Podmiot odpowiedzialny: Gedeon richter plc.

Ryeqo

Tabletki powlekane

Relugoliks Estradiol Octan noretysteronu

Refundacja · 30%

dopłata od 105,90 zł

Opakowania i refundacja

Dawka 40 mg + 1 mg + 0,5 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 40 mg + 1 mg + 0,5 mg
Opakowanie
28 tabl. w butelce	356,72 zł	353,00 zł	109,62 zł	30%	—
84 tabl. w blistrze	—	—	—	Pełna odpłatność	—	—
28 tabl. w blistrze	353,00 zł	353,00 zł	105,90 zł	30%	—

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Przyjmować najlepiej o tej samej porze, popijając niewielką ilością wody.

Dorośli

Dorośli: jedna tabletka doustnie raz na dobę, niezależnie od posiłków, najlepiej o tej samej porze. Produkt można przyjmować bez przerwy.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem leczniczym Ryeqo powinno być rozpoczęte po przeprowadzeniu szczegółowej diagnostyki i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu mięśniaków macicy i (lub) endometriozy.

Przed rozpoczęciem lecznia należy wykluczyć ciążę.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę.

Podczas rozpoczynania leczenia pierwszą tabletkę należy przyjąć w ciągu 5 dni od wystąpienia krwawienia miesiączkowego. Jeśli leczenie rozpoczyna się w innym dniu cyklu miesiączkowego, początkowo mogą wystąpić nieregularne i (lub) obfite krwawienia (patrz punkt 4.8).

Produkt leczniczy Ryeqo można przyjmować bez przerwy. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, gdy pacjentka wchodzi w okres menopauzy, ponieważ wiadomo, że objawy zarówno mięśniaków macicy, jak i endometriozy ustępują po rozpoczęciu menopauzy.

Utrata gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) i osteoporoza

Zaleca się wykonanie dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA) po 1 roku leczenia. U pacjentek z czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy lub ubytku masy kostnej zaleca się wykonanie badania DXA przed rozpoczęciem lecznia produktem leczniczym Ryeqo (patrz punkt 4.4).

Antykoncepcyjne właściwości Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego konieczne jest przerwanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Niehormonalne metody antykoncepcji należy stosować przez co najmniej 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Po co najmniej 1 miesiącu leczenia, owulacja u kobiet przyjmujących zalecaną dawkę jest zahamowana, co zapewnia odpowiednie działanie antykoncepcyjne.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że owulacja powraca szybko po przerwaniu leczenia. W związku z tym przed przerwaniem leczenia konieczna jest rozmowa z pacjentką na temat odpowiednich metod antykoncepcji, a rozpoczęcie stosowania alternatywnej metody antykoncepcji jest konieczne natychmiast po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki, pominietą tabletkę należy przyjąć jak najszybciej i kontynuować leczenie przyjmując kolejną tabletkę następnego dnia o zwykłej porze.

W przypadku pominięcia dwóch lub więcej tabletek przez kolejne dni, ochrona antykoncepcyjna może ulec zmniejszeniu. Należy zastosować niehormonalne metody antykoncepcji przez 7 kolejnych dni leczenia (patrz punkt 4.6).

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest właściwe stosowanie tego produktu leczniczego u pacjentek w podeszłym wieku (≥65 lat).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie tego produktu leczniczego jest przeciwwskazane u kobiet z ciężką chorobą wątroby, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do normy (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ryeqo u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe w leczeniu objawów mięśniaków macicy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ryeqo u dzieci w wieku poniżej 18 lat w leczeniu endometriozy. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Ryeqo można przyjmować niezależnie od posiłków, najlepiej o tej samej porze. Tabletki należy przyjmować, popijając niewielką ilością wody, jeśli konieczne (patrz punkt 5.2).

Badanie lekarskie/konsultacja lekarska

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia tym produktem leczniczym konieczne jest zebranie pełnego wywiadu lekarskiego (w tym wywiadu rodzinnego). Konieczne jest wykonanie pomiaru ciśnienia krwi oraz przeprowadzenie badania lekarskiego ukierunkowanego na przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz ostrzeżenia dotyczące stosowania (patrz punkt 4.4). W trakcie leczenia konieczne są okresowe kontrole przeprowadzane zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia produktem leczniczym Ryeqo konieczne jest wykluczenie ciąży.

Ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych

Stosowanie produktów leczniczych zawierających estrogen i progestagen zwiększa ryzyko wystąpienia tętniczej lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. arterial thromboembolism, ATE lub ang. venous thromboembolism, VTE) w porównaniu do sytuacji, gdy takie produkty lecznicze nie są stosowane.

Nie ustalono ryzyka wystąpienia ATE/VTE związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera estrogen i progestagen w dawkach mniejszych niż dawki stosowane w złożonych środkach antykoncepcyjnych, przy czym dawki te są skojarzone z relugoliksem, antagonistą receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (ang. gonadotropin-releasing hormone, GnRH), który hamuje wytwarzanie estrogenu i progesteronu w jajnikach. Stężenia estradiolu uzyskiwane w związku z leczeniem produktem leczniczym Ryeqo mieszczą się w zakresie obserwowanym we wczesnej fazie folikularnej cyklu miesiączkowego (patrz punkt 5.1).

W przypadku wystąpienia ATE/VTE leczenie należy natychmiast przerwać. Stosowanie tego produktu leczniczego jest przeciwwskazane u kobiet z żylną lub tętniczą chorobą zakrzepowo-zatorową występującą obecnie lub stwierdzoną w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących produkt zawierający estrogen i progestagen może znacząco wzrosnąć w przypadku obecności dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie w przypadku występowania wielu czynników ryzyka równocześnie (patrz tabela 1 poniżej).

Tabela 1. Czynniki ryzyka VTE

Czynnik ryzyka=	rwagi=
Otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI] powyżej 30 kg/m2)	Ryzyko znacznie=zwiększa się=ze wzrostem BMI.=
Długotrwałe unieruchomienie, rozległy=zabieg chirurgiczny lub poważny uraz	W=takich=sytuacjach zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego (na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym) i niewznawianie stosowania produktu leczniczego przed upływem dwóch tygodni od czasu powrotu do sprawności ruchowej.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50. rokiem życia).	Jeśli podejrzewa się dziedziczną predyspozycję, przed podjęciem decyzji o stosowaniu tego produktu leczniczego kobietę należy skierować na konsultację u specjalisty.
Inne choroby związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (VTE)	Nowotwór, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe zapalne choroby jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) i niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.
Wiek	Szczególnie w wieku powyżej 35 lat.

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży oraz w szczególności w okresie 6 tygodni po poporodzie (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”).

Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów, należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną i powiedzieć lekarzowi, że przyjmuje się ten produkt leczniczy.

Do objawów zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT) mogą należeć:

jednostronny obrzęk nogi i (lub) stopy lub obrzęk wzdłuż żyły w nodze;
ból lub tkliwość w nodze, które mogą być odczuwane wyłącznie podczas stania lub chodzenia;
zwiększoną temperaturę w chorej nodze; czerwoną lub przebarwioną skórę nogi.

Do objawów zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) mogą należeć:

nagłe wystąpienie duszności lub przyspieszenia oddechu z niewyjaśnionych przyczyn;
nagły napad kaszlu, który może być połączony z krwiopluciem;
ostry ból w klatce piersiowej;
silne zamroczenie lub zawroty głowy;
szybkie lub nieregularne bicie serca.

Niektóre z tych objawów (np. „duszność”, „kaszel”) są niespecyficzne i mogą być błędnie zinterpretowane jako objawy występujących częściej lub mniej poważnych stanów (np. zakażenia układu oddechowego).

Czynniki ryzyka tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (ATE) Badania epidemiologiczne wykazały związek pomiędzy stosowaniem produktów zawierających estrogen/progestagen, a zwiększonym ryzykiem tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (zawału mięśnia sercowego) lub incydentów naczyniowo-mózgowych (np. przemijającego napadu niedokrwiennego, udaru). Przypadki tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mogą zakończyć się zgonem.

Ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących produkt zawierający estrogen i progestagen może znacząco wzrosnąć w przypadku obecności dodatkowych czynników ryzyka, zwłaszcza w przypadku występowania wielu czynników ryzyka jednocześnie (patrz tabela 2 poniżej).

Tabela 2. Czynniki ryzyka ATE

Czynnik ryzyka	Uwagi
Wie=k	Szczególnie w wieku=powyżej 35=lat.=
Palenie tytoniu=	Należy dokładnie pouczyć kobiety, aby nie paliły, jeśli zamierzają stosować=ten produkt leczniczy. =
Nadciśnienie tętnicze=	=
Otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI] powyżej 30=kg/m2F=	Ryzyko istotnie wzrasta wraz ze wzrostem BMI. =
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej u rodzeństwa bądź rodziców, szczególnie w stosunkowo młodym wieku, np. przed 50. rokiem życia).=	Jeśli podejrzewa się dziedziczną predyspozycję, przed podjęciem decyzji o stosowaniu tego produktu leczniczego kobietę należy skierować na konsultację u specjalisty.
Migrena=	Zwiększenie=częstości występowania lub nasilenia migreny w trakcie stosowania produktu leczniczego (które może zapowiadać wystąpienie incydentu naczyniowo-mózgowego) może być powodem do natychmiastowego przerwania stosowania produktu leczniczego.
Inne stany chorobowe związane z niepożądanymi incydentami naczyniowymi	Cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady zastawek= serca i migotanie przedsionków, dyslipoproteinemia oraz toczeń rumieniowaty układowy.

Objawy tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (ATE) Należy poinformować pacjentkę, że w razie wystąpienia następujących objawów należy natychmiast zgłosić się do lekarza i powiedzieć personelowi medycznemu, że stosuje się ten produkt leczniczy.

Do objawów napadu naczyniowo-mózgowego mogą należeć:

nagłe zdrętwienie lub osłabienie mięśni twarzy, rąk lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała;
nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub koordynacji;
nagłe splątanie, trudności z mówieniem lub rozumieniem;
nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach;
nagłe, silne lub długotrwałe bóle głowy bez znanej przyczyny;
utratę przytomności lub omdlenie z drgawkami lub bez dragwek.

Przejściowe objawy sugerują, że zdarzenie jest przemijającym napadem niedokrwiennym (ang. transient ischaemic attack, TIA).

Do objawów zawału mięśnia sercowego mogą należeć:

ból, uczucie dyskomfortu, ucisk, ociężałość, uczucie ściskania lub pełności w klatce piersiowej, ramieniu lub poniżej mostka;
uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, szczęki, gardła, ramienia, żołądka;
uczucie pełności w jamie brzusznej, niestrawności lub zadławienia;
pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy;
skrajne osłabienie, niepokój lub duszność;
szybkie lub nieregularne bicie serca.

Ryzyko ubytku masy kostnej

Po początkowym, nieistotnym klinicznie zmniejszeniu gęstości mineralnej kości (BMD), ustabilizowała się ona po 12-24 tygodniach leczenia, a następnie pozostawała stabilna (mierzona przez okres do 2 lat). Średnie zmniejszenie BMD podczas pierwszego roku leczenia wynosiło 0,69%. Jednak u 21% pacjentek zaobserwowano zmniejszenie o > 3%. W związku z tym zaleca się wykonanie badania DXA po pierwszych 52 tygodniach leczenia, a następnie w razie potrzeby.W zależności od stopnia zmiany BMD może być konieczne ponowne rozważenie korzyści i ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego.

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko wynikające ze stosowania tego produktu leczniczego u pacjentek z niskoenergetycznymi złamaniami kości w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy lub ubytku masy kostnej, w tym u kobiet przyjmujących produkty lecznicze mogące wpływać na BMD. U tych pacjentek zaleca się wykonanie DXA przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać stosowania tego produktu leczniczego, jeśli ryzyko związane z ubytkiem masy kostnej przewyższa potencjalne korzyści z leczenia (patrz punkt 4.2).

Nowotwory wątroby lub choroby wątroby

Stosowanie tego produktu leczniczego jest przeciwwskazane u kobiet z łagodnymi lub złośliwymi nowotworamii wątroby lub z chorobami wątroby, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.3). W przypadku wystąpienia żółtaczki należy przerwać leczenie.

W badaniach klinicznych u < 1% uczestników leczonych tym produktem leczniczym wystąpiło bezobjawowe i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy co najmniej trzykrotnie przekraczające górną granicę zakresu referencyjnego. Ostre nieprawidłowości w testach czynności wątroby mogą wymagać przerwania stosowania tego produktu leczniczego do czasu, gdy wyniki testów czynności wątroby powrócą do normy.

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na relugoliks jest zwiększona u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), natomiast nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2). Nie jest znana ilość relugoliksu usuwana przez hemodializę.

Zmiana profilu krwawień miesiączkowych

Należy poinformować pacjentki, że leczenie prowadzi zwykle do zmniejszenia utraty krwi miesiączkowej lub do braku miesiączki w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia.

W ocenie przeprowadzanej w 24. tygodniu u kobiet przyjmujących ten produkt leczniczy w leczeniu mięśniaków macicy wykazano prawdopodobieństwo braku miesiączek (51,6%) lub prawdopodobieństwo krwawienia menstruacyjnego (15,4%); pozostałe pacjentki (31,9%) miały nieregularny profil krwawień. Ponadto w ocenie przeprowadzanej w 52. tygodniu i 104. tygodniu odpowiednio u 70,6% i 58,3% kobiet wykazano prawdopodobieństwo braku miesiączek. W ocenie przeprowadzanej w 24. tygodniu u kobiet z endometriozą wykazano prawdopodobieństwo braku miesiączki u wiekszości pacjentek (65,2%), a następnie w 52. tygodniu oceny u 76,6% , w 104. tygodniu oceny u 82,3%.

W przypadku uporczywego, nadmiernego krwawienia pacjentki muszą poinformować o tym lekarza.

Antykoncepcyjne właściwości

Ten produkt leczniczy zapewnia odpowiednią antykoncepcję, jeśli jest stosowany przez co najmniej 1 miesiąc (patrz punkt 4.2). Jednakże kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że owulacja szybko powróci po przerwaniu leczenia. W związku z tym po przerwaniu leczenia należy natychmiast rozpocząć stosowanie alternatywnej metody antykoncepcji.

Zmniejszona zdolność do rozpoznania ciąży

U kobiet przyjmujących ten produkt leczniczy często występuje brak miesiączek lub zmniejszenie ilości, nasilenia lub czasu trwania krwawień miesiączkowych.

Ta zmiana profilu krwawień miesiączkowych może zmniejszyć zdolność do szybkiego rozpoznania ciąży. W razie podejrzenia ciąży należy wykonać test ciążowy i przerwać leczenie, jeśli ciąża zostanie potwierdzona (patrz punkt 4.3).

Wypadnięcie lub wydalenie mięśniaka macicy

Podśluzówkowe mięśniaki macicy występują często (u 15% do 20% kobiet z mięśniakami macicy). Niektóre z nich mogą wypaść przez szyjkę macicy lub ulec wydaleniu, czasem z przemijającym nasileniem krwawienia z macicy. Kobiety z rozpoznanymi podśluzówkowymi mięśniakami macicy lub z ich podejrzeniem należy poinformować o możliwości wypadnięcia lub wydalenia mięśniaka macicy podczas leczenia. Powinny one skontaktować się z lekarzem w przypadku nawrotu obfitego krwawienia po tym, jak objawy związane z krwawieniem uległy poprawie podczas leczenia.

Depresja

Pacjentki z depresją w wywiadzie należy uważnie monitorować w trakcie leczenia i leczenie należy przerwać, jeśli nastapi nawrót depresji w ciężkiej postaci. Dostępne są ograniczone dane dotyczące związku tego produktu leczniczego lub innych produktów zawierających estradiol i progestageny z wystąpieniem depresji lub nasileniem istniejącej depresji. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, w tym w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się ona z lekarzem.

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8). Wzrost ciśnienia tętniczego o znaczeniu klinicznym występuje rzadko. Jednakże w razie wystąpienia utrzymującego się, klinicznie istotnego nadciśnienia tętniczego w trakcie stosowania, nadciśnienie tętnicze należy leczyć oraz należy ocenić korzyści związane z kontynuowaniem leczenia. Jeśli leczenie zostanie przerwane, można je wznowić, wtedy gdy zostaną osiągnięte prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego.

Choroba pęcherzyka żółciowego

W przypadku stosowania estrogenu i progestagenu, w tym tego produktu leczniczego, zgłaszano wystąpienie lub nasilenie stanów chorobowych, takich jak choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego, ale dowody na związek ze stosowaniem tego produktu leczniczego są niejednoznaczne.

Badania laboratoryjne

Stosowanie estrogenów i progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy oraz nerek, stężenie białek (nośnikowych) w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz frakcji lipidów/lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj utrzymują się w prawidłowym zakresie wartości laboratoryjnych.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Zalecenia dotyczące interakcji z tym produktem leczniczym są oparte na ocenie interakcji poszczególnych składników.

Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na działanie składników produktu leczniczego Ryeqo

Relugoliks

Doustne inhibitory glikoproteiny P (P-gp): Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z doustnymi inhibitorami P-gp. Relugoliks jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2) i w badaniu interakcji z erytromycyną, inhibitorem P-gp i umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4, pole pod krzywą (AUC) i maksymalne stężenie (C max) relugoliksu były zwiększone odpowiednio 4,1-krotnie i 3,8-krotnie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp może powodować zwiększenie ekspozycji na relugoliks; obejmuje to niektóre przeciwinfekcyjne produkty lecznicze (np. erytromycynę, klarytromycynę, gentamycynę, tetracyklinę), przeciwgrzybicze produkty lecznicze (ketokonazol, itrakonazol), przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (np. karwedilol, werapamil), przeciwarytmiczne produkty lecznicze (np. amiodaron, dronedaron, propafenon, chinidynę), przeciwdławicowe produkty lecznicze (np. ranolazynę), cyklosporynę, inhibitory proteazy ludzkiego wirusa nabytego niedoboru odporności (HIV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. rytonawir, telaprewir). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ryeqo z doustnymi inhibitorami P-gp stosowanymi raz lub dwa razy na dobę (np. azytromycyną), należy najpierw przyjąć produkt leczniczy Ryeqo, a dawkę inhibitora P-gp podawać w odstępie co najmniej 6 godzin; należy przy tym częściej monitorować występowanie działań niepożądanych u pacjentek.

Silne induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i (lub) P-gp: Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp. W klinicznym badaniu interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, wartości C max i AUC relugoliksu były zmniejszone o odpowiednio 23% i 55%. Produkty lecznicze powodujące silną indukcję CYP3A4 i (lub) P-gp, takie jak leki przeciwdrgawkowe (np. karbamazepina, topiramat, fenytoina, fenobarbital, prymidon, okskarbazepina, felbamat), przeciwzakaźne produkty lecznicze (np. ryfampicyna, ryfabutyna, gryzeofulwina); ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum); bozentan i inhibitory proteazy HIV lub HCV (np. rytonawir, boceprewir, telaprewir) oraz nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz), mogą zmniejszać stężenia relugoliksu w osoczu i powodować zmniejszenie jego działania terapeutycznego.

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie relugoliksu z silnymi inhibitorami CYP3A4 niewywołującymi hamowania P-gp (worykonazol) nie powoduje zwiększenia ekspozycji na relugoliks w stopniu znaczącym klinicznie. Ponadto w klinicznym badaniu interakcji jednoczesne podawanie z atorwastatyną, słabym inhibitorem enzymu CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji na relugoliks w stopniu znaczącym klinicznie.

Wpływ jednoczesnego podawania produktów leczniczych na ekspozycję na relugoliks wynikający z badań klinicznych i zaleceń podsumowano w tabeli 3.

Tabela 3.Wpływ jednoczesnego podawania produktów leczniczych na ekspozycję na relugoliks (AUC 0-∞,Cmax; w kolejności malejącej) na podstawie badań klinicznych i zaleceń

Schemat dawkowania leków wchodzących w interakcje	Schemat dawkowania relugoliksu	Zmiana AUC0-∞ relugoliksu	Zmiana Cmax relugoliksu	Zalecenie=
erytromycyna 500 mg QID, dawki wielkokrotne	40 mg w dawce= pojedynczej	4,1 -krotnie ↑	3,8 -krotnie ↑=	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z erytromycyną i innymi doustnymi inhibitorami P-gp. Jeśli jednoczesne stosowanie z doustnymi inhibitorami P-gp podawanymi raz lub dwa razy na dobę jest nieuniknione (np. azytromycyną), należy najpierw przyjąć produkt leczniczy Ryeqo, a następnie podać inhibitor P-gp co najmniej 6 godzin później i częściej monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych.
azytromycyna 500 mg w dawce pojedynczej	120 mg w dawce pojedynczej**	1,5 -krotnie ↑	1,6 -krotnie ↑=
azytromycyna= 500 mg w dawce pojedynczej 6 godzin po podaniu relugoliksu		1,4 -krotnie ↑	1,3 -fold ↑=
worykonazol= 200 mg BID, dawki wielokrotne	40 mg w dawce pojedynczej	51% ↑=	21%↑=	Nie zaleca się zmiany=dawki w przypadku jednoczesnego stosowania relugoliksu i inhibitorów CYP3A4 pozbawionych właściwości hamowania P-gp
flukonazol = 200 mg QD, dawki wielokrotne	40 mg w dawce pojedynczej	19%↑=	44% ↑=
atorwastatyna= 80 mg QD, dawki wielokrotne	40 mg w dawce pojedynczej	5%↓=	22%↓=
ryfampicyna= 600 mg QD, dawki wielokrotne	40 mg w dawce= pojedynczej	55%↓=	23%↓=	Nie zaleca się jednoczesnego podawania z ryfampicyną i innymi skojarzonymi induktorami P-gp i silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ skuteczność relugoliksu zawartego w tym produkcie leczniczym może być zmniejszona.

*Dane podane jako zmiana x-krotna przedstawiają stosunek pomiędzy jednoczesnym stosowaniem a podawaniem samego relugoliksu. Dane podane jako zmiana % reprezentują % różnicę w stosunku do samego relugoliksu. **Aby uzyskać szczegółowe informacje, należy sprawdzić ChPL produktu Orgovyx, efekt dla dawki 40 mg nie został zbadany, ale oczekuje się, że będzie większy. Zwiększenie oznaczono jako "↑", zmniejszenie jako "↓". AUC = pole pod krzywą; C max = stężenie maksymalne; QD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Estradiol i octan noretysteronu

Inhibitory CYP3A4 Produkty lecznicze hamujące aktywność enzymów wątrobowych metabolizujących leki, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenia składników estrogenowych i noretysteronu produktu leczniczego Ryeqo we krwi.

Induktory enzymów CYP Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące leki, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, chociaż znane są jako silne inhibitory, są również induktorami i mogą zmniejszać ekspozycję na estrogeny i progestageny. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Klinicznie nasilenie metabolizmu estrogenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności ochrony przed ubytkiem masy kostnej. Dlatego nie zaleca się długotrwałego, jednoczesnego stosowania induktorów enzymów wątrobowych z tym produktem leczniczym.

Możliwość wpływu składników produktu leczniczego Ryeqo na inne produkty lecznicze

Relugoliks Relugoliks jest słabym induktorem CYP3A4. Po jednoczesnym stosowaniu z relugoliksem w dawkach 40 mg na dobę wartości AUC i C max midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, były zmniejszone o odpowiednio 18% i 26%. Jednak na podstawie badania klinicznego dotyczącego midazolamu nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu relugoliksu na inne substraty CYP3A4.

Relugoliks jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) w warunkach in vitro, dlatego przeprowadzono badanie interakcji z rozuwastatyną, substratem BCRP i polipeptydu 1B1 transportującego aniony organiczne (OATP1B1). Po jednoczesnym stosowaniu z relugoliksem w dawkach 40 mg na dobę wartości AUC i C max rozuwastatyny były zmniejszone o odpowiednio 13% i 23%. Działanie to nie zostało uznane za klinicznie istotne, a zatem nie zaleca się żadnego dostosowywania dawki rozuwastatyny podczas jednoczesnego stosowania z relugoliksem. Nie oceniono klinicznego wpływu tego produktu leczniczego na inne substraty BCRP, a znaczenie dla innych substratów BCRP jest nieznane.

Relugoliks w dawce 40 mg może powodować wysycenie jelitowej P-gp, ponieważ relugoliks wykazuje farmakokinetykę większą niż proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 10-120 mg, co może spowodować zwiększone wchłanianie jednocześnie podawanych leków, które są wrażliwymi substratami P-gp. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce eteksylanu dabigatranu (substrat P-gp) po jednoczesnym stosowaniu relugoliksu, nie należy spodziewać się klinicznie istotnego wpływu relugoliksu na inne substraty P-gp.

Estradiol i octan noretysteronu Produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancji czynnych. W związku z tym podczas stosowania produktu leczniczego Ryeqo stężenia w osoczu mogą się albo zwiększać (np. w przypadku cyklosporyny), albo zmniejszać (np. w przypadku lamotryginy). Konieczne może być dostosowanie dawki tych produktów leczniczych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Produkt leczniczy Ryeqo hamuje owulację u kobiet przyjmujących zalecaną dawkę i zapewnia odpowiednie działanie antykoncepcyjne. Stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji jest zalecane przez 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia i przez 7 dni w przypadku pominięcia 2 lub większej liczby kolejnych dawek. Jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że owulacja powraca szybko po odstawieniu produktu leczniczego Ryeqo. W związku z tym przed przerwaniem leczenia konieczna jest rozmowa z pacjentką na temat odpowiednich metod antykoncepcji, a po zakończeniu leczenia należy natychmiast rozpocząć stosowanie alternatywnej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania relugoliksu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na relugoliks we wczesnym okresie ciąży może zwiększać ryzyko utraty ciąży we wczesnej fazie (patrz punkt 5.3). Biorąc pod uwagę działania farmakologiczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na ciążę.

Produkt Ryeqo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie.

Podwyższone ryzyko szkodliwego wpływu na dzieci kobiet stosujących przypadkowo estrogeny i progestageny jako doustne środki antykoncepcyjne we wczesnej ciąży jest niewielkie lub w ogóle nie występuje. Podczas wznawiania leczenia produktem leczniczym Ryeqo należy uwzględnić zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) w okresie poporodowym (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że relugoliks przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Brak dostępnych danych dotyczących występowania relugoliksu lub jego metabolitów w mleku ludzkim lub jego wpływu na niemowlę karmione piersią. Wykrywalne ilości estrogenu i progestagenów zostały zidentyfikowane w mleku kobiet otrzymujących leczenie estrogenem i progestagenem. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci karmionych piersią.

Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas stosowania produktu leczniczego Ryeqo (patrz punkt 4.3) i przez 2 tygodnie po jego odstawieniu.

Płodność

Produkt leczniczy Ryeqo hamuje owulację i często powoduje brak miesiączki. Owulacja i miesiączka powracają szybko po przerwaniu leczenia (patrz punkt 5.1).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi niepożądanymi działaniami u pacjentek leczonych z powodu mięśniaków macicy lub endometriozy były: ból głowy (13,2%), uderzenia gorąca (10.3%) i krwawienie z macicy (5,8%).

Działania niepożądane wymienione w tabeli 4 są sklasyfikowane według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania niepożądane działania leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Tabela 4. Działania niepożądane u pacjentek z mięśniakami macicy i endometriozą

Zaburzenia psychiczne=
Często=	Drażliwość Zmniejszone libido*
Zaburzenia układu nerwowego=
Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe=
Bardzo często	Uderzenia gorąca
Rzadko	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i=jel=it
Często	Nudności
Niezbyt często	Niestrawność
Zaburzenia skóry i=tkanki podskór=nej
Często	Łysienie Nadmierna potliwość Poty nocne=
Niezbyt często=	Obrzęk naczynioruchowy= Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często=	Bóle stawów=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często=	Krwawienie z=macicy*G= Suchość sromu i pochwy
Niezbyt często=	Torbiel piersi= Wydalenie mięśniaka macicy=

w tym zmniejszenie libido, utrata libido i zaburzenia libido. ** w tym krwotok miesiączkowy (obfite krwawienie miesiączkowe), krwotok maciczny (krwawienie międzymiesiączkowe), krwotok z pochwy, krwawienie z macicy, nadmierne częste miesiączkowanie i nieregularne miesiączki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony podwzgórza i przysadki mózgowej oraz ich analogi, antygonadotropiny uwalniające hormony, kod ATC: H01CC54

Mechanizm działania

Relugoliks jest niepeptydowym antagonistą receptora GnRH, który wiąże i hamuje receptory GnRH w przednim płacie przysadki mózgowej. U ludzi zahamowanie receptora GnRH prowadzi do zależnego od dawki zmniejszenia uwalniania hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH) z przedniego płata przysadki mózgowej. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia stężeń LH i FSH we krwi. Zmniejszenie stężeń FSH zapobiega wzrostowi i dojrzewaniu pęcherzyków, zmniejszając w ten sposób wytwarzanie estrogenu. Zapobieganie wyrzutowi LH hamuje owulację i dojrzewanie ciałka żółtego, co uniemożliwia wytwarzanie progesteronu. W związku z tym ten produkt leczniczy zapewnia odpowiednią antykoncepcję, jeśli jest przyjmowany przez co najmniej 1 miesiąc (patrz punkt 4.2).

Estradiol odpowiada hormonowi wytwarzanemu endogennie i jest silnym agonistą podtypów jądrowego receptora estrogenowego (ER). Egzogennie podawany estradiol łagodzi objawy związane ze stanem hipoestrogenowym, takie jak objawy naczynioruchowe i utrata gęstości mineralnej kości.

Octan noretysteronu jest syntetycznym progestagenem. Ponieważ estrogeny stymulują wzrost endometrium, niezrównoważone progestagenami zwiększają ryzyko przerostu endometrium i nowotworu. Dodanie progestagenu zmniejsza wywołane przez estrogen ryzyko przerostu endometrium u kobiet, które nie zostały poddane histerektomii.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na hormony przysadki i jajników Po podaniu relugoliksu obserwowano szybkie, zależne od dawki zmniejszenie stężeń LH, FSH i estradiolu we krwi. W przypadku dawki 40 mg relugoliksu obserwowano maksymalne zmniejszenia stężeń estradiolu do zakresu stężeń obserwowanych po menopauzie. W badaniach klinicznych średnie stężenia estradiolu utrzymywały się odpowiednio na poziomie 10 pg/ml lub wyższym po zastosowaniu produktu leczniczego Ryeqo w porównaniu z relugoliksem w monoterapii. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentek z mięśniakami macicy u których zastosowano produkt leczniczy Ryeqo, mediany stężeń estradiolu przed podaniem dawki leku po 24 tygodniach wynosiły około 33 pg/ml, a u pacjentek z endometriozą wynosiły 38 pg/ml, co odpowiada stężeniom estradiolu związanym z wczesną fazą folikularną cyklu miesiączkowego. W trakcie stosowania produktu leczniczego Ryeqo stężenia progesteronu w obu grupach utrzymywały się na poziomie < 3,0 ng/ml.

Wpływ na czynność jajników W pojedynczym badaniu kohortowym z udziałem zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym podawanie produktu leczniczego Ryeqo raz na dobę przez 84 dni powodowało znaczne zahamowanie dojrzewania pęcherzyków w 84-dniowym okresie leczenia (średnia wielkość dominującego pęcherzyka: około 6 mm), a owulacja została zahamowana u 100% kobiet na podstawie oceny w skali Hooglanda-Skouby'ego. Po odstawieniu leczenia u wszystkich ocenianych kobiet (66 z 67) owulacja powróciła w ciągu 43 dni (średnio: 23,5 dnia).

Mięśniaki macicy

Skuteczność i bezpieczeństwo w ciągu 24 tygodni Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ryeqo podawanego raz na dobę pacjentkom z mięśniakami macicy oceniono w dwóch badaniach w schemacie powtórzonym, trwających 24 tygodnie, międzynarodowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentek w wieku 18–50 lat z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi związanymi z mięśniakami macicy (badanie L1 i L2). Pacjentki musiały uzyskać ultrasonograficzne potwierdzenie obecności mięśniaków macicy oraz objętość ubytku krwi menstruacyjnej (MBL) musiała być na poziomie ≥ 80 ml w ocenie metodą z użyciem hematyny alkalicznej.

Zmniejszenie obfitych krwawień miesiączkowych W obu badaniach stwierdzono większy odsetek (w sposób istotny statystycznie) kobiet reagujących na leczenie, co zdefiniowano jako objętość MBL (utrata krwi miesiączkowej) < 80 ml i zmniejszenie objętości MBL o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej, na korzyść grupy kobiet aktywnie leczonej w porównaniu z placebo (tabela 5). Zmniejszenie objętości MBL stwierdzano już podczas pierwszej oceny (w 4. tygodniu). Wyniki pozostałych drugorzędowych punktów końcowych badania związanych z krwawieniem przedstawiono w tabeli 5. Wszystkie najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe były kontrolowane pod względem poziomu istotności (alfa).

Tabela 5. Wyniki ocen pierwszorzędowych i wybranych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności w badaniu L1 i badaniu L2 (mięśniaki macicy)

	aB ad nie L1		aB ad nie L2
	Ryeqo= ⡎=Z=128)=	Place=bo ⡎=Z=127)=	Ryeqo= ⡎=Z=125)=	Place=bo ⡎=Z=129)=
Liczba (%) osób reagujących na leczeniea,b	94 (73,4%)	24 (18,9%)	89 (71,2%)	19 (14,7%)
Liczba (%) pacjentek z=MBL <=80=ml==	97 (75,8%)	34 (26,8%)	97 (73,6%)	25 (19,4%)
Liczba (%) pacjentek ze= zmniejszeniem objętości MBL o ≥ 50%	101 (78,9%)	28 (22,1%)	96 (76,8%)	28 (21,7%)
Liczba (%) pacjentek z=brakiem miesiączekb,c	67 (52,3%)	7 (5,5%)	63 (50,4%)	4 (3,1%)
Liczba (%) pacjentek ze zwiększeniem stężenia hemoglobiny o >1,24 mmol/L (O=g/dlFd	15 (50,0%)	5 (21,7%)	19 (61,3%)	2 (5,4%)
Liczba (%) pacjentek, które osiągnęły NRS ≤=Nb,e=	25 (43,1%)	7 (10,1%)	32 (47,1%)	14 (17,1%)
Procentowa zmiana objętości pierwotnego mięśniaka macicy=	-12,4 (5,62)	-0,3 (5,40)	-17,4 (5,93)	-7,4 (5,92)
Procentowa zmiana objętości macicy=	-12,9 (3,08)	2,2 (3,01)	-13,8 (3,39)	-1,5 (3,37)

a Osobę reagującą na leczenie zdefiniowano jako kobietę, która osiągnęła zarówno objętość MBL < 80 ml, jak i zmniejszenie objętości MBL o co najmniej 50% w stosunku do wartości początkowej w ciągu ostatnich 35 dni leczenia. b Wartość p < 0,0001 dotyczy porównania aktywnego leczenia z placebo ze stratyfikacją według początkowej objętości MBL (< 225 ml, ≥ 225 ml) i regionu geograficznego (Ameryka Północna, reszta świata).

c Brak miesiączki zdefiniowano jako zgłoszony brak miesiączki, plamienie śródmiesiączkowe lub nieznaczne krwawienie (MBL < 5 ml) przy jednoczesnym stwierdzeniu regularnego wypełniania pomocniczego dzienniczka elektronicznego podczas 2 kolejnych wizyt. d U pacjentek ze stężeniem hemoglobiny na początku badania ≤ 6,52 mmol/l (10,5 g/dl). e U pacjentek z umiarkowanym lub silnym bólem na początku badania. Skróty: MBL = utrata krwi menstruacyjnej; NRS = skala numeryczna; UFSQoL = Objawy mięśniaków macicy a jakość życia.

Endomertioza

Skuteczność i bezpieczeństwo w ciągu 24 tygodni Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ryeqo raz na dobę u pacjentek z endometriozą oceniono w dwóch powtarzających się, 24-tygodniowych, międzynarodowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem pacjentek w wieku od 18 do 50 lat z bólem umiarkowanym do silnego związanym z endometriozą (badania S1 i S2). Pacjentki musiały uzyskać pooperacyjne potwierdzenie endometriozy i (lub) potwierdzenie histologiczne oraz odczuwać ból umiarkowany do silnego oceniany na podstawie 11-punktowej numerycznej skali oceny (NRS).

W obu badaniach wyznaczono 3 grupy terapeutyczne: kobiety były losowo przypisywane do grupy otrzymującej relugoliks w dawce 40 mg + estradiol w dawce 1 mg i octan noretysteronu w dawce 0,5 mg (E2/NETA) (produkt leczniczy Ryeqo) przez 24 tygodnie, do grupy otrzymującej placebo przez 24 tygodnie lub do grupy otrzymującej relugoliks w dawce 40 mg przez 12 tygodni, a następnie relugoliks w dawce 40 mg podawany jednocześnie z E2/NETA przez 12 tygodni. Pacjentki kwalifikowały się do włączenia do badania, jeśli występował u nich ból o nasileniu od umiarkowanego do silnego przed okresem badań przesiewowych do okresu wstępnego (tj. co najmniej dwóch cykli). Wysoki odsetek (83,2%) badanej populacji w badaniach S1 i S2 zgłosił, że przeszedł wcześniejsze zabiegi chirurgiczne/procedury w celu leczenia endometriozy. Mały odsetek (8%) badanej populacji nie zgłosił wcześniejszego leczenia chirurgicznego lub medycznego przed włączeniem do badań. Na początku badania większość pacjentek (92,6%) stosowała leki przeciwbólowe z powodu bólu miednicy, w tym 29,1% pacjentek w badaniu S1 i 48,4% pacjentek w badaniu S2 stosowało opioidy. Najczęściej zgłaszane inne farmakoterapie w przypadku endometriozy obejmowały dienogest (19,4%), doustny środek antykoncepcyjny zawierający estrogen i progestagen (15,2%) i agonistów GnRH (7,6%). Mediana wieku kobiet wynosiła 34 lata, a średni wskaźnik masy ciała 26 kg/m2. Około 91% kobiet było rasy białej, 6% rasy czarnej, a 3% innych ras.

Zmniejszenie częstości występowania bolesnego miesiączkowania i bólu miednicy niezwiązanego z miesiączką Badania S1 i S2 miały dwa główne punkty końcowe, składające się z 2 analiz odpowiedzi. W obu badaniach zaobserwowano statystycznie istotnie większy odsetek pacjentek odpowiadających na leczenie, zdefiniowany jako zmniejszenie nasilenia bolesnego miesiączkowania o co najmniej 2,8 punktu w ciągu ostatnich 35 dni leczenia w stosunku do wartości początkowej, bez zwiększonego stosowania leków przeciwbólowych (ibuprofenu lub opioidu), zdefiniowany jako zmniejszenie nasilenia bólu miednicy niezwiązanego z miesiączką o co najmniej 2,1 punktu w ciągu ostatnich 35 dni leczenia w stosunku do wartości początkowej,bez zwiększonego stosowania leków przeciwbólowych (ibuprofenu lub opioidu) (tabela 6).

Tabela 6. Wyniki pierwszorzędowej oceny skuteczności w badaniu S1 i badaniu S2 (endometrioza)

Definicja punktu końcowego	Study S1		Study S2
	Ryeqo (N = 212)	Placebo (N = 212)	Ryeqo (N = 206)	Placebo (N = 204)
Liczba (%)=pacjentek z= bolesnym miesiączkowaniema,c	158 (74,5%)	57 (26,9%)	155 (75,2%)	62 (30,4%)
Liczba (%) pacjentek z bólem miednicy niezwiązanym z miesiączką (ang. non menstrual pelvic pain, NMPP)b,c	124 (58,5%)	84 (39,6%)	136 (66,0%)	87 (42,6%)

a Pacjentki odpowiadające na leczenie to kobiety, u których wynik NRS dla bolesnego miesiączkowania zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 24./EOT o ≥ 2,8 punktu, a pacjentki nie stosowały częściej określonych w badaniu leków przeciwbólowych z powodu bólu w obrębie miednicy w tygodniu 24./EOT w stosunku do wartości początkowej. b Pacjenki odpowiadające na leczenie to kobiety, u których wynik w skali NRS dla NMPP zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 24./EOT o ≥ 2,1 punktu, a u pacjentek nie stwierdzono zwiększonego stosowania określonych w badaniu leków przeciwbólowych z powodu bólu w obrębie miednicy w tygodniu 24./EOT w stosunku do wartości początkowej. c wartość p < 0,0001 to porównanie produktu leczniczego Ryeqo z placebo skorygowane o początkową ocenę bólu, czas od pierwszego chirurgicznego rozpoznania endometriozy i region geograficzny. Skróty: N = liczba pacjentek; NMPP = ból miednicy niezwiązany z miesiączką; NRS = punktacja w Numerycznej Skali Oceny (0=brak bólu, 10=najsilniejszy wyobrażalny ból).

Wyniki dla kluczowych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w tabeli 7. Wszystkie kluczowe drugorzędowe punkty końcowe były kontrolowane alfa.

Tabela 7. Wyniki wybranej drugorzędowej oceny skuteczności w badaniu S1 i badaniu S2 (endometrioza)

Definicja punktu końcowego	Study S1		Study S2
	Ryeqo (N = 212)	Placebo (N = 212)	Ryeqo (N = 206)	Placebo (N = 204)
Zmian a w skali poziomu bólu kwestionariusza EHP-30, średnia LS (SE)a,b=	-33,8 (1,83)	-18,7 (1,83)	-32,2 (1,68)	-19,9 (1,69)
Zmiana w średniej bolesnego miesiączkowania w skali NRS, średnia LS (SE)a,b	-5,1 (0,19)	-1,8 (0,19)	-5,1 (0,19)	-2,0 (0,19)
Zmiana w średnich= NMPP w skali NRS, średnia LS (SE)a,b	-2,9 (0,18)	-2,0 (0,18)	-2,7 (0,17)	-2,0 (0,17)
Zmiana w średniej= dyspareunii w skali NRS, średnia LS (SE)a,b	-2,4 (0,21)	-1,7 (0,22)	-2,4 (0,19)	-1,9 (0,19)
Odsetek pacjentek, które nie stosują określonych w protokole opioidów z powodu bólu związanego z endometriozą, N (%)c	182 (85,8%)	162 (76,4%)	169 (82,0%)	135 (66,2%)

a Średnie LS oparto na modelu mieszanych efektów z leczeniem, wartością początkową, wizytą, regionem geograficznym (Ameryka Północna, reszta świata), czasem od wstępnego chirurgicznego rozpoznania endometriozy (< 5 lat, ≥ 5 lat) oraz interakcją leczenie-wizyta, włączonymi jako efekty stałe; wizyta została również włączona do modelu jako efekt losowy u każdej pacjentki i założono nieuporządkowaną macierz kowariancji. b Zmiana od wartości początkowej do tygodnia 24./EOT c W tygodniu 24./EOT

Skróty: EOT = koniec leczenia; LS = najmniejszy kwadrat; N = liczba pacjentek; NETA = octan noretysteronu; NMPP = ból miednicy niezwiązany z miesiączką; NRS = Numeryczna Skala Oceny, SE = błąd standardowy.

Pomiary gęstości mineralnej kości (BMD) w ciągu 104 tygodni Wpływ produktu leczniczego Ryeqo na BMD oceniano w 12., 24., 36., 52. i 104. tygodniu metodą DXA. Ogółem 477 kobiet z mięśniakami macicy, które ukończyły 24-tygodniowe kluczowe badania (Badanie L 1 i L2), zakwalifikowano do trwającego 28 tygodni przedłużonego otwartego badania z pojedynczą grupą terapeutyczną (Badanie L3), w której wszystkie kobiety przyjmowały produkt leczniczy Ryeqo. Ogółem 228 kobiet, które ukończyły przedłużone badanie, zakwalifikowano do dodatkowego, trwającego 52 tygodni badania (randomizowane badanie odstawienia), w którym zostały ponownie przydzielone losowo do grupy otrzymującej produkt leczniczy Ryeqo lub placebo. Łącznie 802 kobiety z endometriozą, które ukończyły 24-tygodniowe kluczowe badana (badania S1 i S2), zostały włączone do badania rozszerzonego (badanie S3), w którym wszystkie pacjentki otrzymywały produkt leczniczy Ryeqo. Pomiary BMD w ciągu 104 tygodni u pacjentek z mięśniakami macicy i endometriozą podsumowano w tabeli 8.

Tabela 8. Pomiary gęstości mineralnej kości (BMD) w ciągu 104 tygodni u pacjentek z mięśniakami macicy i endmetriozą

	Ryeqo= EN =672)=	Place=bo EN =672)=
Lędźwiowy odcinek kręgosłupa (L1L4)=
Badanie L1 & L2, S1 & S2
12. tydzień
N	553	545
% zmianaa=średnich LS=	-0,56	0,15
(95% CI)=	(-0,77; -0,36)	(-0,05; 0,36)
24. tydzień
N	528	516
% zmianaa=średnich LS=	-0,59	0,13
(95% CI)=	(-0,82; -0,37)	(-0,09; 0,36)
Badanie L3 and S3	Ryeqo= =	Placebo Ryeqo= =
36. tydzień
N	387	379
% zmianaa=średnich LS=	-0,66	-0,00
(95% CI)=	(-0,93; -0,40)	(-0,27; 0,26)
52. tydzień
N	365	351
% zmianaa=średnich LS=	-0,69	-0,30
(95% CI)=	(-1,00; -0,38)	(-0,61; 0,01)
Randomizowane badanie odstawienia i Badanie S3	Ryeqo= =	Placeb=bo
104. tydzień
N	221	229
% zmianaa=średnich LS=	-0,40	-0,18
(95% CI)=	(-0,82; 0,02)	(-0,60; 0,23)

Skróty: średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności, N = liczba pacjentów. a % zmiana w porównaniu z początkiem badania; b Większość pacjentów randomizowanych do grupy placebo w randomizowanym badaniu dotyczącym odstawienia leku była leczona aktywnie w ciągu około 2 cykli po wznowieniu podawania HMB.

W grupie stosującej produkt leczniczy Ryeqo procentowe zmiany średniej LS pomiarów BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa od początku badania do 52. i 104. tygodnia wyniosły odpowiednio -0,69% i -0,40%.

W okresie 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek z endometriozą, które spełniały kryteria utraty BMD, u 100% kobiet w odcinku lędźwiowym kręgosłupa zaobserwowano poprawę lub tendencję do poprawy.

Pomiary BMD w ciągu 12 tygodni u kobiet z mięśniakami macicy i endometriozą leczonych relugoliksem w monoterapii U kobiet leczonych relugoliksem w monoterapii przez 12 tygodni w badaniach L1 i L2, S1 i S2, wartość BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa zmniejszyła się o odpowiednio -1,86% w porównaniu z początkiem badania. Różnica procentowej zmiany BMD pomiędzy kobietami leczonymi produktem leczniczym Ryeqo a kobietami stosującymi relugoliks w monoterapii była w 12. tygodniu statystycznie istotna, co dowodzi skuteczności stosowania relugoliksu w skojarzeniu z E2/NETA (Ryeqo) w celu zmniejszania ubytku masy kostnej.

Aby zapewnić odpowiednie porównanie wpływu produktu leczniczego Ryeqo na procentową zmianę wartości BMD w trakcie leczenia trwającego 52 tygodnie przeprowadzono obserwacyjne badanie u nieleczonych kobiet dopasowanych wiekowo, u których występowały mięśniaki macicy i endometrioza, tak, aby w perspektywie długoterminowej scharakteryzować BMD u kobiet przed menopauzą w wieku 18-50 lat (badanie naturalnego przebiegu). W ciągu 52 tygodni obserwacji stwierdzono minimalne zmiany BMD w przypadku stosowania produktu leczniczego Ryeqo w porównaniu do zmian w dopasowanej wiekowo kohorcie kobiet przed menopauzą z mięśniakami macicy i endometriozą.

Wpływ na endometrium W badaniach klinicznych u kobiet leczonych produktem leczniczym Ryeqo przez okres do 52 tygodni nie obserwowano przypadków hiperplazji endometrium ani raka endometrium ocenianych na podstawie biopsji.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ryeqo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięśniaka gładkokomórkowego macicy lub endometriozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

parametry relugoliksu, estradiolu (E2), estronu całkowitego (E1) oraz noretysteronu (NET) po doustnym podaniu na czczo pojedynczej tabletki produktu leczniczego Ryeqo zdrowym kobietom w wieku pomenopauzalnym podsumowano w tabeli 9.

Tabela 9. Parametry farmakokinetyczne pojedynczej dawki relugoliksu, estradiolu, estronu całkowitego oraz noretysteronu u kobiet w wieku pomenopauzalnym

	Relugoliks	Estradiol (E2)	Niesprzężony estron (E1)	Noretysteron (NET)
AUC0-∞ (ngh/ml lub pgh/ml)	198,1 (111,6)	818,7 (334,4)	4126 (1650)	17,5 (8,46)
Cmax (ng/ml lub pg/ml)=	25,99 (18,21)=	27,95 (19,15)=	188,4 (59,09)=	3,57 (1,43)=
q max=(h)=	2,00 =	7,00 =	6,00 =	1,01 =
	Relugoliks	Estradiol (E2)	Niesprzężony estron (E1)	Noretysteron (NET)
	(0,25; 5,00)	(0,25; 24,00)	(2,00; 12,00)	(0,50; 4,00)
t1/2 w końcowej fazie eliminacji (h)	61,5 (13,2)	16,6 (7,67)	15,9 (6,52)	10,9 (3,05)

Skróty: AUC0–∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w czasie, od czasu 0 z ekstrapolacją do nieskończoności; C max = maksymalne stężenie leku; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretysteron; T max = czas, po którym osiągane jest maksymalne stężenie; t1/2 = okres półtrwania Uwaga: w tej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne estradiolu i niesprzężonego E1 skorygowane o wartości początkowe. Przedstawiono średnie arytmetyczne i odchylenia standardowe, z wyjątkiem t max, gdzie przedstawiono medianę i zakres (minimum, maksimum). AUC0-∞ wyrażono w ngh/ml w przypadku relugoliksu i NET oraz w pgh/ml w przypadku niesprzężonego E2 i niesprzężonego E1. C max wyrażono w ng/ml w przypadku relugoliksu i NET oraz w pg/ml w przypadku niesprzężonego E2 i niesprzężonego E1.

Farmakokinetyczne parametry relugoliksu, estradiolu (E2), estronu całkowitego (E1) oraz noretysteronu (NET) w stanie stacjonarnym po podawaniu produktu leczniczego Ryeqo raz na dobę przez 6 tygodni u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym podsumowano w tabeli 10.

Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne wielokrotnej dawki relugoliksu, estradiolu, estronu całkowitego oraz noretysteronu u kobiet w wieku przedmenopauzalnym

	Relugoliks=	Estradiol (E2)=	Niesprzężony= estron (E1)=	Noretysteron (NET)=
AUC0–24 (ngh/ml lub pgh/ml)	157 (94,7)	784 (262)	4450 (1980)	25,5 (11,4)
Cmax (ng/ml lub pg/ml)=	26 (21,4)=	46,8 (17,3)=	303 (137)=	5,21 (1,53)=
q max=(h)=	3 (0,5; 6)=	3 (0,50; 12,00)=	4 (1; 8,08)=	1 (1; 2)=
Efektywny t1/2 (h)	ok. 25	17,1 (4,03)	13,9 (4,14)	8,28 (1,87)

Skróty: AUC0–24 = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w czasie okresu dawkowania (24); C max = maksymalne stężenie leku; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretysteron; t max = czas, po którym osiagalne jest maksymalne stężenie. Uwaga: przedstawiono średnie arytmetyczne i odchylenia standardowe, z wyjątkiem t max, gdzie przedstawiono medianę i zakres (minimum, maksimum). AUC 0–24 wyrażono w ngh/ml w przypadku relugoliksu i NET oraz w pgh/ml w przypadku niesprzężonego E2 i niesprzężonego E1. C max wyrażono w ng/ml w przypadku relugoliksu i NET oraz w pg/ml w przypadku niesprzężonego E2 i niesprzężonego E1. Efektywny okres półtrwania relugoliksu oszacowano na podstawie współczynników kumulacji w oparciu o wartości AUC po podaniu wielokrotnej dawki relugoliksu wynoszącej 40 mg.

Wchłanianie

Wchłanianie relugoliksu po podaniu doustnym odbywa się głównie za pośrednictwem transportera wypływu P-gp, dla którego relugoliks jest substratem. Po podaniu doustnym relugoliks jest szybko wchłaniany, osiągając pierwszy poziom maksymalny po 0,25 godziny od podania dawki, po czym występuje co najmniej jeden kolejny poziom maksymalny wchłaniania w okresie do 12 godzin od podania dawki. Biodostępność bezwzględna relugoliksu wynosi 11,6%. Po podaniu produktu leczniczego Ryeqo z bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem wartości AUC 0–∞ i Cmax relugoliksu zmniejszyły się o odpowiednio 38% i 55% w porównaniu z podaniem na czczo.

Po doustnym podaniu na czczo pojedynczej dawki produktu leczniczego Ryeqo stężenia niesprzężonego estradiolu wzrastały wolno, przy czym średnie stężenia osiągały wartości maksymalne po 8 godzinach od podania dawki. Po podaniu produktu leczniczego Ryeqo po spożyciu bogatotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na ekspozycję na estradiol lub metabolity estrogenów.

Po podaniu doustnym octan noretysteronu ulega szybkiemu metabolizmowi w jelitach i wątrobie do noretysteronu (ang. norethisteron, NET). Po doustnym podaniu na czczo pojedynczej dawki produktu leczniczego Ryeqo stężenia NET były początkowo oznaczalne po upływie 0,5 godziny od podania dawki, a następnie szybko zwiększały się, przy czym stężenia średnie osiągały wartości maksymalne w ciągu 1 godziny.

Wpływ pokarmu Podanie z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości AUC i C max relugoliksu o odpowiednio 38% i 55% w porównaniu z podaniem na czczo; jednakże zmniejszenie ekspozycji na relugoliks nie jest uznawane za istotne klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na ekspozycję na estradiol, metabolity estrogenów ani noretysteron.

Dystrybucja

Relugoliks wiąże się w 68% do 71% z białkami osocza ludzkiego, przy czym średni stosunek stężenia relugoliksu we krwi pełnej do stężenia w osoczu wynosi 0,78. Estradiol i noretysteron krążące we krwi wiążą się w podobnym stopniu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG; 36-37%) i albuminą (61%), podczas gdy jedynie 1-2% dawki pozostaje niezwiązane. Wartość pozornej objętości dystrybucji (Vz) wynosząca 19 x 103 l, uzyskana z badania biodostępności bezwzględnej po podaniu dożylnym, wskazuje, że relugoliks ulega szerokiej dystrybucji do tkanek. Dystrybucja egzogennego i endogennego estradiolu wygląda podobnie. Estrogeny ulegają szerokiej dystrybucji w organizmie i występują zasadniczo w większych stężeniach w narządach docelowych dla hormonów płciowych.

Metabolizm

Badania in vitro wykazują, że głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w ogólnym oksydacyjnym metabolizmie relugoliksu w wątrobie były CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) z metabolitami oksydacyjnymi, metabolitem A i metabolitem B, wytwarzanymi przez odpowiednio CYP3A4/5 i CYP2C8.

Metabolizm egzogennego i endogennego estradiolu przebiega podobnie. Metabolizm estradiolu przebiega głównie w wątrobie i jelitach, ale także w narządach docelowych, i obejmuje wytworzenie mniej aktywnych lub nieaktywnych metabolitów, w tym estronu, katecholoestrogenów oraz kilku siarczanów i glukuronidów estrogenów. Estrogeny są wydalane z żółcią, hydrolizowane i zwrotnie wchłaniane (krążenie jelitowo-wątrobowe) oraz eliminowane głównie z moczem w postaci nieaktywnej biologicznie. W utlenianiu estronu i estradiolu uczestniczą enzymy cytochromu P450, głównie CYP1A2, CYP1A2 (pozawątrobowy), CYP3A4, CYP3A5 oraz CYP1B1 i CYP2C9.

Najważniejszymi metabolitami noretysteronu są izomery 5-alfa-dihydronoretysteron i tetrahydronoretysteron, które są wydalane głównie z moczem w postaci sprzężonej (w postaci siarczanów lub glukuronidów).

Eliminacja

Po wchłonięciu, około 20% relugoliksu jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej z moczem, a 80% ulega eliminacji w wyniku metabolizmu z udziałem wielu drobnych szlaków metabolicznych i (lub) wydzielania niezmienionej substancji czynnej z żółcią. Około 38% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów (innych niż metabolit C) z kałem i moczem. Metabolit C, który jest wytwarzany przez mikroflorę jelitową, jest głównym metabolitem w kale (51%) i dodatkowo odzwierciedla niewchłoniętą substancję czynną.

Średni okres półtrwania (t 1/2) relugoliksu, estradiolu i noretysteronu w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Ryeqo w tabletkach wynosi odpowiednio 61,5 godziny, 16,6 godziny oraz 10,9 godziny. Stan stacjonarny relugoliksu jest osiągany po upływie 12 do 13 dni podawania raz na dobę. Stopień kumulacji relugoliksu podawanego raz na dobę jest mniej więcej 2-krotny, co odzwierciedla efektywny okres półtrwania wynoszący około 25 godzin i uzasadnia podawanie relugoliksu raz na dobę.

Zgłaszano kumulację podawanych raz na dobę E2 i NET w zakresie 33-47%, chociaż oczekuje się, że w przypadku jednoczesnego podawania z relugoliksem będącym słabym induktorem metabolizmu jelitowego (przedukładowego), w którym pośredniczy CYP3A, kumulacja E2 będzie podobna lub nieco mniejsza.

Liniowość lub nieliniowość

Relugoliks jest związany z większymi niż proporcjonalne wzrostami ekspozycji w zależności od dawki w zakresie dawek od 1 do 80 mg, co jest najbardziej wyraźne przy dawkach powyżej 20 mg; uznaje się, że jest to związane z wysyceniem jelitowej P-gp, co powoduje zwiększenie biodostępności po podawaniu doustnym. Farmakokinetyka relugoliksu podawanego raz na dobę w dawce 40 mg jest niezależna od czasu.

Specjalne grupy pacjentów

Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki nie różniły się w przypadku zdrowych osób pochodzących z Japonii i zdrowych osób rasy białej, co wskazuje na brak wpływu pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę relugoliksu. Analiza PK w populacji sugeruje, że nie ma klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na relugoliks w zależności od wieku, rasy lub pochodzenia etnicznego, masy ciała i BMI. Ponieważ zarówno estradiol, jak i octan noretysteronu są dobrze znanymi składnikami złożonych produktów hormonalnych, nie przeprowadzono badań obejmujących specjalne grupy pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentkom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, związane z ekspozycją wartości AUC 0–∞ i Cmax dla relugoliksu zwiększyły się odpowiednio 1,5-krotnie oraz 1,1-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentkom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek związane z ekspozycją wartości AUC 0–∞ i Cmax dla relugoliksu zwiększyły się 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek były nieistotną zmienną towarzyszącą w przypadku wszystkich farmakokinetycznych parametrów relugoliksu w populacyjnym modelu farmakokinetycznym. Chociaż należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4), nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego Ryeqo u pacjentek z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek z hemodializą lub bez hemodializy na farmakokinetykę estradiolu, noretysteronu i relugoliksu, składników produktu leczniczego Ryeqo, u kobiet w wieku przedmenopauzalnym. Ilość relugoliksu, estradiolu lub noretysteronu usuwana za pomocą hemodializy nie jest znana.

Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentkom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC 0–∞ i Cmax dla relugoliksu zmniejszyły się o odpowiednio 31% i 24% w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentkom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC 0–∞ dla relugoliksu zmniejszyły się o 5%, a wartości C max dla relugoliksu zwiększyły się 1,2-krotnie, w obu przypadkach w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań nieklinicznych dotyczących relugoliksu w skojarzeniu z estradiolem i octanem noretysteronu. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

U ciężarnych samic królika, którym drogą doustną podawano relugoliks w okresie organogenezy, samoistne poronienia i utratę całego miotu obserwowano przy poziomach ekspozycji (AUC) porównywalnych z osiąganymi w przypadku zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 40 mg/dobę. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu; jednakże relugoliks nie wchodzi w istotne interakcje z receptorami GnRH u tego gatunku.

U zwierząt doświadczalnych estradiol lub walerianian estradiolu miał letalne działanie na zarodek już we względnie małych dawkach; zaobserwowano wady rozwojowe układu moczowo-płciowego i feminizację płodów męskich.

Noretysteron, podobnie jak inne progestageny, powodował wirylizację płodów żeńskich u szczurów i małp. Po podaniu dużych dawek noretysteronu zaobserwowano letalny wpływ na zarodek.

Laktacja

U szczurów w okresie laktacji, którym w 14. dniu po porodzie podano pojedynczą doustną dawkę relugoliksu znakowanego radioizotopem wynoszącą 30 mg/kg, relugoliks i (lub) jego metabolity występowały w mleku w stężeniach do 10 razy większych niż stężenia w osoczu 2 godziny po podaniu dawki, po czym stężenia te zmniejszały się do niskich poziomów w ciągu do 48 godzin po podaniu dawki. Większość radioaktywności związanej z relugoliksem w mleku pochodziła z niezmienionego relugoliksu.

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6).

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 40 mg + 1 mg + 0,5 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty