉto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), ż bardzo rzadko (< 1/10 000).

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 5: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Podanie dożylne
Zaburzenia układu immunologicznego	Anafilaksja	Rzadko ʳ
	Nadwrażliwość	Rzadko oᵇ
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy* Omdlenia z drgawkami	Niezbyt często Nieznana dᵒ
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca*	Niezbyt często e
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Przyspieszony oddech*	Niezbyt często ⁱ eⁿ z
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności*	Niezbyt często c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd*	Niezbyz częstot
	Wysypka*	Nieubˢ t częstoz y
	Pokrzywka*	Rzadko ᵖ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Dreszcze* a	dᵒ iezbyt często N
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z infuzjną a	Niezbyt często
Podanie podskórne nⁱ
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Powiększenie węzłewó chłonnych l o	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy w	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd¹* oᶻ p	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	w miejscu wstrzoknięcia¹y Reakcje	Często

u oᵗ

¹ Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, świąd, wybroczyny, obrzęk, ból, tkliwość,

ᵍ pokrzywkę i omdlenia z drgawkaminᵉ

• W niektórych przypadkach objawży reakcji związanych z infuzją i reakcji w miejscu wstrzyknięcia opisywano jako pojedyncze działania niepożądane wᵃ

Dzieci i młodzież z

COV-2067, 9b8 euczestników

Podanie dożylne

W badaniu y z populacji młodzieży w wieku ≥ 12 i < 18 lat oraz 102 dzieci w wieku ≥ 2 i < 1 w2ie lazktu otrzymało leczenie kazyrywymabem i imdewymabem. W badaniu RECOVERY c 4 nastolatków w i ≥ 12 lat i < 18 lat otrzymało leczenie kazyrywymabem i imdewymabem. Profil n bezpieczeństwa obserwowany w tych badaniach był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych z pacjentów.

eᶜ

l Podanie podskórne

badkanᵗiu COV-2069, 66 uczestników (młodzież) w wieku ≥12 i <18 lat otrzymało leczenie

ᵂ u i imdewymabem. Obserwowany u nich profil bezpieczeństwa był podobny do sktawziyerrydwzaynmeagboe um dorosłych pacjentów.

oᵈ

PʳZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

u W badaniach klinicznych podawano dawki do 4000 mg zarówno kazyrywymabu jaki i imdewymabuo. ᵗ Brak danych dotyczących dawek przekraczających tę dawkę.

bʳ

o Nie jest znane swoiste antidotum do stosowania w przypadku przedawkowania kazyrywymabu i imdewymabu. Postępowanie w przypadku przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia dᵒ wspomagającego, w tym monitorowania parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. e

ⁱ

eⁿ

z 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE c z s 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

pᵘ

Grupa farmakoterapeutyczna: Surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała dᵒ

monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym.

Kod ATC: J06BD07

nᵃ

Mechanizm działania a i

Kazyrywymab (IgG1κ) i imdewymab (IgG1λ) są dwom Faec r.eⁿkombinowanymi ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi z niezmodyfikowanymi fragmentamoi ˡ Kazyrywymab i imdewymab wiążą się z niezachodzącymi na siebie epitopami domeny wiąwżącej receptor (ang. receptor binding domain, RBD) białka kolca (ang. spike protein) wirusa SAzRS-CoV-2. Zapobiega to wiązaniu się RBD z ludzkim receptorem ACE2, zapobiegając w ten sposób wnikaniu wirusa do komórek.

pᵒ

Działanie przeciwwirusowe in vitro

gᵒ

W badaniu neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 w komórkach Vero E6 kazyrywymab, imdewymab oraz nᵉ

kazyrywymab z imdewymabem łącznie neutralizowały wirusa SARS-CoV-2 (izolat USA-WA1/2020) z wartościami EC₅₀ wynoszącymia odżpowiednio 37,4 pM (0,006 µg/ml), 42,1 pM (0,006 µg/ml) i 31,0 pM (0,005 µg/ml). w z Oporność ryzyko bᵉ

Istnieje potencjalne y niepowodzenia leczenia z powodu powstania wariantów wirusa opornych na kazyrywymab i imzdewymab podawanych łącznie.

c iść

n Oceniano aktywno neutralizującą kazyrywymabu stosowanego pojedynczo, imdewymabu zznanych stosowanego pojedynczo oraz kazyrywymabu i imdewymabu stosowanych łącznie wobec wariantów c białka S, we tyₙmₐ wariantów wzbudzających obawy lub zainteresowanie, wariantów określonyclh zidentyfikowanych w badaniach in vitro nad mechanizmami ucieczki immunologicznej i wariantów podstawie dostępnych publicznie danych na temat genomu SARS-CoV-2 uzyskanych kᵗ

zuespołu Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID). Aktywność neutralizującą ᵒkᵈazyrywymabu i imdewymabu wobec wariantów wzbudzających obawy lub zainteresowanie porzᵈedstawiono w tabeli 6.

Pʳ

Tabela 6: Dane dotyczące neutralizacji pseudotypowanych cząstek wirusopodobnych z pełną sekwencją lub z kluczowymi substytucjami wariantów białka S wirusa SARS-CoV-2 z wariantów wzbudzających obawy lub zainteresowanie* przez kazyrywymab i imdewymab stosowane pojedynczo lub łącznie u

Linia wirusa z substytucjami w genie białka kolca	Najważniejsze oceniane substytucje	Zmniejszona wrażliwość na kazyrywymab i imdewymab stosowane łącznie	Zmniejszona wrażliwość na kazyrywymab stosowany pojedynczo	t o Zmniejszona r wrażliwość na imdewymaboᵇ poodoᵒnczyst jedwan os y
B.1.1.7 (Alfa)	Pełne białko Sᵃ	bez zmianyᵉ	bez zmianyᵉ	bez zmianyᵉez i
B.1.351 (Beta)	Pełne białko Sᵇ	bez zmianyᵉ	45-krotnie	n be zmianyᵉ
P.1 (Gamma)	Pełne białko Sᶜ	bez zmianyᵉ	418-krotnie z	e bez zmianyᵉ
B.1.617.2 (Delta)	Pełne białko Sᵍ	bez zmianyᵉ	bez zmianycᵉ	bez zmianyᵉ
B.1.617.2/ AY.3 (Delta)	L452R+T478K	bez zmianyᵉ	bez zmianzᵉy s	bez zmianyᵉ
AY.1/AY.2 ( Delta [+K417N])	K417N+L452R+ T478Kᵈ	bez zmianyᵉ	9-kpoᵘnier t bez	bez zmianyᵉ
AY 4.2 (Delta)	Y145H+A222V+ L452R+T478K	bez zmianyᵉ	dᵒ zmianyᵉ	bez zmianyᵉ
B.1.427/B.1.429 (Epsilon)	L452R	bez zmianyᵉ a	nᵃ bez zmianyᵉ	bez zmianyᵉ
B.1.526 (Jota)ᶠ	E484K	bez zmianyᵉi	25-krotnie	bez zmianyᵉ
B.1.617.1/B.1.617.3 (Kappa)	L452R+E484Q	bez zmienyeaⁿ oˡ	7-krotnie	bez zmianyᵉ
B.1.621/B.1.621.1 (Mu)	R346K, E484K, N501Y	ᵇᵉw zmianyeᶻ	23-krotnie	bez zmianyᵉ
C.37 (Lambda)	L452Q+F490S	bez zmianyᵉᶻ	bez zmianyᵉ	bez zmianyᵉ
B.1.1.529/BA.1 (Omikron)	Pełne białko Sʰ o	pᵒ >1013-krotnie	>1732-krotnie	>754-krotnie
BA.1.1 (Omikron)	Pełne białko Sgⁱ	>1461-krotnie	>1336-krotnie	>1109-krotnie
BA.2 (Omikron)ʲ	Pełne białkoe ᵏ S	325-krotnie	>1369-krotnie	264-krotnie
BA.2.12.1 (Omikron)ʲ	n Pełne białko Sˡ aż	275-krotnie	>702-krotnie	138-krotnie
BA.2.75 (Omikron)ʲ	w iałko Sᵐ b	881-krotnie	289-krotnie	>1148-krotnie
BA.3 (Omikron)	białko Sn PełnePełnePełnez	>1457-krotnie	>1259-krotnie	>900-krotnie
BA.4/BA.5 (Omikron)ʲ	białko Sᵒ bᵉ	201-krotnie	>653-krotnie	54-krotnie
BA.4.6 (Omikron)ʲ y	Pełne białko Sᵖ	>1611-krotnie	>687-krotnie	>1148-krotnie
BQ.1 (Omikron)ʲz	Pełne białko Sq	>1913-krotnie	>1329-krotnie	>1615-krotnie
BQ.1.1 (Omikroc)ʲn i	Pełne białko Sʳ	>1368-krotnie	>1171-krotnie	>1377-krotnie
XBB (Omikrnn)ʲo z	Pełne białko Sˢ	>1368-krotnie	>1171-krotnie	>1377-krotnie

ᵃ Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca B.1.1.7 (Alfa). W tym wariancie stwierdzono c następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, e S982A, D11l18H.

ᵇ Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca B.1.351 (Beta). W tym wariancie stwierdzono t następukjące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G,

Aᶜ B7da0d1ᵘaVn.o pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca P.1 (Gamma). W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, o rD614G, H655Y, T1027I, V1176F

P ᵈ Dla AY.1: Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R,

T478K, D614G, P681R, D950N).

ᵉ Bez zmiany: zmniejszenie wrażliwości ≤ 5-krotnie.

ᶠ Nie we wszystkich izolatach z linii Jota stwierdza się substytucję E484K (według danych z lutego 2021 r.).

ᵍ Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca B.1.617.2 (Delta). W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N

ʰ Badano pseudotypowane VLP z ekspresją całego wariantu białka kolca B.1.1.529/BA.1 (Omikron). W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, u Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

oᵗ ⁱ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.1.1 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I,ʳ ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496oS,ᵇ Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

ʲ Przedstawione wartości reprezentują średnią geometryczną z co najmniej 3 powtarzanych oznaczeń

ᵏ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.2 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzondo ᵒ następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, e T376A, D405N, R408S, K417N, N440K S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ⁱ

ˡ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.2.12.1 (Omikron) białka kolca. W tym warianecieⁿ stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S,z G142D, V213G,

G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452Q, S477N, T478K,c E484A, Q493R, Q498R, z N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N969K

ᵐ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.2.75 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono uˢ

następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E,

W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S,

ᵖ N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, dᵒ

N969K

ⁿ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.3 (Omikron) białka kolcaa. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: A67V, H69del, V70del, T95nI, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969Ka i ᵒ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.4/BA.5 (Omikron) białka kolca. BA.4 i BA.5 mają identyczne sekwencje białka S. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białka kolca typu dzikiego: T19I, eⁿ

L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R,o Nˡ501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H,

N764K, D796Y, Q954H, N969K w

ᵖ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BA.4.6 (Ozmikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono nEa4s8tę4pAu,j Fąc4e86 zmV,ia Qn4y9 w8R st,o Nsu5n0k1uY d, o Y b5i0a5łkHa, k Do6lc1a4G ty,p Hu6 d5z5ikYie, gNo6:7T91K9,I, PL62841dHe,l, N P72654dKe,l, D P72966dYel,, Q A92574SH, H, N699d6e9lK, V70del,

G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F,p Tᵒ376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K,

q Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem BoQ.1 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące Fzm48ia6nVy, w Q4 s9to8sRu,n Nku50 d1oY b,ia Yłk5a05 kHol,c Da 6 ty1p4uG d,z Hik6i5e5gYo:, TN1697I9, K L2, 4del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N,e Rᵍ408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, ntypu P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

ʳ Badano pseudotypowane VLP z całym warżiantem BQ.1.1 (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące zmiany w stosunku do białkaa kolca dzikiego: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del,

G142D, V213G, G339D, R346T, S371wF, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K kolcaz

ˢ Badano pseudotypowane VLP z całym wariantem XBB (Omikron) białka kolca. W tym wariancie stwierdzono następujące Q183E, V213E, G339H, R346T,eL368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, zmiany w stosunku do białka typu dzikiego: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, N460K, S477N, T478K, E484Ab, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, y Q954H, N969K z

*Warianty wzbudzającec obawy lub zainteresowanie są zdefiniowane przez amerykańską agencję Centers for Disease Control and Prevention (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html} nⁱ

z W tabeli 7 przedstawiono obszerny wykaz autentycznych wariantów wirusa SARS-CoV-2 eᶜ

wzbudzających obawy lub zainteresowanie, ocenianych pod kątem wrażliwości na kazyrywymab l i imdewymab stosowane pojedynczo i łącznie.

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 7: Dane dotyczące neutralizacji wzbudzających obawy lub zainteresowanie, autentycznych wariantów wirusa SARS-CoV-2 przez kazyrywymab i imdewymab stosowane pojedynczo lub łącznie

Linia wirusa z substytucją w genie białka kolca	Zmniejszona wrażliwość na kazyrywymab i imdewymab stosowane łącznie	Zmniejszona wrażliwość na kazyrywymab stosowany pojedynczo	Zmniejszona oᵗ wrażliwość na r imdewymab stosowany pojedynᵇzoo c
B.1.1.7 (Alfa)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ dᵒ
B.1.351 (Beta)	bez zmianyᵃ	5-krotnie	bez zmiany a
P.1 (Gamma)	bez zmianyᵃ	>371-krotnie	bez zmianyᵃe i
AY.1 (Delta)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ	ben zmiany az
B.1.617.1 (Kappa)	bez zmianyᵃ	6-krotnie	eez zmianyᵃb z
B.1.617.2 (Delta)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ	c bez zmianyᵃ
C.37 (Lambda)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ	z bez zmianyᵃ s
B.1.621 (Mu)	bez zmianyᵃ	bez zmianyᵃ	bez zmianya
BA.2 (Omikron)	513-krotnie	>531-krotnie pᵘ	1028-krotnie
BA.2.12.1 (Omikron)	239-krotnie	>531-krotnie dᵒ	1081-krotnie
BA.4 (Omikron)	617-krotnie	>1191-krotnie	473-krotnie

u

ᵃ Bez zmiany: zmniejszenie wrażliwości ≤ 5-krotnie. nᵃ a Skuteczność kliniczna

ⁱ

eⁿ

Leczenie COVID-19

oˡ

w COV-2067 – Kohorta dorosłych (w wieku ≥ 18 lat)

ᶻ Badanie COV-2067 było randomizowanym, pproᵒwadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym oceniającym stosowanie kazyrywymabu i imdewymabu w leczeniu pacjentów z COVID-19 (pacjegnᵒci z objawami z SARS-CoV-2 wykrytym za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją [RT-qPCR]), którzy nie wymagali nᵉ

podawania tlenu i byli narażeni na zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci choroby.

ucżzestnicy, którzy

a W kohorcie 1 fazy 3 tego badania nie byli uprzednio zaszczepieni przeciwko w SARS-CoV-2, zostali losowo przydzieleni w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów, do grup z₀

otrzymujących dożylnie pojedynczą dawkę 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu (n =1347), 1200 mg kazyrywymabu i 120 mg imdewymabu (n = 2036) lub placebo (n = 2009).

bᵉ

y Uczestnicy w kohorcie 1 fazy 3 badania mieli co najmniej jeden wymieniony w protokole czynnik z ryzyka progresji doc ciężkiej postaci COVID-19 (co obejmowało wiek >50 lat, otyłość zdefiniowaną i jako BMI ≥30 kg n /m², chorobę układu sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienie tętnicze, przewlekłą chorobę płuc, wz tym astmę, cukrzycę typu 1 i 2, przewlekłą chorobę nerek, w tym wymagającą c dializoterapii, przewlekłą chorobę wątroby, ciążę i immuosupresję). Mediana wieku wynosiła 50 lat e (13,1% uclzestników było w wieku 65 lat lub starszych), a kobiety stanowiły 51,4% uczestników badania. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone we kᵗ

grupach otrzymujących kazyrywymab i imdewymab oraz placebo.

u wszystkich

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z ≥ 1 hospitalizacją związaną oᵈ

z COVID-19 lub zmarłych z dowolnej przyczyny do 29. dnia.

Pʳ

Tabela 8: Zestawienie wyników pierwszorzędowego punktu końcowego fazy 3 badania COV- 2067

	1200 mg dożylnie	placebo	2400 mg dożylnie	placebo u
	n = 1192	n = 1193	n = 1812	= 1790ᵗo
Pacjenci w mFAS z ≥1 hospitalizacją związaną z COVID-19 lub zgon do 29. dnia ⁿ bʳ
Zmniejszenie ryzyka	72,5% (p < 0,0001)		70,9% o (p < 0,0001)
Liczba pacjentów ze zdarzeniami	11 (0,9%)	40 (3,4%)	23 (1,3%) e	78 (4,4%) dᵒ

mFAS: zmodyfikowany pełny zestaw analiz obejmował osoby z dodatnim wynikiem SARS-CoV-2 RT-QPCR z wymazu z nosogardła (NP) podczas randomizacji i z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka ciężkiej postaci COVnIDⁱ-19 e Według wpisów w dzienniczku codziennych objawów opracowanym specjalnie nza potrzeby badania, c mediana czasu do ustąpienia objawów została zmniejszona z 13 dni u pacjentów otrzymujących z placebo do 10 dni u pacjentów otrzymujących dawki kazyrywymabu i imdewsymabu (p < 0,0001).

u p COV–2067 – Kohorta dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat)

dᵒ

W drugiej kohorcie tego badania 206 uczestników w wieku poniżej 18 lat z co najmniej jednym

ₑ

czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 zostało losowo przydzielonych do otrzymania nᵃ

pojedynczej infuzji dożylnej kazyrywymabu i imdewymabu w dawc 1200 mg (lub w dawce równoważnej, ustalonej w oparciu o masę ciała; n=129), kazyaryswęymabu i imdewymabu w dawce 2400 mg (lub w dawce równoważnej, ustalonej w oparciu on mⁱ a ciała; n=75) lub placebo (n=2). Po przeprowadzeniu zaplanowanej wcześniej analizy okresoewej u dorosłych pacjentów usunięto grupę placebo. oˡ w Mediana wieku uczestników wyniosła 11 lat (przyz czym 50% uczestników było w wieku poniżej 12 lat).

pᵒ

Punkty końcowe dotyczące ocen oydn skoutotewcaznnoości były punktami opisowymi; oceniano je u uczestników z dodatnim wynikiem SARS-CoV-2 RT-qgPᵒCR z wymazu z nosogardła podczas randomizacji. W kohorcie dzieci i młodzieży nie zgonów ani hospitalizacji związanych z COVID-19.

nᵉ

RECOVERY aż

w RECOVERY jest trwającym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem platformowym z grupą z kontrolną, prowadzonym metodą otwartej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania potencjalnychb tᵉerapii u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Do badania RECOVERY włączono hospitalizowanych uczestników na terapii bez podawania tlenu, nisko- lub y wysokoprzepływowezj tlenoterapii, wentylacji nieinwazyjnej lub inwazyjnej ani ECMO. W tym badaniu 9785 uczesctników ze Zjednoczonego Królestwa zostało losowo przydzielonych do otrzymania pojedynczej infunzjⁱi dożylnej 4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu w skojarzeniu ze zwykle stosowzanym leczeniem (n=4839) lub samego zwykle stosowanego standardowego leczenia c (n=4 946; zwanego dalej samym zwykle stosowanym leczeniem). Oprócz zwykle stosowanego e leczenia stlandardowego uczestnicy mogli otrzymywać od 0 do 4 terapii.

kᵗ

uczestników występowało kliniczne podejrzenie zakażenia SARS-CoV-2 lub laboratoryjnie

ᵁ u

potwierdzone zakażenie SARS-CoV-2 i zostali oni włączeni do badania niezależnie od tego, czy woyᵈmagali wspomagania oddychania, czy nie. Analizowane populacje zostały zdefiniowane na podstawie początkowych wyników badań serologicznych.

Pʳ

W punkcie początkowym średni wiek wynosił 62 lata (przy czym 30% uczestników było w wieku 70 lat lub starszych, do badania włączono 11 nastolatków w wieku od ≥ 12 do < 18 lat), a 63% uczestników stanowili mężczyźni. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi przyjmującymi kazyrywymab i imdewymab lub samo zwykle stosowane leczenie. Uczestnicy byli włączani do badania w czasie, gdy w Zjednoczonym Królestwie dominującym wariantem był wariant B.1.1.7 (alfa). Wspomaganie oddychania stosowane u uczestników obejmowało: 7% uczestników bez tlenoterapii, 61% otrzymujących bierną tlenoterapię, u 26% stosowano wentylację nieinwazyjną, a u 6% – wentylację inwazyjną (w tym ECMO u 17 pacjentów). Wśród pacjentów, którzy byli seronegatywni na początku u badania, 10% pacjentów nie otrzymywało tlenoterapii na początku badania, 66% otrzymywało biernąoᵗ tlenoterapię, u 21% stosowano wentylację nieinwazyjną, a u 2% - wentylację inwazyjną (w tym

ʳ ECMO u jednego uczestnika). Około 94% wszystkich uczestników poddanych randomizacji oᵇ otrzymywało kortykosteroidy w ramach standardowego leczenia podstawowego.

dᵒ Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność z dowolnej przyczyny w okresie 28 dni u wszystkich uczestników losowo przydzielonych do grup terapeutycznych, którzy na pocezątku badania uzyskali ujemny wynik badań serologicznych. Wyniki przedstawiono w tabeli 9. nⁱ e Tabela 9: Podsumowanie pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniuzRECOVERY c z

	4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu (dożylnie) i standardowe leczenie	s Samo zwykle stosowane pᵘ leczenie dᵒ
	n=1633	n=1520
Śmiertelność z dowolnej przyczyny w okresie 28 dni u uczesnników seronegatywnycht ᵃ
Liczba uczestników, u których wystąpil zgon z dowolnej przyczyny (%)	a 396 (24%) i n	452 (30%)
Stosunek częstości (95% CI)	e 0,79 (0,69 – 0,91) (p=0,0009)

oˡ

zw

U uczestników seropozytywnych śmiertelność z dowolnej przyczyny w okresie 28 dni wynosiła 16% z (410/2 636) w grupie otrzymującej kazyrywymab imdewymabem oraz 15% (384/2 636) w grupie otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek częstości 1,09 [95% CI: 0,94; 1,25]).

pᵒ

o U uczestników seronegatywnych w wieku ≥80 lat śmiertelność z dowolnej przyczyny w okresie 28 dni g wynosiła 54,5% (126/231) i 57,5% (134/233) odpowiednio w grupie otrzymującej kazyrywymab z imdewymabem oraz w grupie otrzymnujᵉącej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek częstości 0,97 [95% CI: 0,76; 1,25]).

aż

w Badania statystyczne drugorzędowego punktu końcowego przeprowadzono poza stosowaną hierarchią testowania i dlatego uznaje się je za opisowe.

eᶻ

b Drugorzędowy punkt końcowy, którym był wypis ze szpitala w ciągu 28 dni, występował częściej w całej populacji uczestnyików seronegatywnych poddanych randomizacji, leczonych kazyrywymabem i imdewym poarbóewmn wani puozrównaniu z uczestnikami, którzy otrzymali tylko zwykle stosowane leczenie c (64% w izą z 58%; stosunek częstości 1,19 [95% CI: 1,09, 1,31]) z medianą czasu trwania n hospitalizacji króts o 4 dni (13 dni w porównaniu z 17 dniami).

z

W całej sereonᶜegatywnej populacji uczestników losowo przydzielonych do grup terapeutycznych, która l w punkcie początkowym nie otrzymywała inwazyjnej wentylacji mechanicznej, leczenie kazyrykwᵗymabem i imdewymabem wiązało się z mniejszym ryzykiem progresji do złożonego punktu którym była inwazyjna wentylacja mechaniczna lub zgon (31% w porównaniu z 37%; sktoodńscuᵘonwekeg ryoz, yka 0,83 [95% CI: 0,75; 0,92]).

o PʳCOV-2066

COV-2066 było randomizowanym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym oceniano kazyrywymab i imdewymab w leczeniu hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 podłączonych do urządzeń do niskoprzepływowej tlenoterapii (np. przez maskę twarzową lub wąsy donosowe) lub nieotrzymujących tlenoterapii. W tym badaniu fazy II/III, 1197 uczestników miało dodatni wynik testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 w punkcie początkowym i zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do otrzymania pojedynczej infuzji dożylnej 1 200 mg kazyrywymabu i 1200 mg imdewymabu (n=406), 4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu (n=398) lub placebo (n=393), przy czym wszyscy uczestnicy otrzymujący kazyrywymab i imdewymab lub placebo otrzymywali także zwykle stosowane leczenie u na COVID-19. Całkowita wielkość próby była mniejsza niż przewidywana z powodu wcześniejszegooᵗ zakończenia badania po kilku miesiącach niskich wskaźników rekrutacji. Ogólnie obserwowano

ʳ podobne działania u uczestników nieotrzymujących tlenoterapii lub podłączonych do oᵇ urządzeńniskoprzepływowej tlenoterapii otrzymujących kazyrywymab i imdewymab w dawce

2 400 mg oraz kazyrywymab i imdewymab w dawce 8 000 mg, co wskazuje na brak efektu dawki w dᵒ tej populacji. Te grupy otrzymujące różne dawki zostały uwzględnione łącznie podczas porównania z grupą placebo w analizie skuteczności. e i n W punkcie początkowym mediana wieku wyniosła 62 lata (przy czym 44% uczestneików było w wieku 65 lat lub starszych), 54% uczestników stanowili mężczyźni, 43%miało ujemny wzyWnik badań obejmowało:c serologicznych, 48% było serododatnich, a u 9% status serologiczny był nieznzany. punkcie początkowym wspomaganie oddychania stosowane u uczestników 44% uczestników bez uˢ

tlenoterapii i 56% podłączonych do urządzeń do niskoprzepływowej tlenoterapii. Przed randomizacją leczenia. początkowe około 33% uczestników otrzymywało remdesiwir, a 50% otrzymywało ogólnoustrojowo działające kortykosteroidy w ramach podstawowego zwykle stosowanego P dane dᵒ

demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi otrzymującymi kazyrywymab i imdewymab a grupą otrzymującą placebo.

nᵃ

a Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności wirusologicznej była średnia ważona w i czasie (ang. time weighted average, TWA) codzienne wj zymniikany wiremii (log₁₀ kopii/ml) od punktu początkowego do dnia 7. włącznie, mierzonej metodą RTe-qⁿPCR z wymazów z nosogardła, u pacjentów, którzy byli seronegatywni i mieli dodatni oˡ SARS-CoV-2 RT-qPCR w punkcie początkowym. Leczenie kazyrywymabem i imdewywmabem w grupie otrzymującej dawki skojarzone spowodowało statystycznie znamienne zmniejszenzie średniej LS wiremii (log₁₀ kopii/ml) w porównaniu z placebo (-0,28 log₁₀ kopii/ml/dobę dla kazyrywymabu i imdewymabu; p=0,0172).

pᵒ

Pierwszorzędowym klinicznym punktem koońcowym był odsetek uczestników, którzy zmarli lub włączono u nich wentylację mechaniczną w grupie uczestników z dodatnim wynikiem SARS-CoV-2 eᵍ

RT-qPCR.

n ż Leczenie kazyrywymabem i imdewaymabem w grupie otrzymującej dawki skojarzone spowodowało zmniejszenie odsetka uczestnikóww z wysoką wiremią, którzy zmarli lub u których zastosowano wentylację mechaniczną w okresie od dnia 6. do dnia 29., jednak ten punkt końcowy nie osiągnął z istotności statystycznej (względne zmniejszenie ryzyka [ang. relative risk reduction, RRR] 25,5% [95% CI: -16,2%. 52,2%]b; ᵉp=0,2048).

y Leczenie kazyrywymzaₑbem i imdewymabem w grupie otrzymującej dawki skojarzone spowodowało c względne zmniejszeni ryzyka (RRR) 47,1% (95% CI: 10,2%, 68,8%) w odniesieniu do odsetka i seronegatywnycnh .uczestników, którzy zmarli lub u których zastosowano wentylację mechaniczną od z dnia 6. do dnia 29

ₚₒcₛₜ

e W analiziel hoc obejmującej wszystkich zrandomizowanych seronegatywnych uczestników w t ≥80 lat śmiertelność z dowolnej przyczyny od dnia 1. do dnia 29. wyniosła 18,1% (19/105 k ʷⁱᵉᵏᵘ i 30,0% (18/60 uczestników) odpowiednio w grupie otrzymującej ukcadzzeyᵘsrtynwikyómwa)b+imdewymab (dawki skojarzone) i w grupach placebo (stosunek ryzyka 0,60 [95% CI: 0o,34; 1,06]).

Pʳ

Profilaktyka COVID-19

COV-2069 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym porównującym podawane podskórnie 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu z placebo w profilaktyce COVID-19 u osób bezobjawowych mających kontakt w gospodarstwie domowym z osobami zakażonymi SARS-CoV-2, u których występują objawy (przypadek indeksowy). Uczestnicy nie byli wcześniej zaszczepieni przeciwko SARS-CoV-2.

Uczestników badania przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej kazyrywymab i imdewymab lub placebo, podawane w ciągu 96 godzin od pobrania pierwszej próbki diagnostycznej, u która dała pozytywny wynik (RT-qPCR) na obecność SARS-CoV-2. oᵗ

bʳ Losowo przydzieleni uczestnicy z ujemnym wynikiem testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 na o wizycie początkowej w badaniu zostali włączeni do kohorty A, natomiast uczestnicy z dodatnim wynikiem testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 zostali włączeni do kohorty B.

dᵒ

Kohorta A e i Do populacji objętej analizą podstawową włączono uczestników z ujemnym wynikiemn testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 i seronegatywnych na początku badania. Uczestnicy, któerzy byli seropozytywni lub mieli nieokreśloną lub brakującą serologię na początku badaniaz, zostali wykluczeni c z pierwotnej analizy skuteczności. z sₑₖᵤ

u czestników

W populacji objętej podstawową analizą w punkcie początkowym mediana wi wynosiła 44 lata (9% uczestników było w wieku 65 lub starszych), a kobiety stanowiły 54% u badania. W polacᵖebo.

punkcie początkowym dane demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone we d wszystkich grupach otrzymujących kazyrywymab i imdewymab oraz uczestników nᵃ

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek badania, u których rozwinęła się a objawowa choroba COVID-19 potwierdzona testem RT-qPCR do dnia 29. Uzyskano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka rozwoju COVID-19 o p 8o1nc%ⁱzą ptoko lwecyzmen,i nuie kzaazlyerżynwieymabem i imdewymabem w porównaniu z placebo. W anal pizuinek wcireaeżliwości, która obejmowała wszystkich uczestników z ujemnym wynikiem RT-qPCR w oˡ od statusu serologicznego na początku badania, stwierdzono stwatystycznie istotne 82% zmniejszenie ryzyka rozwoju COVID-19 w przypadku leczenia kazyryzwymabem i imdewymabem w porównaniu z placebo.

pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 10: Analiza pierwotna badania COV-2069, kohorta A

	Kazyrywymab i imdewymab (pojedyncza dawka 1200 mg)	Placebo u t o
Populacja do analizy podstawowej: osoby seronegatywne na początku badania	n = 753	n = r52 7 oᵇ
Ryzyko COVID-19
o Do dnia 29. (pierwszorzędowy punkt końcowy) d
Nieskorygowane zmniejszenie ryzyka (skorygowany iloraz szans, wartość p)¹	(0,17; p1 e 0,0001)8 <% i
Liczba osób ze zdarzeniami	11 (1,5%) n e	59 (7,8%)

¹ Przedział ufności (CI) z wartością p jest oparty na ilorazie szans (grupa kazyrywymabu i imdewymabu vs grupa placebo) z przy użyciu modelu regresji logistycznej ze stałymi jednoznacznymi efektami grupy leczonej, grupy wiekowej (wiek w c latach:>=12 do< 50 i >=50) oraz regionu (USA vs poza USA).

z

Kohorta B uˢ

Do populacji objętej analizą podstawową włączono ucz seesrtonnikeógwaty bweznoybcjhapwₐowych z dodatnim wynikiem testu RT-qPCR na obecność SARS-CoV-2 i n początku badania.

dᵒ

W populacji objętej podstawową analizą w punkcie początkowym mediana wieku wynosiła 40 lat nᵃ

(11% uczestników było w wieku 65 lub starszych), a kobiety stanowiły 55% uczestników. W punkcie początkowym dane demograficzne i charakterystyka chorobya były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach otrzymujących kazyrywymab i imdewymab oraz placebo.

ⁱ

eⁿ

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek uczestników badania, u oˡ

których rozwinęła się choroba COVID-19 potwierdzona testem RT-qPCR do dnia 29. Stwierdzono wrażliwości, wdo zmniejszenie ryzyka rozwoju COVID-19 o 31% pzodczas leczenia kazyrywymabem i imdewymabem w porównaniu do placebo. W analizie której włączono wszystkich uczestników z dodatnim wynikiem testu RT-qPCR w punkciep pᵒoczątkowym, niezależnie od statusu serologicznego na początku badania, stwierdzono 35% zmnoiejszenie ryzyka COVID-19 potwierdzonej testem RT-qPCR po zastosowaniu kazyrywymabu i imdewymabu w porównaniu z placebo.

badaniea gCOV-2069, kohorta

n Tabela 11: Analiza pierwotna B aż

w z bᵉ	Kazyrywymab i imdewymab (pojedyncza dawka 1200 mg)	Placebo
Populacja do analizy podstawowej: osoby seronegatywne na y z początku badania	n = 100	n = 104
Ryzyko COVID-c91 i
Zmniejszenin ryzyka ogółem do dnia 29 (pierwszorzędowy punkt końcowy)e
Nieskorygowane zmniejszenie ryzykaz c (skoryeowany iloraz szans, wartość p)¹g	31% (0,54; p = 0,0380)
l osób ze zdarzeniami ᴸⁱᶜᶻᵇᵃt	29 (29%)	44 (42,3%)

¹ Przedział ufności (CI) z wartością p jest oparty na ilorazie szans (grupa kazyrywymabu i imdewymabu vs grupa placebo) użyciu modelu regresji logistycznej ze stałymi jednoznaczynmi efektami grupy leczonej, grupy wiekowej (wiek w ᵖʳᶻuʸ ᵏ

do< 50 i >=50) oraz regionu (USA vs poza USA).

latach:>=12

oᵈ

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Pʳ

Zarówno kazyrywymab, jak i imdewymab wykazywały liniową, proporcjonalną do dawki farmakokinetykę w zakresie dawek podawanych dożylnie (150 do 4000 mg każdego przeciwciała monoklonalnego) i podskórnie (300 i 600 mg każdego przeciwciała monoklonalnego) ocenianych w badaniach klinicznych.

Średnie stężenie maksymalne (Cₘₐₓ), pole pod krzywą w okresie od 0 do 28 dni (AUC₀₋₂₈) oraz stężenie po 28 dniach od podania (C₂₈) w odniesieniu do kazyrywymabu i imdewymabu były porównywalne po podaniu pojedynczej dawki 1200 mg (po 600 mg każdego przeciwciała monoklonalnego) dożylnie (odpowiednio 182,7 mg/l, 1754,9 mg.dobę/l, 37,9 mg/l dla kazyrywymabu i odpowiednio 181,7 mg/l, 1 600,8 mg.dobę/l, 27,3 mg/l dla imdewymabu) lub pojedynczej dawki u 1200 mg (po 600 mg każdego przeciwciała monoklonalnego) podskórnie (odpowiednio 52,5 mg/l, oᵗ 1121,7 mg.dobę/l, 30,5 mg/l dla kazyrywymabu i odpowiednio 49,2 mg/l, 1016,9 mg.dobę/l, 25,9 mg/l

ʳ dla imdewymabu).

oᵇ

W schemacie dożylnego podawania dawki 8000 mg (4000 mg każdego przeciwciała m kroznyowkąlonalnego) dᵒ pacjentom wymagającym tlenoterapii, średnie maksymalne stężenie (Cₘₐₓ), pole pod w okresie od dnia 0. do dnia 28. (AUC₀₋₂₈) i stężenie po 28 dniach od podania dawki (C₂₈) kazyryweymabu i poi jedynczej imdewymabu wynosiły odpowiednio 1 046 mg/l, 9 280 mg.dobę/l, 165,2 mg/l dla kaznyrywymabu i odpowiednio 1 132 mg/l, 8 789 mg.dobę/l i 136,2 mg/l dla imdewymabu, po podanieu dawki dożylnej. z c z W przypadku profilaktyki przedekspozycyjnej z zastosowaniem schematów zs dożylnym i podskórnym stanie podaniem raz na miesiąc dawki po 300 mg kazyrywymabu i imdewymabu po przyjęciu dawki pᵘ

początkowej (nasycającej) po 600 mg kazyrywymabu i imdewymabu, mediany przewidywanego o najmniejszego stężenia kazyrywymabu i imdewymabu w surowicy w stacjonarnym są podobne d do obserwowanych średnich stężeń w surowicy w dniu 29. po podskórnym podaniu pojedynczej dawki kazyrywymabu i imdewymabu wynoszącej 1200 mg (600 mg kazyrywymabu i 600 mg nᵃ

imdewymabu).

a i Wchłanianie

eⁿ

oˡ

Kazyrywymab i imdewymab podawane w pojedynczej dawce dożylnej osiągają maksymalne stężenia wᵤ

w surowicy pod koniec infuzji. Wartości oszacowane mediany (zakres) czasu do osiągnięcia z maksymalnego stężenia kazyrywymabu i imdewymab w surowicy (Tₘₐₓ) po podskórnym podaniu pojedynczej dawki po 600 mg każdego przeciwpcokiaazłayr mywonyomklaobnualnego wynoszą 6,7 (zakres 3,4–13,6) dni i 6,6 (zakres 3,4–13,6) dni odpowiednioo dglao i imdewymabu. Po podskórnym podaniu każdego przeciwciała monoklonalnbeu w postaci pojedynczej dawki po 600 mg, szacowana eᵍ

biodostępność kazyrywymabu i imdewyma wynosiła odpowiednio 71,8% i 71,7%.

n

aż

Dystrybucja

w Całkowita objętość dystrybuczji oszacowana w analizie farmakokinetyki populacyjnej wynosiła 7,072 l i 7,183 l odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu.

bᵉ

Metabolizm y

z c Spodziewane jest, że kazyrywymab i imdewymab, jako ludzkie przeciwciała monoklonalne IgG1, są nⁱ

rozkładane na małe peptydy i aminokwasy poprzez szlaki kataboliczne w taki sam sposób, jak z endogenna IgcG.

Eliminacjae

l

kᵗ

u (5., 95. percentyl) okresy półtrwania w fazie eliminacji z surowicy po podaniu dawki 600 mg kŚareżddneigeo z przeciwciał monoklonalnych wynosiły 29,8 (16,4; 43,1) dni i 26,2 (16,9; 35,6) dni, oᵈ

odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu. Wartości średniego klirensu (5. i 95. percentyl) Pʳwynosiły 0,188 (0,11; 0,30) oraz 0,227 (0,15; 0,35) odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu.

U pacjentów wymagających tlenoterapii średnie (5. i 95. percentyl) okresy półtrwania eliminacji z surowicy po podaniu dawki po 4000 mg każdego przeciwciała monoklonalnego wyniosły 21,9 (12,4; 36,9) dnia i 18,8 (11,7; 29,4) dnia, odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu. Wartości średniego klirensu (5. i 95. percentyl) wynosiły 0,303 (0,156; 0,514) oraz 0,347 (0,188; 0,566) odpowiednio dla kazyrywymabu i imdewymabu.

Pacjenci w podeszłym wieku

u W analizie PK populacyjnej wiek (od 18 do 96 lat) nie został zidentyfikowany jako istotny czynnik t o wpływający na PK kazyrywymabu czy imdewymabu.

r

Zaburzenia czynności nerek oᵇ Nie jest spodziewane, by kazyrywymab i imdewymab były w istotnym stopniu eliminowane przez nerki ze względu na ich masę cząsteczkową (> 69 kDa). dᵒ e Zaburzenia czynności wątroby i

Nie jest spodziewane, by kazyrywymab i imdewymab były w istotnym stopniu eliminowane przez eⁿ

wątrobę. z c z Dzieci i młodzież s u p Farmakokinetykę kazyrywymabu i imdewymabu po podaniu dożylnym lub podskórnym badano w populacji dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do < 18 lat u uczestników niezakażonych, u dᵒ

niehospitalizowanych pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 lub u domowników osób zakażonych a SARS-CoV-2 oraz u hospitalizowanych pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2, posługując się analizą n farmakokinetyki populacyjnej. Właściwości farmakokinetyczne kazyrywymabu i imdewymabu u młodzieży i dzieci, które nie wymagają tlenoterapii, przedstawaiono w tabeli 12.

i bu

eⁿ

Tabela 12: Właściwości farmakokinetyczne kazyrywyma i imdewymabu u młodzieży i dzieci, które nie wymagają tlenoterapii. oˡ w

Parametr	Kazzrywymaby	Imdewymab
Biodostępność po podaniu podskórnym (%)	p8ᵒ~ 9	~86
o Średni końcowy okres półtrwania (dni) (90% CI) eᵍ	35,5 (14; 57)	29,1 (16; 42,1)
Średni klirens (l/dobę) (5., 95..percentyl)n	0,125 (0,04; 0,23)	0,157 (0,06; 0,28)

żᵢₑ

a Dożylne dawki obliczone na podstaw masy ciała i zalecane w tabeli 1 u pacjentów, którzy nie w wymagają tlenoterapii, powinny zapewnić ekspozycję u młodzieży i dzieci porównywalną z

60z0

ekspozycją u dorosłych, którzy otrzymali dożylnie dawkę 1200 mg produktu leczniczego Ronapreve (600 mg kazyrywymabu i mg imdewymabu).

bᵉ

y W tabeli 13 przedstawiono przewidywaną ekspozycję ogólnoustrojową (C₂₈, Cₘₐₓ i AUCd₂₈) po z dożylnym podaniuc kazyrywymabu i imdewymabu w zalecanych dawkach młodzieży i dzieciom w i wieku od 2 lat i o masie ciała co najmniej 10 kg, którzy nie wymagają tlenoterapii.

n z Tabela 13: Pcrzewidywana ekspozycja ogólnoustrojowa na kazyrywymab i imdewymab u e młodzieżyl i dzieci w wieku 2 lat i starszych oraz o masie ciała ≥10 kg niewymagających tlenotertapii.

uᵏ Populacja oᵈ	Dawka dożylna (na mAb)	Parametry ekspozycji	Kazyrywymab (średnia ± SD)	Imdewymab (średnia ± SD)
Dorośli ≥40 kg	600 mg iv.	AUCd₂₈ (mg*dobę/l)	1664,0 ± 451,2	1518,7 ± 410,6
		C₂₈ (mg/l)	33,8 ± 12,2	27,5 ± 10,7

Pʳ

Populacja	Dawka dożylna (na mAb)	Parametry ekspozycji	Kazyrywymab (średnia ± SD)	Imdewymab (średnia ± SD)
		Cₘₐₓ (mg/l)	166,2 ± 64,9	167,7 ± 64,5 o
Dzieci i młodzież ≥ 20 do < 40 kg	270 mg iv.	AUCd₂₈ (mg*dobę/l)	1657,5 ± 303,4	1512,5 ± 271,5 bʳ o
		C₂₈ (mg/l)	38,5 ± 8,2	31,6 ± 7,6 dᵒ
		Cₘₐₓ (mg/l)	151,4 ± 52,4	151,5 ± 51,8 1371,e ±7 i
Dzieci i młodzież ≥ 10 do < 20 kg	155 mg iv.	AUCd₂₈ (mg*dobę/l)	1502,9 ± 251,3	224,4 eⁿ z
		C₂₈ (mg/l)	c 37,0 ± 6,7 z	30,6 ± 6,3
		Cₘₐₓ (mg/l)	133,4 ± 44,4us p	132,8 ± 43,6

u t

AUC₀₋₂₈ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie w okresoie 28 dni po podaniu dawki;

C₂₈ = stężenie w dniu 28. po podaniu pojedynczej dawki; Cₘₐₓ = maksdymalne stężenie w okresie 28 dni po podaniu dawki; iv. = dożylnie; mAb = przeciwciało monoklonalne; SD = odchylenie standardowe. nᵃ a Nie ustalono farmakokinetyki kazyrywymabu i imdewymabui u dzieci i młodzieży wymagających tlenoterapii. eⁿ l 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

wᵒ

z Nie przeprowadzono badań kazyryzwyzumabu i imdewymabu dotyczących rakotwórczości, pᵒ

genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród. Nie jest spodziewane, by przeciwciała takie jak kazyrywymab i imdewymab wykazywaoły działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. Nie wykryto wiązania w badaniach krzyżowych reakcjgi tukdaznkkiocwh ych z kazyrywymabem i imdewymabem z użyciem e tkanek dorosłych ludzi i małp oraz tkanek l płodów.

n ch

W badaniu toksykologicznym na maażłpa (Cynomolgus), zaobserwowano nieszkodliwe zmiany parametrów wątrobowych (niewwielkie przemijające zwiększenia aktywności AspAT i AlAT).

z

6.1 Substancje pomocnicze

c i n L-histydyna

z L-histydyny cchlorowodorek jednowodny

Polisorbat 8e0 (E 433)

l Sacharoza

k doᵗ wstrzykiwań

ᵂᵒᵈuᵃ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

oᵈₑ

PʳNi mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka: 2 lata

Wielodawkowe fiolki zawierające 1332 mg substancji czynnej zapakowane wspólnie

u Po pierwszym przebiciu korka, jeśli zawartość fiolki nie zostanie zużyta natychmiast, produkt leczniczy w fiolce można przechowywać przez 16 godzin w temperaturze pokojowej do 25°C lub oᵗ przez nie więcej niż 48 godzin w lodówce (2°C do 8°C). Poza tymi przedziałami czasowymi i w

ʳ innych warunkach za przechowywanie w trakcie stosowania odpowiada użytkownik.

oᵇ

Rozcieńczony roztwór do podawania dożylnego

dᵒ

Roztwór w fiolce wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Przygotowany roztwór do infeuzji należy zużyć natychmiast. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego wⁱ trakcie przechowywania przez 20 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C) i przez 72 geodⁿzin w z temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji c należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmziast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu leczniczego przed podaniem odpowiada uˢ

użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekroczyć 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach

ᵖ aseptycznych. W przypadku przechowywania w lodówce worek do indfuᵒzji dożylnej należy doprowadzić do temperatury pokojowej, wyjmując go z lodówki około 30 minut przed podaniem.

nᵃ

Przechowywanie strzykawek do podania podskórnego

a Zawartość przygotowanych strzykawek należy podać natychⁱmiast. Wykazano chemiczną i fizyczną eⁿ

stabilność produktu leczniczego w trakcie przechowywania przez 24 godziny w temperaturze l pokojowej (do 25°C) i przez 72 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za zapewnienie właściwwyᵒch warunków i czasu przechowywania produktu leczniczego przed podaniem odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien

ᶻ przekroczyć 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie nastąpiło pᵒ

w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. W przypadku przechowywania w lodówce strzykawki należy doprowadzićo do temperatury pokojowej, wyjmując je z lodówki około 10–15 minut przed podaniem.

ᵍ nᵉ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

wᵃ

Przechowywać w lodówce (2ᵒC – 8ᵒC).

Nie zamrażać.

ᶻ Nie wstrząsać.

bᵉ

Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

y Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

z c 6.5 Rodzaj i znaⁱwartość opakowania

z c Produkt lecezniczy Ronapreve jest dostępny w fiolkach z przezroczystego szkła typu I o pojemności l 20 ml.

t k RKoanżduapereve 1332 mg + 1332 mg roztwór do wstrzykiwań/infuzji, fiolki wielodawkowe

oᵈ

pudełko tekturowe zawiera 1 fiolkę każdego z przeciwciał:

PʳOpakowanie z dwiema fiolkami z przezroczystego szkła typu I o pojemności 20 ml z korkiem z gumy butylowej, z których jedna fiolka zawiera 11,1 ml roztworu kazyrywymabu w dawce 1332 mg, a druga fiolka zawiera 11,1 ml roztworu imdewymabu w dawce 1332 mg.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie do infuzji dożylnej

u Produkt leczniczy Ronapreve powinien być przygotowany przez fachowy personel medyczny oᵗ stosujący technikę aseptyczną:

ʳ oᵇ

1. Wyjąć fiolki z kazyrywymabem i imdewymabem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej na około 20 minut przed przygotowaniem.

dᵒ - Nie wystawiać na bezpośrednie działanie wysokiej temperatury.

• Nie wstrząsać fiolek. e

2. Fiolki z kazyrywymabem i imdewymabem należy obejrzeć przed podaniem, abyⁱ upewnić się, że nie zawierają żadnych widocznych cząstek stałych oraz że roztwór nie zmieneiłⁿ zabarwienia. W razie zauważenia widocznych cząstek stałych lub zmiany koloru roztworu fziolkę należy c wyrzucić i wymienić na nową. z

• Roztwór w każdej fiolce powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny uˢ do bladożółtego.

3. Uzyskać napełniony worek do infuzji dożylnych (wykonany z polichlorku winylu [PVC] lub

ᵖ poliolefin [PO]), zawierający 50 ml, 100 ml, 150 ml lub 250 ml roztworu chlorku sodu do dᵒ

wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).

nᵃ

4. Używając sterylnej strzykawki i igły, pobrać odpowiednią objętość roztworu kazyrywymabu i a imdewymabu z każdej odpowiedniej fiolki i wstrzyknąć do napełnionego worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań oⁱ stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%e)ⁿ (patrz punkt 4.2, tabele 1, 2 i 3).

l

5. Delikatnie wymieszać zawartość worka do infuzji poprzez odwracanie go. Nie wstrząsać.

6. Produkt leczniczy Ronapreve nie zawiera śrowdkᵒów konserwujących, w związku z tym rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać natychmiast.

ᶻ pᵒ

Podawanie w infuzji dożylnej

o

• Zgromadzić zalecone materiały do infuzji:

ᵍ

• Zestaw do infuzji z polichlorku winylu (PVC), PVC powlekanego polietylenem (PE) lub nᵉ poliuretanu (PU) ż
• Filtr końcowy obecny na stałe lub dołączany do zestawu infuzyjnego, o wielkości porów od 0,2 μm do 5 μmw, zᵃ polieterosulfonu, polisulfonu lub poliamidu, do podań dożylnych.
• Podłączyć zestaw do infuzji do worka infuzyjnego.
• Napełnić zestaw do infᶻuzji.
• Podać cały roztwórb dᵉo infuzji znajdujący się w worku z użyciem pompy lub grawitacyjnie za pośrednictwem y linii dożylnej zawierającej jałowy filtr końcowy obecny na stałe lub dołączany do zestawu infzuzyjnego, o wielkości porów od 0,2 μm do 5 μm, z polieterosulfonu, polisulfonu c lub poliamidu, do podań dożylnych.
• Przygotownaⁱnego roztworu do infuzji nie należy podawać równocześnie z żadnym innym z produktem leczniczym. Nie wiadomo, czy kazyrywymab i imdewymab do wstrzykiwań eᶜ zgodność farmaceutyczną z roztworami dożylnymi i produktami leczniczymi innymi wyk rlaozzutwjeór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór dekstrozy do nPioż o stężeniu 50 mg/ml (5%).

ᵗ uᵏwzaspt zerzawyknkoiińćwczaeńniu infuzji przepłukać cewniki roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu

• 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%), aby oᵈ podanie wymaganej dawki.
• Pacjentów należy monitorować po podaniu infuzji dożylnej, zgodnie z obowiązującymi lokalnie Pʳ wytycznymi.

Przygotowanie do wstrzyknięcia podskórnego

Wyjąć fiolki z kazyrywymabem i imdewymabem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej przez około 20 minut przed przygotowaniem.

Nie wystawiać na bezpośrednie działanie wysokiej temperatury. u Nie wstrząsać fiolek. oᵗ nie bʳ Fiolki z kazyrywymabem i imdewymabem należy obejrzeć przed podaniem, aby upewnić się, że o zawierają żadnych widocznych cząstek stałych oraz że roztwór nie zmienił zabarwienia. W razie zauważenia widocznych cząstek stałych lub zmiany koloru roztoworu fiolkę należy wyrzucić i dᵒ wymienić na nową. Roztwór w każdej fiolce powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego. e i n

1. Produkt leczniczy Ronapreve należy przygotować z użyciem właściwej liczbey strzykawek (patrz punkt 4.2, tabela 4). Przygotować polipropylenowe strzykawki o pojezmności 3 ml lub c 5 ml z końcówką typu luer i z igłami transferowymi o rozmiarze 21G. z

2. Używając sterylnej igły i strzykawki, pobrać odpowiednią objętość rozstwpaotrruz kazyrywymabu i imdewymabu z każdej odpowiedniej fiolki do oddzielnych strzykawek ( punkt 4.2, tabela pᵘ

4), tak aby uzyskać łącznie 4 strzykawki w przypadku łącznej całkowitej dawki 1200 mg i 2

ₘᵢ

strzykawki w przypadku łącznej całkowitej dawki 600 mg. Przechowywać wszelkie dᵒ

niewykorzystane resztki produktu leczniczego zgodnie z zalecenia w punkcie 6.3.

3. Wymienić igłę transferową 21G na igłę 25G lub 27G do wstrzykiwań podskórnych.

nᵃ

4. Ten produkt leczniczy nie zawiera środków konserwujących, w związku z tym zawartość a przygotowanych strzykawek należy podać natychmiast. Jeżeli natychmiastowe podanie nie jest i możliwe, przechowywać przygotowany roztwór kaznyrywymabu i imdewymabu w temperaturze od 2°C do 8°C nie dłużej niż 72 godziny i w tempeeraturze pokojowej do 25°C nie dłużej niż l 24 godziny. W przypadku przechowywania w loodówce strzykawki należy doprowadzić do temperatury pokojowej, wyjmując je z lodówwki około 10–15 minut przed podaniem.

z Podawanie we wstrzyknięciu podskórnym

pᵒ

• W celu podania produktu leczniczegoo Ronapreve w dawce 1200 mg (600 mg kazyrywymabu i g 600 mg imdewymabu) zebrać 4 strzykawki (patrz punkt 4.2, tabela 4) i przygotować je do wstrzyknięć podskórnych.

nᵉ

• W celu podania produktu leczżniczego Ronapreve w dawce 600 mg (300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu) zebraać 2 strzykawki (patrz punkt 4.2, tabela 4) i przygotować je do wstrzyknięć podskórnychw.
• Ze względu na objętość, podawać kolejno wstrzyknięcia podskórne, każde w inne miejsca ciała z (w górną część uda, zewnętrzną część ramienia lub w brzuch, unikając obszaru 5 cm wokół pępka i linii talii). bᵉ y Usuwanie z c i Wszelkie niewyknorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z z lokalnymi przepisami.

c Należy ściśele przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek l i innych ostrych narzędzi medycznych:

t

• k Nigdy nie należy ponownie używać raz wykorzystanych igieł i strzykawek.

u pWosjezmysntkikie zużyte igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na ostre odpady (jednorazowy

odporny na przekłucie).

oᵈ

Pʳ

7. Podmiot odpowiedzialny

Roche Registration GmbH

u Emil-Barell-Strasse 1

t

79639 Grenzach-Wyhlen o

Niemcy

ʳ oᵇ

8. Numer pozwolenia

e EU/1/21/1601/002

nⁱ

eE

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 listoppada 2021

dᵒ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGnOa a Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostiępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS II

i

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNYCHe SⁿUBSTANCJI l CZYNNYCH ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA

ZWOLNIENIE SERII wᵒ

z B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE pᵒ

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

gᵒ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

nᵉ

D. WARUNKI LaUżB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZwNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNYCH SUBSTANCJI CZYNNYCH ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznych substancji czynnych

u t Lonza Manufacturing LLC o

1000 New Horizons Way r

Vacaville

oᵇ CA 95688

Stany Zjednoczone

dᵒ

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii e i

Roche Pharma AG eⁿ

Emil Barrell Strasse 1 z c

79639 Grenzach-Wyhlen z

Niemcy s

pᵘ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA dᵒ

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

nᵃ

a i C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU eⁿ

• Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowaonⁱˡᵃ (ang. Periodic safety update reports, PSURs) w z o Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu p leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83o/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na g europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

nᵉ

Podmiot odpowiedzialny powinien pżrzedłożyć pierwszy okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania (PSUR) tego produktu w ciągu 6 miesięcy po dopuszczeniu do obrotu.

wᵃ

z D. WARUNKI LUB OeGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO

I SKUTECZNEGbO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO y

• Plan zarządzaznia ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) c i Podmiot odpowined fzairamlnaykoptoedraepjmiiie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad z bezpieczeństwem wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 c dokumentaecji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych l aktualizacjach.

kᵗ

Uakutualniony RMP należy przedstawiać:

• d na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• o w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku

Pʳ

uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS III

ⁱ