Ruconest

Jedna fiolka zawiera 2100 jednostek konestatu alfa, co po rekonstytucji odpowiada 2100 jednostkom w 14 ml lub stężeniu 150 jednostek/ml.

Konestat alfa jest rekombinowanym analogiem ludzkiego inhibitora esterazy C1 (rhC1-INH) wytwarzanym za pomocą technologii rekombinacji DNA w mleku transgenicznych królików.

Aktywność 1 jednostki konestatu alfa jest określana jako równoważnik aktywności hamującej esterazę C1 obecną w 1 ml zebranego zwykłego osocza.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 19,5 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek barwy białej do złamanej bieli.

Produkt leczniczy Ruconest jest wskazany w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego u osób dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku 2 lat i starszych) z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (ang. hereditary angioedema, HAE) wywołanym niedoborem inhibitora esterazy C1.

Leczenie produktem leczniczym Ruconest należy rozpocząć pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.

Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych Masa ciała do 84 kg

• Jedno wstrzyknięcie dożylne 50 j./kg masy ciała.

Masa ciała 84 kg lub większa

• Jedno wstrzyknięcie dożylne 4200 j. (2 fiolki).

W większości przypadków do opanowania ostrego napadu obrzęku naczynioruchowego wystarcza podanie jednej dawki produktu leczniczego Ruconest. W przypadku niedostatecznej odpowiedzi klinicznej można podać dodatkową dawkę produktu (50 j./kg masy ciała do 4200 j.) według uznania lekarza (patrz punkt 5.1).

• U dorosłych i młodzieży dodatkową dawkę można podać w przypadku niedostatecznej odpowiedzi po upływie 120 minut.
• U dzieci dodatkową dawkę można podać w przypadku niedostatecznej odpowiedzi po upływie

60 minut.

Nie należy podawać więcej niż dwie dawki w ciągu 24 godzin.

Obliczenie dawki Należy określić masę ciała pacjenta.

Masa ciała do 84 kg

• U pacjentów o masie ciała do 84 kg objętość, którą należy podać, wylicza się na podstawie poniższego wzoru:

Objętość do podania (ml)	=	masa ciała (kg) razy 50 (j./kg)	=	masa ciała (kg)
		150 (j./ml)		3

Masa ciała 84 kg lub większa

• U pacjentów o masie ciała 84 kg lub większej objętość, którą należy podać, to 28 ml, co odpowiada 4200 j. (2 fiolki).

Dzieci i młodzież Ruconest może być stosowany u młodzieży i dzieci (w wieku 2 lat i starszych) w takiej samej dawce jak u dorosłych (50 j./kg masy ciała). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ruconest u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak jest dostępnych danych klinicznych.

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane dotyczące stosowania u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Brak podstaw wskazujących, że osoby w wieku powyżej 65 lat miałyby inaczej odpowiadać na produkt leczniczy Ruconest.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ konestat alfa nie podlega klirensowi nerkowemu.

Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego Ruconest u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania konestatu alfa w osoczu, ale nie wydaje się, by mogło to mieć znaczenie kliniczne. Brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki.

Sposób podawania Do podawania dożylnego. Produkt leczniczy Ruconest powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego Ruconest przed podaniem, patrz punkt 6.6. Potrzebną objętość przygotowanego roztworu należy podać w powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym około 5 minut.

• Znane lub podejrzewane uczulenie na króliki (patrz punkt 4.4)
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanych produktów.

Konestat alfa jest uzyskiwany z mleka królików transgenicznych i zawiera śladową ilość białka królika. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ruconest należy przeprowadzić wywiad z pacjentem, dotyczący uprzedniej ekspozycji na antygeny królika oraz wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących reakcję uczuleniową.

Nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, których objawy mogą przypominać napady obrzęku naczynioruchowego. Podczas oraz po zakończeniu podawania leku należy dokładnie monitorować stan wszystkich pacjentów i prowadzić uważną obserwację, czy nie występują u nich jakiekolwiek objawy nadwrażliwości. Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, np. pokrzywce, pokrzywce uogólnionej, ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, niedociśnieniu tętniczym i reakcji anafilaktycznej. Jeśli takie objawy wystąpią po podaniu leku, pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza.

W przypadku reakcji anafilaktycznej lub wstrząsu należy zastosować natychmiastowe leczenie. Choć uznaje się, że reakcje krzyżowe między mlekiem krowim a mlekiem królika są mało prawdopodobne, nie można wykluczyć możliwości wystąpienia tego rodzaju reakcji krzyżowych u pacjentów z potwierdzoną klinicznie alergią na mleko krowie. Należy obserwować, czy u pacjentów nie występują podmiotowe i przedmiotowe objawy nadwrażliwości po podaniu produktu Ruconest.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zgłaszano ciężkie tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (TE) po podaniu zalecanej dawki osoczowego inhibitora esterazy C1 u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka (np. założone na stałe cewniki, zakrzepica w wywiadzie, współistniejąca miażdżyca tętnic, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub niektórych androgenów, chorobliwa otyłość, unieruchomienie). Należy ściśle monitorować pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka.

Sód Każda fiolka produktu Ruconest zawiera 19,5 mg sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

W literaturze naukowej opisano interakcje pomiędzy aktywatorem plazminogenu tkankowego (ang. tissue-type plasminogen activator, tPA) i produktami leczniczymi zawierającymi C1-INH. Nie należy jednocześnie stosować produktu leczniczego Ruconest i tPA.

Ciąża i karmienie piersią Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu leczniczego Ruconest u kobiet w ciąży i karmiących piersią. W jednym badaniu na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Ruconest nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią, z wyjątkiem sytuacji, kiedy lekarz prowadzący uzna, że korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko.

Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Ruconest na płodność mężczyzn i kobiet.

Na podstawie poznanego profilu farmakologicznego i działań niepożądanych produktu leczniczego Ruconest, nie oczekuje się wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak po podaniu produktu leczniczego Ruconest zgłaszano bóle głowy, zawroty głowy i oszołomienie, które mogą również być wynikiem napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli odczuwają ból głowy, zawroty głowy lub oszołomienie.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych zaobserwowano jeden przypadek nadwrażliwości po zastosowaniu produktu Ruconest. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu produktu Ruconest są nudności.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Ruconest w leczeniu ostrych napadów HAE, które wystąpiły w badaniach klinicznych i w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w poniższej tabeli. W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych była podobna we wszystkich grupach dawkowania i nie zwiększała się po podaniu wielokrotnym.

Częstość występowania niżej wymienionych działań niepożądanych określono, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥ 1/100 do < 1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Niezbyt często
	Zawroty głowy	Niezbyt często
	Niedoczulica	Niezbyt często
	Oszołomienie	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	Obrzęk ucha	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Podrażnienie gardła	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
	Biegunka	Niezbyt często
	Dyskomfort w jamie brzusznej	Niezbyt często
	Zaburzenia czucia w obrębie jamy ustnej	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka	Niezbyt często
Zaburzenia układu	Anafilaksja*	Niezbyt często

immunologicznego Reakcje nadwrażliwości* Częstość nieznana

• Dalsze informacje są dostępne w punkcie 4.4

Dzieci i młodzież W programie badań klinicznych 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 5 do 17 lat) z HAE było leczonych z powodu 124 ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego. Częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne jak u pacjentów dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak danych klinicznych dotyczących przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym, kod ATC: B06AC04.

Białko osocza C1-INH jest głównym regulatorem aktywacji układu kontaktu i układu dopełniacza in vivo. U pacjentów z HAE występuje heterozygotyczny niedobór białka osocza C1-INH. Z tego powodu może u nich dochodzić do niekontrolowanej aktywacji układu kontaktu i dopełniacza z wytwarzaniem mediatorów reakcji zapalnej, co klinicznie przejawia się występowaniem ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego.

Konestat alfa, rekombinowany inhibitor esterazy składowej 1 (C1) ludzkiego układu dopełniacza (rhC1-INH), jest analogiem ludzkiego C1-INH uzyskiwanym z mleka królików zawierających gen kodujący ludzki C1-INH. Sekwencja aminokwasów w konestacie alfa jest identyczna jak w ludzkim C1-INH.

C1-INH wywiera hamujący wpływ na wiele proteaz (proteazy docelowe) układu kontaktu i układu dopełniacza. Oceniono wpływ konestatu alfa na następujące proteazy docelowe in vitro: aktywowane C1, kalikreina, czynnik XIIa i czynnik XIa. Wykazano, że właściwości hamujące są porównywalne z obserwowanymi dla C1-INH pochodzącego z osocza ludzkiego.

Składowa dopełniacza (białko) C4 jest substratem dla aktywowanych C1. Pacjenci z HAE mają małe stężenia C4 w krążeniu. Tak jak w przypadku C1-INH pochodzącego z osocza ludzkiego, wpływ farmakodynamiczny konestatu alfa na C4 polega na zależnym od dawki przywróceniu homeostazy układu dopełniacza u pacjentów z HAE z aktywnością C1-INH w osoczu powyżej 0,7 j./ml, co stanowi dolną granicę zakresu prawidłowego. U pacjentów z HAE produkt leczniczy Ruconest w dawce 50 j./kg zwiększa aktywność C1-INH w osoczu do ponad 0,7 j./ml na około 2 godziny (patrz punkt 5.2).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ruconest w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego u pacjentów dorosłych i młodzieży z HAE oceniono w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo oraz w czterech badaniach klinicznych prowadzonych metodą próby otwartej. W powyższych badaniach klinicznych oceniano dawki w zakresie od jednej fiolki 2100 j. (co odpowiada 18-40 j./kg) do 50 i 100 j./kg. Skuteczność produktu leczniczego Ruconest stosowanego w leczeniu ostrych napadów obrzęku naczynioruchowego potwierdzono na podstawie istotnego skrócenia czasu do rozpoczęcia ustępowania objawów i czasu do wystąpienia minimalnych objawów oraz małej liczby niepowodzeń leczenia. W poniższej tabeli przedstawiono wyniki (pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe) z dwóch badań z randomizacją i grupą kontrolną:

Badanie	Leczenie	Czas (minuty) do rozpoczęcia ustępowania objawów mediana (95% CI)	Czas (minuty) do wystąpienia minimalnych objawów mediana (95% CI)
C1 1205 RCT	100 j./kg	68 (62, 132)	245 (125, 270)
	n = 13	p = 0,001	p = 0,04
	50 j./kg	122 (72, 136)	247 (243, 484)
	n =12	p < 0,001
	Roztwór soli	258 (240, 495)	1101 (970, 1494)
	fizjologicznej
	n = 13
C1 1304 RCT	100 j./kg	62 (40, 75)	480 (243, 723)
	n =16	p = 0,003	p = 0,005
	Roztwór soli	508 (70, 720)	1440 (720, 2885)
	fizjologicznej
	n = 16

Wyniki badań prowadzonych metodą otwartej próby były zgodne z powyższymi wynikami i stanowią poparcie dla wielokrotnego podawania produktu Ruconest w leczeniu kolejnych napadów obrzęku naczynioruchowego.

W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną u 39/41 (95%) pacjentów leczonych produktem Ruconest objawy zaczęły ustępować w ciągu 4 godzin. W badaniu z próbą otwartą w przypadku 146/151 (97%) napadów leczonych jednorazową dawką 50 j./kg objawy zaczęły ustępować w ciągu 4 godzin. Dodatkową dawkę 50 j./kg podano w przypadku 17/168 (10%) napadów.

Dzieci i młodzież Dzieci W otwartym badaniu przeprowadzonym u 20 dzieci z HAE (w wieku od 5 do 14 lat), w przypadku 64/67 (96%) napadów leczonych pojedynczą dawką 50 j./kg rozpoczęcie ustępowania objawów uzyskano w ciągu 4 godzin. W przypadku 3/73 (4%) napadów podano dodatkową dawkę 50 j./kg.

Młodzież Dziesięciu nastoletnich pacjentów z HAE (w wieku od 13 do 17 lat) leczono dawką 50 j./kg w 27 ostrych napadach obrzęku naczynioruchowego, a siedmiu (w wieku od 16 do 17 lat) – dawką 2100 j. w 24 ostrych napadach obrzęku naczynioruchowego.

Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży były podobne jak u pacjentów dorosłych.

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących dystrybucji. Objętość dystrybucji konestatu alfa wyniosła w przybliżeniu 3 l, co odpowiada objętości osocza.

Metabolizm i eliminacja Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że konestat alfa jest eliminowany z krążenia przez wątrobę w drodze endocytozy za pośrednictwem receptorów, po której następuje całkowita hydroliza (rozpad).

Po podaniu produktu leczniczego Ruconest (50 j./kg) pacjentom z bezobjawowym HAE, C max wynosiło 1,36 j./ml. Okres półtrwania konestatu alfa wynosił w przybliżeniu 2 godziny.

Wydalanie Nie zachodzi wydalanie, ponieważ konestat alfa jest usuwany z krążenia w drodze endocytozy za pośrednictwem receptorów, po której następuje całkowita hydroliza/rozpad w wątrobie.

Dzieci i młodzież Dzieci Po otrzymaniu konestatu alfa w dawce 50 j./kg, u 18/20 dzieci uzyskano stężenia funkcjonalnego C1-INH >70% prawidłowej wartości (dolna granica normy) w punktach czasowych po 5 minutach i (lub) 2-4 godzinach od podania dawki. Arytmetyczna średnia Cmax funkcjonalnego C1-INH dla pierwszego napadu wynosiła 123% normy (zakres od 62% do 168%), a AUC0-3 wynosiło 171% normy (zakres od 95% do 244%).

Model dla populacji do oceny farmakokinetyki (PK) wykazuje, że po podaniu dawki 50 j./kg uzyskane zostanie stężenie funkcjonalnego C1-INH >70% prawidłowej wartości u 96,0% dzieci w wieku od 2 do ≤13 lat oraz u 90,5% dzieci w wieku od 2 do <5 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne z przeprowadzonych u wielu gatunków zwierząt, w tym szczurów, psów, królików i małp Cynomolgus, badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej, toksyczności przewlekłej w okresie dwutygodniowym i tolerancji miejscowej, nie ujawniają żadnego zagrożenia dla człowieka w związku ze stosowaniem konestatu alfa. Nie oczekuje się genotoksyczności ani działania rakotwórczego.

Badania na zarodkach i płodach u szczurów i królików: ciężarnym samicom szczurów i królików podawano dożylnie dobową jednorazową dawkę nośnika lub 625 j./kg konestatu alfa. W badaniu na szczurach nie wykazano wad rozwojowych płodu – ani w grupie otrzymującej konestat alfa, ani w grupie kontrolnej. W badaniu na królikach dotyczącym oceny toksycznego wpływu na zarodek u zwierząt, którym podawano konestat alfa, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad naczyń serca u płodu (1,12% w grupie leczonej w porównaniu z 0,03% w grupie kontroli historycznej).

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza Sodu cytrynian (E331) Kwas cytrynowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Przygotowany roztwór Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przygotowanego roztworu w okresie 48 godzin w temperaturze od 5ºC do 25ºC. Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2ºC do 8ºC, jeśli rekonstytucję wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

2100 jednostek konestatu alfa, proszek w fiolce 25 ml (szklanej typu 1) z korkiem (kauczuk silikonowy chlorobutylowy) i kapslem (aluminium i barwiony plastik). Wielkość opakowania – 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Jedna fiolka produktu leczniczego Ruconest jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Rekonstytucja, łączenie i mieszanie roztworów powinno odbywać się w warunkach aseptycznych.

Rekonstytucja Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Ruconest (2100 j.) należy rozpuścić w 14 ml wody do wstrzykiwań. Wodę do wstrzykiwań należy dodawać powoli, aby zapobiec silnemu działaniu na proszek, i mieszać delikatnie, aby zminimalizować spienianie roztworu. Przygotowany roztwór zawiera 150 j./ml konestatu alfa w postaci klarownego, bezbarwnego roztworu.

W każdej fiolce należy sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze nie występują cząstki stałe i czy roztwór nie zmienił barwy. Nie należy stosować roztworu, który zawiera cząstki lub zmienił barwę. Produkt leczniczy należy niezwłocznie użyć (patrz punkt 6.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pharming Group N.V. Darwinweg 24

2333 CR Leiden

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/10/641/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 października 2010

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 września 2015

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków: http://www.ema.europa.eu.