Podmiot odpowiedzialny: Pharmaand gmbh

Rubraca

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg
Opakowanie
60 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 250 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 250 mg
Opakowanie
60 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 300 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 300 mg
Opakowanie
60 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Zachować około 12 godzin przerwy pomiędzy dawkami.

Dorośli

Dorośli: 600 mg (dwie tabletki 300 mg) doustnie dwa razy na dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 1200 mg. Odstęp między dawkami około 12 godzin, niezależnie od posiłku.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem leczniczym Rubraca powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Rubraca wynosi 600 mg dwa razy na dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 1 200 mg.

Pacjentki powinny rozpoczynać przyjmowanie produktu Rubraca nie później niż 8 tygodni od zakończenia chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

Czas trwania leczenia Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu zaawansowanego nowotworu złośliwego jajnika: Pacjentki mogą kontynuować leczenie do wystąpienia progresji choroby, niedopuszczalnych działań toksycznych lub zakończenia dwuletniego okresu leczenia.

Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego nawrotowego nowotworu złośliwego jajnika: Pacjentki mogą kontynuować leczenie do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych.

Jeżeli pacjentka zwymiotuje po przyjęciu produktu leczniczego Rubraca, nie powinna ponownie przyjmować dawki, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.

Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna wznowić przyjmowanie produktu leczniczego Rubraca od kolejnej zaplanowanej dawki.

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych

Działania niepożądane można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki w przypadku działań o nasileniu umiarkowanym do silnego (tj. stopień 3. lub 4. wg CTCAE) takich jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.

We wczesnej fazie leczenia występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] i (lub) aminotransferaza alaninowa [AlAT]) i zazwyczaj ma ono charakter przemijający. Zwiększenie aktywności AspAT/AlAT stopnia 1. do 3. można opanować bez zmiany dawki rukaparybu lub za pomocą modyfikacji leczenia (przerwanie leczenia i (lub) redukcja dawki). Reakcje stopnia 4 wymagają modyfikacji leczenia (patrz Tabela 2).

Inne niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do silnego, takie jak nudności i wymioty, można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki, jeżeli nie będą one odpowiednio kontrolowane za pomocą właściwego leczenia objawowego.

Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki

Zmniejszenie dawki	Dawka
Dawka początkowa	600 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 300 mg dwa razy na dobę)
Pierwsze zmniejszenie dawki	500 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 250 mg dwa razy na dobę)
Drugie zmniejszenie dawki=	400 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 200 mg dwa razy na dobę)=
Trzecie zmniejszenie dawki	300 mg dwa razy na dobę (jedna tabletka 300 mg dwa razy na dobę)=

Tabela 2. Postępowanie w przypadku podwyższenia aktywności AspAT/AlAT w trakcie stosowania niniejszego produktu leczniczego

Stopień podwyższenia aktywności AspAT/AlAT=

Postępowanie=

Stopień 3. bez innych objawów niewydolności wątroby

Kontrolować parametry czynności wątroby co tydzień do zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤2. Kontynuować stosowanie rukaparybu, jeśli stężenie bilirubiny < GGN, a aktywność fosfatazy alkalicznej < 3 × GGN Przerwać stosowanie rukaparybu, jeśli w ciągu 2 tygodni nasilenie aktywności AspAT/AlAT nie obniży się do stopnia ≤ 2., a następnie wznowić jego podawanie w tej samej lub zmniejszonej dawce

Stopień 4.

Przerwać stosowanie rukaparybu, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do stopnia≤2., a następnie wznowić jego podawanie w zmniejszonej dawce i kontrolować parametry czynności wątroby co tydzień przez 3 tygodnie

Szczególne populacje

Pacjentki w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentek w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkty 4.8 i 5.2). Nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) na zdarzenia niepożądane. Istnieją nieliczne dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku od 75 lat.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Pacjentki z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją pod kątem zaburzeń czynności wątroby i działań niepożądanych. Brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (tzn. ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 3-krotność GGN), dlatego stosowanie produktu leczniczego Rubraca u tych pacjentek nie jest zalecane.

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr poniżej 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Brak jest danych klinicznych uzyskanych u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego rukaparyb nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rukaparyb może być stosowany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko, jeżeli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Pacjentki z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rubraca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Rubraca jest przeznaczony do stosowania doustnego i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Należy zachować około 12 godzin przerwy pomiędzy przyjmowaniem dawek. Patrz punkt 5.2.

Toksyczność hematologiczna

W trakcie leczenia rukaparybem można zaobserwować przypadki mielosupresji (niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość); zazwyczaj występują one po raz pierwszy po 8 do 10 tygodni leczenia rukaparybem. Działania te można opanować za pomocą rutynowego leczenia i (lub) dostosowania dawki w cięższych przypadkach. Zaleca się wykonanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rubraca, a następnie co miesiąc; pacjentki nie powinny rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Rubraca do momentu ustąpienia hematologicznych działań toksycznych wywołanych wcześniejszą chemioterapią (stopień ≤ 1. wg CTCAE). Należy zastosować leczenie wspomagające i postępowanie zgodne z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji w celu leczenia niedokrwistości i neutropenii. Należy odstawić produkt leczniczy Rubraca lub zmniejszyć jego dawkę zgodnie z Tabelą 1 (patrz punkt 4.2) oraz monitorować morfologię krwi raz w tygodniu do momentu poprawy wyników. Jeżeli po 4 tygodniach liczba krwinek nie zwiększy się do stopnia 1. wg CTCAE lub wyższego, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań.

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa

U pacjentek, które przyjmowały rukaparyb, zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML), w tym przypadki zakończone zgonem. Czas trwania leczenia rukaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML, wynosił od < 2 miesięcy do około 6 lat.

W przypadku podejrzenia MDS/AML pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych. W przypadku potwierdzenia MDS/AML po przeprowadzeniu badań pod kątem toksyczności hematologicznej należy odstawić produkt leczniczy Rubraca.

Nadwrażliwość na światło

U pacjentek leczonych rukaparybem obserwowano nadwrażliwość na światło. Pacjentki powinny unikać bezpośredniego narażenia na światło słoneczne, ponieważ podczas leczenia rukaparybem mogą łatwiej ulegać oparzeniom; podczas przebywania na zewnątrz pacjentki powinny nosić kapelusz i odzież ochronną, a także używać środka ochrony przeciwsłonecznej i balsamu do ust o współczynniku ochrony przed słońcem (SPF) 50 lub większym.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

W związku ze stosowaniem rukaparybu często zgłaszano działania toksyczne na przewód pokarmowy (nudności i wymioty), na ogół łagodne (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), które można opanować poprzez zmniejszenie dawki (patrz Tabela 1) lub odstawienie leczenia.W celu leczenia nudności lub wymiotów można zastosować środki przeciwwymiotne, takie jak antagoniści 5-HT3, deksametazon, aprepitant i fosaprepitant; można także rozważyć zastosowanie ich profilaktycznie (tzn. zapobiegawczo) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rubraca. Ważne, aby w sposób proaktywny postępować w przypadku tych zdarzeń, aby nie dopuścić do bardziej nasilonych nudności lub wymiotów mogących powodować powikłania, jak odwodnienie i hospitalizacja.

Niedrożność jelit

U pacjentek z rakiem jajnika leczonych rukaparybem w badaniach klinicznych występowały przypadki niedrożności jelit; u 3,5% pacjentek leczonych rukaparybem wystąpiła poważna niedrożność jelit, zakończona zgonem u 1 pacjentki leczonej rukaparybem (w mniej niż 0,1% przypadków). Rolę w rozwoju niedrożności jelit u pacjentek z rakiem jajnika może odgrywać choroba przewlekła. W razie podejrzenia niedrożności jelit należy szybko przeprowadzić badanie diagnostyczne i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Toksyczne działanie na zarodek i płód

Produkt leczniczy Rubraca może uszkodzić płód w przypadku podawania go kobietom w ciąży, w związku z mechanizmem działania tego produktu i wnioskami z badań na zwierzętach. W badaniu nad rozrodczością zwierząt, podawanie rukaparybu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy spowodowało toksyczne działanie na zarodek i płód przy ekspozycji niższej niż w przypadku pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dla człowieka w wysokości 600 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

Ciąża lub antykoncepcja

Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu leczniczego Rubraca (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Substancje pomocnicze

Produkt ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy, produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na rukaparyb

Nie zidentyfikowano enzymów odpowiedzialnych za metabolizm rukaparybu. Na podstawie danych in vitro, w metabolizmie rukaparybu uczestniczą enzymy CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP3A4. Choć metabolizowanie rukaparybu w przypadku in vitro za pośrednictwem CYP3A4 przebiegało powoli, nie można wykluczyć istotnego wpływu CYP3A4 in vivo. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów induktorów CYP3A4 należy zachować ostrożność.

In vitro, wykazano, że rukaparyb jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Nie można wykluczyć skutków inhibitorów glikoproteiny P oraz inhibitorów BCRP na PK rukaparybu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania rukaparybu wraz z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P.

Wpływ rukaparybu na inne produkty lecznicze

W ramach badań interakcji produktu leczniczego z udziałem pacjentek onkologicznych oceniano działanie rukaparybu w stanie stacjonarnym w dawce 600 mg dwa razy na dobę na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP i glikoproteiny P po zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych wrażliwych substancji próbnych (odpowiednio kofeina, S-warfaryna, omeprazol, midazolam, rosuwastatyna i digoksyna). Badano też wpływ rukaparybu na farmakokinetykę dwuskładnikowego doustnego leku antykoncepcyjnego (etynyloestradiol + lewonorgestrel). Z danych wynika, że rukaparyb jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i łagodnym inhibitorem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A. Ponadto rukaparyb w minimalnym stopniu hamuje glikoproteinę P i w niskim stopniu BCRP w jelicie.

Substraty CYP1A2 Rukaparyb nie wykazał wpływu na C max kofeiny, ale umiarkowanie zwiększał AUCinf kofeiny (2,55 krotnie) (90% CI: 2,12, 3,08). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP1A2, zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tizanidyna, teofilina), można rozważyć dostosowanie dawki przy zapewnieniu odpowiedniego monitorowania klinicznego.

Substraty CYP2C9 Rukaparyb odpowiednio zwiększał C max S-warfaryny 1,05-krotnie (90% CI: 0,99 do 1,12) i AUC0-96 h 1,49-krotnie (90% CI: 1,40 do 1,58). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna, fenytoina), można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie. Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) po jednoczesnym podawaniu warfaryny i monitorowanie stężenia terapeutycznego fenytoiny, jeśli jest ona stosowana jednocześnie z rukaparybem.

Substraty CYP2C19 Rukaparyb zwiększał C max omeprazolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,93 do 1,27) i AUCinf 1,55-krotnie (90% CI: 1,32 do 1,83). Prawdopodobieństwo ryzyka wystąpienia kliniczne istotnych reakcji w związku z jednoczesnym podawaniem inhibitorów pompy protonowej (proton pump inhibitor, PPI) jest niewielkie (patrz punkt 5.2). Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami CYP2C19.

Substraty CYP3A Rukaparyb zwiększał C max midazolamu 1,13-krotnie (90% CI: 0,95 do 1,36) i AUCinf 1,38-krotnie (90% CI: 1,13 do 1,69). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanil, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna). Można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie na podstawie obserwowanych zdarzeń niepożądanych.

Doustne leki antykoncepcyjne Rukaparyb zwiększał C max etynyloestradiolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,94 do 1,27) i AUClast 1,43-krotnie (90% CI: 1,15 do 1,77). Rukaparyb zwiększał C max lewonorgestrelu 1,19-krotnie (90% CI: 1,00 do 1,42) i AUC last 1,56-krotnie (90% CI: 1,33 do 1,83). W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków antykoncepcyjnych nie zaleca się modyfikowania dawki.

Substraty BCRP Rukaparyb zwiększał C max rosuwastatyny 1,29-krotnie (90% CI: 1,07 do 1,55) i AUCinf 1,35-krotnie (90% CI: 1,17 do 1,57). W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami BCRP nie zaleca się modyfikowania dawki.

Substraty glikoproteiny P Rukaparyb nie wykazał wpływu na C max digoksyny, ale minimalnie zwiększał AUC0-72 h (1,20-krotnie) (90% CI: 1,12 do 1,29). Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P.

Interakcje rukaparybu z innymi enzymami i transporterami oceniano in vitro. Rukaparyb jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rukaparyb zmniejszał ilość CYP2B6 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. Rukaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2 K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. Jako że hamowanie tych transporterów może zmniejszyć wydalanie metforminy z moczem i zmniejszyć wychwyt metforminy w wątrobie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metforminy z rukaparybem. Znaczenie kliniczne hamowania UGT1A1 przez rukaparyb nie jest jasne. Podczas podawania rukaparybu wraz z substratami UGT1A1 (np. irynotecan) pacjentom z UGT1A1*28 (słaby metabolizer) należy zachować ostrożność w związku z możliwym wzrostem ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotecanu) i powiązaną toksyczność.

Zarys profilu bezpieczeństwa stosowania

Całościowy profil bezpieczeństwa stosowania rukaparybu oparto na danych pochodzących od 1 594 pacjentek uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących stosowania rukaparybu w monoterapii w leczeniu nowotworów złośliwych jajnika. Mediana ekspozycji pacjentek na działanie rukaparybu wynosiła 7,4 miesiąca. Działania niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentek otrzymujących rukaparyb obejmowały: nudności, zmęczenie lub osłabienie, wymioty, niedokrwistość, ból brzucha, zaburzenia odczuwania smaku, podwyższenie aktywności AlAT, podwyższenie aktywności AspAT, zmniejszony apetyt, biegunkę, neutropenię i małopłytkowość. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.).

Działania niepożądane stopnia ≥ 3. występujące u > 5% pacjentek obejmowały niedokrwistość (25%), podwyższenia aktywności AlAT (10%), neutropenię (10%), zmęczenie lub osłabienie (9%) i małopłytkowość (7%). Jedynym poważnym działaniem niepożądanym występującym u > 2% pacjentek była niedokrwistość (5%).

Działaniami niepożądanymi, które najczęściej powodowały zmniejszenie lub przerwanie leczenia, były niedokrwistość (23%), zmęczenie lub osłabienie (15%), nudności (14%), małopłytkowość (14%), neutropenia (10%) i podwyższenie aktywności AspAT lub AlAT (10%). Działania niepożądane prowadzące do trwałego odstawienia leczenia wystąpiły u 15% pacjentek, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były małopłytkowość, nudności, niedokrwistość oraz zmęczenie lub osłabienie.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA z zastosowaniem preferowanych terminów. Częstość występowania działań niepożądanych została określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Podsumowanie działań niepożądanych w tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA

	Działania niepożądane=
hlaëyfáâacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania wszystkich stopni wg CTCAE	Częstość występowania w stopniu 3 i powyżej wg CTCAE
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowaa	Często Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowaa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często= Niedokrwistośćb, małopłytkowośćb, neutropeniab, leukopeniab Często Limfopeniab, gorączka neutropeniczna	Bardzo często Niedokrwistośćb, neutropeniab Często Małopłytkowośćb, gorączka neutropeniczna, leukopeniab, limfopeniab
Zaburzenia układu immunologicznego	Często= Nadwrażliwość c	Niezbyt często Nadwrażliwość c
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często= Zmniejszenie łaknienia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwib, hipercholesterolemiab Często Odwodnienie	Często Zmniejszenie łaknienia, odwodnienie, hipercholesterolemiab Niezbyt często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwib
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często= Zaburzenia smaku, zawroty głowy	Niezbyt często Zaburzenia smaku, zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często Duszność	Niezbyt często Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często= Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha Często Niedrożność jelitd, zapalenie jamy ustnej	Często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, Niedrożność jelitd Niezbyt często Niestrawność, zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często= Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Często Zwiększenie aktywności aminotransferazb	Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferazb
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często= Reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka Często Wysypka grudkowo-plamista, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rumień	Niezbyt często Reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka, wysypka grudkowo-plamista, zespół erytrodyzestezji dłoniowo podeszwowej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często= Zmęczeniee, gorączka	Często Zmęczeniee Niezbyt często gorączka=

a Częstość występowania MDS/AML jest oparta na całej populacji 3 025 pacjentek, które otrzymały po jednej dawce doustnej rukaparybu. b Obejmuje wyniki badań laboratoryjnych. c Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były: nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek oraz obrzęk twarzy i okolicy oczu. d Obejmuje niedrożność jelit, niedrożność jelita grubego i niedrożność jelita cienkiego. e Obejmuje zmęczenie, osłabienie i ospałość

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Toksyczność hematologiczna Następujące hematologiczne działania niepożądane wszystkich stopni wg CTCAE: niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenii zostały zgłoszone odpowiednio u 46%, 26% i 21% pacjentek. Niedokrwistość i małopłytkowość prowadziły do przerwania leczenia odpowiednio u 2% i 1% pacjentek. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE wystąpiły u 25% (niedokrwistość), 10% (neutropenia) i 7% (małopłytkowość) pacjentek. Początek działań niepożądanych w postaci mielosupresji stopnia 3. lub wyższego następował zazwyczaj na późniejszym etapie leczenia (po 2 miesiącach lub później). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4.

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa MDS/AML to poważne działanie niepożądane, które wystąpiło niezbyt często (0,5%) u pacjentek w okresie leczenia i podczas 28-dniowego okresu obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa stosowania oraz często (1,1%) u pacjentek łącznie w okresie leczenia i po nim, w tym w okresie długotrwałej obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa stosowania (odsetki te wyliczono dla łącznej populacji oceny bezpieczeństwa stosowania złożonej z 3 025 pacjentek, które w dowolnym badaniu klinicznym dotyczącym rukaparybu przyjęły przynajmniej jedną jego dawkę doustnie). W badaniach III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo, ARIEL3 i ATHENA-MONO, częstość pojawiania się MDS/AML w trakcie leczenia u pacjentek, które otrzymywały rukaparyb, wyniosła odpowiednio 1,6% i 0,5%. Choć u pacjentek otrzymujących placebo nie zgłoszono ani jednego przypadku MDS/AML w trakcie leczenia, to w okresie długotrwałej obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa stosowania odnotowano sześć takich przypadków u pacjentek otrzymujących placebo.

U wszystkich pacjentek występowały potencjalne czynniki mogące przyczyniać się do rozwoju MDS/AML, a we wszystkich przypadkach stwierdzenia MDS/AML pacjentki poddawane były wcześniej chemioterapii opartej na związkach platyny i (lub) leczeniu innymi lekami uszkadzającymi DNA. Sposoby minimalizacji ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Wymioty i nudności były zgłaszane u odpowiednio 37% i 68% pacjentek i zazwyczaj miały niewielkie nasilenie (stopnia 1. do 2. wg CTCAE). Ból brzucha (określenie zbiorcze obejmujące: ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza) były zgłaszane u 39% pacjentek leczonych rukaparybem, występowały one jednak bardzo często (34%) również u pacjentek otrzymujących placebo, najprawdopodobniej w związku z chorobą podstawową. Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4.

Nadwrażliwość na światło Nadwrażliwość na światło była zgłaszana u 10% pacjentek jako reakcje skórne o niewielkim nasileniu (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), natomiast reakcje stopnia ≥3. wg CTCAE zgłoszono u 0,2% pacjentek. Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AST lub AST) w surowicy Zdarzenia związane z podwyższeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) były zgłaszane u 39% (wszystkie stopnie nasilenia) i 10% (stopień ≥3. wg CTCAE) pacjentek. Zdarzenia te wystąpiły w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia rukaparybem, były odwracalne i rzadko wiązały się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności AlAT stwierdzono u 37% (wszystkie stopnie nasilenia) i 10% (stopień ≥3. wg CTCAE) pacjentek, zwiększenie aktywności AspAT — u 33% (wszystkie stopnie nasilenia) i 3% (stopień ≥3. wg CTCAE) pacjentek, a zwiększenie aktywności zarówno AlAT, jak i AspAT — u 31% (wszystkie stopnie nasilenia) i 3% (stopień ≥3. wg CTCAE) pacjentek). Żaden z przypadków wystąpienia tego zdarzenia nie spełniał kryteriów tzw. reguły Hy’a, dotyczącej polekowego uszkodzenia wątroby.W przypadku zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT może być konieczne zastosowanie przerwy w leczeniu i (lub) obniżenie dawki, jak opisano to w tabeli 2 (patrz punkt 4.2). U większości pacjentek możliwe jest kontynuowanie stosowania rukaparybu z modyfikacją leczenia bez niej i uniknięcie kolejnego wystąpienia nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby o ≥ 3. stopniu nasilenia.

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, głównie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), było zgłaszane u 17% pacjentek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia rukaparybem. U 0,6% pacjentek opisano reakcję 3. stopnia wg CTCAE. Zwiększenie stężenia kreatyniny podczas leczenia rukaparybem może wynikać z hamowania transporterów nerkowych MATE1 i MATE2-K (patrz punkt 4.5). Takie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy przebiegało bez objawów klinicznych.

Pacjentki w podeszłym wieku U pacjentek w wieku ≥ 75 lat częstość występowania niektórych działań niepożądanych, mianowicie zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi (33%), zawrotów głowy (19%), świądu (16%) i zaburzeń pamięci (4%), była większa niż u pacjentek w wieku < 75 lat (odpowiednio 16%, 14%, 11% i 1%).

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr wynoszący 30–59 ml/min) obserwowano wyższe częstości niektórych działań niepożądanych o 3. lub wyższym stopniu nasilenia, mianowicie niedokrwistości (34%), neutropenii (13%), małopłytkowości (12%) i zmęczenia lub osłabienia (12%) i zwiększenia wskaźnika AST/ALT (12%), niż u pacjentek bez zaburzeń czynności nerek (CLcr > 90 ml/min) (odpowiednio 23%, 8%, 5%, 7% i 7%).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań pod kątem farmakokinetyki rukaparybu u dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XK03

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Rukaparyb jest inhibitorem enzymów z grupy polimeraz poli(ADP-rybozy) (poly(ADP-ribose) polymerase, PARP), w tym PARP-1, PARP-2 i PARP-3, które odgrywają rolę w naprawie DNA. Badania in vitro wykazały, że toksyczność wywołana przez rukaparyb wiąże się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zablokowaniem kompleksów PARP-DNA, co skutkuje zwiększeniem uszkodzenia DNA, apoptozą i śmiercią komórki.

Rukaparyb wykazał aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo w liniach komórek z mutacją BRCA na drodze mechanizmu znanego pod nazwą syntetycznej letalności, zgodnie z którym do śmierci komórki konieczna jest utrata dwóch szlaków naprawy DNA. Zwiększoną cytotoksyczność i aktywność przeciwnowotworową pod wpływem rukaparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych z niedoborami w zakresie genów BRCA1/2 i innych genów naprawy DNA. Na mysich modelach nowotworów ludzkich (przeszczepy ksenogeniczne) z niedoborem i bez niedoboru w zakresie genów BRCA wykazano, że rukaparyb hamuje wzrost tych nowotworów.

Skuteczność kliniczna

Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu zaawansowanego nowotworu złośliwego jajnika Skuteczność rukaparybu oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy III ATHENA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, do którego włączono 538 pacjentek z zaawansowanym nowotworem złośliwym jajnika (ang. epithelial ovarian cancer, EOC), nowotworem złośliwym jajowodu (ang. fallopian tube cancer, FTC) lub pierwotnym nowotworem złośliwym otrzewnej (ang. primary peritoneal cancer, PPC) z odpowiedzią na chemioterapię opartą na pochodnych platyny i operację. Odpowiedź zdefiniowano jako progresję choroby stwierdzoną w badaniu radiologicznym lub poprzez rosnący poziom CA-125 (zgodnie z wytycznymi Gynecological Cancer Intergroup, GCIG) w dowolnym momencie w trakcie leczenia pierwszego rzutu oraz albo jako brak stwierdzenia mierzalnej choroby po operacji według kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) w wersji 1.1 w przypadku całkowitej resekcji albo odpowiedź (całkowita lub częściowa) w przypadku występowania mierzalnej choroby po operacji i przed chemioterapią, lub odpowiedź CA 125 wg GCIG w przypadku występowania niemierzalnej choroby w tej samej sytuacji.

Wszystkie pacjentki otrzymały od 4 do 8 cykli schematu dwulekowego opartego na pochodnych platyny (w tym ≥ 4 cykli skojarzenia platyny z taksanem). Leczenie bewacizumabem było dozwolone w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu, ale nie w trakcie leczenia podtrzymującego rukaparybem.

Wszystkie pacjentki zostały zrandomizowane w ciągu 8 tygodni od pierwszego dnia ostatniego cyklu chemioterapii. Pacjentki zrandomizowano (4:1) do otrzymywania rukaparybu w tabletkach 600 mg doustnie dwa razy na dobę (n=427) lub placebo (n=111). Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych, lub przez maksymalnie 2 lata. Randomizacja była stratyfikowana według statusu choroby po chemioterapii (choroba resztkowa wobec braku choroby resztkowej), czasu wykonania operacji (operacja pierwotna wobec cytoredukcji odroczonej) oraz statusu biomarkerów. Status biomarkerów oznaczono za pomocą badania deficytu rekombinacji homologicznej (ang. homologous recombination deficiency, HRD), przy czym dodatni wynik oznaczenia biomarkera oznaczał guza z HRD definiowanym jako obecność szkodliwej mutacji guza BRCA (tBRCA) lub tBRCA typu dzikiego (tBRCAwt) / znaczna genomowa utrata heterozygotyczności (ang. genomic loss of heterozygosity, LOHhigh), a ujemny wynik oznaczenia biomarkera oznaczał guza z HRD, definiowanym poprzez mutację tBRCAwt / małą genomową LOH (LOHlow).

Głównym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby oceniany przez badacza (invPFS, ang. investigator-assessed progression-free survival) według kryteriów RECIST w wersji 1.1. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival) i współczynnik odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR) według kryteriów RECIST w wersji 1.1. Przeprowadzono badania invPFS, OS i ORR w sposób hierarchiczny: najpierw w grupie z HRD, potem w populacji ITT. Czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu (PFS2) był dodatkowym punktem końcowym.

Mediana wieku pacjentek leczonych rukaparybem wynosiła 61 lat (zakres: od 30 do 83) i 62 lat (zakres: od 31 do 80) wśród pacjentek leczonych placebo. Stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0 u 69% pacjentek otrzymujących rukaparyb i 68% pacjentek otrzymujących placebo. Spośród 538 pacjentek randomizowanych do otrzymywania rukaparybu lub placebo, u 75% występowała choroba w stopniu zaawansowania FIGO III, a u 25% występowała choroba w stopniu zaawansowania FIGO IV, natomiast u 16% wystąpiła odpowiedź całkowita na ostatni schemat leczenia oparty na platynie. Spośród 538 pacjentek randomizowanych do otrzymywania rukaparybu lub placebo, u 78% występował EOC, u 13% występował FTC, a u 9% występował PPC, u większości pacjentek (> 90%) występowały guzy o utkaniu surowiczym. W populacji ITT pacjentki otrzymały medianę 6 cykli chemioterapii obejmujący schemat dwulekowy oparty na pochodnych platyny oraz 17,8% pacjentek otrzymywało bewacizumab w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu. Cytoredukcję pierwotną przeprowadzono u 48,1% pacjentek, a 51,9% pacjentek zostało poddanych chemioterapii neoadjuwantowej, po czym przeprowadzano cytoredukcję odroczoną.

Ogółem u 43% występował HRD (u 21% występowała szkodliwa mutacja tBRCA, a u 22% mutacja tBRCAwt / LOHhigh), u 44% nie występował HRD (tBRCAwt / LOHlow), a u 12% status HRD był nieznany.

W badaniu ATHENA wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie invPFS u pacjentek zrandomizowanych do grupy przyjmującej rukaparyb w porównaniu z placebo w grupie HRD i populacji ITT. Wyniki dotyczące invPFS z i bez obserwacji odciętych (ang. censoring) odnośnie do nowego leczenia przeciwnowotworowego oraz pominiętych wizyt były zgodne. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 4 oraz na rycinie 1 i rycinie 2.

Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności – badanie ATHENA (według oceny badacza)

	Grupa eRD a=		Populacja fTTb=
	Rubraca= (n = 185)=	Place=bo (n = 49)=	Rubraca= (n = 427)=	Place=bo (n = 111)=
Zdarzenia PFSc, n (%)	80 (43,2)	31 (63,3)	230 (53,9)	78 (70,3)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	28,7 (23,0; NR)	11,3 (9,1;22,1)	20,2 (15,2;24,7)	9,2 (8,3;12,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,47 (0,31; 0,72)		0,52 (0,40; 0,68)
Wartość Pd	0,0005		<0,0001
Zdarzenia OSe, n (%)	46 (24,9)	12 (24,5)	144 (33,7)	42 (37,8)
Mediana OS w miesiącach	NR	NR	NR	46,2
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,84 (0,44; 1,58)		0,83 (0,58; 1,17)
Wartość Pd	0,5811		0,2804

a Obejmuje wszystkie pacjentki ze szkodliwą mutacją tBRCA (N=115) lub tBRCAwt / LOHhigh (N=119). b Wszystkie zrandomizowane pacjentki. c Mediana czasu obserwacji wynosiła 26 miesięcy zarówno dla grupy otrzymującej rukaparyb, jak i grupy otrzymującej placebo. d Wartość P na podstawie stratyfikowanego testu logrank. e W momencie przeprowadzania drugiej analizy okresowej dane dotyczące OS nie były w pełni gotowe (35% pacjentek zmarło); mediana czasu obserwacji wynosiła 37 miesięcy zarówno dla grupy otrzymującej rukaparyb, jak i grupy otrzymującej placebo. NR: Nie osiągnięto.

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera przeżyć wolnych od progresji choroby w badaniu ATHENA według oceny badacza — populacja ITT

Mediana=(mies.)= 95% CI= Zakres=oubr=aca20,2= 15,2J24,7= MJ38=o mlaceb=o 9,2= 8,3J12,2= MJ37=wstńbieodopodwarPMiesiące=Liczba narażonych (liczba zdarzeń)RubracaPlacebo

Rycina 2. Krzywe Kaplana-Meiera przeżyć wolnych od progresji choroby w badaniu ATHENA według oceny badacza — populacja HRD

Mediana(mies.) 95% CI ZakresRubraca 28,7 23,0-ND 0-37Placebo 11,3 9,1-22,1 0-33owtsńeibodopodwarPMiesiące=Liczba narażonych (liczba zdarzeń)RubracaPlacebo

Analiza podgrup (PFS według oceny badacza)

W populacji HRD obserwowano współczynnik ryzyka 0,40 (95% CI [0,21; 0,75]) w podgrupie pacjentów z mutacją tBRCA (n=115). W podgrupie z mutacją inną niż tBRCA LOHhigh (n=119) współczynnik ryzyka wynosił 0,58 (95% CI [0,33; 1,01]). W podgrupie bez HRD (n=238) obserwowano współczynnik ryzyka 0,65 (95% CI [0,45; 0,95]).

Leczenie podtrzymujące w nawrotowych nowotworach złośliwych jajnika

Skuteczność rukaparybu oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym ARIEL3, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym 564 pacjentki z nawrotowym EOC, FTC lub PPC i odpowiedzią na chemioterapię pochodnymi platyny zrandomizowano (w stosunku 2 : 1) do grupy otrzymującej produkt leczniczy Rubraca w postaci tabletek w dawce 600 mg doustnie dwa razy na dobę (n = 375) i grupy otrzymującej placebo (n = 189). Leczenie kontynuowano do momentu stwierdzenia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. U wszystkich pacjentek w ostatniej chemioterapii pochodnymi platyny uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) ze stężeniem antygenu nowotworowego 125 (CA-125) poniżej górnej granicy normy (GGN). Pacjentki randomizowano w ciągu 8 tygodni od ukończenia chemioterapii pochodnymi platyny, a w okresie tym nie było dozwolone stosowanie żadnego leczenia podtrzymującego. Pacjentki nie mogły też wcześniej otrzymywać rukaparybu ani żadnych innych inhibitorów PARP. Randomizacja była stratyfikowana według najlepszej odpowiedzi na ostatnią chemioterapię pochodnymi platyny (całkowita wobec częściowej), czas do wystąpienia progresji choroby po zakończeniu przedostatniej chemioterapii pochodnymi platyny (6 do 12 miesięcy wobec > 12 miesięcy) oraz status biomarkerów nowotworowych [tBRCA, niedobór rekombinacji homologicznej poza genami BRCA (nbHRD, ang. non-BRCA homologous recombination deficiency) i ujemny wynik oznaczenia biomarkerów].

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas invPFS według kryteriów RECIST w wersji 1.1. Jednym z kluczowych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności był PFS oceniany przez niezależną komisję radiologiczną nieznającą przydziału do grup

(IRR, ang. independent radiology review). Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival).

Średnia wieku pacjentek otrzymujących rukaparyb wynosiła 61 lat (zakres: od 36 do 85 lat); większość (80%) pacjentek było rasy białej, a u wszystkich stan sprawności na skali ECOG został oceniony na 0 lub 1. Ognisko pierwotne u większości pacjentek znajdowało się w jajniku (84%); u większości pacjentek (95%) utkanie nowotworu było surowicze, a u 4% pacjentek — endometrioidalne. Wszystkie pacjentki włączone do badania były po co najmniej dwóch chemioterapiach pochodnymi platyny (zakres: 2 do 6), w tym 28% po co najmniej trzech. Odpowiedź całkowita (CR, ang. complete response) na poprzednią linię leczenia wystąpiła łącznie u 32% pacjentek. Czas przeżycia wolny od progresji choroby po przedostatniej chemioterapii pochodnymi platyny wynosił od 6 do 12 miesięcy u 39% pacjentek, a >12 miesięcy u 61%. Łącznie 22% pacjentek otrzymujących rukaparyb i 23% pacjentek otrzymujących placebo było wcześniej leczonych bewacyzumabem. Obie badane grupy były ogólnie zrównoważone pod względem parametrów demograficznych, wyjściowej charakterystyki choroby oraz przebiegu dotychczasowego leczenia.

Żadna z tych pacjentek nie była wcześniej leczona inhibitorem PARP. W związku z tym skuteczność produktu Rubraca u pacjentek, które nie otrzymywały uprzednio inhibitora PARP w ramach leczenia podtrzymującego, nie była badana i nie jest możliwe dokonanie w tym zakresie ekstrapolacji dostępnych danych.

Wycinki nowotworu u wszystkich pacjentek (N = 564) zostały przebadane w laboratorium centralnym w kierunku dodatniego statusu HRD, zdefiniowanego jako obecność szkodliwej mutacji nowotworowej w jednym z genów BRCA (mutacji tBRCA, ang. tumour BRCA) lub dużej utraty heterozygotyczności. Próbki krwi 94% (186/196) pacjentek z mutacją tBRCA oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu mutacji zarodkowych genów BRCA (mutacji gBRCA, ang. germline BRCA). W oparciu o uzyskane wyniki stwierdzono, że u 70% (130/186) pacjentek z mutacjami tBRCA występowała mutacja gBRCA, a u 30% (56/186) mutacja somatyczna jednego z genów BRCA.

W badaniu ARIEL3, w którym osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazano statystycznie istotną poprawę invPFS u pacjentek zrandomizowanych do grupy otrzymującej rukaparyb w porównaniu z przypisanymi do grupy placebo – dla populacji ITT, a także w grupie HRD i grupie tBRCA. Ocena IRR dla populacji ITT potwierdziła główny punkt końcowy. Wyniki oceny PFS zestawiono w tabeli 5 i na rycinie 3.

Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności w badaniu ARIEL3 (podsumowanie wyniku pierwszorzędowego celu: PFS)

Parametr	Ocena badacza		IRR
	Rukaparyb=	Place=bo	Rukaparyb=	Place=bo
Populacja ITTa
Liczba pacjentek	375	189	375	189
Zdarzenia PFS, n (%)	234 (62%)	167 (88%)	165 (44%)	133 (70%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	10,8 (8,3; 11,4)	5,4 (5,3; 5,5)	13.7 (11,0; 19,1)	5,4 (5,1; 5,5)
HR (95% CI)	0,36 (0,30; 0,45)		0,35 (0,28; 0,45)
p b	< 0,0001		< 0,0001
Grupa HRDc
Liczba pacjentek	236	118	236	118
Zdarzenia PFS, n (%)	134 (57%)	101 (86%)	90 (38%)	74 (63%)
Mediana PFS w miesiącach	13,6 (10,9; 16,2)	5,4 (5,1; 5,6)	22,9 (16,2; nie osiągnięto)	5,5 (5,1; 7,4)
HR (95% CI)	0,32 (0,24; 0,42)		0,34 (0,24; 0,47)
p b	< 0,0001		< 0,0001
Grupa tBRCAc
Liczba pacjentek	130	66	130	66
Zdarzenia PFS, n (%)	67 (52%)	56 (85%)	42 (32%)	42 (64%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	16,6 (13,4; 22,9)	5,4 (3,4; 6,7)	26,8 (19,2; nie osiągnięto)	5,4 (4,9; 8,1)
HR (95% CI)	0,23 (0,16; 0,34)		0,20 (0,13; 0,32)
p b	< 0,0001		< 0,0001
Grupa z LOH (utratą heterozygotyczności) w genach innych niż BRCA
Liczba pacjentek	106	52	106		52
Zdarzenia PFS, n (%)	67 (63%)	45 (87%)	48 (45%)		32 (62%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	9,7 (7,9; 13,1)	5,4 (4,1; 5,7)	11,1 (8,2;nie osiągnięto)		5,6 (2,9; 8,2)
HR (95% CI)	0,44 (0,29; 0,66)		0,554 (0,35; 0,89)
p b	< 0,0001		0,0135
Grupa bez LOH w genach innych niż BRCA
Liczba pacjentek	107	54	107		54
Zdarzenia PFS, n (%)	81 (73%)	50 (93%)	63 (59%)		46 (85%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	6,7 (5,4; 9,1)	5,4 (5,3; 7,4)	8,2 (5,6; 10,1)		5,3 (2,8; 5,5)
HR (95% CI)	0,58 (0,40; 0,85)		0,47 (0,31; 0,71)
p b	0,0049		0,0003

a Wszystkie zrandomizowane pacjentki b Wartość p w teście dwustronnym c Grupa HRD obejmowała wszystkie pacjentki ze szkodliwą mutacją zarodkową lub somatyczną jednego z genów BRCA lub mutacją inną niż tBRCA, której towarzyszyła znaczna utrata heterozygotyczności, stwierdzana w oznaczeniach opracowanych dla tego badania klinicznego (CTA, ang.clinical trial assay). d Grupa tBRCA obejmowała wszystkie pacjentki ze szkodliwą mutacją zarodkową lub somatyczną jednego z genów BRCA, stwierdzana w CTA. HR: Współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść rukaparybu. NA: Nie osiągnięto CI: Przedział ufności

Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera przeżyć wolnych od progresji choroby w badaniu ARIEL3 według oceny badacza — populacja ITT

W populacji wybranej zgodnie z zamiarem leczenia, w końcowej analizie OS (dojrzałość 70%) współczynnik ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wynosił 1,00 (95% CI: 0,81; 1,22; mediana 36 miesięcy w przypadku rukaparybu w porównaniu z 43,2 miesiąca w przypadku placebo). W podgrupach HRD i tBRCA zgłoszone HR wynosiły odpowiednio 1,01 (95% CI: 0,77, 1,32; mediana 40,5 miesiąca w przypadku rukaparybu w porównaniu z 47,8 miesiąca w przypadku placebo) i 0,83 (95% CI: 0,58, 1,19; mediana 45,9 miesiąca w przypadku rukaparybu w porównaniu z 47,8 miesiąca w przypadku placebo). W analizie eksploracyjnej podgrup pacjentek bez mutacji tBRCA (subpopulacje niezagnieżdżone, bez tBRCA [LOH+, LOH-, LOH nieznane]) HR dla OS wynosił 1,084 (95% CI: 0,841; 1,396; mediana 32,2 miesiąca w przypadku rukaparybu w porównaniu z 38,3 miesiąca w przypadku placebo). Mediana okresu obserwacji przeżycia w przypadku wszystkich pacjentek wynosiła 77 miesięcy (6,4 roku) z zakresem od 2 dni do 93 miesięcy (7,6 roku).

W chwili przeprowadzania analizy końcowej 89% pacjentek z grupy otrzymującej placebo otrzymało co najmniej jedno kolejne leczenie, z których 46% otrzymało inhibitor PARP. Z grupy otrzymującej rukaparyb 78% pacjentek otrzymało co najmniej jedno kolejne leczenie.

Elektrofizjologia serca

Analizę wydłużonego odstępu QTcF przeprowadzono na podstawie danych 54 pacjentek z guzami litymi, którym podawano stale dawki rukaparybu wynoszące od 40 mg raz na dobę do 840 mg dwa razy na dobę (1,4-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki). Przy przewidywanej średniej wielkości stanu ustalonego C max po podaniu rukaparybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę, przewidywane wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu z punktem początkowym wyniosło 11,5 msek. (90% CI: 8,77 do 14,2 msek). W związku z tym, zagrożenie wystąpienia klinicznie znaczącego wzrostu odstępu QTcF (tj. > 20 msek) względem punktu wyjściowego jest niskie.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Rubraca we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku raka jajnika (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Stężenie rukaparybu w osoczu, na podstawie pomiaru C max i AUC, było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w przypadku ocenianych dawek (40 do 500 mg na dobę, 240 do 840 mg dwa razy na dobę). Stan stacjonarny osiągano po 1 tygodniu podawania produktu leczniczego. Po wielokrotnym podawaniu dwa razy na dobę, akumulacja na podstawie AUC wynosiła od 3,5 do 6,2-krotności.

Wchłanianie

U pacjentek z rakiem, które otrzymywały rukaparyb 600 mg dwa razy na dobę, średnia C max w stanie stacjonarnym wynosiła 1940 ng/ml, a AUC 0-12h wynosiło 16900 h⋅ng/ml, natomiast Tmax 1,9 godziny. Średnia bezwzględna biodostępność doustna po podaniu doustnym pojedynczej dawki 12 do 120 mg rukaparybu wyniosła 36%. Do tej pory nie określono bezwzględnej biodostępności doustnej dla dawki 600 mg. U pacjentek z nowotworem, po spożyciu posiłku o dużej zawartości tłuszczu C max wzrosło o 20%, AUC 0-24h wzrosło o 38%, a Tmax opóźniło się o 2,5 godziny, w porównaniu ze stosowaniem na czczo. Wpływu posiłku na PK nie uznano za istotny klinicznie. Produkt leczniczy Rubraca można przyjmować podczas posiłków lub pomiędzy nimi.

Dystrybucja

Wiązanie rukaparybu z białkami w ludzkim osoczu w warunkach in vitro wynosi 70,2% w stężeniach terapeutycznych. Rukaparyb jest preferencyjnie dystrybuowany do krwinek czerwonych, przy czym stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 1,83. U pacjentek z nowotworem, objętość dystrybucji rukaparybu w stanie stacjonarnym wynosiła od 113 l do 262 l po podaniu pojedynczej dawki dożylnej rukaparybu wynoszącej od 12 mg do 40 mg.

Metabolizm

W warunkach in vitro metabolizm rukaparybu zachodzi głównie przy udziale CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 oraz CYP3A4. W populacyjnej analizie PK nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem PK wśród pacjentek z różnymi fenotypami CYP2D6 (w tym słabe metabolizery, n=9; średnie metabolizery, n=71; normalne metabolizery, n=76; i ultra-szybkie metabolizery, n=4) lub pacjentem z różnymi fenotypami CYP1A2 (w tym normalne metabolizery, n=28; hiperinduktory, n=136). Wyniki powinny być odczytywane z przezorności, biorąc pod uwagę ograniczone dane odnośnie niektórych podgrup fenotypowych.

Po podaniu doustnym dawki pojedynczej [14C]-rukaparybu pacjentkom z nowotworami litymi rukaparyb w postaci niezmienionej odpowiedzialny był za 64,0% radioaktywności stwierdzanej w osoczu. Głównymi szlakami metabolizmu rukaparybu były reakcje utleniania, N-demetylacji, N-metylacji, glukuronidacji i N-formylacji. Metabolitem występującym w największych ilościach był M324, będący produktem deaminacji oksydacyjnej rukaparybu, odpowiedzialny za 18,6% radioaktywności stwierdzanej w osoczu. W warunkach in vitro M324 wykazywał co najmniej 30-krotnie mniejszą siłę działania wobec PARP-1, PARP-2 i PARP-3 niż rukaparyb. Inne poboczne metabolity rukaparybu odpowiedzialne były za 13,8% radioaktywności stwierdzanej w osoczu. Rukaparyb odpowiedzialny był za 44,9% radioaktywności stwierdzanej w moczu i 94,9% radioaktywności stwierdzanej w kale, M324 odpowiednio za 50,0% i 5,1%.

Eliminacja

Klirens wynosił od 13,9 do 18,4 l/godzinę po podaniu pojedynczej dawki dożylnej rucaparybu wynoszącej 12 mg do 40 mg. Po podaniu doustnym pacjentkom dawki pojedynczej [14C]-rukaparybu wynoszącej 600 mg całościowy średni odzysk radioaktywności wyniósł 89,3%, przy czym średni odzysk radioaktywności w kale wyniósł 71,9%, a w moczu 17,4% w ciągu 288 godzin od podania dawki znakowanego rukaparybu. Dziewięćdziesiąt procent odzysku radioaktywności w kale uzyskano w ciągu 168 godzin od podania dawki znakowanego rukaparybu. Średni okres półtrwania (t 1/2) rukaparybu wyniósł 25,9 godziny.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

W warunkach in vitro wykazano, że rukaparyb jest substratem glikoproteiny P i BCRP, ale nie jest substratem transporterów wychwytu nerkowego OAT1, OAT3 i OCT2, ani transporterów nerkowych OAPT1B1 i OATP1B3. Nie można wykluczyć wpływu inhibitorów glikoproteiny P i BCRP na PK rukaparybu.

W warunkach in vitro rukaparyb odwracalnie hamował CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rukaparyb indukował CYP1A2 i zmniejszał ilość CYP2B6 i CYP3A4 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie.

W warunkach in vitro rukaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2-K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. W stężeniach klinicznych rukaparyb nie hamował pompy eksportu soli kwasów żółciowych (bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1ani OAT3. W warunkach ekspozycji klinicznej nie można całkowicie wykluczyć hamowania MRP4 przez rukaparyb. Nie zaobserwowano interakcji z MRP2 ani MRP3 w warunkach in vitro w stężeniach klinicznych rukaparybu, jednak zaobserwowano łagodną dwufazową aktywację i hamowanie MRP2 i zależne od stężenia hamowanie MRP3 w stężeniach wyższych niż obserwowane C max rukaparybu w osoczu. Znaczenie kliniczne interakcji z MRP2 i MRP3 w jelicie nie jest znane. W warunkach in vitro rukaparyb jest inhibitorem BCRP i transporterów napływu glikoproteiny P. Nie zaobserwowano istotnego hamowania glikoproteiny P in vivo (punkt 4.5).

Analiza populacyjna PK sugeruje, że równoległe stosowanie PPI raczej nie odnosi klinicznie znaczącego wpływu na PK rukaparybu. Ponieważ w przypadku PPI nie udokumentowano szczegółowo wielkości dawki ani czasu ich stosowania, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie wpływu jednoczesnego podawania rukaparybu i PPI.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wiek, rasa i masa ciała Na podstawie analizy PK w populacji nie stwierdzono klinicznie istotnych relacji pomiędzy przewidywaną ekspozycją w stanie stacjonarnym a wiekiem pacjentki, jej rasą i masą ciała. Pacjentki włączone do badania populacyjnego PK miały od 21 do 86 lat (58% < 65 lat, 31% 65-74 lat i 11% > 75 lat), 82% było rasy kaukaskiej, a ich masa ciała wynosiła od 41 do 171 kg (73% miało masę ciała > 60 kg).

Zaburzenia czynności wątroby Analizę populacyjną PK przeprowadzono w celu dokonania oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na klirens rukap arybu u pacjentek przyjmujących rukaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic pomiędzy 34 pacjentkami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 1,0 do 1,5 razy powyżej GGN i dowolna aktywność AspAT) a 337 pacjentkami z prawidłową czynnością wątroby. W badaniu oceniającym farmakokinetykę rukaparybuu pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby,u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [N = 8, kryteria klasyfikacji zaburzeń czynności wątroby NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group); bilirubina całkowita od > 1,5-do ≤ 3-krotności GGN)] zaobserwowano o 45% wyższą wartość AUC dlarukaparybu po podaniu pojedynczej dawki 600 mg niż u pacjentek z prawidłową czynnością wątroby (N = 8).Wartości C maxi Tmaxw obu grupach były podobne. Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu ciężkim (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań rukaparybu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Analizę populacyjną PK przeprowadzono w celu dokonania oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na klirens rukaparybu u pacjentek przyjmujących rukaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. U pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N=149; CLcr pomiędzy 60 a 89 ml/min, na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N=76; CLcr pomiędzy 30 a 59 ml/min) stwierdzono AUC w stanie stacjonarnym wyższe o odpowiednio 15% i 33% w porównaniu z pacjentkami z prawidłową czynnością nerek (N=147; CLcr większy niż lub równy 90 ml/min). Nieznana jest charakterystyka farmakokinetyczna rukaparybu u pacjentek z CLcr poniżej 30 ml/min lub pacjentek dializowanych (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksykologia

Wyniki przedklinicznych badań toksykologicznych rukaparybu do podawania doustnego były ogólnie spójne ze zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi podczas badań klinicznych. W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podawaniu dawek wielokrotnych szczurom i małpom, narządami docelowymi były układ pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny. Wyniki te uzyskano w stężeniach niższych niż obserwowane u pacjentek leczonych zalecanymi dawkami i były one w dużym stopniu odwracalne w ciągu 4 tygodni od zaprzestania leczenia.

W warunkach in vitro, IC 50 rukaparybu względem ludzkiego genu ether-à-go-go (hERG) wynosiło 22,6 µM, co oznacza wynik około 13 razy wyższy niż C max u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę.

Dożylne podawanie rukaparybu u szczurów i psów wywołało działania na serce przy wysokim C max (5,4 do 7,3 razy wyższym niż u pacjentów), lecz nie przy niższym C (1,3 do 3,8 razy wyższym niż max u pacjentów). Nie zaobserwowano żadnych działań na serce w przypadku doustnego podawania rukaparybu w badaniach toksyczności powtórnej dawki, przy C max dla rukaparybu na poziomie porównywalnym z zaobserwowanym u pacjentów. Choć po dawkowaniu doustnym nie zaobserwowano żadnych działań na serce, w oparciu o wnioski z badań nad dawkowaniem dożylnym i marginesy bezpieczeństwa nie można wyłączyć działań na serce u pacjentów w przypadku doustnego podawania rukaparybu.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości rukaparybu.

Genotoksyczność

Rukaparyb nie wykazał mutagenności w teście odwrotnej mutacji bakterii (test Amesa). Rukaparyb indukował aberracje strukturalne w chromosomach w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów w warunkach in vitro.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniu dotyczącym rozwoju zarodków i płodów szczurów rukaparyb powodował utratę zarodka po implantacji przy ekspozycji około 0,04 razy większej niż wartość AUC u ludzi w zalecanej dawce.

Nie prowadzono badań dotyczących płodności dla rukaparybu. Nie obserwowano wpływu na płodność osobników męskich i żeńskich podczas 3-miesięcznych badań toksyczności ogólnej z udziałem szczurów i psów przy ekspozycji 0,09 do 0,3 razy większej niż wartość AUC u ludzi w zalecanej dawce. Nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia w oparciu o zaobserwowany margines bezpieczeństwa. Dodatkowo, ze względu na swój mechanizm działania rukaparyb może jednak zaburzać płodność u ludzi.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mg

Dawka 250 mg

Dawka 300 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty