Savene

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Fiolka z proszkiem: liofilizat barwy białej lub prawie białej.

Butelka z rozpuszczalnikiem: klarowny izotoniczny roztwór (295 mOsml/l, pH ok. 7,4).

Produkt Savene jest wskazany w leczeniu wynaczynienia antracyklin u dorosłych.

Produkt Savene musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych.

Dawkowanie Leczenie powinno być podawane raz na dobę przez 3 kolejne dni. Zalecana dawka to: 1. dzień: 1000 mg/m2 pc. 2. dzień: 1000 mg/m2 pc. 3. dzień: 500 mg/m2 pc.

Pierwszą infuzję należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu 6 godzin od wynaczynienia. W 2. i 3. dniu kuracji produkt należy podać o tej samej porze (+/- 3 godz.) co 1. dnia.

W przypadku pacjentów o powierzchni ciała ponad 2 m2 nie należy stosować dawki pojedynczej większej niż 2000 mg.

Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z łagodnym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min) lek dawka Savene powinna zostać obniżona o 50% (patrz punkt 4.4 oraz 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ nie prowadzono badań obejmujących osoby z zaburzeniem czynności wątroby, w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania deksrazoksanu (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w wieku podeszłym Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób w podeszłym wieku i nie zaleca się stosowania deksrazoksanu u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Savene u dzieci w wieku poniżej 18 lat i nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania Do użytku dożylnego po rekonstytucji i rozcieńczeniu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Zalecaną dawkę należy podawać w infuzji dożylnej przez 1-2 godz. do dużej żyły na kończynie lub w okolicy anatomicznej nieobjętej wynaczynieniem. Aby zapewnić wystarczające ukrwienie, środki oziębiające (np. okłady z lodu) należy usunąć z obszaru wynaczynienia na co najmniej 15 minut przed podaniem produktu Savene.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Jednoczesne stosowanie szczepionek przeciw żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

Ciągłe monitorowanie Po zakończeniu leczenia należy regularnie kontrolować stan miejscowy aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Jeżeli podejrzewa się wynaczynienie związków nieantracyklinowych wywołujących reakcję pęcherzową (np. winkrystyna, mitomycyna, winorelbina) podawanych przez ten sam dostęp dożylny, należy pamiętać, że Savene nie pozwala na skuteczne zwalczanie skutków wywołanych przez te związki.

Produkt Savene jest przeznaczony do stosowania u pacjentów otrzymujących terapię cytotoksyczną antracyklinami. Zatem w tej grupie osób wystąpi efekt addytywny działania cytotoksycznego leku (szczególnie odwracalna toksyczność hematologiczna o maksymalnym nasileniu w 11.-12. dniu leczenia) oraz podstawowej chemioterapii. Z tego powodu należy prowadzić regularną kontrolę parametrów hematologicznych.

Monitorowanie czynności wątroby i nerek U pacjentów ze znanymi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić dysfunkcja tego narządu (zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny), szczególnie po podaniu dawek deksrazoksanu powyżej 1000 mg/m2 pc. Dlatego w tej grupie pacjentów przed każdym podaniem deksrazoksanu zaleca się wykonanie badań parametrów czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.2).

Ponieważ u pacjentów z dysfunkcją nerek może dojść do zmniejszenia szybkości eliminacji deksrazoksanu, w początkowym stadium zaburzenia czynności nerek należy prowadzić obserwację w kierunku objawów toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.2 odnośnie zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny<40 ml/min)).

Reakcja anafilaktyczna U pacjentów leczonych deksrazoksanem oraz antracyklinami (patrz punkt 4.8) zaobserwowano występowanie reakcji anafilaktycznej, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji skórnych, skurczu oskrzeli, niewydolności oddechowej, niedociśnienia oraz utraty świadomości. Przed podaniem należy szczególnie rozważyć wcześniejszą alergię (w wywiadzie) na deksrazoksan (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ponieważ deksrazoksan wykazuje działanie mutagenne i jest stosowany z antracyklinami o znanych właściwościach cytotoksycznych, mutagennych i embriotoksycznych, nie zaleca się zarówno aktywnym seksualnie mężczyznom, jak i kobietom w wieku rozrodczym płodzić dziecka / zachodzić w ciążę i powinni oni stosować środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety powinny bezzwłocznie poinformować swojego lekarza prowadzącego o zajściu w ciążę (patrz punkt 4.3 i 4.6).

Zawartość potasu i sodu Rozpuszczalnik Savene zawiera potas (98 mg na butelkę 500 ml), co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie. U pacjentów zagrożonych hiperkaliemią należy prowadzić ścisłe monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Rozpuszczalnik Savene zawiera również sód (1,61 g/500 ml), co odpowiada 81% zalecanej przez WHO dziennej dawki maksymalnej, która wynosi 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie: Szczepionka przeciw żółtej febrze: ryzyko wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego zagrażającego zgonem (patrz punkt 4.3).

Niezalecane jednoczesne stosowanie:

• Inne szczepionki zawierające żywe, atenuowane drobnoustroje: istnieje ryzyko uogólnionej choroby zagrażającej zgonem. Ryzyko jest zwiększone u osób z upośledzoną odpornością na skutek chorób zasadniczych lub przyjmujące dodatkową chemioterapię. Jeżeli to możliwe, należy stosować inaktywowane szczepionki (poliomyelitis).
• Nie należy podawać dimetylosulfotlenku (DMSO) pacjentom, którzy otrzymują deksrazoksan w leczeniu wynaczynienia spowodowanego przez antracykliny (patrz punkt 5.3).
• Fenytoina: produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym mogą zmniejszyć wchłanianie fenytoiny i prowadzić do zaostrzenia przebiegu drgawek. Deksrazoksan nie jest zalecany w połączeniu z fenytoiną.

Należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie: Cyklosporyna, takrolimus: silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko choroby limfoproliferacyjnej.

Interakcje częste w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych:

• Ze względu na zwiększenie ryzyka powikłań zatorowych u chorych na nowotwory złośliwe często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. U pacjentów leczonych antykoagulantami należy częściej wykonywać badanie kontrolne, ponieważ leki cytotoksyczne mogą wykazywać interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi
• Ponieważ deksrazoksan może potęgować toksyczność chemioterapii, podczas której doszło do wynaczynienia, konieczne jest uważne monitorowanie parametrów hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Interakcje swoiste dla deksrazoksanu: Podczas badań pięciu głównych izoenzymów cytochromu P-450 (CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4), żaden z izoenzymów nie był hamowany przez deksrazoksan.

Podczas jednoczesnego przyjmowania doksorubicyny (50 do 60 mg/m2 pc.) lub epirubicyny (60 do 100 mg/m2 pc.) nie zaobserwowano znaczącego wpływu na farmakokinetyki deksrazoksanu. W przeprowadzonych badaniach, nie zaobserwowano żadnego wpływu na farmakokinetyki doksorubicyny. Z ograniczonych dowodów z badań wynika, że klirens epirubicyny zwiększa się po wcześniejszym przyjęciu deksrazoksanu, gdy dawka epirubicyny jest duża (120-135 mg/m2 pc.). Jednak w badaniach tych deksrazoksan był podany przed zastosowaniem antracyklin.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ponieważ deksrazoksan wykazuje działanie mutagenne i jest stosowany z antracyklinami o znanych właściwościach cytotoksycznych, mutagennych i embriotoksycznych, nie zaleca się zarówno aktywnym seksualnie mężczyznom, jak i kobietom w wieku rozrodczym płodzić dziecka / zachodzić w ciążę i powinni oni stosować środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety powinny bezzwłocznie poinformować swojego lekarza prowadzącego o zajściu w ciążę (patrz punkt 4.3).

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania deksrazoksanu u kobiet w okresie ciąży. Leczenie kobiet w ciąży deksrazoksanem może być szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeżeli nie jest to bezwzględnie wskazane, deksrazoksan nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy deksrazoksan przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ istnieje ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych po ekspozycji na deksrazoksan u niemowląt otrzymujących pokarm naturalny, w czasie leczenia produktem Savene karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność Dane dotyczące płodności z badań przeprowadzonych na zwierzętach są ograniczone, ale po podaniu dawki wielokrotnej zaobserwowano zmiany w jądrach u szczurów i królików (patrz punkt 5.3).

Zawroty głowy, senność i omdlenia były zgłaszane u kilku pacjentów włączanych do badań Savene TT01 i TT02 (patrz punkt 4.8). Deksrazoksan wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W szeregu opublikowanych doniesień obejmujących łącznie ponad 1000 pacjentów wykazano występowanie stałych, zależnych od dawki działań niepożądanych. Najczęściej występujące działania niepożądane to: nudności/wymioty, hamowanie czynności szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość), reakcja w miejscu wstrzyknięcia, biegunka, zapalenie jamy ustnej oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT). Wszystkie działania niepożądane ustępowały po krótkim czasie.

Poniższe informacje opracowano na podstawie dwóch badań klinicznych (TT01 i TT02), podczas których Savene podawano w przypadkach wynaczynienia chemioterapeutyku.

Działania niepożądane typowo towarzyszące klasycznej chemioterapii oraz leczeniu deksrazoksanem: nudności/wymioty stwierdza się u około jednej trzeciej pacjentów, neutropenię i małopłytkowość u około połowy pacjentów, natomiast zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT) występuje rzadziej. Poniżej zestawiono działania niepożądane obserwowane podczas dwóch badań.

Częstość występowania działań niepożądanych (zgodnie z klasyfikacją MedDRA) w badaniach TT01 oraz TT02 (n =80 pacjentów) (Uwaga: liczbę zaburzeń krwi i układu chłonnego podano w odrębnej tabeli zawierającej wyniki badań laboratoryjnych) Zgłaszane działania niepożądane przedstawiono zgodnie z oszacowaniem częstości ich występowania:

Bardzo często (≥ 1/10). Często (> 1/100 do < 1/10). Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Kategorie układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie pooperacyjne
	Często	Zakażenie
		Zakażenie z neutropenią
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana	Reakcje anafilaktyczne
	Częstość nieznana	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy
		Utrata czucia
		Omdlenie
		Drżenie mięśniowe
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zapalenie żył
		Powierzchowne zapalenie żył
		Zakrzepica żył kończyn
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność
		Zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
	Często	Wymioty
		Biegunka
		Zapalenie jamy ustnej
		Suchość błony śluzowej w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Łysienie
		Świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, i tkanki łącznej	Często	Ból mięśniowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwawienie z pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Ból w miejscu wstrzyknięcia
	Często	Gorączka
		Zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia
		Rumień w miejscu wstrzyknięcia
		Zmęczenie
		Stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia
		Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia
		Obrzęki obwodowe
		Senność
Badania diagnostyczne	Często	Zmniejszenie masy ciała
Kategorie układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często	Powikłania gojenia ran

Częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych w badaniach TT01 i TT02 (n =80 pacjentów)

Badanie laboratoryjne	Liczba pacjentów (po ocenie początkowej)	Stopnia 3.-4. wg kryteriów CTC
		N	%
Hemoglobina	80	2	2,5%
Białe krwinki	80	36	45,0%
Neutrofile	78	36	46,2%
Płytki krwi	80	17	21,3%
Sód (hiponatremia)	79	5	6,3%
Potas (hipokaliemia)	79	2	2,5%
Potas (hiperkaliemia)	79	0	0,0%
Fosfataza alkaliczna	77	0	0,0%
Bilirubina	77	1	1,3%
AspAT	57	2	3,5%
AlAT	71	3	3,9%
Kreatynina	76	2	2,6%
LDH	78	0	0,0%
Wapń całk. (hipokalcemia)	28	2	7,1%

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania istnieje duże ryzyko wystąpienia następujących objawów przedmiotowych i podmiotowych: leukopenii, małopłytkowości, nudności, wymiotów, biegunki, odczynów skórnych oraz łysienia. Należy stosować leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające toksyczność leków przeciwnowotworowych, kod ATC: V03AF02

W piśmiennictwie opisano dwie właściwości farmakodynamiczne deksrazoksanu:

1. Zapobieganie działaniu kardiotoksycznemu antracyklin i

2. Działanie przeciwnowotworowe

Mechanizm działania Dwa główne mechanizmy działania deksrazoksanu to:

1. Chelatowanie żelaza, zwłaszcza przez metabolity o otwartym pierścieniu, osłabia zależny od

obecności żelaza wolnorodnikowy stres oksydacyjny związany z kardiotoksycznością indukowaną przez antracykliny.

2. Hamowanie aktywności topoizomerazy II.

Nie wiadomo, w jakim stopniu wymienione mechanizmy biorą udział w działaniu zapobiegającym niszczeniu tkanek po wynaczynieniu antracyklin.

W kilku badaniach opisano zwiększenie wydalania żelaza i cynku z moczem oraz zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. To zjawisko prawdopodobnie występuje w następstwie chelatowania.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: Program badań klinicznych produktu Savene (deksrazoksanu) obejmował dwa wieloośrodkowe badania prowadzone metodą otwartej próby w grupach pojedynczych, w celu analizy skuteczności zapobiegania, po dożylnym podaniu produktu Savene, uszkodzeniu tkanek po przypadkowym wynaczynieniu antracykliny oraz w zapobieganiu rutynowej resekcji zmienionych chorobowo tkanek.

Z uwagi na niewielką częstość występowania tego powikłania porównanie przeprowadzono przy użyciu danych historycznych, w których częstość występowania interwencji chirurgicznych wyniosła 35-50 %, a w jednym z państw 100 % w przypadkach potwierdzonych badaniem biopsyjnym.

W obu badaniach zastosowano ten sam schemat leczenia. Leczenie produktem Savene należało rozpocząć w ciągu 6 godz. od zdarzenia, a następnie powtórzyć po 24 i 48 godzinach. Pierwsza i druga dawka wynosiła po 1000 mg/m2 pc., a trzecia 500 mg/m2 pc.

Wymogiem włączenia do fazy badania dotyczącej skuteczności było potwierdzenie wynaczynienia antracykliny w badaniu metodą mikroskopii fluorescencyjnej tkanek z co najmniej jednej biopsji.

W celu badawczym pacjentów, u których doszło do wynaczynienia z dostępu żylnego centralnego, nie objęto analizą skuteczności.

W badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z neutropenią i trombocytopenią (stopień nasilenia objawów > 1 wg kryteriów CTC - Common Toxicity Criteria).

Do badania TT01 zakwalifikowano 23 pacjentów, którzy otrzymali produkt Savene. Kryteria oceny skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania spełniało 18 pacjentów, a dodatkowych 5 jedynie kryteria oceny toksyczności. Interwencja chirurgiczna nie była konieczna u żadnego z pacjentów.

Do badania TT02 włączono 57 pacjentów, którzy następnie otrzymali pierwszą dawkę produktu Savene. 36 pacjentów spełniało kryteria oceny skuteczności. Jedynie u 1 z 36 konieczna była interwencja chirurgiczna.

Wszyscy uczestnicy obu badań uprzednio otrzymywali antracykliny. Najczęściej stosowaną antracykliną (u 56% pacjentów) była epirubicyna.

W obu badaniach leczenie deksrazoksanem zapobiegało martwicy, umożliwiając większości (70,4%) pacjentów kontynuację leczenia przeciwnowotworowego zgodnie z harmonogramem oraz zmniejszało częstość występowania powikłań (odnotowano jedynie kilka łagodnych odległych powikłań leczenia).

5.2 Farmakokinetyka

Produkt Savene jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.

Dystrybucja W opublikowanych pracach wykazano, że kinetyka deksrazoksanu w surowicy po podaniu dożylnym przebiega zgodnie z założeniami otwartego modelu dwukompartmentowego w sposób niezależny od dawki i schematu dawkowania. Pozorne objętości dystrybucji wynoszą od 0,13 do 1,3 l/kg (mediana: 0,49 l/kg). Objętość dystrybucji nie zależy od dawki. Wartości pola pod krzywą były proporcjonalnie zależne od dawki. Dystrybucja do tkanek przebiega w szybkim tempie. Największe stężenia niezmienionego związku macierzystego oraz produktów hydrolizy występują w wątrobie i nerkach. Około 2% deksrazoksanu wiąże się z białkami.

Metabolizm Deksrazoksan podlega najpierw procesowi hydrolizy wewnątrzkomórkowej, w wyniku której powstają dwie pochodne (B i C) o otwartym pierścieniu, a następnie postać o dwu otwartych pierścieniach (ADR-925), podobna strukturalnie do EDTA, o silnych właściwościach chelatujących żelazo oraz kationy dwuwartościowe, np. jony wapnia.

Eliminacja Deksrazoksan charakteryzuje się dwufazową kinetyką eliminacji. Okres półtrwania w początkowej fazie eliminacji (alfa) wynosi 0,18-1 godz. (mediana: 0,34 godz.), a w końcowej fazie eliminacji 1,9 9,1 godz. (mediana: 2,8 godz.). Całkowita ilość odzyskanego w moczu niezmienionego deksrazoksanu wynosi 34–60 %. Klirens ogólnoustrojowy nie zależy od dawki. Parametry farmakokinetyczne metabolitów obliczono na podstawie wyników jednego badania obejmującego pięciu pacjentów. Średnie okresy półtrwania w fazie eliminacji metabolitu B z otwartym pierścieniem wynosiły 0,9-3,9 godz. (n=5), a metabolitu C wynosiły 0,5-0,8 godz. (n=3). W piśmiennictwie brak danych na temat okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitu ADR-925 z dwoma otwartymi pierścieniami. Opisywane stężenie metabolitu ADR-925 zwiększa się 3-krotnie w ciągu 15 min od infuzji dawki 1500 mg/m2, przez 4 kolejne godziny utrzymuje się na względnie stałym poziomie, a po 24 godzinach zmniejsza się o około połowę.

W badaniach in vitro wykazano dużą stabilność deksrazoksanu w mikrosomach pochodzenia ludzkiego, co oznacza, że prawdopodobieństwo metabolizmu przy udziale układu cytochromu P-450 jest niewielkie.

Ze względu na brak wystarczającej liczby danych nie można jednoznacznie wnioskować o wpływie wewnątrzustrojowych czynników farmakokinetycznych, np. wieku, płci, rasy i masy ciała. Nie prowadzono systematycznych badań zmienności indywidualnej ani międzyosobniczej w zakresie parametrów farmakokinetycznych. Na podstawie analizy niewielkiej grupy pacjentów zmienność międzyosobniczą, wyrażoną jako odsetkowy współczynnik zmienności (CV%), pod względem głównych parametrów farmakokinetycznych oceniono na poziomie ok. 30%.

Niewydolność nerek Ryzyko wystąpienia niewydolności nerek było dwukrotnie większe w przypadku pacjentów z umiarkowaną (CCLR między 30 a 50 mL/min) i ciężką (CCLR <30 mL/min) niewydolnością nerek w porównaniu ze zdrowymi (klirens kreatyniny (CCLR)>80 mL/min). Model ten sugeruje, że podobną do grupy kontrolnej (CCLR >80 mL/min) ekspozycję (AUC0-inf) można osiągnąć w przypadku zmniejszenia dawki o 50% u pacjentów z CLCR mniejszym niż 40 mL/min (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka w przypadku pacjentów z wynaczynieniem Badanie kliniczne TT04 zostało przeprowadzone na 6 pacjentkach, które zostały poddane terapii usuwania wynaczynień antracykliny. Celem tego badania było sprawdzenie farmakokinetyki 3 dniowego dawkowania deksrazoksanu i jego skuteczności u pacjentów z wynaczynieniem antracykliny. Klirens w badaniu między dniem 1. (9,9 L/godz ± 3,1) a dniem 2. (11,1 L/godz ± 4,5) był podobny i nie różnił się od podanego w literaturze medycznej. Zrównoważona objętość dystrybucji deksrazoksanu była spójna i wynosiła odpowiednio 30,5 L ± 11,1 w dniu 1. i 35,8 L ± 19,7 w dniu 2. W końcowej fazie eliminacji czas połowicznego rozpadu był spójny w dniach 1. do 3. (2,1 - 2,2 h). Średnia wartości AUC0-24 w dniu 1. i 2. były porównywalne oraz AUC0-last 3. dnia było, w przybliżeniu, połową pierwszych dwóch dni, z czego wynika, że farmakokinetyka deksrazoksanu jest zależna od dawki. Ogólne zakresy i średnie AUC0-24 pomiędzy dniami są bardzo podobne i nie wskazują na znaczącą kumulację deksrazoksanu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności przy użyciu dekrazoksanu, po podaniu dawek wielokrotnych wykazano, że główne narządy docelowe stanowią tkanki, w których zachodzą dynamiczne podziały komórkowe: szpik kostny, tkanka limfatyczna, jądra oraz przewód pokarmowy. Z tego powodu często występuje hamowanie czynności szpiku kostnego. Odnotowano większe nasilenie objawów po długotrwałym stosowaniu niż w przypadku ostrego podania. Działanie toksyczne w przypadku leczenia skojarzonego z doksorubicyną było addytywne i niesynergistyczne.

Dowiedziono, że deksrazoksan wykazuje działanie mutagenne. Nie prowadzono badań nad działaniem rakotwórczym deksrazoksanu. Tym niemniej istnieją doniesienia na temat związku długotrwałego podawania razoksanu (mieszanina racemiczna deksrazoksanu i leworazoksanu) z powstawaniem nowotworów u myszy (nowotwory tkanki limfatycznej) i szczurów (rak macicy). Należy oczekiwać, że oba wspomniane efekty dotyczą całej grupy związków.

Dane dotyczące płodności z badań przeprowadzonych na zwierzętach są ograniczone, ale po podaniu dawki wielokrotnej zaobserwowano zmiany w jądrach u szczurów i królików.

Wykazano działanie embriotoksyczne razoksanu (ta sama grupa związków) u myszy, szczurów i królików oraz działanie teratogenne u szczurów i myszy.

Po ogólnoustrojowym podaniu deksrazoksanu oraz jednoczesnym miejscowym zastosowaniu DMSO na powierzchnię skóry, na którą działała daunorubicyna u myszy, u których doszło do eksperymentalnego wynaczynienia daunorubicyny, u 67% zwierząt wystąpiły niewielkie rany skórne. Z kolei w innej grupie myszy monoterapia deksrazoksanem całkowicie zapobiegała martwicy skóry po ekspozycji na daunorubicynę. Zatem u pacjentów poddawanych leczeniu następstw wynaczynienia antracyklin deksrazoksanem nie należy stosować dimetylosulfotleneku (DMSO).

6.1 Substancje pomocnicze

Fiolka z proszkiem brak

Butelka z rozpuszczalnikiem Sodu chlorek Potasu chlorek Magnezu chlorek sześciowodny Sodu octan trójwodny Sodu glukonian Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Proszek i rozpuszczalnik: 3 lata

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Wykazano, że gotowy do użycia produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 godziny, jeśli jest przechowywany w temperaturze od 2 do 8 °C. Ze względów mikrobiologicznych, produkt leczniczy należy natychmiast wykorzystać. Jeżeli produkt nie został zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na użytkowniku. Zaleca się przechowywanie nie dłużej niż przez 4 godziny w temperaturze 2 do 8 °C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Przechowywać fiolki i butelki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek Savene: Fiolka 36 ml ze szkła bursztynowego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej i kapslem.

Rozpuszczalnik Savene: 500 ml roztworu w butelkach ze szkła typu I (Ph. Eur.).

Wielkości opakowań: Savene jest dostępny jako zestaw do stosowania doraźnego zawierający 10 fiolek proszku Savene oraz 3 butelki z rozpuszczalnikiem Savene z 3 wieszakami do butelek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed rozpoczęciem infuzji proszek Savene należy rozpuścić w 25 ml rozpuszczalnika Savene, aby uzyskać stężenie 20 mg deksrazoksanu w 1 ml roztworu. Koncentrat ma lekko żółtawą barwę. Koncentrat należy następnie dodatkowo rozcieńczyć w pozostałej objętości rozpuszczalnika Savene.

Zachować ostrożność podczas rekonstytucji i rozcieńczania roztworu oraz stosować rutynowe procedury obowiązujące podczas pracy z cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Kobiety w ciąży nie powinny mieć styczności z produktem. Zaleca się stosowanie rękawic oraz innej odzieży ochronnej w celu zapobieżenia kontaktu ze skórą. Po kontakcie z deksrazoksanem obserwowano reakcje skórne. W razie kontaktu proszku lub roztworu ze skórą bądź błonami śluzowymi należy natychmiast starannie spłukać dużą ilością wody.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

CNX Therapeutics Ireland Limited 5th Floor Rear, Connaught House

1 Burlington Road

Dublin 4, Dublin Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/06/350/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu 28 lipca 2006 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia 18 lipca 2011

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.