Sancuso

Każdy system transdermalny, plaster o powierzchni 52 cm2 zawiera 34,3 mg granisetronu i uwalnia 3,1 mg granisetronu na 24 godziny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

System transdermalny, plaster.

Cienki, półprzezroczysty system transdermalny, plaster, typu matrycowego, prostokątny z zaokrąglonymi rogami.

Produkt SANCUSO system transdermalny, plaster wskazany jest do stosowania u dorosłych w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię o działaniu umiarkowanie lub silnie emetogennym stosowaną przez planowany okres 3 do 5 kolejnych dni. Produkt jest wskazany do stosowania u pacjentów, u których doustne podawanie leków przeciwwymiotnych jest utrudnione w związku z występowaniem trudności z połykaniem (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Dorośli Nakleić jeden plaster transdermalny, zgodnie z zaleceniami 24 godziny do 48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii.

Ze względu na stopniowe zwiększanie się stężenia granisetronu w osoczu po naklejeniu plastra transdermalnego, na początku chemioterapii skuteczne działanie granisetronu może wystąpić później, niż po podaniu granisetronu doustnie w dawce 2 mg. Plaster transdermalny należy zastosować 24-48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii.

Plaster transdermalny należy usunąć nie wcześniej niż 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. Plaster transdermalny może być stosowany przez okres do 7 dni, w zależności od czasu trwania chemioterapii.

Na podstawie rutynowego monitorowania hematologicznego, plaster transdermalny należy stosować wyłącznie u pacjentów, u których prawdopodobieństwo opóźnienia chemioterapii jest niewielkie. Ma to na celu zmniejszenie niepotrzebnej ekspozycji na granisetron.

Równoczesne stosowanie kortykosteroidów Międzynarodowe Stowarzyszenie Leczenia Wspomagającego Nowotworów (MASCC; ang.The Multinational Association of Supportive Care in Cancer) zaleca podawanie deksametazonu z antagonistami receptora 5HT3 przed rozpoczęciem chemioterapii. W głównym badaniu produktu SANCUSO, równoczesne stosowanie kortykosteroidów (np. deksametazonu) było dozwolone, jeśli stanowiło to część schematu leczenia w chemioterapii. Jakiekolwiek zwiększenie stosowania kortykosteroidów podczas badania zgłaszano jako leczenie ratunkowe.

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie jak dla osób dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dawkowanie jak dla osób dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Chociaż nie ma dowodów na zwiększoną częstość występowania objawów niepożądanych podczas doustnego i dożylnego stosowania granisetronu przez pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, ze względu na farmakokinetykę granisetronu należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego SANCUSO u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.

Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania Plaster transdermalny należy nakleić na czystą, suchą, nieuszkodzoną i zdrową skórę na zewnętrznej, górnej części ramienia. Jeżeli nie jest możliwe naklejenie plastra transdermalnego na ramieniu, można go nakleić na brzuchu. Plaster transdermalny nie powinien być stosowany na zaczerwienioną, podrażnioną lub uszkodzoną skórę.

Każdy plaster transdermalny jest zapakowany w saszetkę i należy go nakleić natychmiast po otwarciu saszetki. Przed jego naklejeniem należy usunąć warstwę ochronną zabezpieczającą uwalnianie.

Nie należy przecinać plastra transdermalnego na części.

W przypadku całkowitego lub częściowego odklejenia się plastra transdermalnego, należy ten sam plaster transdermalny przykleić do skóry w tym samym miejscu, z wykorzystaniem plastra medycznego (jeżeli jest to konieczne). Jeżeli jego przyklejenie nie jest możliwe lub plaster transdermalny jest uszkodzony, należy nakleić nowy plaster transdermalny w tym samym miejscu. Jeżeli nie jest to możliwe, należy nakleić nowy plaster transdermalny na drugim ramieniu. Nowo naklejony plaster transdermalny musi być usunięty zgodnie z opisanymi powyżej zaleceniami dotyczącymi czasu stosowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną, innych antagonistów receptora 5-HT lub na którąkolwiek 3 substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stany w miejscu podania W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO zgłaszano reakcje w miejscu podania o łagodnym nasileniu, które nie prowadziły do przerwania stosowania. Jeżeli wystąpią reakcje o ciężkim przebiegu lub uogólnione reakcje skórne (np. wysypka alergiczna, w tym zaczerwienienie, wysypka plamista, wysypka grudkowata lub pokrzywka), należy usunąć plaster transdermalny.

Zaburzenia żołądka i jelit Granisetron może maskować postępującą niedrożność i (lub) rozdęcie żołądka spowodowane chorobą podstawową. Po podaniu produktu leczniczego pacjentów - z oznakami podostrej niedrożności jelit należy monitorować, ponieważ granisetron może zmniejszać perystaltykę dolnej części jelita.

Zaburzenia serca Stosowanie antagonistów receptora 5-HT3, takich jak granisetron, może powodować arytmię lub nieprawidłowe wyniki EKG. Może mieć to potencjalne znaczenie kliniczne u pacjentów, u których uprzednio występowała arytmia lub zaburzenia przewodzenia w sercu i/lub u pacjentów leczonych lekami na arytmię lub beta-adrenolitykami. Nie obserwowano klinicznie istotnych działań w czasie badań klinicznych dotyczących produktu SANCUSO.

Ekspozycja na światło słoneczne Bezpośrednie naturalne lub sztuczne światło słoneczne może mieć wpływ na działanie granisetronu; więcej informacji, patrz punkt 5.3. Jeżeli istnieje ryzyko ekspozycji na słońce, pacjenci muszą zasłaniać miejsce zastosowania plastra transdermalnego, np. za pomocą ubrań, przez okres stosowania plastra oraz do 10 dni po jego usunięciu.

Kąpiele lub prysznic Podczas stosowania produktu SANCUSO można kontynuować korzystanie z prysznica oraz kąpieli. Należy unikać aktywności takich jak pływanie, wyczerpujące ćwiczenia lub pobyt w saunie.

Zewnętrzne źródła ciepła Należy unikać ekspozycji miejsca naklejenia plastra transdermalnego na zewnętrzne źródła ciepła (na przykład termofory lub kompresy rozgrzewające).

Specjalne grupy pacjentów W przypadku pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie ma dowodów na zwiększoną częstość występowania objawów niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stosujących granisetron doustnie i dożylnie, należy jednak zachować ostrożność w tej grupy pacjentów ze względu na farmakokinetykę granisetronu.

Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT3 w monoterapii, jednak znacznie częściej w skojarzeniu z innymi serotoninergicznymi produktami leczniczymi (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Istnieją również doniesienia o możliwych interakcjach lekowych między buprenorfiną/opioidami a serotoninergicznymi produktami leczniczymi, prowadzących do zespołu serotoninowego. Zaleca się odpowiednie obserwowanie pacjentów w zakresie objawów podobnych do zespołu serotoninowego.

Reakcje skórne W badaniach klinicznych z zastosowaniem granisetronu w postaci plastra transdermalnego zgłaszano w miejscu naklejenia reakcje na ogół o łagodnym nasileniu, które nie prowadziły do przerwania stosowania produktu. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje lub uogólniona reakcja skórna (np. wysypka alergiczna, w tym rumieniowa, plamkowa, grudkowa lub świąd) plaster transdermalny należy usunąć.

Potencjalne nadużywanie i uzależnienie od leku Granisetron nie wykazuje stwierdzonych właściwości powodujących nadużywanie i uzależnienie.

W przypadku serotoninergicznych produktów leczniczych (np. SSRI i SNRI, buprenorfiny/opioidów lub innych serotoninergicznych produktów leczniczych), zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego po zastosowaniu antagonistów receptorów 5-HT w skojarzeniu z innymi serotoninergicznymi 3 produktami leczniczymi (w tym SSRI i SNRI).

Zgłaszano, że równoczesne stosowanie dożylne antagonistów receptora 5-HT oraz doustne 3 paracetamolu u ludzi, prowadziło do zahamowania działania przeciwbólowego na drodze mechanizmu farmakodynamicznego.

Granisetron jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe metabolizujące leki, należące do grupy cytochromów P450 (CYP1A1 i CYP3A4). Substancje stymulujące lub hamujące te enzymy mogą zmieniać klirens i w związku z tym okres półtrwania granisetronu.

Indukcja enzymów wątrobowych przez fenobarbital u ludzi prowadziła do zwiększenia całkowitego klirensu w osoczu (około 25%) po dożylnym podaniu granisetronu.

Badania in vitro wykazały, że ketokonazol może hamować metabolizm granisetronu poprzez izoenzymy cytochromu P450 3A. Nie wiadomo na ile ten proces jest klinicznie istotny.

Badania in vitro z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wskazują, że granisetron nie pobudza ani nie hamuje aktywności enzymów układu cytochromu P450.

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach nie wykazały występowania jakichkolwiek interakcji pomiędzy granisetronem i benzodiazepinami (lorazepam), neuroleptykami (haloperidol) lub lekami stosowanymi w leczeniu choroby wrzodowej (cymetydyna).

Nie stwierdzono występowania istotnych klinicznie interakcji pomiędzy produktem SANCUSO, a chemioterapią emetogenną nowotworów. Ponadto, nie stwierdzono występowania interakcji pomiędzy granisetronem, a chemioterapią emetogenną nowotworów. W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami, co jest zgodne z danymi przedstawionymi powyżej. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę granisetronu.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania granisetronu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu SANCUSO w okresie ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy granisetron lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Podczas leczenia produktem SANCUSO należy przerwać karmienie piersią.

Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu granisetronu na płodność u ludzi.

Nie badano wpływu produktu SANCUSO na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu SANCUSO został określony na podstawie kontrolowanych badań klinicznych oraz doświadczenia nabytego po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanym w badaniach klinicznych działaniem niepożądanym było występujące u około 8,7% pacjentów zaparcie. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Informacje dotyczące działań niepożądanych pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych dotyczących produktu SANCUSO zostały umieszczone w poniższej tabeli.

W ramach danej klasy układów i narządów, działania niepożądane zostały ułożone zgodnie z częstością występowania, w następujących kategoriach: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej kategorii działania niepożądane uporządkowane zostały zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 1: Działania niepożądane dotyczące produktu SANCUSO

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości	kieznana
waburzementiaabolizimu odżywiania	wmniejszoanpeótót	kiezcbzyętsto
waburzeuknłaiadu nerwowego	Bólgłowy	kiezcbzyętsto
	aystonia	ozadko
	ayskinezó	ozadko
	Zespół serotoninowy	kieznana
waburzeunciahiabłędnika	wawrogtłoówy	kiezcbzyętsto
waburzennaiaczyniowe	waczerwieniesnikóeró	kiezcbzyętsto
waburzeżonłąiadka ijelit	waparcia	Często
	Suchość wustacnhuIdności, torsje	kiezcbzyętsto
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotranspeptydazy	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Ból⁳tawów	Niezbyt często
waburzenia ogólne⁩⁳t miejscu⁰odania	Uaognóyl⁷niony obrzęk Podrażnienie w miejscu podania* oeakcje wiejscu⁰o dani	kiezcbzyętsto Niezbyt często akieznana

• Podrażnienie w miejscu podania obejmuje: świąd i podrażnienie skóry w miejscu podania (zgłoszenia spontaniczne). ** Reakcje w miejscu podania obejmują: rumień w miejscu podania, wysypka w miejscu podania, ból w miejscu podania, nadwrażliwość w miejscu podania, pęcherz w miejscu podania, oparzenie w miejscu podania, pokrzywka w miejscu podania i przebarwienie w miejscu podania.

Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów przyjmujących chemioterapię o działaniu umiarkowanie lub silnie emetogennym, pomimo zastosowanego leczenia przeciwwymiotnego mogą wystąpić wymioty. Dotyczy to również produktu SANCUSO.

Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT3 w monoterapii, jednak znacznie częściej w skojarzeniu z innymi serotoninergicznymi produktami leczniczymi (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Istnieją również doniesienia o możliwych interakcjach lekowych między buprenorfiną/opioidami a serotoninergicznymi produktami leczniczymi, prowadzących do zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.5). Zaleca się odpowiednie obserwowanie pacjentów w kierunku objawów podobnych do objawów zespołu serotoninowego.

Działania charakterystyczne dla leków z tej grupy Działania niepożądane dla leków z tej grupy obserwowane dla innych postaci granisetronu (doustna i dożylna) obejmują następujące działania:

• reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, pokrzywka;
• bezsenność;
• ból głowy;
• reakcje pozapiramidowe;
• senność;
• zawroty głowy;
• wydłużenie odcinka QT;
• zaparcia;
• biegunka;
• zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych;
• wysypka;
• astenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie istnieje antidotum specyficzne względem granisetronu. W przypadku przedawkowania należy usunąć plaster transdermalny. Należy zastosować leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego (5HT 3). Kod ATC: A04AA02

Granisetron jest lekiem o silnym działaniu przeciwwymiotnym. Jest on wysoce wybiórczym antagonistą 5-hydroksytryptaminy (receptory 5HT 3). Badania farmakologiczne wykazały, że granisetron działa przeciw nudnościom i wymiotom, będącym wynikiem leczenia cytostatycznego. Badania dotyczące wiązania radioligandu wykazały nieznaczne powinowactwo do innych rodzajów receptorów, w tym 5HT 1, 5HT2, 5HT oraz receptorów dopaminowych D 4 2.

W głównym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym, wielonarodowościowym badaniu fazy III porównano skuteczność, tolerancję oraz bezpieczeństwo produktu SANCUSO z granisetronem podawanym doustnie raz na dobę w dawce 2 mg w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Do badania włączono w sumie 641 pacjentów otrzymujących chemioterapię przez wiele dni. Badanie zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności produktu SANCUSO z granisetronem podawanym doustnie.

W grupie pacjentów randomizowanych do badania znalazło się 48% mężczyzna oraz 52% kobiet w wieku od 16 do 86 lat, którzy otrzymywali przez dłużej niż jedną dobę chemioterapię o umiarkowanym lub silnym działaniu emetogennym. 78% pacjentów było rasy kaukaskiej, 12% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, natomiast 10% hiszpańsko - latynoskiego.

Plaster transdermalny został naklejony 24 godziny do 48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii i pozostawał na miejscu przez 7 dni. Granisetron w postaci doustnej stosowany codziennie przez cykl trwania chemioterapii był podawany na godzinę przed każdym podaniem chemioterapii. Działanie przeciwwymiotne podlegało ocenie od podania pierwszej dawki do 24 godzin po podaniu ostatniej dawki chemioterapii o umiarkowanie lub silnie emetogennym działaniu.

Potwierdzono równoważność produktu SANCUSO z granisetronem doustnym. Prowadząc leczenie zgodnie z protokołem całkowita kontrolę uzyskano u 60,2% pacjentów w grupie leczonej produktem SANCUSO oraz 64,8% pacjentów w grupie otrzymującej granisetron doustnie (różnica -4,89%; 95% przedział ufności –12,91% do +3,13%; plaster transdermalny n=284, podanie doustne n=298).

Całkowita kontrola została zdefiniowana jako brak wymiotów i (lub) torsji, nudności nie miały nasilenia większego niż łagodne oraz nie było konieczne stosowanie leczenia ratunkowego od pierwszego dnia leczenia do 24 godzin po podaniu ostatniej dawki chemioterapii wielodniowej o umiarkowanym lub silnym działaniu emetogennym.

Ze względu na stopniowe zwiększanie się stężenia granisetronu w osoczu po naklejeniu plastra transdermalnego, stężenie granisetronu na początku chemioterapii może być mniejsze niż po podaniu doustnie 2 mg granisetronu i dlatego skuteczne działanie granisetronu może wystąpić później. W związku z tym, produkt SANCUSO jest wskazany do stosowania u pacjentów, u których doustne podawanie leków przeciwwymiotnych jest utrudnione ze względu na trudności z połykaniem.

Całkowitą kontrolę w kolejnych dniach przedstawiono poniżej.

W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO, nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na rytm serca lub ciśnienie krwi. Ocena wyników wielokrotnego badania EKG nie wykazała wydłużenia odcinka QT i zmian kształtu EKG. Wpływ produktu SANCUSO na odcinek QTc został poddany dokładnej ocenie w zaślepionym, randomizowanym, równoległym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo oraz kontroli pozytywnej (moksyfloksacyna) badaniu produktu SANCUSO u 240 dorosłych pacjentów (mężczyzn i kobiet).

Nie stwierdzono istotnego przedłużenia odcinka QTc w trakcie stosowaniu produktu SANCUSO.

Ocena przyklejania się plastrów transdermalnych u 621 pacjentów otrzymujących plastry transdermalne zawierające placebo lub substancję czynną wykazała, że mniej niż 1% systemów transdermalnych, plastrów odkleiło się w czasie 7 dni od ich naklejenia.

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu SANCUSO u pacjentów otrzymujących chemioterapię przez okres krótszy niż 3 kolejne dni lub w przypadku wielokrotnych cykli chemioterapii lub w przypadku wysokodawkowej chemioterapii przed przeszczepieniem komórek pnia.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Granisetron przenika przez nieuszkodzoną skórę do krążenia ustrojowego na drodze dyfuzji biernej. Po zastosowaniu produktu SANCUSO, granisetron jest wchłaniany powoli, uzyskując maksymalne stężenia po 24-48 godzinach.

Na podstawie pomiarów ilościowych pozostałości substancji czynnej w plastrze transdermalnym, po jego usunięciu, określono, że około 65% granisetronu jest dostarczane do organizmu, co daje średnią dawkę 3,1 mg na dobę.

Przeprowadzono badanie dotyczące równoczesnego podawanie pojedynczej dawki dożylnej 0,01 mg/kg (nie więcej niż 1 mg) granisetronu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) oraz produktu SANCUSO w postaci plastra transdermalnego zdrowym osobom. Początkowy pik stężenia granisetronu w osoczu, przypisywany dawce dożylnej, wystąpił w ciągu 10 minut po podaniu. Znany profil farmakokinetyczny dla plastra transdermalnego nie zmienił się w trakcie stosowania (7 dni).

Po następującym po sobie naklejeniu dwóch plastrów transdermalnych SANCUSO zdrowym osobom, każdej na siedem dni, stężenie granisetronu zostało utrzymane w trakcie okresu badania; wykazano minimalną kumulację granisetronu.

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny wpływu ciepła na przezskórne dostarczanie granisetronu z produktu SANCUSO u osób zdrowych, na plaster transdermalny nakładano każdego dnia na 4 godziny przez 5 dni koc grzejny, osiągający temperaturę 42°C. Podczas gdy nałożenie koca grzejnego powodowało niewielkie i przemijające zmiany plastra transdermalnego w czasie ogrzewania, nie obserwowano ogólnego zwiększenia ekspozycji na granisetron w porównaniu do grupy kontrolnej.

W badaniu farmakokinetycznym na zdrowych ochotnikach, w którym produkt SANCUSO podawano przez 7 dni, średnia ekspozycja całkowita (AUC0-nieskończoność) wynosiła 416 ng•h/ml (w zakresie 55 - 1192 ng•h/ml), ze zmiennością pomiędzy jednostkami na poziomie 89%. Średnia wartość Cmax wynosiła 3,9 ng/ml (w zakresie 0,7 - 9,5 ng/ml), ze zmiennością pomiędzy jednostkami na poziomie 77%. Obserwowana zmienność jest podobna do znanej, dużej zmienności farmakokinetyki granisetronu po podaniu doustnym lub dożylnym.

Dystrybucja Granisetron podlega dystrybucji ze średnią objętością dystrybucji około 3 l/kg. Granisetron wiąże się z białkami osocza w około 65%. Granisetron ulega swobodnej wymianie pomiędzy osoczem a czerwonymi krwinkami.

Metabolizm Nie obserwowano różnić w profilach metabolicznych granisetronu podanego doustnie i przezskórnie. Granisetron jest metabolizowany głównie do 7-hydroksygranisetronu oraz 9’N-desmetylogranisetronu. W badaniach in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A1 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za 7-hydroksylację granisetronu, podczas gdy CYP3A4 bierze udział w 9’demetylacji.

Eliminacja Granisetron jest usuwany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Po podaniu dożylnym, średni klirens z osocza wynosił od 33,4 do 75,7 l na godzinę u osób zdrowych, a od 14,7 do 33,6 l na godzinę u pacjentów; obserwowano dużą zmienność pomiędzy jednostkami. Średni okres półtrwania w osoczu u osób zdrowych wynosił 4-6 godzin, natomiast u pacjentów 9-12 godzin. Po zastosowaniu plastra transdermalnego, pozorny okres półtrwania w osoczu był przedłużony u osób zdrowych i wynosił około 36 godzin. Było to związane z powolnym wchłanianiem granisetronu przez skórę.

W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO, klirens u pacjentów z chorobą nowotworową był o około połowę mniejszy niż u osób zdrowych.

Po podaniu dożylnym, u osób zdrowych w ciągu 48 godzin około 12% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Pozostała część dawki jest wydalana w postaci metabolitów z moczem (49%) oraz kałem (34%).

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu płci na farmakokinetykę produktu SANCUSO. W badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO nie obserwowano spójnego wpływu płci na farmakokinetykę. W przypadku obu płci obserwowano dużą zmienność pomiędzy jednostkami. Model farmakokinetyczny w populacji pacjentów potwierdził brak wpływu płci na farmakokinetykę produktu SANCUSO.

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie obserwowano różnic w farmakokinetyce produktu SANCUSO w osoczu u mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (≥ 65 lat), w porównaniu z osobami młodszymi (w wieku 18- 45 lat).

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu zbadanie farmakokinetyki produktu SANCUSO u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie stwierdzono bezpośredniej zależności pomiędzy czynnością nerek (mierzoną poprzez klirens kreatyniny), a klirensem granisetronu w modelu farmakokinetycznym w populacji pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, określono farmakokinetykę granisetronu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 40 µg/kg granisetronu chlorowodorku.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby związanymi ze zmianami nowotworowymi w obrębie wątroby, całkowity klirens w osoczu był o około połowę mniejszy niż u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby. W związku z dużą zmiennością parametrów farmakokinetycznych granisetronu oraz dobrą tolerancją po podaniu dawki przekraczającej zalecaną dawkę, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z chorobą nowotworową nie obserwowano korelacji pomiędzy klirensem kreatyniny oraz klirensem całkowitym. Wskazuje to na brak wpływu zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę granisetronu.

Wskaźnik Masy Ciała (BMI) W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę ekspozycji na granisetron w trakcie stosowania produktu SANCUSO u pacjentów o różnym poziomie tkanki tłuszczowej w organizmie (współczynnik BMI stosowano jako wyznacznik ilości tłuszczu w organizmie), nie wykazano różnic w farmakokinetyce produktu SANCUSO w osoczu u mężczyzn i kobiet z małym wskaźnikiem BMI [<19,5 kg/m2 (mężczyźni), <18,5 kg/m2 (kobiety)] oraz z dużym wskaźnikiem BMI (30,0 do 39,9 kg/m2 włącznie) w porównaniu do grupy kontrolnej (BMI 20,0 do 24,9 kg/m2 włącznie).

Dzieci i młodzież Dostępne dane na temat pacjentów w wieku <18 lat są ograniczone. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu SANCUSO u dzieci i młodzieży w wieku <13 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, kiedy produkt był stosowany w zalecanej dawce. Podczas podawania produktu w większych dawkach lub przed dłuższy czas, nie można jednak wykluczyć ryzyka działania rakotwórczego. Biorąc jednak pod uwagę zalecany krótki czas stosowania systemu transdermalnego, nie oczekuje się wystąpienia działania rakotwórczego.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie szkodliwe działanie w odniesieniu do toksycznego wpływu na rozród. Badania te nie ujawniły żadnych dowodów na zaburzoną płodność lub uszkodzenie płodu w wyniku stosowania granisetronu.

Płodność u szczurów nie uległa zmianie po leczeniu granisetronem.

Podczas badań na świnkach morskich systemów transdermalnych, plastrów SANCUSO nie wykazano ich potencjalnego działania podrażniającego pod wpływem światła lub nadwrażliwości na światło. Granisetron nie wykazywał działania fototoksycznego podczas badań w warunkach in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej wywodzącej się z mysich fibroblastów. Podczas badań potencjalnej genotoksyczności wywołanej światłem w warunkach in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej pochodzącej z jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary - CHO) podanie granisetronu było związane ze wzrostem odsetka komórek wykazujących uszkodzenia chromosomów po naświetleniu. Kliniczna istotność tych wyników nie jest oczywista, jednak należy zalecić pacjentom, aby zasłaniali miejsce zastosowania systemu transdermalnego, plastra jeżeli istnieje ryzyko ekspozycji na światło słoneczne w czasie stosowania produktu oraz przez okres 10 dni po jego usunięciu (patrz punkt 4.4).

Podczas testów na świnkach morskich dotyczących możliwości wywoływania skórnych reakcji alergicznych przez produkt SANCUSO wykazano małą możliwość działania drażniącego.

Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem kanałów jonowych klonowanych z kardiomiocytów ludzkich wykazało, że granisetron może wpływać na repolaryzację serca poprzez blokadę kanałów potasowych hERG. Wykazano, że granisetron blokuje zarówno kanały sodowe jak i potasowe, co może wpływać na depolaryzację oraz repolaryzację serca, a w związku z tym na odcinki PR, QRS, i QT. Uzyskane dane pomagają wyjaśnić mechanizm powstawania zmian w EKG (w szczególności wydłużenie odcinków QT oraz QRS) w związku ze stosowaniem tej klasy związków. Jednakże, w badaniach klinicznych dotyczących produktu SANCUSO nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na EKG; dotyczy to również szczegółowego badania dotyczącego odcinka QT przeprowadzonego na 240 zdrowych osobach (punkt 5.1).

6.1 Substancje pomocnicze

Warstwa tylna Poliester

Warstwa podłoża leku Kopolimer akrylanu i octanu winylu

Warstwa rozdzielająca Poliester pokryty silikonem

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każdy system transdermalny, plaster jest zapakowany w zamkniętą termicznie saszetkę, wykonaną z papieru pokrytego poliestrem/aluminium/LLDPE.

Każde pudełko tekturowe zawiera 1 system transdermalny, plaster,

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Po zastosowaniu system transdermalny, plaster w dalszym ciągu zawiera substancję czynną. Po usunięciu, użyty system transdermalny, plaster należy złożyć na pół lepką stroną do środka, a następnie usunąć w miejsce niedostępne dla dzieci.

7. Podmiot odpowiedzialny

Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6

52078 Aachen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/766/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 kwietnia 2012 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9 stycznia 2017 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.