Podmiot odpowiedzialny: Roche registration gmbh

Rozlytrek

Kapsułki twarde

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 30 kaps.	Pełna odpłatność

Dawka 200 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 90 kaps.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dobór pacjentów

Fuzja genu NTRK Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania pacjentów z guzami litymi i z obecnością fuzji genu NTRK. Obecność fuzji genu NTRK musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1).

Fuzja genu ROS1 Konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w celu wyselekcjonowania dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP. Obecność ROS1 musi zostać ustalona przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Rozlytrek (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Produkt leczniczy Rozlytrek jest dostępny w postaci kapsułek twardych lub granulatu powlekanego.

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną, uwzględniając wymaganą dawkę i potrzeby pacjenta.

Zaleca się stosowanie całych kapsułek u pacjentów, którzy mogą połknąć kapsułki w całości i u których wymagana dawka wynosi 100 mg lub jest wielokrotnością 100 mg. Pacjenci, którzy mają trudności z przełykaniem lub nie są w stanie połknąć kapsułek bądź wymagają dojelitowego podania leku (żołądkowego lub nosowo-żołądkowego), mogą otrzymywać leczenie kapsułkami Rozlytrek podawanymi w postaci zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z punktem Sposób podawania poniżej i z punktem 6.6.
U dzieci i młodzieży, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek lub nie są w stanie połknąć kapsułek, ale potrafią połykać pokarmy miękkie, w przypadku stosowania granulatu powlekanego Rozlytrek w dawce 50 mg lub wielokrotności 50 mg, zaleca się stosowanie granulatu powlekanego. Granulat powlekany należy wysypać na pokarm miękki. Należy zapoznać się z ChPL Rozlytrek w postaci granulatu powlekanego w celu uzyskania informacji o produkcie leczniczym.

Dorośli Zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 600 mg entrektynibu, podawana doustnie raz na dobę.

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku > 6 miesięcy Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w wieku > 6 miesięcy jest ustalana w oparciu o powierzchnię ciała (ang. body surface area, BSA) (patrz Tabela 1). Pacjenci, którzy mają trudności z przełykaniem lub nie są w stanie połknąć kapsułek, ale mogą przełykać miękkie pokarmy, mogą otrzymywać produkt leczniczy Rozlytrek w postaci granulatu powlekanego. Należy zapoznać się z ChPL Rozlytrek w postaci granulatu powlekanego.

Tabela 1: Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku >6 miesięcy

Powierzchnia ciała (p.c., ang. BSA)* Dawka podawana raz na dobę ≤ 0,42 m2 pc. 250 mg/m2** 0,43 m2 pc. do 0,50 m2 pc. 100 mg 0,51 m2 pc. do 0,80 m2 pc. 200 mg 0,81 m2 pc. do 1,10 m2 pc. 300 mg od 1,11 m2 do 1,50 m2 400 mg ≥ 1,51m2 600 mg *Kategorie BSA i zalecane dawkowanie przedstawione w Tabeli 1 ustalono na podstawie ekspozycji blisko odpowiadającej dawce docelowej wynoszącej 300 mg/m2 pc. **Aby umożliwić zwiększanie dawki o 10 mg, można zastosować kapsułki przygotowane w postaci zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z punktem Sposób podawania poniżej i z punktem 6.6.

Dzieci w wieku od > 1 miesiąca do ≤ 6 miesięcy Zalecana dawka dla dzieci w wieku od > 1 miesiąca do ≤ 6 miesięcy wynosi 250 mg/m2 pc. entrektynibu raz na dobę, z zastosowaniem kapsułek przygotowanych w postaci zawiesiny doustnej.

Aby umożliwić zwiększanie dawki o 10 mg, można zastosować kapsułki przygotowane jako zawiesina doustna (podanie doustne lub dojelitowe). Podawaną dawkę dobową należy zaokrąglić do najbliższej wartości, co 10 mg, zgodnie z opisem w punkcie poniżej Sposób podawania oraz w punkcie 6.6.

Czas trwania leczenia Zaleca się, by leczenie pacjentów produktem leczniczym Rozlytrek było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeśli zaplanowana dawka produktu leczniczego Rozlytrek zostanie pominięta, pacjenci mogą przyjąć tę dawkę, chyba że następna dawka przypada w ciągu 12 godzin.

W przypadku całych kapsułek, jeśli bezpośrednio po przyjęciu dawki produktu leczniczego Rozlytrek wystąpią wymioty, pacjenci mogą powtórnie przyjąć dawkę leku.

W przypadku kapsułek podawanych w postaci zawiesiny doustnej przez osoby inne niż fachowy pracownik ochrony zdrowia (np. opiekunowie lub rodzice), a częściowe lub całkowite wymioty lub wyplucie wystąpią natychmiast po przyjęciu podanej dawki, opiekunowie powinni skonsultować się z fachowym pracownikiem ochrony zdrowia w celu uzyskania dalszych wskazówek.

Modyfikacje dawki

Postępowanie z działaniami niepożądanymi może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Rozlytrek, w przypadku określonych działań niepożądanych (patrz Tabela 3) na podstawie oceny bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia dokonanej przez lekarza.

Dorośli U dorosłych pacjentów dawkę produktu leczniczego Rozlytrek można zmniejszyć do 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2). Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy na trwałe zakończyć, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 200 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1 miesiąca dawkę produktu leczniczego Rozlytrek można zmniejszyć maksymalnie 2 razy, w zależności od tolerancji (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Schemat zmniejszania dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Dawka	Pierwsza redukcja dawki	Druga redukcja dawki	Trwale
początkowa raz			odstawić
na dobę			produkt
			leczniczy Rozlytrek u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować produktu
250 mg/m2 pc.	Zmniejszyć dawkę dobową	Zmniejszyć dawkę
	podawaną raz na dobę do dwóch	dobową podawaną raz na
	trzecich dawki początkowej*	dobę do jednej trzeciej
		dawki początkowej*
100 mg	50 mg lub 100 mg raz na dobę,	50 mg raz na dobę
	zgodnie ze schematem**
200 mg	150 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę	leczniczego
			Rozlytrek po dwóch redukcjach
300 mg	200 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę
400 mg	300 mg raz na dobę	200 mg raz na dobę
600 mg	400 mg raz na dobę	200 mg raz na dobę	dawki.
* Aby umożliwić zwiększanie dawki o 10 mg, można zastosować kapsułki przygotowane w postaci zawiesiny doustnej.
Należy zapoznać się z punktem Sposób podawania poniżej i z punktem 6.6.
** poniedziałek (100 mg), wtorek (50 mg), środa (100 mg), czwartek (50 mg), piątek (100 mg), sobota (50 mg) i niedziela
(100 mg).

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu leczniczego Rozlytrek dla pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w przypadku określonych działań niepożądanych podano w Tabeli 3 (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawkowania produktu leczniczego Rozlytrek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
Zastoinowa niewydolność serca	Objawowa przy łagodnej do umiarkowanej aktywności lub wysiłku, włączając sytuacje, gdzie wymagana jest interwencja (Stopień 2 lub 3)	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 ● Wznowić leczenie zmniejszoną dawką
	Ciężka z objawami występującymi w spoczynku, przy minimalnej aktywności lub wysiłku lub tam, gdzie interwencja jest wskazana (Stopień 4)	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do Stopnia mniejszego bądź równego 1 ● Wznowić leczenie zmniejszoną dawką lub zaprzestać stosowania zgodnie z zaleceniami klinicznymi
Zaburzenia poznawcze	Nietolerowalne, ale umiarkowane zmiany wpływające na czynności codzienne (Nietolerowalne Stopień 2)	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego ● Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych
	Ciężkie zmiany ograniczające czynności codzienne (Stopień 3)	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego ● Wznowić leczenie dawką zmniejszoną
	Wymagana pilna interwencja (Stopień 4)	● W przypadku utrzymujacych się, ciężkich lub niemożliwych do opanowania zdarzeń należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi
Hiperurykemia	Objawowa lub stopień 4	● Rozpocząć podawanie leków zmniejszających stężenie moczanów ● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek do momentu poprawy objawów przedmiotowych lub podmiotowych ● Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką produktu leczniczego Rozlytrek
Wydłużenie odstępu QT	QTc 481 do 500 ms	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stanu wyjściowego ● Wznowić leczenie tą samą dawką
Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
	QTc większy niż 500 ms	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu odstępu QTc do stanu wyjściowego ● Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli czynniki powodujące wydłużenie QT zostały zidentyfikowane i skorygowane ● Wznowić leczenie dawką zmniejszoną jeśli inne czynniki powodujące wydłużenie QT nie zostały zidentyfikowane
	Torsade de pointes; wielopostaciowy częstoskurcz komorowy, objawy podmiotowe i przedmiotowe ciężkiej arytmii	● Trwale odstawić produkt leczniczy Rozlytrek
Wzrost aktywności transaminaz	Stopień 3	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego ● Wznowić leczenie taką samą dawką, jeśli działanie ustąpi w ciągu 4 tygodni ● Trwale odstawić produkt leczniczy, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni ● Wznowić leczenie dawką zmniejszoną w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 3, które ustępują w ciągu 4 tygodni
	Stopień 4	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1 lub do stanu wyjściowego ● Wznowić leczenie dawką zmniejszoną, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni ● Trwale odstawić produkt leczniczy, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni ● Trwale odstawić produkt leczniczy w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4
	AlAT lub AspAT ponad 3 x GGN z jednoczesnym stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2 x GGN (przy niewystępowaniu cholestazy lub hemolizy)	● Trwale odstawić produkt leczniczy Rozlytrek
Niedokrwistość lub neutropenia	Stopień 3 lub 4	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek aż do powrotu do stopnia nasilenia mniejszego lub równego 2 lub do stanu wyjściowego
Działanie niepożądane	Stopień ciężkości*	Modyfikacja dawki
		● Wznowić leczenie dawką taką samą lub zmniejszoną, w zależności od potrzeb klinicznych
Inne klinicznie istotne działania niepożądane	Stopień 3 lub 4	● Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Rozlytrek do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub jego poprawy i powrotu do stanu prawidłowego lub do stopnia 1 bądź stanu wyjściowego ● Wznowić leczenie taką samą lub zmniejszoną dawką, jeśli zdarzenie ustąpi w ciągu 4 tygodni ● Rozważyć trwałe odstawienie produktu leczniczego, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni ● Trwale odstawić produkt leczniczy w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4
*Nasilenie zgodne z definicją National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych), wersja 4.0

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1 miesiąca (patrz punkt 4.4).

W przypadku pacjentów dorosłych, jeśli jednoczesne podanie jest niemożliwe do uniknięcia, stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A z produktem leczniczym Rozlytrek należy ograniczyć do 14 dni, a dawkę produktu leczniczego Rozlytrek należy zmniejszyć w następujący sposób:

100 mg raz na dobę w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5)
200 mg raz na dobę w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A.

Po zakończeniu jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A można wznowić stosowanie dawki produktu leczniczego Rozlytrek przyjmowanej przed rozpoczęciem podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Może być wymagany okres wypłukiwania z organizmu w przypadku inhibitorów CYP3A4 o długim okresie półtrwania (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie monitorować czynność wątroby i działania niepożądane (patrz Tabela 3).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano entrektynibu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności entrektynibu u dzieci w wieku 1 miesiąca i młodszych. Dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń na temat dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Rozlytrek jest lekiem do stosowania doustnego lub dojelitowego (żołądkowego lub nosowo-żołądkowego).

Produkt leczniczy Rozlytrek można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2), ale nie należy go przyjmować z grejpfrutami, sokiem grejpfrutowym lub gorzkimi pomarańczami (patrz punkt 4.5).

Kapsułki twarde należy połykać w całości. Nie należy kruszyć ani żuć kapsułek.

Kapsułki podawane jako zawiesina doustna Szczegółowe informacje dotyczące przygotowania kapsułek w postaci zawiesiny doustnej, patrz punkt 6.6.

Produkt leczniczy Rozlytrek należy przyjąć bezpośrednio po przygotowaniu go w postaci zawiesiny doustnej. Jeśli zawiesina nie zostanie zużyta w ciągu 2 godzin, należy ją wyrzucić (patrz punkt 6.4).

Po przyjęciu zawiesiny doustnej pacjent powinien popić wodą, aby upewnić się, że produkt leczniczy został w całości połknięty. W razie konieczności podania dojelitowego (np. przez zgłębnik żołądkowy lub nosowo-żołądkowy), należy podać zawiesinę doustną przez zgłębnik. Po podaniu produktu leczniczego Rozlytrek zgłębnik należy przepłukać wodą lub mlekiem. Podając produkt leczniczy należy podstępować zgodnie z instrukcją wytwórcy zgłębnika dojelitowego, patrz punkt 6.6.

Szczegółowe instrukcje podawania kapsułek przygotowanych w postaci zawiesiny doustnej zawarto w Instrukcji użycia znajdującej się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów

Korzyści ze stosowania produktu leczniczego Rozlytrek zostały określone w badaniach jednoramiennych, które oceniały stosunkowo niewielką próbę pacjentów z nowotworami wykazującymi fuzję genu NTRK. Korzystne działanie produktu leczniczego Rozlytrek wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie leku może się ilościowo różnić w zależności od rodzaju nowotworu, a także w zależności od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tego powodu produkt leczniczy Rozlytrek powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy brak zadowalających opcji terapeutycznych (np. dla których nie określono korzyści klinicznych lub gdy wykorzystano te opcje terapeutyczne).

Zaburzenia poznawcze

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Rozlytrek zgłaszano zaburzenia poznawcze, w tym splątanie, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia pamięci i halucynacje (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku powyżej 65 lat takie zdarzenia występowały częściej niż u młodszych pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych objawów zmian poznawczych.

W zależności od nasilenia zaburzeń poznawczych leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze opisem podanym w Tabeli 3 w punkcie 4.2.

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zmian poznawczych podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Należy pouczyć pacjentów, by do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie używali maszyn, jeśli wystąpią u nich zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.7).

Złamania

Złamania zgłaszano u 29,7% (27/91) pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Złamania kości najczęściej występowały u dzieci i młodzieży poniżej 12. roku życia i zlokalizowane były w kończynie dolnej (z tendencją do kości udowej, kości piszczelowej, stopy i kości strzałkowej). Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i dzieci i młodzieży część złamań wystąpiła w wyniku upadku lub innego urazu okolicy objętej złamaniem. U czternastu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wystąpiło więcej niż jedno złamanie. Większość przypadków złamań u dzieci i młodzieży uległa wyleczeniu (patrz punkt 4.8). U pięciu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży przerwano leczenie produktem leczniczym Rozlytrek z powodu złamania. Złamania były przyczyną zakończenia leczenia u sześciu pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży.

Stan pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi złamań (np. bólem, nieprawidłowym chodem, zmianami ruchomości, deformacją) powinien zostać szybko poddany ocenie.

Hiperurykemia

U pacjentów leczonych entrektynibem obserwowano przypadki hiperurykemii. Stężenie kwasu moczowego w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek, a następnie badać okresowo w trakcie leczenia. Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Zależnie od wskazań klinicznych, należy rozpocząć podawanie produktów leczniczych zmniejszających stężenie moczanów i wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Rozlytrek w związku z występowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperurykemii. Dawkę produktu leczniczego Rozlytrek należy zmodyfikować w zależności od nasilenia tego zaburzenia, jak opisano to w Tabeli 3 w punkcie 4.2.

Zastoinowa niewydolność serca

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Rozlytrek zgłaszano występowanie zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF) u 5,4% pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie to obserwowano u pacjentów z występowaniem choroby serca w wywiadzie lub bez występowania choroby serca w wywiadzie i ustępowało u 63% tych pacjentów po wdrożeniu odpowiedniego postępowania klinicznego i (lub) zmniejszenia dawki/przerwania leczenia produktem leczniczym Rozlytrek.

U pacjentów z objawami lub znanymi czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF). Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Rozlytrek powinni być starannie monitorowani, a osoby z klinicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca, w tym z dusznością lub obrzękiem, należy poddać ocenie i leczyć stosownie do sytuacji klinicznej.

W zależności od nasilenia zastoinowej niewydolności serca, leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3 w punkcie 4.2.

Wydłużenie odstępu QTc

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8).

Należy unikać stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów z odstępem QTc dłuższym niż 450 ms w stanie wyjściowym, u pacjentów z zespołem wrodzonego długiego odstępu QTc oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.

Należy unikać stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów, u których występują zaburzenia równowagi elektrolitowej lub poważna choroba serca, w tym niedawno przebyty zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna i bradyarytmie. Jeżeli w opinii lekarza prowadzącego, potencjalne korzyści płynące z zastosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjenta z którymkolwiek z tych schorzeń przewyższają potencjalne ryzyko, należy zastosować dodatkowe monitorowanie i rozważyć konsultację ze specjalistą.

Zaleca się wykonanie badania EKG i stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia oraz po upływie 1 miesiąca leczenia produktem leczniczym Rozlytrek. Zaleca się również okresowe monitorowanie zapisu EKG i stężenia elektrolitów przez cały okres trwania leczenia produktem leczniczym Rozlytrek zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

W zależności od nasilenia wydłużenia odstępu QTc, leczenie produktem leczniczym Rozlytrek należy zmodyfikować zgodnie z opisem podanym w Tabeli 3 w punkcie 4.2.

Kobiety w wieku rozrodczym

Produkt leczniczy Rozlytrek może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy lek jest przyjmowany przez kobiety w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez okres do 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Rozlytrek.

Partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek i przez okres 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6 i 5.3).

Interakcje lekowe

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rozlytrek i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A powoduje zwiększenie stężenia entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może powodować zwiększenie częstości lub ciężkości działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Rozlytrek oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. U pacjentów dorosłych, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Rozlytrek (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia produktem leczniczym Rozlytrek należy unikać spożywania grejpfrutów, produktów otrzymywanych z grejpfrutów oraz gorzkich pomarańczy.

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rozlytrek z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A lub P-gp zmniejsza stężenie entrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może prowadzić do obniżenia skuteczności produktu leczniczego Rozlytrek i dlatego należy tego unikać.

Nietolerancja laktozy

Rozlytrek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Żółcień pomarańczowa FCF (E110)

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde zawiera barwnik żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ entrektynibu na inne produkty lecznicze

Wpływ entrektynibu na substraty CYP Entrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie pacjentom 600 mg entrektynibu raz na dobę oraz doustnie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A), zwiększyło AUC midazolamu o około 50%, ale zmniejszyło C max midazolamu o 21%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania entrektynibu i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu, cyklosporyny, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, takrolimusu, alfentanylu i sirolimusu) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Wpływ entrektynibu na substraty P-gp Dane in vitro sugerują, że entrektynib może wywierać hamujące działanie na glikoproteiny P (P-gp).

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 600 mg entrektynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P gp), zwiększyło Cmax digoksyny o 28% i AUC o 18%. Klirens nerkowy digoksyny był podobny w grupie otrzymującej samą digoksynę i otrzymującej digoksynę jednocześnie z entrektynibem, wskazując na minimalny wpływ entrektynibu na klirens nerkowy digoksyny.

Wpływu entrektynibu na wchłanianie digoksyny nie uważa się za klinicznie istotny, ale nie wiadomo, czy wpływ entrektynibu może być większy w przypadku bardziej wrażliwych doustnych substratów P gp takich jak etaksylan dabigatranu.

Wpływ entrektynibu na substraty BCRP W badaniach in vitro obserwowano działanie hamujące na BCRP. Istotność kliniczna tego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów BCRP (np. metotreksatu, mitoksantronu, topotekanu, lapatynibu) i entrektynibu ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania.

Wpływ entrektynibu na substraty innych transporterów Dane z badań in vitro wskazywały, że entrektynib może wywierać słabe działanie hamujące na polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1. Istotność kliniczna takiego hamowania jest nieznana, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wrażliwych substratów OATP1B1 (np. atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny, repaglinidu, bozentanu) jednocześnie z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonego wchłaniania.

Wpływ entrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że entrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR) (np. rodzinę CYP2C i UGT). Jednoczesne stosowanie entrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmniejszyć ich ekspozycję.

Doustne produkty antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo czy entrektynib może obniżać skuteczność działających systemowo hormonalnych produktów antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące działające systemowo hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierowe metody mechaniczne (patrz punkt 4.6).

Wpływ innych produktów leczniczych na entrektynib

Dane z badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem pośredniczącym w metabolizmie entrektynibu i powstawaniu jego najważniejszego aktywnego metabolitu M5.

Wpływ induktorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek ryfampicyny będącej silnym induktorem CYP3A z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zmniejszało AUC inf entrektynibu o 77%, a Cmax o 56%.

Należy unikać jednoczesnego podawania entrektynibu z induktorami CYP3A lub P-gp (w tym, m.in., karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem – [Hypericum perforatum], apalutamidem, rytonawirem, deksametazonem).

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania produktu leczniczego Rozlytrek i deksametazonu, lekarz powinien ustalić zalecenia dotyczące dawkowania deksametazonu.

Wpływ inhibitorów CYP3A lub P-gp na entrektynib Jednoczesne podanie itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą doustną dawką entrektynibu zwiększało AUC inf o 600% i Cmax o 173%. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) podobnej siły działania należy spodziewać się u dzieci w wieku 2 lat.

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy). Jeśli jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jest nieuniknione, należy dostosować dawkę entrektynibu (patrz punkt 4.2).

Pomimo, że wyraźny wpływ hamujący produktów leczniczych będących inhibitorami P-gp na farmakokinetykę entrektynibu nie jest spodziewany, zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. werapamilu, nifedypiny, felodypiny, fluwoksaminy, paroksetyny) z entrektynibem ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na entrektynib (patrz punkt 5.2).

Wpływ produktów leczniczych zwiększających pH żołądka na entrektynib Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, PPI) lanzoprazolu z pojedynczą dawką 600 mg entrektynibu spowodowało zmniejszenie AUC entrektynibu o 25% i C max o 23%).

Dostosowanie dawki entrektynibu nie jest wymagane, gdy jest on podawany jednocześnie z PPI lub innymi lekami zwiększającymi pH żołądka (np. antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: uczucie zmęczenia, zaparcia, biegunka, zawroty głowy, zaburzenia smaku, obrzęk, zwiększenie masy ciała, niedokrwistość, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, nudności, upośledzenie czucia, ból, wymioty, gorączka, ból stawów, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej oraz duszność, zaburzenia poznawcze, kaszel i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były: zakażenie płuc (5,3%), złamania (4,1%), duszność (3,6%), zaburzenia poznawcze (2,9%), płyn w jamie opłucnej (2,5%) oraz gorączka (2,5%). Trwałe odstawienie leku ze względu na ciężkie działanie niepożądane miało miejsce u 6,0% pacjentów.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W Tabeli 4 przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych (ang. adverse drug reactions, ADR) występujących u 762 pacjentów dorosłych oraz 91 dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w trzech badaniach klinicznych z udziałem dorosłych (ALKA, STARTRK-1 oraz STARTRK-2) oraz jednym badaniu klinicznym w populacji dzieci i młodzieży (STARTRK-NG) oraz jednym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych oraz dzieci i młodzieży (TAPISTRY). Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 8,6 miesiąca.

Tabela 5 uwzględnia dodatkowych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z trzech badań klinicznych: STARTRK-NG, STARTRK-2 oraz TAPISTRY. Mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 11,1 miesiąca. Dane dotyczące dzieci i młodzieży podane w opisie wybranych działań niepożądanych odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy Rozlytrek w tej poszerzonej populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa (n=91). Profil bezpieczeństwa obserwowany w poszerzonej populacji dzieci i młodzieży był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w zintegrowanej populacji do oceny bezpieczeństwa przedstawionym w Tabeli 4 poniżej.

Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania: bardzo często ≥1/10, często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane w każdej klasie układów i narządów wymieniono według malejącej częstości.

Tabela 4: Działania niepożądane występujące u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych (n=853)

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego	15,7	Bardzo często	2,7
	Zakażenie płuc1	14,4	Bardzo często	6,1*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	33,4	Bardzo często	9,7
	Neutropenia2	15,8	Bardzo często	6,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększenie masy ciała	34,1	Bardzo często	10,6
	Hiperurykemia	16,4	Bardzo często	2,3
	Zmniejszenie łaknienia	13,0	Bardzo często	0,7
	Odwodnienie	6,6	Często	1,1
	Zespół rozpadu guza	0,2	Niezbyt często	0,2*
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy3	36,5	Bardzo często	1,9
	Zaburzenia smaku	35,8	Bardzo często	0,2
	Zaburzenia czucia4	24,9	Bardzo często	0,4
	Zaburzenia poznawcze5	23,3	Bardzo często	3,6
	Neuropatia obwodowa czuciowa6	16,2	Bardzo często	1,1
	Ból głowy	16,1	Bardzo często	0,6
	Ataksja7	15,1	Bardzo często	1,5
	Zaburzenia snu8	12,8	Bardzo często	0,4
	Zaburzenia nastroju9	9,4	Często	0,6
	Omdlenia	5,0	Często	3,5
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie 10	11,7	Bardzo często	0,2
Zaburzenia serca	Zastoinowa niewydolność serca11	5,4	Często	2,5*
	Wydłużenie odstępu QTc w badaniu elektrokardiograficznym	3,6	Często	0,9
	Zapalenie mięśnia sercowego	0,2	Niezbyt często	0,1
Zaburzenia naczyniowe	Hipotensja12	15,9	Bardzo często	2,3
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	23,8	Bardzo często	4,9*
	Kaszel	21,1	Bardzo często	0,4
	Płyn w jamie opłucnej	6,0	Często	2,2
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	42,3	Bardzo często	0,4
	Biegunka	37,9	Bardzo często	2,2
	Nudności	30,0	Bardzo często	0,6
	Wymioty	25,1	Bardzo często	1,1
	Ból brzucha	11,6	Bardzo często	0,6
	Zaburzenia połykania	10,7	Bardzo często	0,6
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności AspAT	21,1	Bardzo często	2,9
	Zwiększenie aktywności AlAT	20,2	Bardzo często	3,2
	Wysypka13	13,4	Bardzo często	1,2
Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie nasilenia (%)	Kategoria częstości (wszystkie stopnie nasilenia)	Stopień ≥3 (%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Reakcja nadwrażliwości na światło	1,9	Często	0
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	21,0	Bardzo często	0,7
	Ból mięśni	19,7	Bardzo często	0,8
	Złamania14	11,3	Bardzo często	3,4
	Osłabienie mięśni	10,4	Bardzo często	1,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi	31,5	Bardzo często	1,2
	Zatrzymanie moczu15	10,4	Bardzo często	0,6
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia16	43,5	Bardzo często	5,0
	Obrzęk17	34,3	Bardzo często	1,8
	Ból18	25,6	Bardzo często	1,5
	Gorączka	23,8	Bardzo często	0,9
* Stopień 3 do 5, w tym działania niepożądane prowadzące do zgonu (w tym 4 przypadki zapalenia płuc, 3 przypadki duszności, 1 przypadek niewydolności serca i 1 przypadek zespołu rozpadu guza). 1 Zakażenie płuc (zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc, zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie górnych dróg oddechowych) 2 Neutropenia (neutropenia, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych) 3 Zawroty głowy (zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy) 4 Zaburzenia czucia (parestezje, przeczulica, niedoczulica, zaburzenia czucia) 5 Zaburzenia poznawcze (zaburzenia poznawcze, stan splątania, upośledzenie pamięci, zaburzenia uwagi,, amnezja, zmiany stanu psychicznego, halucynacje, majaczenie, dezorientacja, mgła mózgowa, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, „omamy wzrokowe”, „omamy słuchowe”, upośledzenie umysłowe, zaburzenia psychiczne) 6 Neuropatia obwodowa czuciowa (nerwoból, neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa) 7 Ataksja (ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodu) 8 Zaburzenia snu (hipersomnia, bezsenność, zaburzenie snu, senność) 9 Zaburzenia nastroju (lęk, afekt labilny, zaburzenia afektywne, pobudzenie, obniżenie nastroju, nastrój euforyczny, zmiany nastroju, wahania nastroju, drażliwość, depresja, utrzymujące się zaburzenia depresyjne, spowolnienie psychoruchowe) 10 Nieostre widzenie (podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzenie widzenia) 11 Zastoinowa niewydolność serca (ostra niewydolność prawej komory, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność prawej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obrzęk płuc) 12 Hipotensja (hipotensja, hipotensja ortostatyczna) 13 Wysypka (wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa) 14 Złamania (złamanie panewki stawu biodrowego, złamanie kostki, złamanie awulsyjne, zapalenie kaletki maziowej, uraz chrząstki, złamanie obojczyka, złamanie kompresyjne, złamanie szyjki kości udowej, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, złamanie kości stopy, złamanie, złamanie kości krzyżowej, złamanie w obrębie dłoni, złamanie w obrębie stawu biodrowego, złamanie kości ramiennej, złamanie kości biodrowej, złamanie żuchwy, uraz stawu, złamanie kończyny, złamanie kończyny dolnej, złamanie kręgu lędźwiowego, złamanie osteoporotyczne, złamanie patologiczne, złamanie miednicy, złamanie żebra, kompresyjne złamanie kręgosłupa, złamanie kręgosłupa, kręgozmyk, złamanie mostka, złamanie przewlekłe, pęknięcie błony maziowej, złamanie kręgu piersiowego, złamanie kości piszczelowej, złamanie kości łokciowej, złamanie kości nadgarstka) 15 Zatrzymanie moczu (zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, trudności z rozpoczęciem oddawania moczu, zaburzenia oddawania moczu, nagłe parcie na mocz) 16 Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie) 17 Obrzęk (obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa) 18 Ból (ból pleców, ból karku, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból kończyny)

Tabela 5: Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w badaniach klinicznych (n=91)

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci1 (n=21)	Dzieci2 (n=55)	Młodzież3 (n=15)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży (n=91)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie płuc (28,6%), Zakażenie dróg moczowych (23,8%)	Zakażenie dróg moczowych (23,6%), Zakażenie płuc (16,4%)		Zakażenie dróg moczowych (19,8%), Zakażenie płuc (17,6%)
	Często			Zakażenie płuc (6,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość (61,9%), Neutropenia (47,6%)	Niedokrwistość (34,5%), Neutropenia (27,3%)	Niedokrwistość (33,3%), Neutropenia (33,3%)	Niedokrwistość (40,7%), Neutropenia (33,0%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zwiększenie masy ciała (23,8%), Zmniejszenie łaknienia (14,3%)	Zwiększenie masy ciała (38,5%), Zmniejszenie łaknienia (29,1%), Odwodnienie (12,7%)	Zwiększenie masy ciała (53,3%), Zmniejszenie łaknienia (13,3%), Hiperurykemia (13,3%)	Zwiększenie masy ciała (38,5%), Zmniejszenie łaknienia (23,1%),
	Często	Odwodnienie (4,8%), Hiperurykemia (4,8%)	Hiperurykemia (3,6%)		Odwodnienie (8,8%), Hiperurykemia (5,5%)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często		Ból głowy (32,7%), Zaburzenia nastroju (16,4%), Zaburzenia snu (16,4%), Zawroty głowy (14,5%) Ataksja (10,9%)	Zaburzenia smaku (20%), Zaburzenia nastroju (13,3%), Zaburzenia poznawcze (13,3%), Zaburzenia czucia (13,3%)	Ból głowy (20,9%), Zaburzenia nastroju (14,3%), Zaburzenia snu (13,2%)
	Często	Zaburzenia nastroju (9,5%), Zaburzenia snu (9,5%), Zaburzenia poznawcze (9,5%), Ataksja (4,8%), Neuropatia obwodowa czuciowa (4,8%), Omdlenia (4,8%)	Zaburzenia poznawcze (9,1%), Zaburzenia smaku (9,1%), Zaburzenia czucia (5,5%), Omdlenia (5,5%), Neuropatia obwodowa czuciowa (5,5%)	Ból głowy (6,7%), Zaburzenia snu (6,7%), Neuropatia obwodowa czuciowa (6,7%), Omdlenia (6,7%)	Zaburzenia poznawcze (9,9%), Zawroty głowy (8,8%), Zaburzenia smaku (8,8%), Ataksja (7,7%), Zaburzenia czucia (5,5%), Neuropatia obwodowa czuciowa (5,5%), Omdlenia (5,5%)
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci1 (n=21)	Dzieci (n=55)	Młodzież3 (n=15)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży (n=91)
Zaburzenia oka	Często		Nieostre widzenie (7,3%)	Nieostre widzenie (6,7%)	Nieostre widzenie (5,5%)
Zaburzenia serca	Często	Zastoinowa niewydolność serca (9,5%), Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (9,5%)	Zastoinowa niewydolność serca (5,5%), Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (5,5%)		Zastoinowa niewydolność serca (5,5%), Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (5,5%)
Zaburzenia naczyniowe	Często	Hipotensja (9,5%)	Hipotensja (7,3%)	Hipotensja (6,7%)	Hipotensja (7,7%)
Zaburzenia układu oddechowego , klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel (42,9%)	Kaszel (40%)	Kaszel (20%), Duszność (13,3%)	Kaszel (37,4%)
	Często	Duszność (4,8%)	Duszność (9,1%), Płyn w jamie opłucnej (5,5%)	Płyn w jamie opłucnej (6,7%)	Duszność (8,8%), Płyn w jamie opłucnej (4,4%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty (47,6%), Biegunka (42,9%), Zaparcie (42,9%)	Wymioty (43,6%), Biegunka (43,6%), Zaparcie (36,4%), Nudności (34,5%), Ból brzucha (25,5%)	Nudności (40%), Zaparcie (33,3%), Wymioty (20%), Biegunka (20%), Ból brzucha (13,3%),	Wymioty (40,7%), Biegunka (39,6%), Zaparcie (37,4%), Nudności (28,6%), Ból brzucha (19,8%)
	Często	Ból brzucha (9,5%), Nudności (4,8%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AlAT (47,6%), Zwiększenie aktywności AspAT (42,9%)	Zwiększenie aktywności AspAT (29,1%), Zwiększenie aktywności AlAT (25,5%)	Zwiększenie aktywności AspAT (53,3%), Zwiększenie aktywności AlAT (46,7%)	Zwiększenie aktywności AspAT (36,3%), Zwiększenie aktywności AlAT (34,1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka (38,1%)	Wysypka (21,8%)		Wysypka (22%)
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci1 (n=21)	Dzieci (n=55)	Młodzież3 (n=15)	Wszyscy pacjenci z populacji dzieci i młodzieży (n=91)
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często		Złamania (40%), Ból stawów (16,4%)	Złamania (20%), Osłabienie mięśni (13,3%), Ból mięśni (13,3%)	Złamania (29,7%), Bóle stawów (11%)
	Często	Złamania (9,5%)	Osłabienie mięśni (7,3%), Ból mięśni (7,3%)	Ból stawów (6,7%)	Osłabienie mięśni (6,6%), Ból mięśni (6,6%)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (19%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (34,5%), Zatrzymanie moczu (18,2%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (46,7%)	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (33%), Zatrzymanie moczu (14,3%)
	Często	Zatrzymanie moczu (9,5%)		Zatrzymanie moczu (6,7%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Gorączka (61,9%)	Gorączka (50,9%), Uczucie zmęczenia (40%), Ból (30,9%), Obrzęk (14,5%)	Ból (33,3%), Gorączka (33,3%), Uczucie zmęczenia (20%)	Uczucie zmęczenia (28,6%), Ból (26,4%), Gorączka (50,5%), Obrzęk (11%)
	Często	Ból (9,5%), Obrzęk (9,5%), Uczucie zmęczenia (4,8%)

% dotyczą wszystkich stopni 1Niemowlęta/małe dzieci (od ≥ 28 dni do < 24 miesięcy): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były: neutropenia, zwiększenie masy ciała, zakażenie płuc, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, ból brzucha i zakażenie dróg moczowych 2Dzieci (w wieku ≥ 24 miesięcy do < 12 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były: neutropenia, zwiększenie masy ciała, złamania, zakażenie płuc, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AlAT, omdlenie, zwiększenie aktywności AspAT, ataksja, duszność, ból brzucha, zastoinowa niewydolność serca, uczucie zmęczenia, ból głowy, ból, gorączka, zakażenie dróg moczowych, ból stawów, zaburzenia poznawcze, zaparcie, kaszel, zmniejszone łaknienie, odwodnienie, hipotensja, osłabienie mięśni, obrzęk i wymioty 3Młodzież (w wieku ≥ 12 do <18 lat): Zgłoszonymi działaniami stopnia ≥3 były neutropenia, zwiększenie masy ciała, złamania, zakażenie płuc i ból głowy

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia poznawcze W badaniach klinicznych zgłaszano różnorodne objawy poznawcze (patrz punkt 4.4). Obejmowały one zdarzenia zgłaszane jako zaburzenia poznawcze (6,4%), stan splątania (6,2%), upośledzenie pamięci (4,9%), zaburzenia uwagi (4,1%), amnezję (2,3%), zmiany stanu psychicznego (0,9%), halucynacje (0,8%), majaczenie (0,8%), dezorientację (0,5%), mgłę mózgową (0,4%), zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (0,2%), omamy wzrokowe (0,2%), omamy słuchowe (0,1%), upośledzenie umysłowe (0,1%) i zaburzenia psychiczne (0,1%). Zaburzenia poznawcze w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 3,6% pacjentów. U dorosłych pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przed rozpoczęciem leczenia w badaniu częstość występowania tych działań niepożądanych była większa (30%) w porównaniu z pacjentami dorosłymi bez zajęcia OUN (22,6%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 0,95 miesiąca. Wśród dzieci i młodzieży u 2,2% (2/91) pacjentów wystąpiły zaburzenia uwagi o nasileniu stopnia 1., a u 2,2% (2/91) pacjentów wystąpiły zaburzenia uwagi o nasileniu stopnia 2.

Złamania Złamania wystąpiły u 9,1% (69/762) dorosłych pacjentów i 29,7% (27/91) dzieci i młodzieży. Ogółem, ocena w kierunku zajęcia przez nowotwór miejsca złamania była niewystarczająca, jednak u niektórych pacjentów zgłoszono nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie przez nowotwór tego obszaru. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji dzieci i młodzieży większość złamań stanowiły złamania biodra lub inne złamania kończyn dolnych (np. trzonu kości udowej lub piszczelowej), a niektóre złamania powstały w wyniku upadku lub innego urazu.

Mediana czasu do wystąpienia złamania wyniosła 8,11 miesiąca (zakres: 0,26 miesiąca do 45,34 miesiąca) u pacjentów dorosłych. Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek zostało czasowo przerwane u 26,1% pacjentów dorosłych, którzy doświadczyli złamania. U osiemnastu dorosłych pacjentów czasowo przerwano leczenie produktem leczniczym Rozlytrek, a u dwóch dorosłych pacjentów leczenie zostało trwale przerwane z powodu złamań. U dwóch dorosłych pacjentów zmniejszono dawkę produktu leczniczego Rozlytrek z powodu złamań.

Łącznie 52 zdarzenia związane ze złamaniami zostało odnotowanych u 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, przy czym u 14 pacjentów wystąpił więcej niż jeden przypadek złamania. U dzieci i młodzieży złamania występowały głównie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat. Złamania zrosły się u 85,2% (23/27) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do złamania wynosiła 4,3 miesiąca (zakres od 2,0 miesięcy do 28,65 miesiąca) w tej grupie chorych. U dwunastu pacjentów wystąpiły złamania o nasileniu stopnia 2., a u 10 pacjentów wystąpiły złamania o nasileniu stopnia 3. Siedem spośród złamań o nasileniu stopnia 3. było złamaniami ciężkimi. Leczenie produktem leczniczym Rozlytrek zostało przerwane u 18,5% (5/27) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, u których wystąpiły złamania. Sześciu pacjentów z populacji dzieci i młodzieży zakończyło leczenie produktem leczniczym Rozlytrek z powodu złamań. U jednego pacjenta z populacji dzieci i młodzieży zmniejszono dawkę produktu leczniczego Rozlytrek z powodu złamań.

Ataksja Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia równowagi oraz zaburzenia chodu) zgłaszano u 15,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia ataksji wyniosła 0,5 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 65,48 miesiąca), natomiast mediana czasu trwania: 0,7 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 11,99 miesiąca). U większości pacjentów (55,8%) ataksja ustępowała. Działania niepożądane związane z ataksją występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku (24,2%) niż u osób w wieku poniżej 65 lat (11,8%).

Omdlenia Omdlenie zgłaszano u 5,0% pacjentów. U niektórych pacjentów omdlenie zgłaszano łącznie z jednocześnie występującą hipotensją, odwodnieniem lub wydłużeniem odstępu QTc, a u innych pacjentów nie zgłoszono innych jednoczesnych działań niepożądanych.

Wydłużenie odstępu QTc Wśród 853 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, u 47 (7,2%) z co najmniej jednym badaniem EKG po punkcie początkowym badania klinicznego wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms po rozpoczęciu podawania entrektynibu, a u 27 (4,1%) pacjentów odstęp QTcF wyniósł >500 ms (patrz punkt 4.4).

Neuropatia obwodowa czuciowa Przypadki neuropatii obwodowej czuciowej zgłaszano u 16,2% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 0,71 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 81,97 miesiąca), a mediana czasu jej trwania wyniosła 0,9 miesiąca (zakres: 0,07 miesiąca do 41 miesiąca). U 48,6% pacjentów neuropatia obwodowa ustąpiła.

Zaburzenia oka W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia oka, w tym nieostre widzenie (9%), zaburzenia widzenia (1,9%) i podwójne widzenie (1,8%). Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń oka wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 49,61 miesiąca). Mediana czasu trwania zaburzeń oka wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 0,03 miesiąca do 14,98 miesiąca). U 54% pacjentów działania niepożądane związane z zaburzeniami oka ustąpiły.

Dzieci i młodzież

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Rozlytrek u dzieci i młodzieży jest na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u dzieci i młodzieży ustalono w oparciu o dane od 91 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży uczestniczących w 3 badaniach klinicznych (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY). Spośród nich 21 pacjentów było w wieku od 28 dni do < 2 lat, 55 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12 lat, a 15 pacjentów było w wieku ≥ 12 do < 18 lat.

Działaniami niepożądanymi i odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia nasilenia 3. lub 4. o częstości wyższej (częstość wyższa o co najmniej 5%) wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi były: neutropenia (19,8% w porównaniu z 4,5%), zwiększenie masy ciała (18,7% w porównaniu z 9,6%), złamania kości (11% w porównaniu z 2,5%) i zakażenie płuc (11% w porównaniu z 5,5%). Nie obserwowano zdarzeń w 5. stopniu nasilenia u 91 pacjentów z rozszerzonej populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa. Zdarzeniami stopnia 3. i 4., które występowały z częstością ≥5% były: neutropenia (19,8%), zwiększenie masy ciała (18,7%), złamania (11%), zakażenie płuc (11%) i anemia (8,8%).

Profil bezpieczeństwa w każdej grupie wiekowej (niemowlęta i małe dzieci, dzieci i młodzież) jest podobny do ogólnego profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rozlytrek u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

W grupie 853 pacjentów, którzy otrzymali entrektynib w badaniach klinicznych, 227 (26,6%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym, a 53 (6,2%) było w wieku 75 lat lub starszym. Ogólny profil bezpieczeństwa entrektynibu u pacjentów w podeszłym wieku jest podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u chorych w wieku poniżej 65 lat. Działania niepożądane, które występowały częściej (z częstością większą o co najmniej 5%) u pacjentów w wieku podeszłym niż u chorych w wieku poniżej 65 lat, to: zawroty głowy (44,9% w porównaniu z 33,4%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (35,7% w porównaniu z 30%), hipotensja (19,8% w porównaniu z 14,5%) oraz ataksja (24,2% w porównaniu 11,8%).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX14

Mechanizm działania

Entrektynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego [NTRK] odpowiednio NTRK1, NTRK2 i NTRK3), protoonkogenowej białkowej kinazy tyrozynowej ROS (ROS1) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase, ALK) z IC 50 o wartości 0,1 do 2 nM. Główny aktywny metabolit entrektynibu – M5, wykazywał w warunkach in vitro podobną siłę działania i aktywność w stosunku do TRK, ROS1 i ALK.

Białka fuzyjne, w tym domeny kinaz TRK, ROS1 lub ALK wywierają rakotwórczy potencjał poprzez nadmierną aktywację kaskady sygnałów prowadzącej do nieograniczonej proliferacji komórek. Entrektynib w warunkach in vitro i in vivo wykazał działanie hamujące na linie komórek nowotworowych pochodzących z licznych typów guzów, w tym guzów podskórnych i wewnątrzczaszkowych, zawierających geny fuzyjne NTRK, ROS1 i ALK.

Wcześniejsze leczenie innymi lekami hamującymi te same kinazy może powodować powstawanie oporności na entrektynib. Mutacje oporności w domenie kinazy TRK zidentyfikowane po odstawieniu entektynibu obejmują NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacje oporności w domenie kinazy ROS1 zidentyfikowane po przerwaniu stosowania entrektynibu obejmują G2032R, F2004C i F2004I.

Nie są znane przyczyny molekularne pierwotnej oporności na entrektynib. W związku z tym nie wiadomo, czy współwystępowanie czynnika onkogennego i fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Guzy lite z obecnością fuzji genu NTRK

Skuteczność u dorosłych pacjentów Skuteczność produktu leczniczego Rozlytrek była oceniana na podstawie zbiorczych danych dla podgrup dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litym z fuzją genu NTRK, włączonych do jednego z trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 lub STARTRK-2) lub wieloośrodkowego, otwartego, wielokohortowego badania klinicznego TAPISTRY. Do grupy zbiorczej zostali włączeni pacjenci z guzem litym z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK; z chorobą mierzalną przy użyciu kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) wersja 1.1; którzy zostali poddani obserwacji kontrolnej trwającej co najmniej 12 miesięcy od momentu pierwszej oceny nowotworu dokonanej po rozpoczęciu leczenia i którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami TRK (wyłączano pacjentów ze współwystępującymi mutacjami kierującymi, jeśli były znane). Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN byli oceniani osobno z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (ang. Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO). Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Rozlytrek doustnie w dawce 600 mg na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub do progresji choroby. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. Objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. Duration of response, DOR) oceniany przez Zaślepiony Niezależny Centralny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review, BICR), zgodnie z RECIST wersja 1.1.

Skuteczność oceniano u 242 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK włączonych do tych badań. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 47,5% mężczyzn, mediana wieku 58 lat (zakres 19 lat do 92 lat), 37,2% oraz 9,9% pacjentów było odpowiednio w wieku 65 lub więcej lat i 75 lub więcej lat, 49,4% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 36,5% pacjentów rasy azjatyckiej, 3,3% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego i 61,9% nigdy niepalących tytoniu. Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (42,1%), 1 (50%) lub 2 (7,9%). U większości pacjentów (95,5%) występowały przerzuty [najczęstszą lokalizacją przerzutów było płuco (62,8%), węzły chłonne (49,2%), wątroba (33,1%), kości (31%) i mózg (16,5%)], u 4,5% pacjentów choroba była miejscowo zaawansowana. Odpowiednio 76,9% i 52,5% pacjentów było wcześniej poddanych leczeniu operacyjnemu i radioterapii z powodu występującej u nich choroby nowotworowej. 71,5% pacjentów otrzymało wcześniejsze systemowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapię (61,6%), a 37,2% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego w chorobie przerzutowej. Najczęściej występującymi nowotworami były rak płuca (24,8%), mięsak (19%), nowotwory ślinianek (15,7%), rak tarczycy (13,6%), rak jelita grubego (7%) oraz rak piersi (7%). Całkowita mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 35,1 miesiąca.

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK zostały podsumowane w Tabeli 6.

Tabela 6: Ogólna skuteczność według BICR u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n=242
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	152/242
ORR% (95% CI*)	62,8% (56,4; 68,9)
Odpowiedź całkowita, n (%)	41 (16,9%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	111 (45,9%)
Czas trwania odpowiedzi**
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	86/152 (56,6%)
Mediana, miesiące (95% CI)	22 (16,6; 30,4)
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	85% (80; 91)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	78% (71; 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	69% (62; 77)
Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona. *Mediana i odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zdarzenia na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera

Odsetki obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów dorosłych z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono poniżej w Tabeli 7.

Tabela 7: Skuteczność u dorosłych pacjentów z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK według rodzaju guza

Typ guza	Liczba pacjentów (n =242)	ORR		DOR
		n (%)	95% CI	Zakres (miesięcy)
Mięsak	46	29 (63)	(47,6; 76,8)	2,8; 68,6*
Niedrobnokomórkowy rak płuca	60	38 (63,3)	(49,9; 75,4)	3,1; 71,6*
Rak ślinianek (MASC)	38	32 (84,2)	(68,8; 94)	2,8; 73,5*
Rak piersi (wydzielniczy)	12	10 (83,3)	(51,6; 97,9)	5,5; 69,9*
Rak piersi (niewydzielniczy) Rak piersi (nieokreślony) Rak piersi (przewodowy)	2 2 1	NE, PR NE, NE PD	N.d. N.d. N.d.	4,2 N.d. N.d.
Rak tarczycy	33	20 (60,6)	(42,1; 77,1)	5,6; 60,7
Rak jelita grubego	17	6 (35,3)	(14,2; 61,7)	5,6; 24
Rak neuroendokrynny Rak głowy i szyi	8 5	5 (62,5) 3 (60,0)	(24,5; 91,5) (14,7; 94,7)	7,4; 31,1 4,0; 56,5*
Rak trzustki Rak o nieznanym ognisku pierwotnym	6 3	4 (66,7) 1 (33,3)	(22,3; 95,7) (0,8; 90,6)	5,6*; 12,9 9,1
Rak jajnika	1	Bez CR/PD	N.d.	N.d.
Rak błony śluzowej macicy	1	PR	N.d.	38,2
Rak dróg żółciowych	1	PR	N.d.	9,3
Nowotwór układu pokarmowego (inny) Nowotwór układu pokarmowego (nie CRC)	1 1	CR PD	N.d. N.d.	30,4 N.d.
Neuroblastoma Rak gruczołu krokowego Rak prącia Rak nadnerczy	1 1 1 1	NE PD PD PD	N.d. N.d. N.d. N.d.	N.d. N.d. N.d. N.d.
* Obserwacje ucięte ORR: wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; MASC: nowotwór złośliwy gruczołów ślinowych, biologicznie i morfologicznie odpowiadający wydzielniczemu rakowi piersi (ang. Mammary analogue secretory carcinoma); N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CRC: rak jelita grubego; CR: odpowiedź całkowita (ang. Complete response); PR: odpowiedź częściowa (ang. Partial response); PD: progresja choroby (ang. Progressive disease); NE: niemożliwe do oszacowania (ang. Not estimable).

Ponieważ nowotwory z obecnością fuzji genu NTRK są rzadkie, badano pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, przy czym liczba chorych na niektóre rodzaje nowotworów była ograniczona, co powodowało, że oszacowania ORR dotyczące rodzajów nowotworów były niepewne. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym rodzaju nowotworu.

ORR u 122 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek wynosiła 59,8% (95% CI: 50,6; 68,6); spośród nich, ORR u 97 pacjentów, u których występowały inne zmiany genomowe oprócz fuzji genu NTRK, wyniosła 55,7% (95% CI: 45,2; 65,8), a ORR u 25 pacjentów bez innych zmian genomowych wyniosła 76% (95% CI: 54,9; 90,6).

Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych W wyniku oceny BICR wskazano podgrupę 36 dorosłych pacjentów, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 20 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych (ang. Intracranial, IC) ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 14 z 20 pacjentów (7 CR i 7 PR) dla ORR 70% (95% CI: 45,7; 88,1) i mediany DOR 19,7 miesięcy (95% CI: 7,4; 26,6). Pięciu z tych 20 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek.

Pierwotne guzy OUN W trzech badaniach klinicznych 16 dorosłych pacjentów z pierwotnymi guzami w OUN było leczonych produktem leczniczym Rozlytrek z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 12 miesięcy. U dwóch z 16 dorosłych pacjentów wystąpiła obiektywna odpowiedź oceniana według BICR na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (Response Assessment in Neuro Oncology, RANO).

Skuteczność u dzieci i młodzieży Skuteczność produktu leczniczego Rozlytrek oceniono u 44 dzieci i młodzieży z guzami litymi z obecnością fuzji genu NTRK włączonych do badania STARTRK-NG lub TAPISTRY.

Aby być włączonym do tej analizy u pacjentów musiał występować guz lity z potwierdzoną obecnością fuzji genu NTRK; co najmniej 6-miesięczny okres obserwacji, brak wcześniejszego leczenia inhibitorem TRK, przyjęcie co najmniej jednej dawki entrektynibu oraz obecność choroby mierzalnej lub możliwej do oceny w punkcie początkowym badania. Pacjenci otrzymywali dawki produktu leczniczego Rozlytrek z przedziału od 20 mg do 600 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był potwierdzony ORR oceniany przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 w odniesieniu do guzów o lokalizacji pozaczaszkowej oraz według kryteriów RANO w odniesieniu do pierwotnych guzów w OUN. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas trwania potwierdzonej odpowiedzi na leczenie w ocenie BICR oraz czas do wystąpienia pierwszej obiektywnej potwierdzonej odpowiedzi (CR lub PR).

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 45,5% pacjentów płci męskiej, mediana wieku 4 lata (zakres: od 2 miesięcy do 15 lat), 52,3% osób rasy białej, 34,1% osób rasy żółtej i 9,1% osób pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego, przy czym mediana BSA wyniosła 0,73 m2 (zakres: 0,2-1,9 m2). W punkcie początkowym u 23,8% pacjentów występowała choroba z przerzutami, u 76,2% pacjentów – choroba miejscowo zaawansowana, a 43,2% pacjentów nie stosowało wcześniej żadnego leczenia układowego z powodu występującej u nich choroby nowotworowej. Większość pacjentów otrzymała wcześniej leczenie choroby nowotworowej w postaci leczenia chirurgicznego (n=24), radioterapii (n=8) i (lub) terapii układowej (n=25). Miejsca występowania choroby uogólnionej obejmowały: inne lokalizacje (4 pacjentów), mózg (3 pacjentów) i płuco (3 pacjentów). U 45,5% pacjentów występowały pierwotne guzy w OUN. Mediana całkowitego czasu trwania obserwacji wyniosła 24,2 miesiąca.

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK podsumowano w Tabeli 8.

Tabela 8: Ogólna skuteczność według BICR u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z guzami litymi z fuzją genu NTRK

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n = 44
Pierwszorzędowe punkty końcowe**
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	32/44
ORR% (95% CI***)	72,7% (57,21; 85,04)
Odpowiedź całkowita, n (%)	20 (45,5%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	12 (27,3%)
Drugorzędowe punkty końcowe**
DOR *
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	6/32 (18,8%)
Mediana, miesiące (95% CI) Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI) Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI) Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)
NE = niemożliwe do oszacowania. Mediana i odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zdarzenia obliczone na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera Obejmuje pacjentów z chorobą mierzalną lub możliwą do oceny. Analiza BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 w przypadku guzów litych (24 pacjentów) i według kryteriów RANO w przypadku pierwotnych guzów w OUN (20 pacjentów) **Przedziały ufności (CI) obliczone metodą Cloppera-Pearsona.

NE (25,4; NE) 97% (90; 100) 97% (90; 100) 84% (70; 99)

Odsetek obiektywnych odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi w zależności od rodzaju guza u dzieci i młodzieży z guzami litymi z fuzją genu NTRK przedstawiono w Tabeli 9.

Tabela 9: Skuteczność z uwzględnieniem rodzaju guza u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z guzami litymi z fuzją genu NTRK

Rodzaj guza	Pacjenci (n=44)	ORR		DOR
		n (%)	95% CI	Zakres (miesiące)
Pierwotny guz w OUN	20	10 (50)	(27,2; 72,8)	5,5; 42,3*
Włókniakomięsak typu niemowlęcego	11	10 (90,9)	(58,7; 99,8)	5,7; 24
Wrzecionowaty	8	8 (100)	(63,1; 100)	5,4; 23
Mięsak (inny)	2	PR; Nie CR/Nie PD	N.d.	3,7*
Czerniak Rak nerki Rak tarczycy	1 1 1	CR PR CR	N.d. N.d. N.d.	42,4* 9,2* 11,1*
* Obserwacje ucięte ORR: odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR: czas trwania odpowiedzi; N.d.: nie dotyczy z powodu małej liczby lub braku odpowiedzi; CR: odpowiedź całkowita; PR: odpowiedź częściowa; PD: progresja choroby

Z uwagi na rzadkie występowanie nowotworów złośliwych z fuzją genu NTRK, w badaniu uwzględniono pacjentów z licznymi rodzajami guzów, przy czym liczba pacjentów z niektórymi rodzajami guzów była ograniczona, powodując niepewność w odniesieniu do estymatora ORR w zależności od rodzaju guza. ORR w całkowitej populacji pacjentów może nie odzwierciedlać spodziewanej odpowiedzi u pacjentów z konkretnym rodzajem guza.

ROS1-dodatni NDRP

Skuteczność produktu leczniczego Rozlytrek oceniono na podstawie zbiorczych danych podgrupy pacjentów z ROS1-dodatnim przerzutowym NDRP, którzy otrzymywali produkt leczniczy Rozlytrek w dawce 600 mg doustnie raz na dobę i zostali włączeni do jednego z trzech wieloośrodkowych, jednoramiennych, otwartych badań klinicznych (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Aby być włączonym do tej zbiorczej podgrupy, pacjenci musieli mieć histologicznie potwierdzony, przerzutowy lub nawrotowy, ROS1-dodatni NDRP, wynik oceny w skali ECOG ≤2, chorobę mierzalną w skali RECIST wersja 1.1, ≥ 6 miesięcy obserwacji kontrolnej i nie otrzymywać wcześniej leczenia inhibitorem ROS1. Wszyscy pacjenci zostali poddani ocenie pod kątem obecności zmian w OUN przed rozpoczęciem badania.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR i DOR, oceniane przez BICR zgodnie z RECIST wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS, OS, a u pacjentów z przerzutami do OUN przed rozpoczęciem leczenia w badaniu – IC-ORR i IC-DOR (również oceniane przez BICR na podstawie RECIST wersja 1.1).

Skuteczność oceniono u 161 pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były następujące: 35,4% mężczyzn, mediana wieku 54 lata (zakres: 20 lat do 86 lat), 24,2% oraz 4,3% było w wieku odpowiednio 65 lat i starszym oraz 75 lat i starszym, 44,1% pacjentów rasy białej kaukaskiej, 45,3% pacjentów rasy azjatyckiej, 4,3% pacjentów rasy czarnej, 2,6% pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub Latynosów i 62,7% pacjentów nigdy niepalących. Wyjściowy stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0 (41%), 1 (49,1%) lub 2 (9,9%). U większości pacjentów (98,1%) występowały przerzuty [najczęściej zlokalizowane w węzłach chłonnych (69,6%), płucach (50,3%) oraz mózgu (32,9%)], u 1,9% pacjentów występowała choroba miejscowo zaawansowana, a 37,3% pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia systemowego z powodu choroby w stadium przerzutowym. Pozytywny status wobec ROS1 oceniono przy użyciu NGS u 83% pacjentów, metodą FISH u 9% pacjentów i metodą RT-PCR u 8% pacjentów. Całkowita mediana czasu trwania obserwacji od otrzymania pierwszej dawki wyniosła 15,8 miesiąca.

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP zostały podsumowane w Tabeli 10.

Tabela 10: Ogólna skuteczność według BICR u pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP

Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n = 161
Pierwszorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Liczba odpowiedzi	108/161
ORR% (95% CI***)	67,1% (59,25; 74,27)
Odpowiedź całkowita, n (%)	14 (8,7%)
Odpowiedź częściowa, n (%)	94 (58,4%)
Czas trwania odpowiedzi*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	48/108 (44,4%)
Zakres (miesiące)	1,8, 42,3
Odpowiedź trwająca 6 miesięcy % (95% CI)	83% (76; 90)
Odpowiedź trwająca 9 miesięcy % (95% CI)	75% (67; 84)
Odpowiedź trwająca 12 miesięcy % (95% CI)	63% (53; 73)
Drugorzędowe punkty końcowe (w ocenie BICR; RECIST 1.1)
PFS*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	82/161 (50,9%)
6-miesięczny % PFS (95% CI)	77% (70; 84)
9-miesięczny % PFS (95% CI)	66% (58; 74)
12-miesięczny % PFS (95% CI)	55% (47; 64)
Punkt końcowy oceny skuteczności	Rozlytrek n = 161
Przeżycie całkowite*
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	38/161 (23,6%)
6-miesięczny % OS (95% CI)	91% (87; 96)
9-miesięczny % OS (95% CI)	86% (81; 92)
12-miesięczny % OS (95% CI)	81% (74; 87)
Odsetki pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera * Obserwacje ucięte *** Przedziały ufności (CI) obliczono metodą Cloppera-Pearsona.

U pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP, u których obserwacja kontrolna trwała ≥12 miesięcy (n=94), ORR wynosił 73,4% (95% CI: 63,3; 82), mediana DOR wynosiła 16,5 miesiąca (95% CI: 14,6; 28,6), a mediana PFS 16,8 miesiąca, (95% CI: 12; 21,4).

Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych Na podstawie oceny BICR określono podgrupę 46 pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP, u których występowały przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania, w tym u 24 pacjentów występowały mierzalne zmiany w OUN. Odpowiedź w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych ocenioną przez BICR według kryteriów RECIST wersja 1.1 stwierdzono u 19 z 24 pacjentów (3 CR i

16 PR) dla ORR 79,2% (95% CI 57,8; 92,9). Odsetek pacjentów (95% CI) z DOR ≥6 miesięcy, ≥9

miesięcy oraz ≥12 miesięcy wynosił odpowiednio 76% (56; 97), 62% (38; 86) oraz 55% (29; 80) (na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera). Dziewięciu z tych 24 pacjentów otrzymało radioterapię wewnątrzczaszkową do mózgu w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rozlytrek.

Warunkowe dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne entrektynibu i jego głównego aktywnego metabolitu – M5, zostały opisane u pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK i ROS1-dodatnim NDRP oraz u osób zdrowych. Farmakokinetyka entrektynibu i M5 jest liniowa i nie jest uzależniona od dawki ani czasu. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu tygodnia w przypadku entrektynibu i dwóch tygodni dla M5 po codziennym podawaniu produktu leczniczego Rozlytrek.

Na podstawie danych in vitro entrektynib jest słabym substratem P-gp. Dokładny udział P-gp w warunkach in vivo nie jest znany. M5 jest substratem P-gp. Entrektynib nie jest substratem BCRP, ale M5 jest substratem BCRP. Entrektynib i M5 nie są substratami OATP1B1 lub OATP1B3.

Wchłanianie

Po pojedynczym doustnym podaniu produktu leczniczego Rozlytrek w dawce 600 mg pacjentom z fuzją genu NTRK i ROS1-dodatnim NDRP w warunkach po posiłku, entrektynib był szybko wchłaniany osiągając czas do maksymalnego stężenia w osoczu (T max) po około 4 do 6 godzin. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że stan stacjonarny był osiągany w ciągu 5 dni w odniesieniu do entrektynibu podawanego w dawce 600 mg raz na dobę.

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na biodostępność entrektynibu.

U zdrowych dorosłych uczestników AUC i Cmax produktu leczniczego Rozlytrek w postaci granulatu powlekanego były podobne do analogicznych wartości dla kapsułek. Kapsułki Rozlytrek podawane w postaci zawiesiny w wodzie lub mleku, doustnie bądź przez zgłębnik żołądkowy lub nosowo żołądkowy, miały podobne wartości AUC i C max jak kapsułki połykane w całości.

Dystrybucja

Entrektynib i jego główny aktywny metabolit M5 w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego, niezależnie od stężenia leku. W osoczu ludzkim entrektynib i M5 wykazywały podobne wiązanie z białkami, przy czym >99% było związane z białkami przy klinicznie istotnych stężeniach.

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki entrektynibu, średnia geometryczna objętość dystrybucji (Vz/F) wyniosła 600 l, sugerując rozległą dystrybucję leku. Przy klinicznie istotnej ekspozycji systemowej entrektynib w stanie stacjonarnym wykazywał stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu 0,4 do 2,2 u wielu gatunków zwierząt (myszy, szczury i psy).

Metabolizm

Entrektynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (~76%). Niewielki udział kilku innych CYP i UGT1A4 oszacowano łącznie na <25%. Aktywny metabolit M5 (utworzony przez CYP3A4) i bezpośredni koniugat N-glukuronidowy, M11 (utworzony przez UGT1A4), stanowią dwa główne metabolity zidentyfikowane w krążeniu.

Eliminacja

W populacyjnym modelu farmakokinetycznym oszacowano średnią akumulację w stanie stacjonarnym po podaniu dawki entrektynibu 600 mg raz na dobę jako 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) dla M5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki entrektynibu znakowanego [14C] 83% radioaktywności była wydalana z kałem (36% dawki w postaci niezmienionego entrektynibu i 22% w postaci M5) przy minimalnym wydalaniu z moczem (3%).

Entrektynib i M5 stanowią około 73% radioaktywności w krążeniu układowym przy C , i około max połowę AUC inf całkowitej radioaktywności.

W analizie farmakokinetyki populacyjnej oszacowano klirens pozorny CL/F na 19,6 l/h i 52,4 l/h odpowiednio dla entrektynibu i M5. Okresy półtrwania w fazie eliminacji entrektynibu i M5 zostały oszacowane odpowiednio na 20 godzin i 40 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Entrektynib charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek od 100 mg do 600 mg.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę entrektynibu oceniano u 78 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku powyżej jednego miesiąca życia. U pacjentów w wieku od > 1 miesiąca do ≤ 6 miesięcy podana dawka wynosiła 250 mg/ m2 pc.; u pacjentów w wieku > 6 miesięcy podana dawka wynosiła 300 mg/ m2 pc. w oparciu o pięć kategori BSA, z maksymalną dawką 600 mg u dzieci o powierzchni ciała ≥ 1,51 m2 (BSA).

Z danych uzyskanych z analiz farmakokinetyki populacyjnej wynika, że u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych dawka 300 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę w zakresie BSA od 0,81 m2 do 1,10 m2, dawka 400 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę w zakresie BSA od 1,11 m2do 1,50 m2 i dawka 600 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę w zakresie BSA ≥ 1,51 m2 skutkują podobną ekspozycją systemową, jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 600 mg produktu leczniczego Rozlytrek raz na dobę.

Z danych uzyskanych z analiz nieprzedziałowych u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do < 6 lat wynika, że ogólnoustrojowa ekspozycja na AUC sumy entrektynibu i M5 u dzieci i młodzieży otrzymujących produkt leczniczy Rozlytrek w dawce 250 mg/m2 pc. lub 300 mg/m2 pc. raz na dobę była zazwyczaj niższa niż średnia ogólnoustrojowa ekspozycja u dorosłych pacjentów leczonych produktem leczniczym Rozlytrek w dawce 600 mg raz na dobę. Zalecana dawka dla tej grupy wiekowej została ustalona na podstawie dostępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie odnotowano różnic w ekspozycji na entrektynib pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat a młodszymi osobami dorosłymi, na podstawie analizy danych farmakokinetycznych.

Zaburzenia czynności nerek

Nieistotne ilości entrektynibu i jego aktywnego metabolitu M5 są usuwane w postaci niezmienionej z moczem (~3% dawki) wskazując na niewielką rolę klirensu nerkowego w eliminacji entrektynibu. Analiza danych farmakokinetyki populacyjnej pokazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę entrektynibu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę entrektynibu jest nieznany.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę entrektynibu badano u pacjentów z łagodymi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg entrektynibu, łączne AUC last entrektynibu i M5 nie wykazało istotnych zmian w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Współczynnik średniej geometrycznej AUC (90% CI) last wynosił 1,30 (0,889; 1,89) w grupie pacjentów z łagodnymi, 1,24 (0,886; 1,73) w grupie pacjentów z umiarkowanymi i 1,39 (0,988; 1,95) w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dla niezwiązanego entrektynibu i M5 współczynnik średniej geometrycznej AUC last (fu) (90% CI) wynosił 1,91 (1,21; 3,02) w grupie pacjentów z łagodnymi, 1,57 (1,06; 2,31) w grupie pacjentów z umiarkowanymi i 2,34 (1,57; 3,48) w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Chociaż wpływ zaburzeń czynności wątroby na niezwiązane parametry PK generalnie podążał w podobnym kierunku jak całkowite parametry PK, ze względu na wysokie niespecyficzne wiązanie w buforze i dużą zmienność, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.

Ponadto zaobserwowano również, że zmienność ekspozycji systemowej była wysoka, a obserwowane ekspozycje pokrywały się we wszystkich grupach badanych (patrz punkt 4.2).

Wpływ masy ciała, rasy i płci

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki entrektynibu ze względu na płeć, rasę (dla rasy azjatyckiej, czarnej i białej) oraz masę ciała (4 kg do 130 kg).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, aby ustalić potencjalne działanie rakotwórcze entrektynibu.

Genotoksyczność

Entrektynib nie miał działania mutagennego w warunkach in vitro w teście mutacji powrotnych w bakteriach (test Amesa), natomiast wykazywał możliwość nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczności) w hodowlach ludzkich limfocytów krwi obwodowej. Entrektynib nie miał działania klastogennego ani aneugennego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów i nie wywoływał uszkodzenia DNA w testach kometkowych u szczurów.

Zaburzenia płodności

Nie przeprowadzono szczególnych badań płodności na zwierzętach w celu oceny działania entrektynibu. Nie obserwowano niekorzystnego wpływu entrektynibu na męskie ani żeńskie narządy reprodukcyjne szczurów i psów w badaniach toksykologicznych z wielokrotnym podaniem dawki, przy ekspozycji stanowiącej w przybliżeniu odpowiednio 2,4-krotność oraz 0,6-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu dawki zalecanej do stosowania u ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach rozwoju zarodka i płodu prowadzonych na szczurach obserwowano toksyczny wpływ na matkę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu), a także wady wrodzone płodu (w tym nieprawidłowe zamknięcie się powłok brzusznych oraz wady wrodzone kręgów i żeber) po podaniu entrektynibu w dawce 200 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Zależne od dawki zmniejszenie masy ciała płodu (niska, średnia i wysoka dawka) i zmniejszone kostnienie szkieletu (średnia i wysoka dawka) obserwowano przy ekspozycji odpowiadającej <2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki.

Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych

Toksyczne działanie entrektynibu pod wpływem powtarzanej dawki u dorosłych szczurów i psów oraz młodych szczurów obserwowano w ośrodkowym układzie nerwowym (drgawki, nieprawidłowy chód, drżenie) przy ekspozycji ≥0,2-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą Cmax po podaniu zalecanej dawki, na skórze (strupy/rany); stwierdzono również obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. Działanie na wątrobę u dorosłych szczurów i psów (podwyższona aktywność AlAT i martwica komórek wątrobowych) obserwowano przy ekspozycji ≥0,6-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki. U psów występowała również biegunka przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi według AUC przy zalecanej dawce oraz wydłużenie odstępu QT/QTc przy ekspozycji ≥0,1-krotności ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą C po podaniu zalecanej dawki. max

Badanie działania toksycznego u młodych szczurów

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach szczura, zwierzętom podawano entrektynib codziennie, począwszy od 7. Do 97. Dnia po urodzeniu (co odpowiada w przybliżeniu wiekowi od noworodka do dorosłości u ludzi). Oprócz działania na OUN, opadnięcia powieki i wpływu na skórę, obserwowano obniżenie parametrów związanych z czerwonymi krwinkami oraz wpływ na wzrost i rozwój w fazie podawania leku i w fazie rekonwalescencji. Wpływ ten obejmował zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnione dojrzewanie płciowe (przy dawce ≥4 mg/kg mc./dobę, około 0,1-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki). Występowały deficyty w badaniach neurobehawioralnych, w tym w baterii badań obserwacyjnych dotyczących funkcjonowania (zmniejszony rozstaw łap przy lądowaniu, zmniejszona siła chwytu przednich i tylnych łap, która wydawała się ujawniać w późniejszym okresie życia) oraz w odniesieniu do uczenia się i pamięci (po podaniu dawki ≥8 mg/kg m.c./dobę, około 0,2-krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki) i zaobserwowano zmniejszenie długości kości udowej (po podaniu dawki ≥16 mg/kg mc./dobę, która stanowi około 0,3- krotność ekspozycji u ludzi wyrażonej za pomocą AUC po podaniu zalecanej dawki).

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Kwas winowy (E334) Laktoza Hypromeloza (E464) Krospowidon (E1202) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka kapsułki

Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 – 100 mg kapsułki twarde) Żółcień pomarańczowa FCF (E110 – 200 mg kapsułki twarde)

Tusz drukarski

Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Indygokarminy lak glinowy (E132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Po przygotowaniu zawiesiny doustnej należy ją natychmiast zużyć. Jeśli zawiesina doustna nie zostanie zużyta w ciągu 2 godzin, należy ją wyrzucić.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu oraz w szczelnie zamkniętej butelce, w celu ochrony przed wilgocią.

Po przygotowaniu zawiesiny doustnej nie przechowywać jej w temperaturze powyżej 30ºC i zużyć zawiesinę w ciągu 2 godzin.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Rozlytrek 100 mg kapsułki twarde

Butelki HDPE zawierające 30 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce.

Rozlytrek 200 mg kapsułki twarde

Butelki HDPE zawierające 90 kapsułek twardych wyposażone w zabezpieczone zamknięcie chroniące przed dostępem dzieci oraz środek osuszający, żel krzemionkowy, w zakrętce.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie zawiesiny doustnej

Kapsułkę (kapsułki) należy ostrożnie otworzyć, a zawartość przelać do wody lub mleka o temperaturze pokojowej, aby przygotować zawiesinę doustną (patrz Tabela 11). Nie dotykać oczu, nosa ani ust podczas przygotowywania zawiesiny doustnej.

Przed podaniem pierwszej dawki osoba z fachowego personelu medycznego powinna wskazać pacjentowi lub opiekunowi dokładną objętość wody lub mleka, jaką należy dodać do zawartości kapsułki (kapsułek), aby przygotować zawiesinę doustną oraz dokładną objętość zawiesiny doustnej jaką należy pobrać, w oparciu o zalecaną dawkę leku podaną w punkcie 4.2 i w Tabeli 11.

Należy wyposażyć pacjenta lub opiekuna w miarkę (np. strzykawkę doustną). Należy zapewnić strzykawkę (z podziałką 0,5 ml) i kubek (pusty i czysty) o odpowiedniej pojemności, aby pomieścić objętość przygotowanej zawiesiny. Strzykawka i kubek nie są dołączone do opakowania.

Ponowne wykorzystanie strzykawki i kubka może odbywać się zgodnie z zaleceniami producenta. Osoba z fachowego personelu medycznego powinna wskazać pacjentowi lub opiekunowi, że strzykawka i miarka powinny być stosowane wyłącznie do sporządzania zawiesiny produktu leczniczego Rozlytrek i powinny być przechowywane w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci lub innych osób, które nie są opiekunami lub rodzicami.

Zawiesinę doustną należy natychmiast przyjąć. Jeśli zawiesina doustna nie zostanie zużyta w ciągu 2 godzin, należy ją wyrzucić.

Tabela 11: Przygotowanie kapsułek Rozlytrek jako zawiesiny doustnej

Przepisana dawka produktu leczniczego Rozlytrek, jaką należy podać	Liczba potrzebnych kapsułek 100 mg lub 200 mg	Objętość wody lub mleka do zmieszania z zawartością kapsułki (kapsułek) w celu przygotowania zawiesiny	Objętość zawiesiny, jaką należy pobrać, aby osiągnąć przepisaną dawkę
20 mg	Jedna 100 mg	5 ml	1 ml
30 mg	Jedna 100 mg	5 ml	1,5 ml
40 mg	Jedna 100 mg	5 ml	2 ml
Przepisana dawka produktu leczniczego Rozlytrek, jaką należy podać	Liczba potrzebnych kapsułek 100 mg lub 200 mg	Objętość wody lub mleka do zmieszania z zawartością kapsułki (kapsułek) w celu przygotowania zawiesiny	Objętość zawiesiny, jaką należy pobrać, aby osiągnąć przepisaną dawkę
50 mg	Jedna 100 mg	5 ml	2,5 ml
60 mg	Jedna 100 mg	5 ml	3 ml
70 mg	Jedna 100 mg	5 ml	3,5 ml
80 mg	Jedna 100 mg	5 ml	4 ml
90 mg	Jedna 100 mg	5 ml	4,5 ml
100 mg	Jedna 100 mg	5 ml	5 ml
110 mg	Jedna 200 mg	10 ml	5,5 ml
120 mg	Jedna 200 mg	10 ml	6 ml
130 mg	Jedna 200 mg	10 ml	6,5 ml
140 mg	Jedna 200 mg	10 ml	7 ml
150 mg	Jedna 200 mg	10 ml	7,5 ml
200 mg	Jedna 200 mg	10 ml	10 ml
300 mg	Trzy 100 mg	15 ml	15 ml
400 mg	Dwie 200 mg	20 ml	20 ml
600 mg	Trzy 200 mg	30 ml	30 ml

Szczegółowe instrukcje przygotowania i podawania kapsułek jako zawiesiny doustnej podano w Instrukcji użycia znajdującej się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

Instrukcja użycia zgłębnika dojelitowego

Należy sprawdzić rozmiar i wymiary zgłębnika dojelitowego w instrukcji dołączonej przez wytwórcę zgłębnika.
Objętość dawki wynoszącą 3 ml lub więcej należy podzielić na co najmniej dwie części, a zgłębnik należy przepłukać po każdym podaniu.
Do podania części dawki wynoszących 3 ml lub więcej należy używać zgłębnika dojelitowego w rozmiarze 8 FR lub większym.
Pomiędzy każdym podaniem części dawki należy przepłukać zgłębnik wodą lub mlekiem w objętości równej podanej części dawki.
Noworodki i dzieci z ograniczeniami dotyczącymi przyjmowania płynów mogą wymagać zastosowania minimalnej objętości płynu do przepłukania zgłębnika wynoszącej od 1 ml do 3 ml, aby podać produkt leczniczy Rozlytrek. Należy odpowiednio dostosować części dawki.
Objętość dawki wynoszącą 30 ml należy podzielić na co najmniej trzy (10 ml) części. Pomiędzy każdym podaniem części dawki należy przepłukać zgłębnik 10 ml wody lub mleka.
Po podaniu produktu leczniczego Rozlytrek zgłębnik należy przepłukać wodą lub mlekiem.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady, w tym pozostałą zawiesinę (niepodaną), należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Pozostałej zawiesiny (niepodanej) nie należy wyrzucać do kanalizacji. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg

Dawka 200 mg

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty