Sarclisa

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg izatuksymabu.

Każda fiolka zawiera 100 mg izatuksymabu w 5 ml koncentratu (100 mg/5 ml). Każda fiolka zawiera 500 mg izatuksymabu w 25 ml koncentratu (500 mg/25 ml).

Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym (mAb) klasy immunoglobulin G1 (IgG1), wytwarzanym z linii komórek ssaków (jajnika chomika chińskiego, ang. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawierająca 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji izatuksymabu zawiera 1 mg polisorbatu 80. Każda fiolka zawierająca 25 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji izatuksymabu zawiera 5 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór bezbarwny do jasnożółtego, zasadniczo niezawierający widocznych cząstek stałych (pH 6,0; osmolalność 350 do 400 mOsm/kg).

Izatuksymab jest wskazany do stosowania:

• w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, w tym z zastosowaniem lenalidomidu i inhibitora proteasomów, i u których nastąpiła progresja choroby po ostatnim leczeniu.
• w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną linię leczenia (patrz punkt 5.1).
• w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
• w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu indukcyjnym dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych.

Leczenie izatuksymabem powinno być przepisywane przez specjalistę w leczeniu nowotworów złośliwych. Izatuksymab w postaci dożylnej powinien być podawany przez fachowy personel medyczny, z zapewnieniem dostępności sprzętu do resuscytacji.

Premedykacja

Zapobieganie reakcji związanej z wlewem

Przed wlewem izatuksymabu należy zastosować premedykację z użyciem następujących produktów leczniczych, aby zmniejszyć ryzyko i nasilenie reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.4):

• deksametazon w dawce 40 mg, doustnie lub dożylnie (lub w dawce 20 mg doustnie lub dożylnie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat): kiedy jest podawany w skojarzeniu z izatuksymabem i pomalidomidem

Deksametazon w dawce 20 mg (dożylnie w dniach wykonywania wlewów izatuksymabu i (lub) karfilzomibu oraz doustnie w pozostałe dni): kiedy jest podawany w skojarzeniu z izatuksymabem i karfilzomibem

Deksametazon w dawce 20 mg (dożylnie w dniach wykonywania wlewów izatuksymabu oraz doustnie w pozostałe dni): kiedy jest podawany w skojarzeniu z izatuksymabem, bortezomibem i lenalidomidem.

• montelukast 10 mg doustnie (lub równoważny lek), przynajmniej w cyklu 1.
• paracetamol w dawce od 650 mg do 1000 mg, doustnie (lub równoważny lek).
• antagoniści receptora H2 (ranitydyna 50 mg iv. lub równoważny lek [np. cymetydyna] lub doustnie inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol, esomeprazol).
• difenhydramina w dawce od 25 mg do 50 mg, dożylnie lub doustnie [lub równoważny lek (np. cetyryzyna, prometazyna, dekschlorfeniramina)]. Podczas co najmniej pierwszych 4 wlewów preferowane jest podanie dożylne.

Zalecana powyżej dawka deksametazonu (doustna lub dożylna) odpowiada dawce całkowitej, którą należy podać jednorazowo przed wlewem w ramach premedykacji i leczenia podstawowego, przed podaniem izatuksymabu i pomalidomidu, izatuksymabu i karfilzomibu oraz izatuksymabu, bortezomibu i lenalidomidu.

Leki zalecane w premedykacji należy podać 15-60 minut przed rozpoczęciem wlewu izatuksymabu. W przypadku pacjentów, u których nie wystąpi reakcja związana z wlewem po pierwszych 4 podaniach izatuksymabu, można rozważyć, czy stosowanie kolejnych premedykacji jest rzeczywiście konieczne.

Postępowanie w przypadku neutropenii

Należy rozważyć zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. G-CSF), aby ograniczyć ryzyko rozwoju neutropenii. W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. lub gorączki neutropenicznej i (lub) infekcji w wyniku neutropenii podawanie izatuksymabu należy odroczyć lub pominąć do chwili wyzdrowienia (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie zakażeniom

W trakcie leczenia należy rozważyć zastosowanie profilaktyki antybakteryjnej i przeciwwirusowej (takiej jak profilaktyka półpaśca) zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Sarclisa 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wynosi 10 mg/kg masy ciała, podawane we wlewie dożylnym w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (schemat leczenia Isa-Pd) lub w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem (schemat leczenia Isa-Kd), lub w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (schemat leczenia Isa-VRd).

Pacjenci mogą rozpocząć leczenie stosując izatuksymab podawany dożylnie lub podskórnie. Pacjenci obecnie otrzymujący izatuksymab podawany dożylnie mogą zmienić sposób podawania na izatuksymab podawany podskórnie w dowolnym momencie leczenia, po zakończeniu cyklu 1.

Schemat dawkowania izatuksymabu w postaci dożylnej przedstawiono w Tabelach 1, 2 i 3:

Tabela 1: Schemat dawkowania w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem lub w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem

Cykle	Schemat dawkowania
Cykl 1 (cykl 28-dniowy)	10 mg/kg mc. dożylnie co tydzień; dni 1, 8, 15 i 22
Cykl 2 i następne (cykle 28-dniowe)	10 mg/kg mc. dożylnie co 2 tygodnie; dni 1, 15

Każdy cykl leczenia jest okresem 28 dni. Leczenie można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Tabela 2: Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w przypadku pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (ang. newly diagnosed multiple myeloma, NDMM), którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplant, ASCT)

Cykle	Schemat dawkowania
Cykl 1 (cykl 42-dniowy)	10 mg/kg mc. dożylnie; dni 1, 8, 15, 22 i 29
Cykl od 2 do 4 (cykle 42-dniowe)	10 mg/kg mc. dożylnie co 2 tygodnie; dni 1, 15 i 29
Cykl od 5 do 17 (cykle 28-dniowe)	10 mg/kg mc. dożylnie co 2 tygodnie; dni 1 i 15
Cykl 18 i następne (cykle 28-dniowe)	10 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie; dnia 1

Każdy cykl leczenia jest okresem 42 dni od cyklu 1 do 4 oraz okresem 28 dni od cyklu 5. Leczenie można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Tabela 3: Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w przypadku pacjentów z NDMM, którzy kwalifikują się do ASCT

Cykle	Schemat dawkowania
Leczenie indukcyjne
Cykl 1 (cykl 42-dniowy)	10 mg/kg mc. dożylnie; dni 1, 8, 15, 22 i 29
Cykle od 2 do 3 (cykle 42-dniowe)	10 mg/kg mc. dożylnie co 2 tygodnie; dni 1, 15 i 29
Przerwanie w celu intensyfikacji leczenia (chemioterapia wysokodawkowa i ASCT), a następnie standardowe leczenie podtrzymujące

Każdy cykl leczenia jest równoważny okresowi 42 dni.

Pominięcie dawki

Należy ściśle przestrzegać schematu dawkowania. W przypadku pominięcia podania zaplanowanej dawki izatuksymabu należy ją podać jak najszybciej i odpowiednio dostosować schemat dawkowania, z zachowaniem przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami.

Dostosowanie dawki

Nie jest zalecane obniżanie dawki izatuksymabu.

Dostosowanie podawania produktu leczniczego jest konieczne, gdy u pacjentów wystąpią reakcje związane z wlewem (patrz „Sposób podawania” poniżej), lub w przypadku wystąpienia neutropenii 3. lub 4. stopnia, lub gorączki neutropenicznej i (lub) infekcji w wyniku neutropenii (patrz „Postępowanie w przypadku neutropenii”).

W przypadku innych produktów leczniczych podawanych łącznie z izatuksymabem należy uwzględnić zalecenia odpowiedniej, aktualnej charakterystyki produktu leczniczego.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest zalecane dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego (GFR ≥ 60 - < 90 ml/min/1,73m2) do ciężkiego (GFR < 30 ml/min/1,73m2), w tym ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR < 15 ml/min/1,73m2) (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie jest zalecane dostosowanie dawek u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (całkowita bilirubina > 1 do 1,5 razy górna granica normy (GGN) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > GGN). Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi (całkowita bilirubina > 1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość AST) i ciężkimi (całkowita bilirubina > 3 razy GGN i dowolna wartość AST) zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkt 5.2), jednak nic nie wskazuje na to, aby było u nich konieczne dostosowanie dawkowania.

Dzieci i młodzież

Poza zatwierdzonymi wskazaniami izatuksymab w postaci dożylnej badano u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną lub szpikową, ale skuteczność nie została ustalona. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 oraz 5.2.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Sarclisa 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do podawania dożylnego. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Szybkość wlewu

Po rozcieńczeniu wlew izatuksymabu należy podawać dożylnie z szybkością przedstawioną w Tabeli 4 poniżej (patrz punkt 5.1). Stopniowe zwiększanie szybkości wlewu należy rozważyć tylko pod warunkiem, że u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem (patrz punkt 4.8).

Tabela 4: Szybkości wlewu izatuksymabu

	Objętość rozcieńczenia	Szybkość początkowa	Brak reakcji związanej z wlewem	Stopień zwiększenia szybkości wlewu	Maksymalna szybkość
Pierwszy wlew	250 ml	25 ml/godz.	W czasie 60 minut	25 ml/godz. co 30 minut	150 ml/godz.
Drugi wlew	250 ml	50 ml/godz.	W czasie 30 minut	50 ml/godz. przez 30 minut, a następnie zwiększanie o 100 ml/godz.	200 ml/godz.
Kolejne wlewy	250 ml	200 ml/godz.			200 ml/godz.

Dostosowanie podawania produktu leczniczego jest konieczne, gdy u pacjentów wystąpią reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.4).

• U pacjentów wymagających interwencji (stopień 2, umiarkowane reakcje związane z wlewem), należy rozważyć tymczasowe przerwanie wlewu i można podać dodatkowe produkty lecznicze o działaniu objawowym. Po wystąpieniu poprawy objawów do stopnia ≤ 1 (reakcja łagodna) wlew izatuksymabu można wznowić z szybkością odpowiadającą połowie szybkości początkowej, ze ścisłą obserwacją pacjenta i stosowaniem leczenia wspomagającego, odpowiednio do potrzeb. Jeżeli objawy nie nawrócą po 30 minutach, szybkość wlewu można zwiększyć do szybkości początkowej, a następnie można ją zwiększać stopniowo w sposób przedstawiony w Tabeli 3.
• Jeżeli objawy szybko nie ustąpią lub nie ulegną poprawie do stopnia ≤ 1 po przerwaniu wlewu izatuksymabu, utrzymują się lub pogarszają pomimo zastosowania odpowiednich produktów leczniczych lub będą wymagać hospitalizacji, bądź będą miały charakter zagrażający życiu, leczenie izatuksymabem należy przerwać na stałe i zastosować dodatkowe leczenie wspomagające, odpowiednio do potrzeb.
• W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości stopnia ≥ 3 lub reakcji związanych z wlewem, leczenie izatuksymabem należy przerwać na stałe.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje związane z wlewem Reakcje związane z wlewem, w większości łagodne lub umiarkowane, obserwowano u 38,2% pacjentów leczonych izatuksymabem w badaniu ICARIA-MM, u 45,8% pacjentów leczonych Isa-Kd w badaniu IKEMA, u 24,0% pacjentów leczonych Isa-VRd w badaniu IMROZ oraz u 12,7% pacjentów leczonych Isa-VRd w okresie indukcji w badaniu GMMG-HD7 (patrz punkt 4.8). W badaniu ICARIA-MM wszystkie reakcje związane z wlewem rozpoczęły się w trakcie pierwszego wlewu izatuksymabu i ustąpiły w tym samym dniu w przypadku 98% wlewów. Do najczęstszych objawów reakcji związanych z wlewem należały duszność, kaszel, dreszcze i nudności. Najczęstsze ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały nadciśnienie, duszność i skurcz oskrzeli. W badaniu IKEMA, reakcje na wlew wystąpiły w dniu wlewu w 99,2% przypadków. W przypadku pacjentów leczonych Isa-Kd, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem, u 94,4% reakcje wystąpiły w pierwszym cyklu leczenia. Wszystkie reakcje związane z wlewem ustąpiły. Do najczęstszych objawów reakcji związanych z wlewem należał kaszel, duszność, przekrwienie błony śluzowej nosa, wymioty i nudności. Najczęstsze ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały nadciśnienie i duszność W badaniu IMROZ, u wszystkich pacjentów reakcje związane z wlewem rozpoczęły się w dniu wlewu, najczęściej w trakcie pierwszego wlewu izatuksymabu i u 97,3% pacjentów ustąpiły tego samego dnia. Wszystkie reakcje związane z wlewem ustąpiły. Do najczęstszych objawów reakcji związanych z wlewem należały duszności i dreszcze. Najczęstsze ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały nadciśnienie. W badaniu GMMG-HD7, w okresie indukcji, w przypadku pacjentów leczonych Isa-VRd, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem, u 88,1% reakcje te wystąpiły w trakcie pierwszego wlewu, a u 21,4% – podczas kolejnych wlewów. Wszystkie reakcje związane z wlewem ustąpiły (patrz punkt 4.8). Jednak po podaniu izatuksymabu obserwowano również ciężkie reakcje związane z wlewem, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji związanych z wlewem, u pacjentów należy zastosować przed wlewem izatuksymabu premedykację z użyciem montelukastu (przynajmniej w cyklu 1), paracetamolu, difenhydraminy lub równoważnych produktów leczniczych; deksametazon należy stosować zarówno w ramach premedykacji, jak i leczenia szpiczaka (patrz punkt 4.2). Przez cały czas podawania wlewu izatuksymabu należy często monitorować podstawowe parametry życiowe. W razie potrzeby należy przerwać wlew izatuksymabu i zapewnić odpowiednie środki medyczne i wspomagające (patrz punkt 4.2). W przypadku, gdy objawy nie ulegną poprawie do stopnia ≤1 po przerwaniu wlewu izatuksymabu, utrzymują się lub pogarszają pomimo zastosowania odpowiednich produktów leczniczych lub będą wymagać hospitalizacji, bądź będą miały charakter zagrażający życiu, leczenie izatuksymabem należy przerwać na stałe i wdrożyć właściwe leczenie. W przypadku reakcji anafilaktycznej lub zagrażającej życiu (stopień 4) reakcji związanej z wlewem, należy trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego Sarclisa i wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Neutropenia W przypadku pacjentów leczonych Isa-Pd zgłaszano występowanie neutropenii jako nieprawidłowości badań laboratoryjnych u 96,1% pacjentów i jako działanie niepożądane(1) u 46,7% pacjentów, w tym neutropenia stopnia 3, i 4. zgłoszona jako nieprawidłowość badań laboratoryjnych u 84,9% pacjentów i jako działanie niepożądane u 45,4% pacjentów. Powikłania neutropeniczne obserwowano u 30,3% pacjentów, w tym u 11,8% wystąpiła gorączka neutropeniczna, a u 25,0% infekcja w wyniku neutropenii. W przypadku pacjentów leczonych Isa-Kd zgłaszano występowanie neutropenii jako nieprawidłowości badań laboratoryjnych u 54,8% pacjentów jako działanie niepożądane(1) u 4,5% pacjentów, w tym neutropenia stopnia 3. i 4. zgłoszona jako nieprawidłowość badań laboratoryjnych u 19,2% pacjentów (w tym u 17,5% stopnia 3. i 1,7 stopnia 4.) jako działanie niepożądane u 4,0% pacjentów. Powikłania neutropeniczne obserwowano u 2,8% pacjentów, w tym u 1,1% wystąpiła gorączka neutropeniczna, a u 1,7% infekcja w wyniku neutropenii. W przypadku pacjentów leczonych Isa-VRd w badaniu IMROZ zgłaszano występowanie neutropenii jako nieprawidłowość laboratoryjna u 87,5% pacjentów i jako działanie niepożądane u 30% pacjentów, w tym neutropenia stopnia 3. do 4., jako nieprawidłowość laboratoryjna u 54,4% pacjentów (w tym u 35,7% stopnia 3. oraz u 18,6% stopnia 4.) i jako działanie niepożądane u 30% pacjentów. Powikłania neutropeniczne obserwowano u 12,5% pacjentów, w tym u 2,3% wystąpiła gorączka neutropeniczna, a u 10,6% infekcja w wyniku neutropenii. W przypadku pacjentów leczonych Isa-VRd w okresie indukcji w badaniu GMMG-HD7 zgłaszano występowanie neutropenii jako nieprawidłowości badań laboratoryjnych u 30,9% pacjentów i jako działanie niepożądane u 16,1% pacjentów, w tym neutropenię stopnia 3. do 4. zgłoszono jako nieprawidłowość badań laboratoryjnych u 5,9% pacjentów (3,1% – stopnia 3. oraz 2,8% – stopnia 4.) i jako działanie niepożądane u 16,1% pacjentów (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia należy okresowo wykonywać badania morfologii krwi. Pacjentów z neutropenią należy obserwować w celu wykrycia objawów zakażenia. Nie jest zalecane zmniejszanie dawkiizatuksymabu. Należy rozważyć opóźnienie podawania kolejnych dawek izatuksymabu i zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. G-CSF), aby ograniczyć ryzyko rozwoju neutropenii (patrz punkt 4.2).

(1) Wyniki hematologicznych badań laboratoryjnych zgłaszano jako działania niepożądane tylko wtedy, gdy prowadziły do przerwania leczenia i (lub) modyfikacji dawki i (lub) spełniły kryterium ciężkich działań niepożądanych.

Zakażenia Podczas stosowania izatuksymabu stwierdzano zwiększoną częstość występowania zakażeń, w tym stopnia ≥ 3, głównie zapalenia płuc, zakażeń górnych dróg oddechowych i zapalenia oskrzeli (patrz punkt 4.8). Pacjentów otrzymujących izatuksymab należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów zakażenia i w razie jego wystąpienia zastosować u nich odpowiednie, standardowe leczenie. W trakcie leczenia należy rozważyć zastosowanie profilaktyki antybakteryjnej i przeciwwirusowej (takiej jak profilaktyka półpaśca) zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Wtórne nowotwory złośliwe W badaniu ICARIA-MM, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 52,44 miesiąca, opisano wystąpienie wtórnych nowotworów złośliwych (WNZ) (ang. second primary malignancies, SPM) u 10 pacjentów (6,6%) leczonych Isa-Pd i u 3 pacjentów (2%) leczonych Pd. WNZ był rakiem skóry u 6 pacjentów leczonych Isa-Pd i u 3 pacjentów leczonych Pd, nowotworem litym innym niż rak skóry u 3 pacjentów leczonych Isa-Pd (u jednego pacjenta stwierdzono również raka skóry) oraz nowotworem złośliwym układu krwiotwórczego (zespół mielodysplastyczny) u 1 pacjenta leczonego Isa-Pd (patrz punkt 4.8). Pacjenci kontynuowali leczenie po resekcji nowego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem dwóch pacjentów leczonych Isa-Pd. U jednego pacjenta rozwinął się czerniak z przerzutami, a u drugiego zespół mielodysplastyczny. W badaniu IKEMA, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 56,61 miesiąca, opisano wystąpienie WNZ u 18 pacjentów (10,2%) leczonych Isa-Kd i u 10 pacjentów (8,2%) leczonych Kd. WNZ był rakiem skóry u 13 pacjentów (7,3%) leczonych Isa-Kd i u 4 pacjentów (3,3%) leczonych Kd, nowotworem litym innym niż rak skóry u 7 pacjentów (4,0%) leczonych Isa-Kd i u 6 pacjentów (4,9%) leczonych Kd oraz nowotworem złośliwym układu krwiotwórczego (ostra białaczka szpikowa) u 1 pacjenta (0,8%) w grupie leczonej Kd. U jednego pacjenta (0,6%) w grupie leczonej Isa-Kd, etiologia WNZ była nieznana. Dwóch pacjentów (1,1%) w grupie pacjentów leczonych Isa-Kd i jeden pacjent (0,8%) w grupie Kd miał zarówno raka skóry, jak i nowotwory lite inne niż rak skóry (patrz punkt 4.8). Pacjenci z rakiem skóry kontynuowali leczenie po resekcji raka skóry. Guzy lite inne niż rak skóry rozpoznano w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia u 3 pacjentów (1,7%) leczonych Isa-Kd i u 2 pacjentów (1,6%) leczonych Kd. W badaniu IMROZ, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 59,73 miesiąca, opisano wystąpienie WNZ u 42 pacjentów (16,0%) leczonych Isa-VRd (0,041 przypadków na pacjento-rok) i u 16 pacjentów (8,8%) leczonych VRd (0,026 przypadków na pacjento-rok). WNZ w postaci raka skóry wystąpił u 22 pacjentów (8,4%) leczonych Isa-VRd i u 7 pacjentów (3,9%) leczonych VRd, WNZ lity inny niż rak skóry u 17 pacjentów (6,5%) leczonych Isa-VRd i u 7 pacjentów (3,9%) leczonych VRd, oraz WNZ nowotwór złośliwy układu krwiotwórczego u 3 pacjentów (1,1%) leczonych Isa-VRd i u 2 pacjentów (1,1%) leczonych VRd. Pacjenci z WNZ pod postacią raka skóry kontynuowali leczenie po resekcji raka skóry, z wyjątkiem jednego pacjenta w każdej grupie leczenia. Zgłaszano przypadki WNZ zakończone zgonem u 6 pacjentów (2,3%) leczonych Isa-VRd (rak neuroendokrynny skóry, czerniak złośliwy, rak płaskonabłonkowy skóry, rak płaskonabłonkowy płuc, rak jelita grubego i gruczolakorak odbytnicy) i u 2 pacjentów (1,1%) leczonych VRd (przerzuty do otrzewnej i gruczolakorak jelita grubego). W badaniu GMMG-HD7, w okresach indukcji, intensyfikacji leczenia i obserwacji pacjentów nieobjętych wtórną randomizacją, opisano wystąpienie WNZ u 2 pacjentów (0,6%) leczonych Isa-VRd oraz u 4 pacjentów (1,2%) leczonych VRd. U jednego pacjenta (0,3%) w grupie leczonej VRd rozwinął się nowotwór skóry, u jednego pacjenta (0,3%) w grupie leczonej Isa-VRd oraz u dwóch pacjentów (0,6%) w grupie leczonej VRd wystąpiły guzy lite inne niż rak skóry, a u jednego pacjenta (0,3%) w grupie leczonej Isa-VRd oraz jednego pacjenta (0,3%) w grupie leczonej VRd wystąpiły nowotwory hematologiczne. Ogólna częstość występowania WNZ u wszystkich pacjentów otrzymujących izatuksymab wynosi 6,1%. Lekarze powinni dokładnie ocenić pacjentów przed leczeniem i w trakcie leczenia, zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (ang. International Myeloma Working Group, IMWG) dotyczącymi rozwoju WNZ i rozpocząć leczenie, jak wskazano.

Zespół rozpadu guza

U pacjentów, którzy otrzymywali izatuksymab, zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS). Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Wpływ na wyniki badań serologicznych (pośredniego testu antyglobulinowego) Izatuksymab wiąże się z białkiem CD38 na powierzchni erytrocytów i może powodować fałszywie dodatnie wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredniego odczynu Coombsa). Wpływ na wynik pośredni odczynu Coombsa może utrzymywać się przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim wlewie izatuksymabu. Aby uniknąć możliwych problemów z przetaczaniem erytrocytów, u pacjentów leczonych izatuksymabem należy wykonać oznaczenia grupy krwi i badania przesiewowe przed pierwszym wlewem. Można rozważyć wykonanie badań fenotypu przed rozpoczęciem leczenia izatuksymabem, zgodnie z lokalnie obowiązującymi zasadami. Jeżeli leczenie izatuksymabem zostało już rozpoczęte, należy o tym poinformować bank krwi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia teoretycznego ryzyka hemolizy. W razie konieczności przetoczenia krwi w trybie pilnym, można podać bez próby krzyżowej erytrocyty zgodne w układzie AB0 i Rh, zgodnie z zasadami obowiązującymi w miejscowym banku krwi (patrz punkt 4.5).

Wpływ na ocenę odpowiedzi całkowitej Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG typu kappa, które jest wykrywalne za pomocą zarówno elektroforezy białek surowicy (ang. serum protein electrophoresis, SPE), jak i immunofiksacji (ang. immunofixation electrophoresis, IFE), stosowanym w monitorowaniu klinicznym endogennego białka M (patrz punkt 4.5). To może wpływać na dokładność oceny odpowiedzi całkowitej u niektórych pacjentów z białkiem szpiczakowym klasy IgG typu kappa. Wpływ ten może utrzymywać się przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu izatuksymabu. W celu wykrycia tego wpływu oceniano 22 pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, którzy spełniali kryteria bardzo dobrej odpowiedzi częściowej (ang. Very Good Partial Response, VGPR), z jedynie resztkowym dodatnim wynikiem w badaniu metodą immunofiksacji. Próbki surowicy pobrane od tych pacjentów oceniano metodą spektrometrii masowej w celu oddzielenia sygnału izatuksymabu od sygnału białka M szpiczaka. W grupie pacjentów leczonych Isa-Kd, spośród 27 pacjentów, u których stwierdzono potencjalny wpływ leczenia i zbadanych za pomocą spektrometrii masowej na poziomie czułości testu immunofiksacji (25 mg/dl), u 15 pacjentów bez całkowitej odpowiedzi na leczenie (ang. non-Complete Response, non-CR) zgodnie z oceną Niezależnej Komisji (ang. Independent Review Committee, IRC) nie stwierdzono wykrywalnego resztkowego białka M szpiczaka. Spośród tych 15 pacjentów, 11 pacjentów miało komórki plazmatyczne w szpiku kostnym <5%. Wskazuje to, że u 11 dodatkowych z 179 pacjentów leczonych Isa-Kd (6,1%) może wystąpić całkowita odpowiedź na leczenie (ang. Complete Response, CR) jako najlepsza odpowiedź, prowadząca do potencjalnego odsetka CR na poziomie 45,8% (patrz punkt 4.5).

Materiały edukacyjne

Wszyscy lekarze, którzy będą przepisywać izatuksymab, jak również pracownicy fachowego personelu medycznego w bankach krwi/centrach transfuzji muszą upewnić się, że otrzymali i zapoznali się z materiałem edukacyjnym dla pracowników fachowego personelu medycznego przygotowanym w celu zarządzania ryzykiem interferencji w badaniach serologicznych. Lekarze, którzy będą przepisywać lek, muszą wyjaśnić pacjentom, że izatuksymab może wpływać na wyniki badań serologicznych przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki izatuksymabu. Informacja ta jest również zawarta w Karcie Ostrzegawczej Pacjenta, którą lekarze przepisujący lek, muszą przekazać pacjentom w momencie podania pierwszej dawki izatuksymabu. Pacjenci muszą być poinstruowani, aby nosili kartę ze sobą w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, a także aby okazywali ją personelowi medycznemu sprawującemu nad nimi opiekę.

Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące populacji pacjentów w podeszłym wieku ≥85 lat są ograniczone (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 0,2 mg polisorbatu 80 w każdm ml koncentratu izatuksymabu do sporządzania roztworu do infuzji, co odpowiada 0,1 mg/kg masy ciała. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Izatuksymab nie wpływa na farmakokinetykę pomalidomidu ani karfilzomibu, bortezomibu, lenalidomidu i odwrotnie.

Wpływ na wyniki badań serologicznych Ponieważ białko CD38 ulega ekspresji na powierzchni erytrocytów, izatuksymab, przeciwciało anty CD38, może zaburzać wyniki badań serologicznych, powodując potencjalne fałszywie dodatnie reakcje w pośrednim teście antyglobulinowym (pośrednim odczynie Coombsa), w badaniach wykrywających przeciwciała (przesiewowych), w panelach identyfikacji przeciwciał i w próbach krzyżowych z antyludzką globuliną (ang. antihuman globulin, AHG) u leczonych nim pacjentów (patrz punkt 4.4). Wpływ ten może utrzymywać się przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu izatuksymabu. W celu ograniczenia interakcji można potraktować erytrocyty ditiotreitolem (DTT), aby nie dopuścić do ich wiązania się z izatuksymabem, lub zastosować inne lokalnie zwalidowane metody. Ponieważ układ grup krwi Kell jest również wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne należy przetaczać tylko po wykluczeniu obecności lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z zastosowaniem erytrocytów potraktowanych DTT.

Wpływ na elektroforezę białek surowicy i badania metodą immunofiksacji Izatuksymab może być wykrywany za pomocą elektroforezy białek surowicy (ang. serum protein electrophoresis, SPE) oraz immunofiksacji (ang. immunofixation electrophoresis, IFE), stosowanych w monitorowaniu immunoglobulin monoklonalnych choroby (białka M), przy czym może on wpływać na dokładną klasyfikację odpowiedzi według kryteriów IMWG (patrz punkt 4.4). Wpływ ten może utrzymywać się przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu izatuksymabu. U pacjentów z utrzymującą się bardzo dobrą odpowiedzią częściową, u których podejrzewa się wpływ izatuksymabu, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanego testu IFE swoistego dla izatuksymabu (Sebia Hydrashift), aby odróżnić izatuksymab od jakiegokolwiek pozostałego endogennego białka M w surowicy pacjenta, co ułatwi ocenę odpowiedzi całkowitej.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym leczone izatuksymabem powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i 7 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania izatuksymabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach nad toksycznym wpływem izatuksymabu na reprodukcję. Wiadomo, że przeciwciała monoklonalne będące immunoglobuliną klasy G1 przenikają przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży. Nie zaleca się stosowania izatuksymabu u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy izatuksymab przenika do mleka kobiecego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka kobiecego w trakcie pierwszych kilku dni po porodzie, jednak wkrótce ich stężenie zmniejsza się do niskiego poziomu; nie można jednak wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie zaraz po porodzie. W odniesieniu do tego okresu należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć/przerwać leczenie izatuksymabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Później izatuksymab można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów klinicznych.

Płodność

Nie są dostępne dane z badań z udziałem ludzi i na zwierzętach, które pozwoliłyby na ustalenie potencjalnego wpływu izatuksymabu na płodność u pacjentów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

Izatuksymab ma niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, którzy otrzymywali izatuksymab zgłaszano występowanie zmęczenia i zawrotów głowy i należy to uwzględnić podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniu ICARIA-MM, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są neutropenia (46,7%), reakcje związane z wlewem (38,2%), zapalenie płuc (30,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (28,3%), biegunka (25,7%) i zapalenie oskrzeli (23,7%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 61,8% pacjentów otrzymujących Isa-Pd. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są zapalenie płuc (25,7%) i gorączka neutropeniczna (6,6%). Trwałe przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 7,2% pacjentów leczonych Isa-Pd. Działania niepożądane zakończone zgonem w czasie leczenia zgłoszono u 7,9% pacjentów leczonych Isa-Pd (te, które występowały u ponad 1% pacjentów to zapalenie płuc występujące u 1,3% pacjentów oraz inne zakażenia występujące u 2,0% pacjentów).

W badaniu IKEMA najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są reakcje związane z wlewem (45,8%), nadciśnienie (36,7%), biegunka (36,2%), zakażenie górnych dróg oddechowych (36,2%), zapalenie płuc (28,8%), zmęczenie (28,2%), duszność (27,7%), bezsenność (23,7%), zapalenie oskrzeli (22,6%) i ból pleców (22,0%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 59,3% pacjentów otrzymujących Isa-Kd. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym jest zapalenie płuc (21,5%). Trwałe przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 8,5% pacjentów leczonych Isa-Kd. Działania niepożądane zakończone zgonem w czasie leczenia zgłoszono u 3,4% pacjentów leczonych Isa-Kd (te, które występowały u ponad 1% pacjentów to zapalenie płuc i niewydolność serca, oba występujące u 1,1% pacjentów).

W badaniu IMROZ najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są biegunka (54,8%), obwodowa neuropatia czuciowa (54,4%), zapalenie płuc (39,9%), zaćma (38,0%), zaparcia (35,7%), zmęczenie (34,6%), infekcje górnych dróg oddechowych (34,2%), obrzęk obwodowy (32,7%), neutropenia (30,0% jako działanie niepożądane), reakcja związana z wlewem (23,6%), bezsenność (22,4%), COVID-19 (22,4%), ból pleców (22,1%), zapalenie oskrzeli (22,1%) i astenia (21,7%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 70,7% pacjentów otrzymujących Isa-VRd. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie płuc (29,7%, w tym zapalenie płuc wywołane przez COVID-19). Działania niepożądane zakończone zgonem (TEAE stopnia 5.) w czasie leczenia zgłoszono u 11% pacjentów leczonych Isa-VRd, w tym zakaźne działania niepożądane TEAE 5. stopnia, występujące u 6,5% pacjentów. Trwałe przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 22,8% pacjentów leczonych Isa-VRd.

W badaniu GMMG-HD7, w okresie indukcji, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są polineuropatia (18,8%), neutropenia (16,1%) i reakcje związane z wlewem (12,4%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 35,2% pacjentów otrzymujących Isa-VRd. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to zapalenie płuc (3,6%), gorączka (3,3%) i biegunka (2,1%). Działania niepożądane zakończone zgonem (TEAE stopnia 5.) w czasie leczenia zgłoszono u 1,2% pacjentów leczonych Isa-VRd (COVID-19, grypowe zapalenie płuc, wstrząs septyczny i krwotok wewnątrzczaszkowy – każde zgłoszone u 0,3% pacjentów). Trwałe przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 3% pacjentów leczonych Isa-VRd.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane opisano zgodnie ze skalą toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute), z użyciem terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) i MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane zgłoszono w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Tabela 5: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem

Klasyfikacja układów i narządów Termin preferowany	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuca b	Bardzo często	34,8%	27,9%
	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często	40,2%	3,3%
	Zapalenie oskrzeli	Bardzo często	20,9%	3,7%
	Półpasiec	Często	2,5%	0,4%
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy)c	Rak skóry	Często	4,9%	1,6%
	Guz lity (nie będący rakiem skóry)	Często	2,9%	1,6%
	Nowotwór złośliwy układu krwiotwórczego	Niezbyt często	0,4%	0,4%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia	Bardzo często	52,5%	51,6%
	Trombocytopenia	Bardzo często	12,7%	11,9%
	Neutropenia z gorączką	Często	7,4%	7,4%
	Anemia	Często	6,1%	4,5%
	Limfopenia	Częstość nieznana	_	_
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktycznad	Niezbyt często	0,3%	0,3%
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszony apetyt	Bardzo często	11,5%	1,2%
Zaburzenia serca	Migotanie przedsionków	Często	5,7%	2,5%
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Bardzo często	25,8%	5,7%
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często	34,0%	2,5%
	Nudności	Bardzo często	22,1%	0%

Częstość występowania (N=244) Wszystkie Stopień ≥3 stopnie

	Wymioty	Bardzo często	14,8%	0,8%
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała	Często	4,9%	0%
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z wlewemb	Bardzo często	39,3%	2,0%

a „Zapalenie płuc” to określenie zbiorcze obejmujące następujące terminy: atypowe zapalenie płuc, aspergiloza oskrzelowo-płucna, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Haemophilus influenzae, grypowe zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, zakażenie hemofilne, zakażenie płuc, grzybicze zapalenie płuc i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. b Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Na podstawie wtórnych nowotworów złośliwych zgłoszonych w okresie leczenia w ramach badania oraz w okresie po zakończeniu leczenia. d Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym przypadki zakończone zgonem.

Tabela 6a: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem

Klasyfikacja układów i narządów Termin preferowany	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płucb c	Bardzo często	28,8%	20,9%
	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często	36,2%	3,4%
	Zapalenie oskrzeli	Bardzo często	22,6%	2,3%
	Półpasiec	Często	2,3%	0,6%
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym r torbiele i polipy)d	Rak skóry	Często	7,3%	1,7%
	Guzy lite (nie będące akiem skóry)	Często	4,0%	3,4%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Anemia	Często	5,1%	4,5%
	Neutropenia	Często	4,5%	4,0%
	Trombocytopenia	Często	2,8%	2,3%
	Limfopenia	Częstość nieznana	_	_
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktycznae	Niezbyt często	0,3%	0,3%
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie	Bardzo często	36,7%	20,3%
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Bardzo często	27,7%	5,1%
	Kaszel	Bardzo często	19,8%	0%

Częstość występowania (N=177) Wszystkie Stopień ≥3 stopnie

Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często	36,2%	2,8%
	Wymioty	Bardzo często	15,3%	1,1%
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Bardzo często	28,2%	3,4%
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z wlewemd	Bardzo często	45,8%	0,6%

a Data graniczna zbierania danych: 7 lutego 2020. Mediana czasu obserwacji = 20,73 miesiąca. b „Zapalenie płuc” to określenie zbiorcze obejmujące następujące terminy: atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Legionella, paciorkowcowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc i posocznicza płucna. c Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”. d Data graniczna zbierania danych: 7 lutego 2023. Mediana czasu obserwacji = 56,61 miesiąca. Na podstawie wtórnych nowotworów złośliwych zgłoszonych w okresie leczenia w ramach badania oraz w okresie po zakończeniu leczenia. e Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym przypadki zakończone zgonem.

Tabela 7: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, niekwalifikujących się do przeszczepienia, leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem

Klasyfikacja układów i narządów Termin preferowany	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuca	Bardzo często	34,2%	24,1%
	Zapalenie oskrzeli	Bardzo często	22,6%	3,0%
	COVID-19	Bardzo często	19,9%	1,2%
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym r torbiele i polipy)	Rak skóry	Często	8,0%	2,7%
	Guz lity (nie będący akiem skóry)	Często	5,7%	3,6%
	Nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego	Niezbyt często	0,9%	0,3%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia	Bardzo często	28,0%	27,1%
	Trombocytopenia	Bardzo często	13,4%	10,7%
	Anemia	Często	6,3%	2,7%
	Limfopenia	Częstość nieznana	_	_
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna	Niezbyt często	0,3%	0,3%
Zaburzenia oka	Zaćma	Bardzo często	36,0%	13,1%
Zaburzenia żołądka	Biegunka	Bardzo często	56,8%	8,3%

Częstość występowania (N=336) Wszystkie Stopień ≥3 stopnie

i jelit	Wymioty	Często	9,5%	0,3%
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Bardzo często	32,7%	6,5%
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z wlewem	Bardzo często	27,4%	0,6%

a ,,Zapalenie płuc” to określenie zbiorcze obejmujące następujące terminy: atypowe zapalenie płuc, aspergiloza oskrzelowo-płucna, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Haemophilus pneumoniae, grypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Klebsiella pneumoniae, zapalenie płuc wywołane przez Legionella pneumoniae, pneumokokowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pseudomonas pneumoniae, zapalenie płuc wywołane przez syncytialny wirus oddechowy, wirusowe zapalenie płuc, posocznicza płucna, gruźlica. b Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym przypadki zakończone zgonem. MedDRA 26.0

Tabela 8: Działania niepożądane zgłaszane w okresie indukcji u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, kwalifikujących się do przeszczepienia, leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem

Klasyfikacja układów i narządów Termin preferowany	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuca,b	Często	5,5%	4,8%
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Guz lity (nie będący rakiem skóry)	Niezbyt często	0,3%	0,3%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia	Bardzo często	16,1%	16,1%
	Niedokrwistość	Często	3,6%	3,6%
	Małopłytkowość	Często	4,5%	4,5%
	Limfopenia	Często	3,3%	3,3%
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna	Niezbyt często	0,3%	0,3%
Badania dodatkowe	Zmniejszenie liczby neutrofilów	Często	7,3%	7,3%
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z wlewemb	Bardzo często	12,7%	0,9%

Częstość występowania (N=330) Wszystkie Stopień ≥3 stopnie a ,,Zapalenie płuc” to określenie zbiorcze obejmujące następujące terminy: zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, grzybicze. b Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym przypadki zakończone zgonem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje związane z wlewem W badaniu ICARIA-MM reakcje związane z wlewem opisano u 58 pacjentów (38,2%) leczonych izatuksymabem. U wszystkich pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem, doszło do nich w trakcie pierwszego wlewu izatuksymabu, przy czym u 3 pacjentów (2,0%) wystąpiły one również podczas drugiego wlewu i u 2 pacjentów (1,3%) podczas czwartego wlewu. Reakcje związane z wlewem stopnia 1. zostały opisane u 3,9% pacjentów, stopnia 2. u 31,6% pacjentów, stopnia 3. u 1,3% pacjentów i stopnia 4, u 1,3% pacjentów. Wszystkie reakcje związane z wlewem były odwracalne i ustąpiły w tym samym dniu w przypadku 98% wlewów. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z wlewem stopnia 3. lub 4. należały duszność, nadciśnienie i skurcz oskrzeli. Częstość przerywania wlewów z powodu wystąpienia reakcji związanych z wlewem wynosiła 28,9%. Mediana czasu do przerwania wlewu wynosiła 55 minut. Leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia reakcji związanej z wlewem u 2,6% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd. W badaniu IKEMA, reakcje związane z wlewem zgłoszono u 81 pacjentów (45,8%) leczonych Isa Kd. Reakcje związane z wlewem stopnia 1. zgłoszono u 13,6%, stopnia 2. u 31,6% i stopnia 3. u 0,6% pacjentów leczonych Isa-Kd. Wszystkie reakcje związane z wlewem były odwracalne i ustąpiły w tym samym dniu w 73,8% przypadków i w ciągu 2 dni w 2,5% przypadków u pacjentów leczonych Isa Kd. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z wlewem stopnia 3 należały duszność i nadciśnienie. Częstość przerywania wlewów z powodu wystąpienia reakcji związanych z wlewem u pacjentów leczonych izatuksymabem wynosiła 29,9%. Mediana czasu do przerwania wlewu izatuksymabu wynosiła 63 minuty. Leczenie izatuksymabem przerwano u 0,6% pacjentów z powodu reakcji związanych z wlewem. W badaniu IMROZ, reakcje związane z wlewem zgłoszono u 63 pacjentów (24,0%) leczonych Isa VRd. Reakcje związane z wlewem stopnia 1. zgłoszono u 1,9%, stopnia 2. u 21,3%, stopnia 3. u 0,4% i stopnia 4. u 0,4% pacjentów leczonych Isa-VRd. U wszystkich pacjentów reakcje związane z wlewem rozpoczęły w dniu podania wlewu, najczęściej w trakcie pierwszego wlewu izatuksymabu i ustąpiły tego samego dnia u 97,3% pacjentów. Wszystkie reakcje związane z wlewem ustąpiły. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z wlewem stopnia 3. lub 4. należały nadciśnienie, skurcz oskrzeli i niedotlenienie. Częstość przerywania wlewów z powodu wystąpienia reakcji związanych z wlewem u pacjentów leczonych izatuksymabem wynosiła 20,9%. Mediana czasu do przerwania wlewu izatuksymabu wynosiła 66,0 minuty. Leczenie izatuksymabem przerwano u 0,8% pacjentów z powodu reakcji związanych z wlewem (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniu GMMG-HD7, w okresie indukcji, reakcje związane z wlewem wystąpiły u 42 pacjentów (12,7%) leczonych Isa-VRd. W badaniu nie rejestrowano reakcji związanych wlewem stopnia 1. Reakcje związane z wlewem stopnia 2. odnotowano u 11,8%, stopnia 3. – u 0,6%, a stopnia 4. – u 0,3% pacjentów leczonych Isa-VRd. Wszystkie reakcje związane z wlewem ustąpiły. Częstość przerywania wlewu izatuksymabu z powodu reakcji związanych z wlewem wynosiła 7,6%. Podawanie izatuksymabu przerwano u 0,3% pacjentów z powodu reakcji związanych z wlewem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zakażenia W badaniu ICARIA-MM częstość występowania zakażeń stopnia 3. lub wyższego wynosiła 42,8%. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem stopnia 3. opisanym u 21,7% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 16,1% w grupie leczonej Pd i stopnia 4. u 3,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 2,7% pacjentów w grupie leczonej Pd. Leczenie zostało przerwane z powodu zakażenia u 2,6% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 5,4% pacjentów w grupie leczonej Pd. Zakażenia prowadzące do zgonu zgłoszono u 3,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 4,0% pacjentów w grupie leczonej Pd. W badaniu IKEMA, częstość występowania zakażeń stopnia 3. lub wyższego wynosiła 38,4%. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem stopnia 3., zgłoszonym u 15,8% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd, w porównaniu z 10,7% w grupie leczonej Kd i stopnia 4 u 3,4% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd, w porównaniu z 2,5% w grupie leczonej Kd. Leczenie zostało przerwane z powodu zakażenia u 2,8% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd, w porównaniu do 4,9% w grupie leczonej Kd. Zakażenia prowadzące do zgonu zgłoszono u 2,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i u 0,8% w grupie leczonej Kd. W badaniu IMROZ częstość występowania zakażeń stopnia 3. lub wyższego wynosiła 44,9% w grupie leczonej Isa-VRd oraz 38,1% w grupie leczonej VRd. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem stopnia 3. zgłoszonym u 25,1% pacjentów w grupie leczonej Isa-VRd, w porównaniu z 15,5% w grupie leczonej VRd, stopnia 4. u 2,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-VRd, w porównaniu z 3,9% pacjentów w grupie leczonej VRd. Zapalenie płuc stopnia 5., w oparciu o preferowany termin, wystąpiło u 1,5 % pacjentów w grupie leczonej Isa-VRd, w porównaniu z 1,1% w grupie leczonej VRd. Przerwanie leczenie z powodu zakażenia zgłoszono u 8,4% pacjentów w grupie leczonej Isa-VRd, w porównaniu z 9,4% pacjentów w grupie leczonej VRd. Zakażenia prowadzące do zgonu zgłoszono u 6,5% pacjentów w grupie leczonej Isa-VRd i u 4,4% w grupie leczonej VRd. W badaniu GMMG-HD7, w okresie indukcji, częstość występowania zakażeń stopnia 3. lub wyższego wynosiła 13% w grupie Isa-VRd oraz 10,1% w grupie VRd. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem stopnia ≥3, zaobserwowanym u 3,9% pacjentów w grupie Isa-VRd w porównaniu z 2,1% w grupie VRd. Przerwanie leczenia z powodu zakażenia odnotowano u 0,3% pacjentów w grupie Isa-VRd w porównaniu z 0,9% w grupie VRd (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego zgłaszano występowanie półpaśca u 2% pacjentów. W badaniu ICARIA-MM częstość występowania półpaśca wynosiła 4,6% w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 0,7% w grupie leczonej Pd, a w badaniu IKEMA częstość występowania wynosiła 2,3% w grupie leczonej Isa-Kd, w porównaniu z 1,6% w grupie leczonej Kd. W badaniach klinicznych dotyczących nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego zgłaszano występowanie półpaśca u 3,3% pacjentów. W badaniu IMROZ częstość występowania półpaśca wynosiła 5,7% w grupie leczonej Isa-VRd, w porówaniu z 5,5% w grupie leczonej VRd. W badaniu GMMG-HD7, w okresie indukcji, częstość występowania półpaśca wynosiła 0,9% w grupie Isa-VRd w porównaniu z 0,3% w grupie VRd.

Niewydolność serca W badaniu IKEMA, niewydolność serca (w tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, niewydolność lewej komory i obrzęk płuc) zgłoszono u 7,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd (4,0% było stopnia ≥3) i u 6,6% pacjentów w grupie leczonej Kd (4,1% było stopnia ≥3). Ciężką niewydolność serca stwierdzono u 4,0% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i u 3,3% pacjentów w grupie leczonej Kd. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłoszono u 1,1% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i nie zgłoszono w grupie leczonej Kd (należy zapoznać się z aktualnymi informacjami dotyczącymi karfilzomibu).

Wyniki hematologicznych badań laboratoryjnych

Tabela 9: Odchylenia od normy w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących izatuksymab w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w porównaniu z pomalidomidem i deksametazonem (ICARIA-MM)

Parametr	Izatuksymab + pomalidomid +			Pomalidomid + deksametazon
laboratoryjny	deksametazon			(N=147)
	(N=152)
	Wszystkie	Stopień 3	Stopień 4	Wszystkie	Stopień 3	Stopień 4
	stopnie			stopnie
Niedokrwistość	99,3%	31,6%	0%	98,6%	27,9%	0%
Neutropenia	96,1%	24,3%	60,5%	93,2%	38,8%	31,3%
Limfopenia	92,1%	42,1%	12,5%	93,2%	35,4%	8,2%
Małopłytkowość	83,6%	14,5%	16,4%	80,3%	9,5%	15,0%

Mianownikiem przyjętym do obliczenia wartości procentowej jest liczba pacjentów z co najmniej 1 oceną badania laboratoryjnego w trakcie uwzględnianego okresu obserwacji.

Tabela 10: Odchylenia od normy w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących izatuksymab w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem w porównaniu z karfilzomibem i deksametazonem (IKEMA)

Parametr	Izatuksymab + karfilzomib +			Karfilzomib + deksametazon
laboratoryjny	deksametazon			(N=122)
	(N=177)
	Wszystkie	Stopień 3	Stopień 4	Wszystkie	Stopień 3	Stopień 4
	stopnie			stopnie
Niedokrwistość	99,4%	22,0%	0%	99,2%	19,7%	0%
Neutropenia	54,8%	17,5%	1,7%	43,4%	6,6%	0,8%
Limfopenia	94,4%	52,0%	16,9%	95,1%	43,4%	13,9%
Małopłytkowość	94,4%	18,6%	11,3%	87,7%	15,6%	8,2%

Mianownikiem przyjętym do obliczenia wartości procentowej jest liczba pacjentów z co najmniej 1 oceną badania laboratoryjnego w trakcie uwzględnianego okresu obserwacji.

Tabela 11: Odchylenia od normy w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących izatuksymab w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (IMROZ i TCD13983)

Parametr	Izatuksymab + bortezomib +			Bortezomib + lenalidomid +
laboratoryjny	lenalidomid + deksametazon			deksametazon
	(N=336)			(N=181)
	Wszystkie	Stopień 3	Stopień 4	Wszystkie	Stopień 3	Stopień 4
	stopnie			stopnie
Niedokrwistość	99,1%	15,8%	0%	97,8%	16,0%	0%
Limfopenia	96,1%	45,5%	18,5%	92,3%	37,6%	15,5%
Małopłytkowość	94,6%	16,7%	14,6%	84,5%	19,3%	8,3%
Neutropenia	86,9%	35,4%	17,3%	80,1%	28,2%	8,8%

Mianownikiem przyjętym do obliczenia wartości procentowej jest liczba pacjentów z co najmniej 1 oceną badania laboratoryjnego w trakcie uwzględnianego okresu obserwacji. CTCAE wersja: 4.03

Tabela 12: Odchylenia od normy w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących izatuksymab w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w okresie indukcji (GMMG-HD7)

Parametr	Izatuksymab + bortezomib +			Bortezomib + lenalidomid +
laboratoryjny	lenalidomid + deksametazon			deksametazon
	(N=330)			(N=328)
	Dowolnego	Stopnia 3	Stopnia 4	Dowolnego	Stopnia 3	Stopnia 4
	stopnia			stopnia
Niedokrwistość	80,0%	1,6%	0%	79,7%	0,9%	0%
Neutropenia	30,9%	3,1%	2,8%	22,9	2,5%	1,9%
Limfopenia	54,4%	15,6%	2,2%	67,4%	18,7%	5,1%
Małopłytkowość	21,6%	0,6%	0,9%	20,3%	0,3%	0%

Mianownikiem przyjętym do obliczenia wartości procentowej jest liczba pacjentów z co najmniej 1 oceną badania laboratoryjnego w trakcie uwzględnianego okresu obserwacji.

Pacjenci w podeszłym wieku Z całkowitej liczby pacjentów w badaniach klinicznych związanych z izatuksymabem, 42,7% (763 pacjentów) było w wieku poniżej 65 lat, 43,2% (772 pacjentów) było w wieku 65-74 lat oraz 14,1% (252 pacjentów) było w wieku 75 lat lub starszych. Zaobserwowano różnice w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy młodszymi i starszymi grupami. TEAE stopnia ≥ 3. zgłaszano u 64,7% pacjentów w wieku poniżej 65 lat, 79,7% pacjentów w wieku 65-74 lat oraz 76,6% pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, TEAE stopnia 5. zgłaszano u 5,6% pacjentów w wieku poniżej 65 lat, 7,5% pacjentów w wieku 65-74 lat oraz 12,3% pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. Ciężkie TEAE obserwowano u 46,7% pacjentów wieku poniżej 65 lat, u 59,3% pacjentów w wieku 65-74 lat oraz u 61,1% pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. TEAE prowadzące do ostatecznego przerwania leczenia zgłaszano u 6,4% pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u 14,4% pacjentów w wieku 65-74 lat oraz u 15,9% pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. W badaniu IMROZ, nie zgłaszano TEAE stopnia 5. u pacjentów w wieku poniżej 65 lat, zgłaszano je u 10,7% pacjentów w wieku 65-74 lat oraz u 13,2% pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. Do badania GMMG-HD7 włączano tylko pacjentów w wieku do 70 lat. W okresie indukcji TEAE stopnia ≥3 zgłoszono u 59,7% pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz u 77,8% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, TEAE prowadzące do ostatecznego przerwania leczenia zgłoszono u 1,6% pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz u 8,3% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, a TEAE stopnia 5. zgłoszono u 0,8% pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz u 2,8% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Immunogenność W 9 badaniach klinicznych (N=1023) obejmujących pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie postacią szpiczaka mnogiego (ang. relapsed or refractory multiple myeloma, RRMM), w których izatuksymab był stosowany w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami, w tym w badaniu ICARIA-MM i IKEMA, częstość pojawiania się w trakcie leczenia przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) wynosiła <2%. Nie stwierdzono wpływu tych przeciwciał na farmakokinetykę, bezpieczeństwo czy skuteczność izatuksymabu. W 3 badaniach klinicznych (N=383) obejmujących pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (ang. newly diagnosed multiple myeloma, NDMM), w których izatuksymab był stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem, w tym w badaniach IMROZ i GMMG-HD7, częstość występowania ADA wahała się od 9,1% do 21,6%. W badaniach IMROZ oraz GMMG-HD7 odpowiednio 60% (15 z 25) oraz 50% (4 z 8) przeciwciał indukowanych leczeniem stanowiły przeciwciała neutralizujące. W NDMM u pacjentów ADA-dodatnich zaobserwowano tendencję do niższej ekspozycji. Nie zaobserwowano wpływu przeciwciał ADA na skuteczność izatuksymabu. Nie można wyciągnąć wniosków dotyczących bezpieczeństwa ze względu na małą podgrupę pacjentów ADA-dodatnich.

Dzieci i młodzież W jednoramiennym badaniu fazy 2 przeprowadzonym z udziałem 67 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną lub ostrą białaczką szpikową, ocenianych w celu oceny bezpieczeństwa, TEAEs stopnia ≥ 3. odnotowano u 79,1% pacjentów. Do najczęstszych TEAEs stopnia ≥ 3. występujących u >10% pacjentów należały gorączka neutropeniczna (41,8%), wstrząs septyczny (11,9%) i zapalenie jamy ustnej (10,4%). Dodanie izatuksymabu do standardowej chemioterapii nie zmieniło oczekiwanego profilu bezpieczeństwa obserwowanego w przypadku standardowej chemioterapii w tej populacji dzieci i młodzieży i odpowiadało profilowi bezpieczeństwa izatuksymabu u dorosłych ze szpiczakiem mnogim w badaniach ICARIA i IKEMA (patrz punkt 4.2).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwi to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie stwierdzono przypadku przedawkowania izatuksymabu w badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym podawano dożylnie izatuksymab w dawce do 20 mg/kg mc.

Sposób postępowania Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania izatuksymabu. W przypadku przedawkowania należy poddać pacjenta obserwacji w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast podjąć wszelkie niezbędne działania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, kod ATC: L01FC02.

Mechanizm działania Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wiążącym się ze swoistym zewnątrzkomórkowym epitopem receptora CD38. CD38 jest glikoproteiną przezbłonową, która ulega w wysokim stopniu ekspresji na powierzchni komórek szpiczaka mnogiego.

W warunkach in vitro izatuksymab działa na mechanizmy zależne od fragmentu Fc IgG, w tym na: cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał (ang. antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) i cytotoksyczność zależną od dopełniacza (ang. complement dependent cytotoxicity, CDC). Ponadto izatuksymab może spowodować śmierć komórek nowotworowych w wyniku indukcji apoptozy w mechanizmie niezależnym od fragmentu Fc.

W warunkach in vitro izatuksymab blokuje aktywność enzymatyczną białka CD38, które katalizuje syntezę i hydrolizę cyklicznej ADP-rybozy (cADPR), związku mobilizującego wapń. Izatuksymab hamuje produkcję cADPR z zewnątrzkomórkowego dwunukleotydu nikotynamido-adeninowego (NAD) w komórkach szpiczaka mnogiego.

W warunkach in vitro izatuksymab może aktywować komórki NK bez obecności docelowych komórek guza z ekspresją białka CD38. W warunkach in vivo we krwi obwodowej pacjentów leczonych izatuksymabem w monoterapii obserwowano zmniejszenie bezwzględnych liczb komórek NK CD16+ i CD56+, limfocytów B CD19+, limfocytów T CD4+ i limfocytów T (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-). REG

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosowanie izatuksymabu w monoterapii prowadziło do indukcji klonalności w obrębie receptora limfocytów T, co wskazuje na rozwój adaptacyjnej reakcji immunologicznej.

W warunkach in vitro zastosowanie izatuksymabu w skojarzeniu z pomalidomidem powoduje zwiększenie lizy komórek szpiczaka mnogiego z ekspresją białka CD38 przez komórki efektorowe (ADCC) oraz w wyniku bezpośredniego uśmiercania komórek nowotworowych, w porównaniu z zastosowaniem samego izatuksymabu. W warunkach in vivo w doświadczeniach na zwierzętach z użyciem modelu ksenoprzeszczepu ludzkiego szpiczaka mnogiego u myszy wykazano, że skojarzenie izatuksymabu z pomalidomidem powoduje zwiększenie aktywności przeciwnowotworowej w porównaniu z aktywnością izatuksymabu lub pomalidomidu w monoterapii.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nawracający i (lub) oporny na leczenie szpiczak mnogi

Badanie ICARIA-MM (EFC14335)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania izatuksymabu w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem oceniano w badaniu ICARIA-MM (EFC14335), wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, dwuramiennym badaniu fazy III obejmującym pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.

Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, w tym z użyciem lenalidomidu i inhibitora proteasomów, z progresją choroby w okresie 60 dni po zakończeniu wcześniejszego leczenia. Z udziału w badaniu wykluczono osoby z chorobą pierwotnie oporną na leczenie.

Łącznie 307 pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej izatuksymab w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (Isa-Pd, 154 pacjentów) lub do grupy otrzymującej pomalidomid i deksametazon (Pd, 153 pacjentów). Leczenie było podawane w obu grupach w cyklach 28-dniowych do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Izatuksymab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany we wlewie dożylnym co tydzień w pierwszym cyklu, a następnie co dwa tygodnie. Pomalidomid w dawce 4 mg był przyjmowany doustnie raz na dobę od dnia 1 do dnia 21 każdego 28-dniowego cyklu. Deksametazon w dawce 40 mg (doustnie/dożylnie) (20 mg u pacjentów w wieku ≥75 lat) był podawany w dniach 1, 8, 15 i 22 w trakcie każdego 28-dniowego cyklu.

Ogółem charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach terapeutycznych, z pewnymi niewielkimi różnicami. Mediana wieku pacjentów wynosiła 67 lat (zakres 36-86 lat), 19,9% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Ocena stanu sprawności PS (ang. performance status, PS) wg skali sprawności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) wynosiła 0 u 35,7% pacjentów w grupie izatuksymabu i 45,1% pacjentów w grupie leczenia porównawczego, 1 u 53,9% pacjentów w grupie izatuksymabu i 44,4% pacjentów w grupie leczenia porównawczego oraz 2 u 10,4% pacjentów w grupie izatuksymabu i 10,5% pacjentów w grupie leczenia porównawczego. POChP lub astma występowały w przeszłości u 10,4% pacjentów w grupie izatuksymabu wobec 10,5% pacjentów w grupie leczenia porównawczego, a zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min/1,73 m² pow. ciała) występowały u odpowiednio 38,6% i 33,3% pacjentów. Stopień zaawansowania klinicznego według Międzynarodowego Systemu Oceny Zaawansowania Klinicznego (ang. International Staging System, ISS) w chwili włączenia do badania wynosił I u 37,5% pacjentów (u 41,6% pacjentów w grupie izatuksymabu i 33,3% pacjentów w grupie leczenia porównawczego), II u 35,5% pacjentów (u 34,4% pacjentów w grupie izatuksymabu i 36,6% pacjentów w grupie leczenia porównawczego) oraz III u 25,1% pacjentów (u 22,1% pacjentów w grupie izatuksymabu i 28,1% pacjentów w grupie leczenia porównawczego). Ogółem u 19,5% pacjentów (u 15,6% pacjentów w grupie izatuksymabu i 23,5% pacjentów w grupie leczenia porównawczego) występowało wysokie ryzyko nieprawidłowości chromosomalnych w chwili przystąpienia do badania; mutacje del(17p), t(4;14) i t(14;16) wykryto u odpowiednio 12,1% pacjentów (9,1% pacjentów w grupie izatuksymabu i 15,0% pacjentów w grupie leczenia porównawczego), 8,5% pacjentów (7,8% pacjentów w grupie izatuksymabu i 9,2% pacjentów w grupie leczenia porównawczego) i 1,6% pacjentów (0,6% pacjentów w grupie izatuksymabu i 2,6% pacjentów w grupie leczenia porównawczego).

Mediana liczby wcześniej stosowanych linii leczenia wynosiła 3 (zakres: 2-11). Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej inhibitor proteasomów oraz lenalidomid, a u 56,4% pacjentów zastosowano wcześniej przeszczep komórek macierzystych. Większość pacjentów (92,5%) była oporna na leczenie lenalidomidem, 75,9% na leczenie inhibitorem proteasomów i 72,6% zarówno na leczenie immunomodulacyjne, jak i na inhibitor proteasomów, a 59% pacjentów było opornych na leczenie lenalidomidem podczas ostatniej zastosowanej linii leczenia.

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 41 tygodni w grupie leczonej Isa-Pd, wobec 24 tygodni w grupie leczonej Pd.

W badaniu ICARIA-MM pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival, PFS). Poprawa PFS odpowiadała zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 40,4% u pacjentów leczonych Isa-Pd.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 13, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS (ang. overall survival, OS) przedstawiono na Rycinach 1 i 2.

Tabela 13: Skuteczność stosowania izatuksymabu w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem, w porównaniu z pomalidomidem i deksametazonem, w leczeniu szpiczaka mnogiego (analiza grupy zakwalifikowanej do badania [intent-to-treat])

Punkt końcowy	Izatuksymab + pomalidomid + deksametazon N =154	Pomalidomid + deksametazon N = 153
Przeżycie bez progresji chorobya b
Mediana (miesiące) [95% CI]	11,53 [8,936-13,897]	6,47 [4,468-8,279]
Współczynnik ryzykac [95% CI]	0,596 [0,436-0,814]
Wartość p (stratyfikowany test log rank)c	0,0010
Ogólny wskaźnik odpowiedzid Pacjenci odpowiadający na leczenie (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) [95% CI]e	93 (60,4) [0,5220-0,6817]	54 (35,3) [0,2775-0,4342]
Iloraz szans w porównaniu z leczeniem porównawczym [dokładny 95% CI]	2,795 [1,715-4,562]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)c	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) + odpowiedź całkowita (CR) n(%)	7 (4,5)	3 (2,0)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) n(%)	42 (27,3)	10 (6,5)
Odpowiedź częściowa (PR) n(%)	44 (28,6)	41 (26,8)
VGPR lub lepiej n(%) [95% CI]e	49 (31,8) [0,2455-0,3980]	13 (8,5) [0,0460-0,1409]
Iloraz szans w porównaniu z leczeniem porównawczym [dokładny 95% CI]	5,026 [2,514-10,586]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)c	<0,0001
Czas trwania odpowiedzif * Mediana w miesiącach [95% CI]g	13,27 [10,612-NR]	11,07 [8,542-NR]

a Wyniki dotyczące PFS były oceniane przez Niezależną Komisję Oceny Odpowiedzi (IRC) na podstawie danych z laboratorium centralnego dotyczących białka M i centralnego przeglądu wyników radiologicznych badań obrazowych z użyciem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG). b Dane pacjentów bez progresji choroby lub zgonu przed datą graniczną analizy lub datą rozpoczęcia kolejnego leczenia szpiczaka zostały odcięte w dniu ostatniej ważnej oceny choroby, w ramach której nie wykazano progresji choroby, przeprowadzonej przed rozpoczęciem kolejnego leczenia szpiczaka (o ile zostało zastosowane) lub datą graniczną analizy, jeśli nastąpiła wcześniej. c Stratyfikacja według wieku (<75 lat w porównaniu z ≥75 lat) i liczby wcześniejszych linii leczenia (2 lub 2 w porównaniu z >3) według IRT.

d sCR, CR, VGPR i PR były oceniane przez IRC z użyciem kryteriów oceny odpowiedzi opracowanych przez IMWG. e Oszacowano metodą Cloppera-Pearsona. f Czas trwania odpowiedzi był ustalany w odniesieniu do pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ≥PR (93 pacjentów w grupie izatuksymabu i 54 pacjentów w grupie leczenia porównawczego). Długości czasu trwania odpowiedzi oszacowano metodą Kaplana-Meiera. g CI dotyczące wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera zostały obliczone z transformacją logarytmiczno-logarytmiczną funkcji przeżycia i metodami Brookmeyera i Crowleya. *Data graniczna zbierania danych: 11 października 2018 r. Mediana okresu obserwacji = 11,60 miesięcy. HR<1 na korzyść grupy leczonej Isa-Pd. NR: nie osiągnięto

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego (ocena centralnego laboratorium) mediana PFS wynosiła 7,49 (95% CI: od 2,628 do NC) w grupie leczonej Isa-Pd i 3,745 (95% CI: od 2,793 do 7,885) w grupie leczonej Pd (HR=0,655; 95% CI: od 0,334 do 1,283). Poprawę PFS w grupie leczonej Isa-Pd obserwowano również u pacjentów w wieku >75 lat (HR=0,479; 95% CI: od 0,242 do 0,946), ze stopniem III wg ISS w chwili przystąpienia do badania (HR=0,635; 95% CI: od 0,363 do 1,110), z wyjściowym klirensem kreatyniny <60 ml/min/1,73 m² pow. ciała (HR=0,502; 95% CI: od 0,297 do 0,847), po >3 wcześniej zastosowanych liniach leczenia (HR=0,590; 95% CI: od 0,356 do 0,977), u pacjentów opornych na wcześniejsze linie leczenia lenalidomidem (HR=0,593; 95% CI: od 0,431 do 0,816) lub inhibitorem proteasomów (HR=0,578; 95% CI: od 0,405 do 0,824) i u pacjentów opornych na leczenie lenalidomidem w ramach ostatniej zastosowanej linii leczenia przed przystąpieniem do badania (HR= 0,601; 95% CI: od 0,436 do 0,828). Dostępne są niewystarczające dane do stwierdzenia skuteczności stosowania Isa-Pd u pacjentów leczonych wcześniej daratumumabem (1 pacjent w grupie izatuksymabu i nieobecność tego typu pacjentów w grupie leczenia porównawczego).

Mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła 35 dni w grupie Isa-Pd, w porównaniu z 58 dniami w grupie Pd. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 52,44 miesiąca, ostateczna mediana całkowitego przeżycia wynosiła 24,57 miesiąca w grupie Isa-Pd i 17,71 miesiąca w grupie Pd (HR=0,776; 95% CI: 0,594 do 1,015).

Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera PFS – populacja ITT – badanie ICARIA-MM (ocena przez IRC)

Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera OS – populacja ITT – badanie ICARIA-MM

Data graniczna zbierania danych = 7 lutego 2023 r.

W badaniu ICARIA-MM (EFC14335) stosowano wlew izatuksymabu w objętości zależnej od masy ciała. Metoda infuzji w stałej objętości opisana w punkcie 4.2 została oceniona w części B badania TCD14079, przy czym symulacje farmakokinetyczne potwierdziły istnienie minimalnych różnic pomiędzy farmakokinetyką po wstrzyknięciu objętości zależnej od masy ciała pacjenta i stałej objętości 250 ml (patrz punkt 5.2). W części B badania TCD14079 nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa lub różnic skuteczności i bezpieczeństwie w porównaniu z badaniem ICARIA-MM.

Badanie IKEMA (EFC15246)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania izatuksymabu w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem oceniano w badaniu IKEMA (EFC15246), wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, dwuramiennym badaniu fazy III obejmującym pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Pacjenci otrzymali wcześniej od jednej do trzech linii leczenia. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą pierwotnie oporną na leczenie, którzy byli wcześniej leczeni karfilzomibem lub którzy byli oporni na wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD38. Łącznie 302 pacjentów randomizowano w stosunku 3:2 do grupy otrzymującej izatuksymab w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem (Isa-Kd, 179 pacjentów) lub do grupy otrzymującej karfilzomib i deksametazon (Kd, 123 pacjentów). Leczenie podawano w obu grupach w cyklach 28 dniowych, do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Izatuksymab w dawce 10 mg/kg mc. podawano we wlewie dożylnym co tydzień w pierwszym cyklu, a następnie co dwa tygodnie. Karfilzomib podawano we wlewie dożylnym w dawce 20 mg/m2 pc. w dniach 1 i 2; w dawce 56 mg/m2 pc. w dniach 8, 9, 15 i 16 w trakcie cyklu 1; i w dawce 56 mg/m2 pc. w dniach 1, 2, 8, 9, 15 i 16 w trakcie kolejnych 28-dniowych cykli. Deksametazon w dawce 20 mg (dożylnie w dniach podawania izatuksymabu i (lub) wlewów karfilzomibu oraz doustnie w pozostałe dni) podawano w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 w trakcie każdego 28-dniowego cyklu.

Ogółem charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach terapeutycznych, z pewnymi niewielkimi różnicami. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 33-90 lat), 8,9% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Ocena PS wg skali sprawności ECOG wynosiła 0 u 53,1% pacjentów w grupie Isa-Kd i 59,3% pacjentów w grupie Kd, 1 u 40,8% pacjentów w grupie Isa-Kd i 36,6% pacjentów w grupie Kd, 2 u 5,6% pacjentów w grupie Isa-Kd i 4,1% pacjentów w grupie Kd oraz 3 u 0,6% pacjentów w grupie Isa-Kd i 0% pacjentów w grupie Kd. Odsetek pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) wyniósł 24,0% w grupie Isa-Kd, w porównaniu do 14,6% w grupie Kd. Stopień zaawansowania klinicznego według ISS w chwili włączenia do badania wynosił I u 53,0% pacjentów, II u 31,1% pacjentów oraz III u 15,2% pacjentów. Stopień zaawansowania klinicznego według Zmodyfikowanego Międzynarodowego Systemu Oceny Zaawansowania Klinicznego (ang. Revised International Staging System, R-ISS) w chwili włączenia do badania wynosił I u 25,8% pacjentów, II u 59,6% pacjentów oraz III u 7,9% pacjentów. Ogółem u 24,2% pacjentów występowało wysokie ryzyko nieprawidłowości chromosomalnych w chwili przystąpienia do badania; mutacje del(17p), t(4;14) i t(14;16) wykryto u odpowiednio 11,3%, 13,9% i 2,0% pacjentów. Ponadto, mutację gain(1q21) wykryto u 42,1% pacjentów.

Mediana liczby wcześniej stosowanych linii leczenia wynosiła 2 (zakres: 1-4), a 44% pacjentów otrzymało wcześniej 1 linię leczenia. W sumie 89,7% pacjentów otrzymało wcześniej inhibitory proteasomów, 78,1% otrzymywało wcześniej immunomodulatory (w tym 43,4% otrzymało wcześniej lenalidomid), a 61,3% otrzymało wcześniej przeszczep komórek macierzystych. W sumie 33,1% pacjentów było opornych na wcześniej podawane inhibitory proteasomów, 45,0% było opornych na wcześniej podawane immunomodulatory (w tym 32,8% opornych na lenalidomid), a 20,5% było opornych zarówno na inhibitor proteasomów, jak i na immunomodulator.

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 80 tygodni w grupie leczonej Isa-Kd, wobec 61,4 tygodni w grupie leczonej Kd.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania IKEMA był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 20,73 miesiąca, w analizie pierwotnej PFS wykazano statystycznie istotną poprawę PFS odpowiadającą zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 46,9% u pacjentów leczonych Isa-Kd w porównaniu do pacjentów leczonych Kd.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS przedstawiono na Rycinach 3 i 4.

Tabela 14: Skuteczność izatuksymabu w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem, w porównaniu z karfilzomibem i deksametazonem, w leczeniu szpiczaka mnogiego (analiza grupy zakwalifikowanej do badania [intent-to-treat])

Punkt końcowy	Izatuksymab + karfilzomib + deksametazon N=179	Karfilzomib + deksametazon N=123
Przeżycie bez progresji chorobya Mediana (miesiące) [95% CI] Współczynnik ryzykab [99% CI]	NR [NR -NR]	19,15 [15,77-NR]
	0,531 [0,318-0,889]
Wartość p (stratyfikowany test log rank)b	0,0013
Ogólny wskaźnik odpowiedzic Pacjenci odpowiadający na leczenie (sCR+CR+VGPR+PR) [95% CI]d	86,6% [0,8071-0,9122]	82,9% [0,7509-0,8911]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)b	0,3859
Odpowiedź całkowita (CR)	39,7%	27,6%
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	33,0%	28,5%
Odpowiedź częściowa (PR)	14,0%	26,8%
VGPR lub lepiej (sCR+CR+VGPR) [95% CI]d	72,6% [0,6547-0,7901]	56,1% [0,4687 -0,6503]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)b e	0,0021
CRf [95% CI]d	39,7% [0,3244-0,4723]	27,6% [0,1996 - 0,3643]
Brak obecności minimalnej choroby resztkowej (MRD)g [95% CI]d	29,6% [0,2303-0,3688]	13,0% [0,0762-0,2026]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)b e	0,0008
Czas trwania odpowiedzih *(PR lub lepiej) Mediana w miesiącach [95% CI]i	NR [NR-NR]	NR [14,752-NR]
Współczynnik ryzykab [95% CI]	0,425 [0,269-0,672]

a Wyniki dotyczące PFS były oceniane przez Niezależną Komisję Oceny Odpowiedzi (IRC) na podstawie danych z laboratorium centralnego dotyczących białka M i centralnego przeglądu wyników radiologicznych badań obrazowych z użyciem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG). b Stratyfikacja na podstawie liczby wcześniej stosowanych linii leczenia (1 w porównaniu z >1) i R-ISS (I lub II w porównaniu z III, w porównaniu z niesklasyfikowanymi) zgodnie z IRT. c sCR, CR, VGPR i PR były oceniane przez IRC z użyciem kryteriów oceny odpowiedzi opracowanych przez IMWG. d Oszacowano metodą Cloppera-Pearsona. e Nominalna wartość p.

f CR będzie określona w ostatecznej analizie. g Na podstawie poziomu czułości 10-5 w badaniu NGS (ang. Next-Generation Sequencing) w populacji ITT. h Na podstawie pacjentów odpowiadających w populacji ITT. Estymacja Kaplana-Meiera dotycząca czasu trwania odpowiedzi. i CI dotyczące wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera zostały obliczone z transformacją logarytmiczno logarytmiczną funkcji przeżycia i metodami Brookmeyera i Crowleya. *Data graniczna zbierania danych: 7 lutego 2020 r. Mediana czasu obserwacji = 20,73 miesięcy. HR<1 na korzyść grupy leczonej Isa-Kd. NR: nie osiągnięto, ang. not reached.

Poprawę PFS w grupie otrzymującej Isa-Kd obserwowano u pacjentów z wysokim ryzykiem cytogenetycznym (ocena centralnego laboratorium, HR=0,724; 95% CI: 0,361 do 1.451), nieprawidłowościami chromosomalnymi, z mutacją gain (1q21), (HR=0,569; 95% CI: 0,330 do 0,981), w wieku ≥65 lat (HR=0,429; 95% CI: 0,248 do 0,742), z wyjściowym eGFR liczonym według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek (ang. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR=0,273; 95% CI: 0,113 do 0,660), z >1 wcześniej stosowaną linią leczenia (HR=0,479; 95% CI: 0,294 do 0,778), z ISS stopnia III na początku badania (HR=0,650; 95% CI: 0,295 do 1,434) i u pacjentów opornych na wcześniejsze linie leczenia lenalidomidem (HR=0,598; 95% CI: 0,339 do 1,055). W analizie wrażliwości bez wykluczania dalszego leczenia szpiczaka, mediana PFS nie została osiągnięta (NR) w grupie Isa-Kd, w porównaniu z 19,0 miesięcy (95% CI: 15,38 do NR) w grupie Kd (HR = 0,572; 99% CI: 0,354 do 0,925, p=0,0025).

Dostępne są niewystarczające dane do stwierdzenia skuteczności stosowania Isa-Kd u pacjentów leczonych wcześniej daratumumabem (1 pacjent w grupie izatuksymabu i nieobecność tego typu pacjentów w grupie leczenia porównawczego).

Mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi wynosiła 1,08 miesiąca w grupie leczonej Isa-Kd i 1,12 miesiąca w grupie leczonej Kd. Mediana czasu do kolejnego leczenia szpiczaka wynosiła 43,99 miesiąca w grupie leczonej Isa-Kd i 25,00 miesięcy w grupie leczonej Kd (HR=0,583; 95% CI: 0,429 do 0,792).

Rycina 3 - Krzywe Kaplana-Meiera PFS – populacja ITT – badanie IKEMA (ocena przez IRC)

Data graniczna zbierania danych = 7 lutego 2020 r.

Rycina 4 - Krzywe Kaplana-Meiera OS – populacja ITT – badanie IKEMA

Data graniczna zbierania danych = 7 lutego 2023 r.

Wśród pacjentów z wartością wyjściową eGFR (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m2, całkowitą odpowiedź nerek (≥ 60 ml/min/1,73 m2 w ≥ 1 analizie po rozpoczęciu badania) obserwowano u 52,0% (13/25) pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i 30,8% (4/13) w grupie leczonej Kd. Utrzymująca się całkowita odpowiedź nerek (≥ 60 dni) wystąpiła u 32,0% (8/25) pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i 7,7% (1/13) w grupie leczonej Kd. U 4 pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i 3 pacjentów w grupie leczonej Kd, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek na początku badania (eGFR (MDRD) > 15 do < 30 ml/min/1,73 m2), minimalną odpowiedź nerek (≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2 w ≥ 1 analizie po rozpoczęciu badania) obserwowano u 100% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i u 33,3% pacjentów w grupie leczonej Kd.

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 43,96 miesiąca, końcowa analiza PFS wykazała medianę PFS wynoszącą 35,65 miesiąca w grupie Isa-Kd w porównaniu z 19,5 miesiąca w grupie Kd, ze współczynnikiem ryzyka 0,576 (95,4% CI: od 0,418 do 0,792). Ostateczna odpowiedź całkowita, oceniona za pomocą zwalidowanego testu IFE swoistego dla izatuksymabu (Sebia Hydrashift) (patrz punkt 4.5), wynosiła 44,1% w grupie Isa-Kd w porównaniu z 28,5% w grupie Kd, z ilorazem szans 2,094 (95% CI: od 1,259 do 3,482, opisowa p = 0,0021). U 26,3% pacjentów w grupie Isa-Kd uzyskano zarówno negatywny wynik MRD, jak i CR w porównaniu z 12,2% pacjentów w grupie Kd, z ilorazem szans 2,571 (95% CI: od 1,354 do 4,882, opisowa p = 0,0015). Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 56,61 miesiąca, nie osiągnięto mediany całkowitego przeżycia w grupie Isa-Kd (95% CI: 52,172 do NR), a w grupie Kd wynosiła 50,60 miesiąca (95% CI: 38,932 do NR) (HR=0,855; 95% CI: 0,608 do 1,202).

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi

Badanie IMROZ (EFC12522)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania izatuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem oceniano w badaniu IMROZ (EFC12522), wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, dwuramiennym badaniu fazy III obejmującym pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (NDMM), którzy nie zostali zakwalifikowani do przeszczepienia komórek macierzystych. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów w wieku powyżej 80 lat, a także pacjentów z chorobami współistniejącymi, które na podstawie oceny medycznej badacza nie pozwalają na przeprowadzenie przeszczepienia u pacjentów z NDMM (np. choroba płuc lub choroba wieńcowa).

Łącznie 446 pacjentów randomizowano w stosunku 3:2 do grupy otrzymującej izatuksymab w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (Isa-VRd, 265 pacjentów) lub do grupy otrzymującej bortezomibem, lenalidomidem i deksametazon (VRd, 181 pacjentów), podawanych w obu grupach w trakcie 4 cykli trwających 42 dni w okresie indukcji. Po zakończeniu cyklu 4., pacjenci rozpoczęli okres leczenia ciągłego zaczynając od cyklu 5., 28-dniowych cykli podawanych do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Podczas okresu leczenia ciągłego, pacjenci w grupie Isa-VRd, otrzymywali izatuksymab w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (Isa-Rd), a pacjenci w grupie VRd otrzymywali lenalidomid i deksametazon (Rd).

Podczas okresu indukcji (cykl od 1. do 4., w cyklach 42-dniowych), izatuksymab w dawce 10 mg/kg mc. podawano we wlewie dożylnym w dniach 1., 8., 15., 22. i 29. w trakcie cyklu 1 oraz w dniach 1., 15. i 29. od 2. do 4 cyklu. Bortezomib w dawce 1,3 mg/m² podawano podskórnie w dniach 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. w trakcie każdego cyklu. Lenalidomid w dawce 25 mg/dzień podawano doustnie od dnia 1. do 14. oraz od dnia 22. do 35. w trakcie każdego cyklu. Deksametazon w dawce 20 mg/dzień (dożylnie w dniach podawania izatuksymabu oraz doustnie w pozostałe dni) podawano w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32. i 33. w trakcie każdego cyklu oraz w dniach 1., 4., 8., 11., 15., 22., 25., 29. i 32. w trakcie każdego cyklu u pacjentów w wieku ≥75 lat.

Podczas okresu leczenia ciągłego (od cyklu 5., w cyklach 28-dniowych), izatuksymab w dawce 10 mg/kg mc. podawano we wlewie dożylnym w dniach 1. i 15. od cyklu 5. do 17. oraz w dniu 1. od cyklu 18. Lenalidomid w dawce 25 mg/dzień podawano doustnie w dniach od 1. do 21. w trakcie każdego cyklu. Deksametazon w dawce 20 mg/dzień (dożylnie w dniach podawania izatuksymabu oraz doustnie w pozostałe dni) podawano w dniach 1., 8., 15. i 22. w trakcie każdego cyklu. . Ogółem charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach terapeutycznych, z pewnymi niewielkimi różnicami. Mediana wieku pacjentów wynosiła 72 lata (zakres 60-80 lat), 26% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Ocena PS wg skali sprawności ECOG wynosiła 0 u 46,4% pacjentów w grupie Isa-VRd i 43,6% pacjentów w grupie VRd, 1 u 42,3% pacjentów w grupie Isa-VRd i 45,9% pacjentów w grupie VRd i 2 u 10,9% pacjentów w grupie Isa VRd i 10,5% pacjentów w grupie VRd oraz 3 u 0,4% pacjentów w grupie Isa-VRd i 0% pacjentów w grupie VRd. Odsetek pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) wyniósł 24,9% w grupie Isa-VRd, w porównaniu do 34,3% w grupie VRd. Stopień zaawansowania klinicznego według Zmodyfikowanego Międzynarodowego Systemu Oceny Zaawansowania Klinicznego (R-ISS) w chwili włączenia do badania wynosił I u 24,9% pacjentów, II u 61,5% pacjentów oraz III u 10,2% pacjentów. Ogółem u 15,1% pacjentów występowało wysokie ryzyko nieprawidłowości chromosomalnych w chwili przystąpienia do badania; mutacje del(17p), t(4;14) i t(14;16) wykryto u odpowiednio 5,7%, 7,9% i 1,9% pacjentów. Ponadto, mutację 1q21+ wykryto u 35,8% pacjentów.

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 53,2 miesięcy w grupie leczonej Isa-VRd, wobec 31,3 miesięcy w grupie leczonej VRd.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania IMROZ był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 59,73 miesiąca, w analizie pierwotnej PFS wykazano statystycznie istotną poprawę PFS odpowiadającą zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 40,4% u pacjentów leczonych Isa-VRd w porównaniu do pacjentów leczonych VRd.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 15, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na Rycinie 5.

Tabela 15*: Skuteczność izatuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem, w porównaniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem, w leczeniu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia (analiza grupy zakwalifikowanej do badania [intent-to-treat])

Punkt końcowy	Izatuksymab + bortezomib + lenalidomid + deksametazon N=265	Bortezomib + lenalidomid + deksametazon N=181
Przeżycie bez progresji chorobya Mediana (miesiące) [95% CI] Współczynnik ryzykab [98,5% CI]	NR [NR -NR]	54,34 [45,21-NR]
	0,596 [0,406-0,876]
Wartość p (stratyfikowany test log rank)b	0,0009
CR lub lepiej (sCR oraz CR) [95% CI]c	74,7% [0,6904-0,7984]	64,1% [0,5664 -0,7107]
Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,0160
Brak obecności minimalnej choroby resztkowejd i CR [95% CI]c	55,5% [0,4927-0,6155]	40,9% [0,3365-0,4842]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)b	0,0026
Ogólny wskaźnik odpowiedzie Pacjenci odpowiadający na leczenie (sCR+CR+VGPR+PR) [95% CI]c	91,3% [0,8726-0,9442]	92,3% [0,8736-0,9571]
Ścisła odpowiedź całkowita (sCR) Odpowiedź całkowita (CR) Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) Odpowiedź częściowa (PR)	10,9% 63,8% 14,3% 2,3%	5,5% 58,6% 18,8% 9,4%

a Wyniki dotyczące PFS były oceniane przez Niezależną Komisję Oceny Odpowiedzi (IRC) na podstawie danych z laboratorium centralnego dotyczących białka M i centralnego przeglądu wyników radiologicznych badań obrazowych z użyciem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG). b Stratyfikacja na podstawie wieku (<70 lat w porównaniu z ≥70 lat) i stopnia R-ISS (I lub II w porównaniu z III lub z niesklasyfikowanymi) zgodnie z IRT. c Oszacowano metodą Cloppera-Pearsona. d Na podstawie poziomu czułości 10-5 w badaniu NGS w populacji ITT. e sCR, CR, VGPR i PR były oceniane przez IRC z użyciem kryteriów oceny odpowiedzi opracowanych przez IMWG. Wyniki należy interpretować opisowo.

• Data graniczna zbierania danych: 26 września 2023 r. Mediana czasu obserwacji = 59,73 miesiąca. NR: nie osiągnięto, ang. not reached.

Poprawę PFS w grupie otrzymującej Isa-VRd potwierdzano analizami wrażliwości i obserwowano ją u większości podgrup pacjentów, w tym u pacjentów z nieprawidłowością chromosomalną mutacją 1q21+ (HR=0,407; 95% CI: 0,253 do 0,653), w wieku ≥70 lat (HR=0,671; 95% CI: 0,463 do 0,972), z wyjściowym eGFR liczonym według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR=0,63; 95% CI: 0,371 do 1,068), z >1 wcześniej stosowaną linią leczenia

(HR=0,479; 95% CI: 0,294 do 0,778), z oceną PS >1 wg skali sprawności ECOG (HR=0,606; 95% CI: 0,246 do 1,493).

Negatywny wynik MRD w badaniu NGS (na podstawie poziomu czułości 10-5) osiągnięto u 58,1% pacjentów w grupie Isa-VRd z medianą czasu do wystąpienia pierwszego negatywnego wyniku MRD w badaniu NGS wynoszącą 196,5 dnia (zakres: 87-1834). U pacjentów w grupie VRd negatywny wynik MRD w badaniu NGS (na podstawie poziomu czułości 10-5) osiągnięto u 43,6% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia pierwszego negatywnego wyniku MRD w badaniu NGS wynoszącą 197,0 dni (zakres: 107-1512). Odsetek negatywnych wyników MRD w badaniu NGS utrzymywał się przez co najmniej 12 miesięcy i wystąpił u 46,8% pacjentów w grupie Isa-VRd oraz u 24,3% pacjentów w grupie VRd.

Mediana czasu do progresji nie została osiągnięta u pacjentów w grupie Isa-VRd i wynosiła 59,70 miesiąca (95% CI: 48,164 do NR) w grupie VRd (HR-0,414; 95% CI: 0,286 do 0,598). Mediana czasu odpowiedzi nie została osiągnięta u pacjentów w grupie Isa-VRd i wynosiła 58,25 miesiąca (95% CI: 44,583 do NR) w grupie VRd. Mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi wynosiła 1,51 miesiąca w grupie Isa-VRd oraz 1,48 miesiąca w grupie VRd. W grupie Isa-VRd, 52,1% pacjentów przerwało leczenie w trakcie badania, a 14,3% pacjentów przerwało leczenie z powodu progresji choroby. W grupie VRd, 75,7% pacjentów przerwało leczenie w trakcie badania, a 37% pacjentów przerwało leczenie z powodu progresji choroby. Mediana czasu do kolejnego leczenia szpiczaka nie została osiągnięta w grupie Isa-VRd, a w grupie VRd wynosiła 63,57 miesiąca (H=0,376; 95% CI: 0,265 do 0,534). W żadnej grupie terapeutycznej nie osiągnięto mediany przeżywalności ogólnej. Na podstawie analizy opisowej danych dotyczących przeżywalności ogólnej stwierdzono, że 26% pacjentów w grupie Isa-VRd i 32,6% pacjentów w grupie VRd zmarło (HR=0,776; 99,97% CI: 0,407 do 1,48).

Rycina 5 - Krzywe Kaplana-Meiera PFS – populacja ITT – badanie IMROZ (ocena przez IRC)

Data graniczna zbierania danych = 26 września 2023 r.

GMMG-HD7 (IIT 15403)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania izatuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem oceniano w badaniu GMMG-HD7 – prospektywnym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby w 2 grupach badaniu fazy III prowadzonym przez Niemieckojęzyczną Wieloośrodkową Grupę ds. Szpiczaka (GMMG) – u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikowali się do przeszczepienia komórek macierzystych. Możliwość kwalifikowania pacjentów do ASCT oceniano głównie na podstawie wieku pacjenta (<70 lat) lub chorób współistniejących, które mogłyby uniemożliwić pacjentowi otrzymanie terapii wysokodawkowej w związku z przeszczepem autologicznym. Badanie przeprowadzono w 2 częściach; część 1 obejmuje leczenie indukcyjne i intensyfikujące, a część 2 to leczenie podtrzymujące (faza trwająca obecnie). Opisano wyniki części 1.

Łącznie 662 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej izatuksymab w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (Isa-VRd: 331 pacjentów) lub bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (VRd: 331 pacjentów), podawanych w obu grupach w 3 cyklach (cyklach 1–3) trwających po 42 dni w ramach leczenia indukcyjnego. Po cyklu 3 pacjenci otrzymywali standardowe leczenie intensyfikujące, w tym ASCT. ASCT powtórzono 2–3 miesiące po początkowym ASCT u pacjentów bez CR lub pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. W części 2, przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego, pacjentów ponownie zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej izatuksymab w połączeniu z lenalidomidem albo sam lenalidomid. Leczenie podtrzymujące jest podawane w cyklach 28-dniowych przez maksymalnie 3 lata, do czasu wystąpienia progresji choroby lub nadmiernej toksyczności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W obu grupach leczenia pacjenci otrzymywali deksametazon tylko w pierwszym cyklu leczenia podtrzymującego.

W okresie indukcji izatuksymab w dawce 10 mg/kg podawano we wlewie dożylnym w dniach 1, 8, 15, 22 i 29 w cyklu 1 oraz w dniach 1, 15 i 29 w cyklach od 2 do 3. Bortezomib podawano podskórnie w dawce 1,3 mg/m2 w dniach 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32 każdego cyklu. Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg/dobę w dniach od 1 do 14 oraz od 22 do 35 każdego cyklu. Deksametazon (dożylnie w dniach wlewu izatuksymabu oraz doustnie w pozostałych dniach) w dawce 20 mg/dobę podawano w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 i 33 każdego cyklu.

Ogólna charakterystyka demograficzna i cechy choroby podczas oceny wyjściowej były podobne w obu grupach leczenia (Isa-VRd oraz VRd). Mediana wieku pacjentów wynosiła 59,5 roku (zakres: 26–70 lat), a 23,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat. Odsetek pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) wynosił 19,7% w grupie Isa-VRd w porównaniu z 17,7% w grupie VRd. Stopień zaawansowania ISS (International Staging System) w chwili włączenia do badania wynosił I u 41,4%, II u 36,9% i III u 21,8% pacjentów. Stopień zaawansowania R-ISS (Revised International Staging System) w chwili włączenia do badania wynosił I u 26,6%, II u 61% i III u 8% pacjentów. Ogółem u 18,7% pacjentów występowały nieprawidłowości chromosomalne związane z wysokim ryzykiem w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu; zmiany del(17p), t(4;14) i t(14;16) występowały u odpowiednio 8,9%, 10,1% i 2,6% pacjentów. Ponadto u 32,9% pacjentów występowała amplifikcja 1q21+.

Mediana czasu trwania leczenia indukcyjnego wynosiła 18 tygodni w grupach Isa-VRd i VRd. Mediana czasu udziału w części 1 (leczenie indukcyjne i intensyfikujące) wynosiła 45,4 tygodnia w grupie Isa-VRd oraz 45,1 tygodnia w grupie VRd.

Wskaźnik negatywnego statusu minimalnej choroby resztkowej (ang. Minimal residual disease, MRD) po leczeniu indukcyjnym, który był pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w badaniu GMMG-HD7, wynosił 50,5% (95% CI: 44,9% do 56%) w grupie Isa-VRd w porównaniu z 35,6% (95% CI: 30,5% do 41,1%) w grupie VRd (iloraz szans: 1,838, 95% CI: 1,346 do 2,511; wartość p: 0,0001). Wyniki wykazały poprawę wskaźnika negatywnego statusu MRD (NGF na poziomie czułości 10-5), co stanowi wzrost o 14,8% w grupie Isa-VRd w porównaniu z grupą VRd po leczeniu indukcyjnym.

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 49,31 miesiąca, analiza PFS od pierwszej randomizacji wykazała statystycznie istotną poprawę z redukcją ryzyka progresji choroby lub zgonu o 35,7% u pacjentów leczonych Isa-VRd w porównaniu z pacjentami otrzymującymi VRd podczas indukcji, a następnie ASCT i leczenia podtrzymującego lenalidomidem (HR=0,643; 95% CI: 0,456 do 0,907).

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 16, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na rycinie 6.

Tabela 16: Skuteczność izatuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem, w porównaniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem, w leczeniu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego, pacjenci kwalifikujący się do przeszczepienia (analiza grupy zakwalifikowanej do badania [intent-to-treat])

Punkt końcowy	Izatuksymab + bortezomib + lenalidomid + deksametazon (N=331)	Bortezomib + lenalidomid + deksametazon (N=331)
PFS od pierwszej randomizacji, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem Mediana (miesiące)	NR	NR
[95% CI]	[NR – NR]	[51,351 do NR]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,643 [0,456, 0,907]
Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,0111

a Dwustronny poziom istotności wynosi 0,028. b Stratyfikacja według R-ISS (I lub II albo III albo niesklasyfikowani) zgodnie z IRT.

Wskaźnik CR przy zakończeniu leczenia indukcyjnego wynosił 24,8% (95% CI: 20,2% do 29,8%) w grupie Isa-VRd w porównaniu z 22,1% (95% CI: 17,7% do 26,9%) w grupie VRd. Wskaźnik CR przy zakończeniu fazy intensyfikacji wynosił 46,5% (95% CI: 41,1% do 52,1%) w grupie Isa-VRd w porównaniu z 37,2% (95% CI: 31,9% do 42,6%) w grupie VRd.

U 18,7% pacjentów w grupie Isa-VRd zarówno wskaźnik ujemnego statusu NGF MRD (próg czułości 10-5), jak i CR zostały osiągnięte przy zakończeniu fazy indukcji w porównaniu z 14,5% w grupie VRd. U 40,5% pacjentów w grupie Isa-VRd zarówno wskaźnik ujemnego statusu NGF MRD (próg czułości 10-5), jak i CR zostały osiągnięte przy zakończeniu fazy intensyfikacji w porównaniu z 26,6% w grupie VRd.

W okresie indukcji 5,4% pacjentów przerwało badane leczenie w grupie Isa-VRd w porównaniu z 10,6% pacjentów w grupie VRd.

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 49,31 miesiąca zmarło 14,8% pacjentów w grupie Isa-VRd oraz 12,7% pacjentów w grupie VRd.

Rycina 6 – Krzywe Kaplana-Meiera PFS – populacja ITT – badanie GMMG-HD7

Data graniczna zbierania danych = 31 stycznia 2024 r.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań izatuksymabu w postaci dożylnej w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych tkanki krwiotwórczej i limfoidalnej. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

Jednoramienne badanie fazy 2 z udziałem 67 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przeprowadzono w 3 oddzielnych kohortach chorobowych. Skuteczność oceniano u pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną typu T (T-ALL, 11 pacjentów), ostrą białaczką limfoblastyczną typu B (B-ALL, 25 pacjentów) i ostrą białaczką szpikową (AML, 23 pacjentów). W przypadku pacjentów z T-ALL i B-ALL leczenie składało się z jednego cyklu indukcyjnego i jednego cyklu konsolidacyjnego. W przypadku pacjentów z AML leczenie składało się z maksymalnie dwóch cykli indukcyjnych. Mediana wieku wynosiła 8 lat (zakres od 17 miesięcy do 17 lat). Pacjentów leczono izatuksymabem w skojarzeniu ze standardowymi chemioterapiami (np. antymetabolitami, antracyklinami i środkami alkilującymi). W analizie pośredniej odsetek całkowitych odpowiedzi (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, zdefiniowany jako całkowita odpowiedź, CR, lub całkowita odpowiedź z niepełną regeneracją obwodową, CRi) nie osiągnął wstępnie określonego progu statystycznego w 3 kohortach u 52,0% pacjentów z B-ALL, 45,5% pacjentów z T-ALL i 60,9% pacjentów z AML osiągających całkowitą odpowiedź (CR+CRi). Badanie przerwano po wstępnie określonej analizie okresowej.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę izatuksymabu oceniano u 476 pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych izatuksymabem podawanym we wlewie dożylnym w monoterapii lub w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem, w dawkach od 1 do 20 mg/kg mc. podawanych raz na tydzień; co 2 tygodnie; co 2 tygodnie przez 8 tygodni, a następnie co 4 tygodnie; bądź też co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co 2 tygodnie.

Izatuksymab wykazuje nieliniową farmakokinetykę z dystrybucją zależną od cząsteczek docelowych, z powodu wiązania się leku z receptorem CD38.

Ekspozycja na izatuksymab (pole pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu, ang. area under the curve, AUC) ulega zwiększeniu w sposób więcej niż proporcjonalny do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 1 do 20 mg/kg mc. w ramach schematu podawania co 2 tygodnie, zaś nie obserwuje się odchyleń od proporcjonalności do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 5 do 20 mg/kg mc. w ramach schematu podawania leku co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co 2 tygodnie. Wynika to z wysokiego udziału nieliniowego klirensu zależnego od cząsteczek docelowych w klirensie całkowitym w przypadku dawek poniżej 5 mg/kg mc., który staje się pomijalny w przypadku większych dawek. Po podawaniu izatuksymabu w dawce 10 mg/kg mc. co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co 2 tygodnie mediana czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosiła 18 tygodni, z 3,1-krotną akumulacją. W badaniu klinicznym ICARIA-MM, przeprowadzonym u pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem, średnie (CV%) przewidywane maksymalne stężenie w osoczu C i AUC w stanie max stacjonarnym wynosiły odpowiednio 351 µg/ml (36,0%) i 72600 µg·h/ml (51,7%). Pomimo zmiany z metody podawania wlewu izatuksymabu w zależności od masy ciała na metodę podawania wlewu o stałej objętości, która spowodowała zmiany t , zmiana metody miała ograniczony wpływ na max ekspozycję farmakokinetyczną, przy porównywalnej wartości symulowanego Cmax w stanie stacjonarnym (283 µg/ml w porównaniu z 284 µg/ml) i Cmin po 4 tygodniach (119 µg/ml w porównaniu z 119 µg/ml) dla pacjentów o średniej masie ciała (76 kg). C i C dla pacjentów z max min innych grup masy ciała były również porównywalne. W badaniu klinicznym IKEMA, przeprowadzonym u pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem, średnie (CV%) przewidywane maksymalne stężenie w osoczu C i AUC w stanie max stacjonarnym wynosiły odpowiednio 637 µg/ml (30,9%) i 152000 µg·h/ml (37,8%).

Po podaniu izatuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w zalecanej dawce i według zalecanego schematu średnie (CV%) przewidywane wartości Cmax i AUC izatuksymabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 604 μg/ml (21,9%) i 155 000 μg∙h/ml (23,9%). W badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM, u których stwierdzono dodatni wynik oznaczenia ADA, obserwowano tendencję do niższej ekspozycji ze zmniejszeniem skumulowanej wartości AUC o 23–29% w ciągu pierwszych 4 lub 6 tygodni leczenia w cyklu 1) u pacjentów z dodatnim wynikiem badania ADA w porównaniu z pacjentami z ujemnym wynikiem badania ADA. Jednakże, ponieważ odpowiedź ADA była przemijająca i występowała głównie na początku leczenia izatuksymabem, ekspozycja w stanie stacjonarnym pomiędzy pacjentami z dodatnim wynikiem badania ADA a pacjentami z ujemnym wynikiem badania ADA pozostawała na porównywalnym poziomie.

Interakcje z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi Równoczesne podawanie izatuksymabu z pomalidomidem lub izatuksymab z karfilzomibem lub izatuksymabu z bortezomibem i lenalidomidem nie miało wpływu na farmakokinetykę tych leków.

Dystrybucja Oszacowana całkowita objętość dystrybucji izatuksymabu wynosi 8,75 l.

Metabolizm Ponieważ izatuksymab jest dużym białkiem, powinien być metabolizowany w wyniku nieulegających wysyceniu procesów katabolizmu proteolitycznego.

Eliminacja Izatuksymab jest eliminowany w dwóch równoległych szlakach, tj. w nieliniowym szlaku zależnym od cząsteczek docelowych dominującym w przypadku jego małych stężeń oraz w nieswoistym szlaku liniowym dominującym w przypadku większych stężeń. W zakresie stężeń terapeutycznych w osoczu dominuje szlak liniowy i stężenie leku zmniejsza się z czasem o 50% do wartości w stanie stacjonarnym wynoszącej 9,55 ml/h (0,229 l/dobę). W rezultacie końcowy okres półtrwania leku wynosi 28 dni.

Końcowy okres półtrwania leku w stanie stacjonarnym, oszacowany w analizie farmakokinetycznej populacji z szerszą populacją (N=769) otrzymującą izatuksymab w postaci dożylnej lub podskórnej w skojarzeniu z Pd, Kd i VRd, wynosi 40 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek Analiza farmakokinetyczna populacji obejmująca 476 pacjentów w wieku od 36 do 85 lat wykazała ekspozycję na izatuksymab u pacjentów w wieku <75 lat (n=406) porównywalną do obserwowanej u pacjentów w wieku ≥75 lat (n=70).

Płeć Analiza farmakokinetyczna populacji obejmująca 207 pacjentek (43,5%) i 269 pacjentów (56,5%) nie wykazała istotnego klinicznie wpływu płci na farmakokinetykę izatuksymabu.

Rasa Analiza farmakokinetyczna populacji obejmująca 377 pacjentów rasy białej (79%), 25 pacjentów rasy żółtej (5%), 18 pacjentów rasy czarnej (4%) i 33 pacjentów innych ras (7%) nie wykazała istotnego klinicznie wpływu rasy na farmakokinetykę izatuksymabu.

Masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji z wykorzystaniem danych od 476 pacjentów, klirens izatuksymabu zwiększył się wraz ze zwiększaniem się masy ciała, co potwierdza słuszność dawkowania opartego o masę ciała pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań nad stosowaniem izatuksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Spośród 476 pacjentów objętych analizami farmakokinetycznymi populacji, u 65 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 razy górna granica normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN] i u 1 pacjenta występowały umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AST). Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę izatuksymabu. Wpływ umiarkowanych (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) i ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) na farmakokinetykę izatuksymabu nie jest znany. Jednak ponieważ izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie powinien być usuwany z organizmu drogą metabolizmu zależnego od enzymów wątrobowych, w związku z czym zmienność czynności wątroby nie powinna wpływać na jego eliminację (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań nad stosowaniem izatuksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetycznych populacji obejmujących 476 pacjentów uwzględniono 192 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m2 pow. ciała ≤ szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (e-GFR) <90 ml/min/1,73 m2 pow. ciała), 163 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (30 ml/min/1,73 m2 pow. ciała ≤ e GFR <60 ml/min/1,73 m2 pow. ciała) i 12 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (e-GFR <30 ml/min/1,73 m2 pow. ciała). Analizy nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ zaburzeń czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego na farmakokinetykę izatuksymabu w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Analiza farmakokinetyczna populacji obejmującej 22 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD – End-Stage Renal Disease) uwzględniając pacjentów dializowanych (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) nie wykazała klinicznie istotnego wpływu ESRD na farmakokinetykę izatuksymabu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

W populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 17 miesięcy do 17 lat), po pierwszym podaniu izatuksymabu, w 3 kohortach, średnie Cmax wynosiło od 322 do 433 µg/ml, średnie AUC1tydzień wynosiło od 28592 to 31703 µg·h/ml, a po wielokrotnym podawaniu izatuksymabu przez 3 tygodnie skumulowana średnia AUC wynosiła od 130862 do 148397 µg·h /ml. Dane farmakokinetyczne zgłaszane u dzieci i młodzieży z AML i ALL odpowiadały danym uzyskanym u dorosłych z ALL i MM otrzymujących tę samą dawkę izatuksymabu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, chociaż wybrany gatunek nie jest reaktywny farmakologicznie, w związku z czym nie jest znana istotność tych wyników dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza Histydyny chlorowodorek jednowodny Histydyna Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Po rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu do infuzji izatuksymabu w trakcie stosowania, w czasie 48 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie 8 godzin (co obejmuje czas podawania wlewu) w temperaturze pokojowej (15°C - 25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekroczyć 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie jest konieczna ochrona przed światłem w trakcie przechowywania w worku infuzyjnym.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Koncentrat 5 ml zawierający 100 mg izatuksymabu w 6 ml fiolce z bezbarwnego szkła typu I zamkniętej korkiem bromobutylowym powlekanym ETFE (kopolimerem etylenu i tetrafluoroetylenu). Fiolki są zabezpieczone aluminiowym kapslem z szarą nakładką typu flip-off. Objętość napełniania ustalono w taki sposób, aby zapewnić możliwość pobrania 5 ml (tj. wynosi ona 5,4 ml). Opakowanie zawiera jedną lub trzy fiolki.

Koncentrat 25 ml zawierający 500 mg izatuksymabu w 30 ml fiolce z bezbarwnego szkła typu I zamkniętej korkiem bromobutylowym powlekanym ETFE (kopolimerem etylenu i tetrafluoroetylenu). Fiolki są zabezpieczone aluminiowym kapslem z niebieską nakładką typu flip-off. Objętość napełniania ustalono w taki sposób, aby zapewnić możliwość pobrania 25 ml (tj. wynosi ona 26 ml). Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie do podania dożylnego

Przygotowanie roztworu do infuzji musi się odbywać w warunkach aseptycznych.

• Dawkę (w mg) koncentratu produktu leczniczego Sarclisa należy obliczyć w zależności od masy ciała pacjenta (zmierzonej przed każdym cyklem, aby odpowiednio skorygować podawaną dawkę, patrz punkt 4.2). W celu uzyskania dawki wymaganej u pacjenta może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki.
• Fiolki koncentratu produktu leczniczego Sarclisa należy sprawdzić wzrokowo przed rozcieńczeniem w celu wykrycia obecności cząstek stałych lub zmian barwy roztworu.
• Nie wstrząsać fiolkami.
• Należy usunąć objętość równą wymaganej objętości koncentratu produktu leczniczego Sarclisa z worka zawierającego 250 ml środka rozcieńczającego - roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu glukozy 5%.
• Należy pobrać odpowiednią objętość koncentratu produktu leczniczego Sarclisa z fiolki i rozcieńczyć ją w 250 ml worku infuzyjnym z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworem glukozy 5%.
• Worek infuzyjny musi być wykonany z poliolefin (PO), polietylenu (PE), polipropylenu (PP), polichlorku winylu (PVC) z di-(2-etyloheksylo)-ftalanem (DEHP) lub octanu etylowo winylowego (EVA).
• Delikatnie zmieszać rozcieńczony roztwór poprzez odwrócenie worka. Nie wstrząsać.

Podawanie

• Roztwór do infuzji musi zostać podany we wlewie dożylnym z użyciem zestawu do infuzji dożylnych [z PE, PVC z lub bez DEHP, polibutadienu (PBD) lub poliuretanu (PU)] z wbudowanym filtrem o średnicy porów wynoszącej 0,22 mikrona [z polieterosulfonu (PES), polisulfonu lub nylonu].
• Roztwór do infuzji należy podawać przez okres, którego długość zależy od szybkości wlewu (patrz punkt 4.2).
• Nie jest konieczna ochrona przed światłem przygotowanego worka infuzyjnego w standardowym otoczeniu oświetlonym sztucznym światłem.
• Roztworu izatuksymabu nie należy podawać przez ten sam zestaw do infuzji dożylnych równocześnie z innymi lekami.

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1435/001 EU/1/20/1435/002 EU/1/20/1435/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 maja 2020 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 lutego 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.