Seffalair Spiromax

Każda dawka dostarczona (dawka z ustnika) zawiera 12,75 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz 100 mikrogramów lub 202 mikrogramy flutykazonu propionianu.

Każda dawka odmierzona zawiera 14 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz 113 mikrogramów lub 232 mikrogramy flutykazonu propionianu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda dawka dostarczona zawiera około 5,4 milligramów laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do inhalacji

Biały proszek.

Produkt leczniczy Seffalair Spiromax jest wskazany do stosowania w systematycznym leczeniu astmy u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat, u których nie można odpowiednio kontrolować objawów astmy za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających agonistów receptorów β2–adrenergicznych.

Dawkowanie

Należy poinstruować pacjentów, że produkt leczniczy Seffalair Spiromax należy stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują.

W przypadku wystąpienia objawów w okresie między podawaniem dawek należy zastosować wziewnego, krótko działającego β2-agonistę w celu ich natychmiastowego złagodzenia.

Podczas dobierania dawki początkowej produktu leczniczego Seffalair Spiromax (umiarkowanej dawki kortykosteroidu wziewnego - 12,75/100 mikrogramów lub dużej dawki kortykosteroidu wziewnego - 12,75/202 mikrogramy) należy uwzględnić nasilenie choroby, wcześniej stosowane leki przeciwastmatyczne, w tym dawkę kortykosteroidu wziewnego, jak również aktualną kontrolę objawów astmy. Pacjenta należy poddawać regularnej ocenie lekarskiej w celu zapewnienia, że otrzymywana dawka salmeterolu/flutykazonu propionianu jest optymalna. Dawkę można zmienić wyłącznie na zalecenie lekarza. Należy ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów.

Należy pamiętać, że dawki dostarczone produktu leczniczego Seffalair Spiromax różnią się od innych produktów zawierających salmeterol/flutykazon znajdujących się w obrocie. Różne moce dawek (umiarkowane/duże dawki flutykazonu) różnych produktów nie zawsze sobie odpowiadają, dlatego produktów nie można stosować zamiennie w oparciu o odpowiadające im moce dawek.

Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat

Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 100 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. lub Jedna inhalacja 12,75 mikrogramów salmeterolu i 202 mikrogramy flutykazonu propionianu dwa razy na dobę.

Po osiągnięciu kontroli objawów astmy leczenie należy zweryfikować i rozważyć, czy pacjent może stosować produkt złożony salmeterolu i flutykazonu propionianu zawierający mniejszą dawkę wziewnego kortykosteroidu oraz, ostatecznie, czy może stosować tylko kortykosteroid wziewny. W trakcie zmniejszania dawki ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta.

Jeśli dany pacjent wymaga zastosowania dawek spoza zalecanego schematu leczenia, należy zlecić odpowiednie dawki β -agonisty i (lub) wziewnego kortykosteroidu. 2

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Dane na temat stosowania produktu leczniczego Seffalair Spiromax u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne.

Dzieci i młodzież Dawkowanie u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat jest takie samo jak dawkowanie u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podania wziewnego.

Urządzenie jest inhalatorem aktywowanym wdechem, napędzanym wdechowym przepływem powietrza, co oznacza, że substancje czynne są dostarczane do dróg oddechowych, gdy pacjent wykonuje wdech przez ustnik.

Wymagane szkolenie W celu skutecznego leczenia ten produkt leczniczy należy stosować prawidłowo. Dlatego należy zalecić pacjentom, aby zapoznali się uważnie z treścią ulotki dla pacjenta i postępowali zgodnie z instrukcjami stosowania podanymi w ulotce. Osoby należące do fachowego personelu medycznego zlecające leczenie powinny przeszkolić każdego pacjenta z zakresu stosowania tego produktu leczniczego. Ma to na celu zapewnienie, że pacjenci wiedzą, jak prawidłowo używać inhalator oraz że rozumieją konieczność wykonania mocnego wdechu podczas inhalacji, aby przyjąć wymaganą dawkę. Ważne jest wykonanie mocnego wdechu, aby zapewnić optymalne dawkowanie.

Zastosowanie tego produktu leczniczego wymaga wykonania 3 prostych kroków: otworzyć, wykonać wdech i zamknąć, które przedstawiono poniżej.

Otworzyć: Przytrzymać urządzenie, tak aby nasadka ustnika była skierowana w dół, i otworzyć nasadkę ustnika, odchylając ją w dół aż zostanie całkowicie otwarta, czyli do momentu usłyszenia 1 kliknięcia.

Wykonać wdech: Wykonać pełny wydech. Nie wykonywać wydechu przez inhalator. Umieścić ustnik w jamie ustnej i objąć go ściśle wargami. Wykonać mocny i głęboki wdech przez ustnik. Wyjąć urządzenie z ust i wstrzymać oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak to możliwe, aby nie powodowało to uczucia dyskomfortu.

Zamknąć: Wykonać łagodny wydech i zamknąć nasadkę ustnika.

Nie należy blokować otworów wentylacyjnych, ani nie wydychać powietrza przez urządzenie, przygotowując się do kroku „Wykonać wdech”. Nie ma konieczności wstrząsania inhalatorem przed użyciem.

Pacjentom należy również zalecić, aby po inhalacji wypłukali jamę ustną wodą, następnie wypluli wodę i (lub) umyli zęby (patrz punkt 4.4).

Pacjenci podczas przyjmowania tego produktu leczniczego mogą odczuwać smak spowodowany obecnością substancji pomocniczej, laktozy.

Należy poinstruować pacjentów, aby zawsze dbali o to, by inhalator był suchy i czysty, w razie potrzeby delikatnie przecierali ustnik suchą ściereczką lub chusteczką higieniczną.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pogorszenie przebiegu choroby

Salmeterolu/flutykazonu propionianu nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy, do leczenia których wymagane jest zastosowanie szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Należy poinstruować pacjentów, aby zawsze mieli przy sobie doraźny inhalator stosowany do łagodzenia objawów ostrych napadów astmy.

Nie należy rozpoczynać stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu podczas zaostrzenia objawów lub znacznego lub ostrego pogorszenia przebiegu astmy.

Podczas stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu mogą wystąpić ciężkie, związane z astmą działania niepożądane i zaostrzenia choroby. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu objawy astmy nie będą prawidłowo kontrolowane lub nastąpi ich nasilenie, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej.

Konieczność częstszego stosowania doraźnych leków łagodzących objawy (krótko działających leków rozszerzających oskrzela) lub zmniejszona odpowiedź na leki łagodzące objawy świadczą o pogorszeniu kontroli astmy i tacy pacjenci wymagają kontroli lekarskiej.

Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli objawów astmy jest stanem potencjalne zagrażającym życiu. Pacjenta należy poddać pilnej ocenie lekarskiej i rozważyć zwiększenie dawki wziewnego kortykosteroidu.

Przerwanie leczenia

Nie należy nagle przerywać leczenia salmeterolem/flutykazonu propionianem u pacjentów chorujących na astmę ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza.

Choroby współistniejące Należy zachować ostrożność podając salmeterol/flutykazonu propionian u pacjentów z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc i z zakażeniami grzybiczymi, wirusowymi lub innego typu zakażeniami dróg oddechowych. Należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie, jeśli jest to wskazane.

Działanie na układ krążenia W rzadkich przypadkach salmeterol/flutykazonu propionian może powodować zaburzenia rytmu serca, np. częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz łagodne i przemijające zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, jeśli salmeterol/flutykazonu propionian jest stosowany w dużych dawkach terapeutycznych. Należy zachować ostrożność stosując salmeterol/flutykazonu propionian u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności układu krążenia lub zaburzeniami rytmu serca oraz u pacjentów z nadczynnością tarczycy.

Hipokaliemia i hiperglikemia Leki będące agonistami receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować u niektórych pacjentów znaczną hipokaliemię, prawdopodobnie w wyniku wycieku wewnątrzkomórkowego, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zazwyczaj przemijające i nie wymaga suplementacji. Znaczące klinicznie zmiany stężenia potasu w surowicy obserwowano rzadko w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem salmeterolu/flutykazonu propionianu w zalecanych dawkach (patrz punkt 4.8). Odnotowano rzadkie przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie.

Salmeterol/flutykazonu propionian należy stosować ostrożnie u pacjentów z cukrzycą, nieskorygowaną hipokaliemią oraz u pacjentów ze skłonnością do małego stężenia potasu w surowicy.

Paradoksalny skurcz oskrzeli Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością i może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć leczenie krótko działającym wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela. Należy natychmiast przerwać podawanie salmeterolu/flutykazonu propionianu. Pacjenta należy poddać ocenie i, w razie potrzeby, wdrożyć alternatywne leczenie.

Agoniści receptora β2-adrenergicznego Do zgłaszanych działań farmakologicznych leczenia β -agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. 2 Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejsza się podczas regularnego stosowania.

Działania ogólnoustrojowe Podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, zwłaszcza w dużych dawkach przez długi okres, mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań jest znacznie mniejsze niż w przypadku doustnych kortykosteroidów. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz, znacznie rzadziej, szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci) (patrz podpunkt „Dzieci i młodzież” poniżej, aby uzyskać informacje na temat działań ogólnoustrojowych kortykosteroidów wziewnych u dzieci i młodzieży). W związku z tym bardzo ważna jest regularna kontrola stanu pacjenta i zmniejszenie dawki wziewnego kortykosteroidu do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

Zaburzenia widzenia W przypadku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów mogą być zgłaszane zaburzenia widzenia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy, takie jak niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie pacjenta do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (ang. central serous chorioretinopathy, CSCR), które zgłaszano po zastosowaniu ogólnoustrojowych i miejscowych kortykosteroidów.

Czynność nadnerczy Długotrwałe leczenie pacjentów dużymi dawkami wziewnych kortykosteroidów może prowadzić do zahamowania czynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego. Bardzo rzadko zgłaszano zahamowanie czynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy w przypadku dawek flutykazonu propionianu od 500 mikrogramów do poniżej 1 000 mikrogramów. Do sytuacji, które potencjalnie mogą wywołać ostry przełom nadnerczowy, należą: uraz, zabieg chirurgiczny, zakażenie lub szybkie zmniejszanie dawki. Objawy są zwykle niejednoznaczne i mogą obejmować jadłowstręt, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia świadomości, hipoglikemię i drgawki. W okresach narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć dodatkowe ogólnoustrojowe podanie kortykosteroidów.

Korzyści z leczenia wziewnym flutykazonu propionianem obejmują zminimalizowanie zapotrzebowania na steroidy doustne, ale pacjenci zmieniający terapię ze steroidów doustnych mogą być narażeni na utrzymujące się przez dłuższy czas zaburzenia czynności kory nadnerczy. Należy zachować szczególną ostrożność u takich pacjentów i regularnie kontrolować czynność kory nadnerczy. Ryzyko to może także dotyczyć pacjentów, u których w przeszłości stosowano leczenie doraźne dużymi dawkami kortykosteroidów. Możliwość zaburzenia czynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić w nagłych i planowanych sytuacjach, które mogą powodować stres i rozważyć odpowiednie leczenie kortykosteroidem. Przed planowanymi zabiegami konieczna może być konsultacja specjalistyczna w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Należy zatem unikać jednoczesnego stosowania tych produktów, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidu. Skojarzone stosowanie flutykazonu propionianu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5) również wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu działającego ogólnoustrojowo znacznie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania ogólnoustrojowych działań leku (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca). Należy zatem unikać jednoczesnego leczenia ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u młodzieży w wieku co najmniej 12 lat (patrz punkt 4.2). Jednak należy pamiętać, że u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat przyjmujących duże dawki flutykazonu propionianu (zwykle ≥1 000 mikrogramów na dobę) istnieje szczególne ryzyko. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić zwłaszcza podczas stosowania dużych dawek przez długi okres. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, ostry przełom nadnerczowy oraz opóźnienie wzrastania u dzieci i młodzieży oraz rzadziej szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja. Należy rozważyć skierowanie dziecka lub młodej osoby do pediatry specjalizującego się w leczeniu chorób układu oddechowego. Zaleca się regularne kontrolowanie wzrostu dziecka długotrwale leczonego wziewnymi kortykosteroidami. Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zawsze zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

Zakażenia jamy ustnej

Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia możliwości wystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gardła po zastosowaniu produktu leczniczego należy wypłukać jamę ustną wodą, następnie wypluć wodę i (lub) umyć zęby. Objawową kandydozę jamy ustnej i gardła należy leczyć, stosując miejscowe leczenie przeciwgrzybicze równocześnie kontynuując terapię salmeterolem/flutykazonu propionianem.

Zawartość laktozy Produkt leczniczy zawiera laktozę (patrz punkt 4.3). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Substancja pomocnicza laktoza może zawierać niewielkie ilości białek mleka, które mogą powodować reakcje alergiczne u osób z ciężką nadwrażliwością lub uczuleniem na białka mleka.

Interakcje z beta–adrenolitykami

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą osłabiać lub hamować działanie salmeterolu. Należy unikać stosowania selektywnych i nieselektywnych β-adrenolityków, chyba że istnieją przekonywujące powody uzasadniające ich zastosowanie. Leczenie β2-agonistami może prowadzić do potencjalnie ciężkiej hipokaliemii (patrz punkt 4.2). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku ostrej ciężkiej astmy, ponieważ działanie to może być nasilone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi.

Salmeterol

Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększenie ekspozycji na salmeterol w osoczu (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 15-krotne zwiększenie AUC). Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania innych objawów ogólnoustrojowych leczenia salmeterolem (np. wydłużenie odstępu QTc i kołatanie serca) w porównaniu z leczeniem samym salmeterolem lub samym ketokonazolem (patrz punkt 4.4).

Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca, stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowało wydłużenia okresu półtrwania salmeterolu w fazie eliminacji ani nie zwiększało kumulacji salmeterolu po podaniu wielokrotnym.

Należy unikać jednoczesnego podawania z ketokonazolem, chyba że korzyści przewyższają potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań salmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, telitromycyna, rytonawir).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe, nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 1,2-krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie wiązało się z wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych.

Flutykazonu propionian W normalnych warunkach, po wziewnym podaniu dawki uzyskuje się niewielkie stężenie flutykazonu propionianu w osoczu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego klirensu ogólnoustrojowego, zależnego od aktywności izoenzymu 3A4 cytochromu P450 w jelitach i wątrobie. Dlatego znaczące klinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne.

W badaniu interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu 3A4 cytochromu P450) podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego dochodzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Informacja o tej interakcji nie ma znaczenia w odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale można spodziewać się znacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Należy unikać stosowania takiego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu (patrz punkt 4.4).

W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol, niewiele słabszy od rytonawiru inhibitor CYP3A, zwiększał o 150% ekspozycję na flutykazonu propionian po podaniu wziewnym pojedynczej dawki. Powodowało to większe zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu w porównaniu z podaniem samego flutykazonu propionianu. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol, i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak erytromycyna, spowodowuje zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność i, jeśli jest to możliwe, unikać długotrwałego stosowania z takimi lekami.

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A, w tym z produktami zawierającymi kobicystat, może zwiększać ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać tego skojarzenia, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidu, wówczas należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich ogólnoustrojowe działania kortykosteroidu.

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P

Zarówno flutykazonu propionian, jak i salmeterol są słabymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Flutykazon nie wykazywał potencjalnego działania hamującego P-gp w badaniach in vitro. Informacje dotyczące potencjalnego działania hamującego salmeterolu na P-gp nie są dostępne. Nie przeprowadzono klinicznych badań farmakologicznych ze specyficznym inhibitorem P-gp i flutykazonu propionianem/salmeterolem.

Sympatykomimetyczne produkty lecznicze

Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może wywoływać potencjalnie działanie addytywne.

Ciąża

Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300–1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że salmeterol i flutykazonu propionian wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu leków będących agonistami receptorów beta2-adrenergicznych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3).

Ten produkt leczniczy można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

W badaniach wykazano, że salmeterol i flutykazonu propionian i ich metabolity przenikają do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie salmeterolu/flutykazonu propionianu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność Nie ma danych dotyczących płodności u ludzi. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Ponieważ ten produkt leczniczy zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, można oczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem każdej z tych substancji czynnych. Nie zaobserwowano żadnego zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych wynikających z jednoczesnego podawania obu substancji czynnych.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi było zapalenie nosogardła (6,3%), ból głowy (4,4%), kaszel (3,7%) i kandydoza jamy ustnej (3,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z flutykazonu propionianem i salmeterolem wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania określono na podstawie danych uzyskanych z badań klinicznych.

Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Kandydoza jamy ustneja	CzęstoN
	Grópa	Często
	wapalenie nosogłaard	Często
	Zapalenie błony śluzowej nosa	Często
	wapalenie zatok	Często
	Zapalenie gardła	Niezbyt często
	Zakażenie dróg oddechowych	Niezbyt często
	Kandydoza przełyku	ozadko
Zaburzenia endokrynologiczne	Zespół Cushinga, cechy wyglądu zewnętrznego charakterystyczne dla zespołu Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy oraz opóźnienie wzrastania u dzieci i młodzieży	Rzadko1
Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia	Często2
	Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Niepokój	Niezbyt często
	Bezsenność	Niezbyt często
	wmianó zachowanita,y⁷m pobudzenie psychoruchowe i drażliwość, zwłaszcza u dzieci	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
	Zawroty głowy	Często
	Drżenie	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zaćma	Niezbyt często
	Jaskra	o zadkoN
	Niewyraźne widzenie	NieznanaN
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbyt częstoN
	Tachókardia	Niezbyt często
	jigotanie przedsionków	Niezbyt często
	waburzenia rótmu steyrmccaz(ęwstoskurcz nadkomorowy i skurcze dodatkowe)	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
	Podrażnienie gardła	Często
	Chrypka, bezgłos	Często
	Bóljamy ustnej i gardła	Często
	Alergicezznapalenie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
	mrzekrwienie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
	maradoksalnó skurcz oskrzeli	o zadkoN
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Niezbyt często
	Niestrawność	Niezbyt często
waburzenia⁳kóró⁩⁴k podskórnej	anki Kontaktowe zapalenie skóry	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	Często
	Ból mięśni	Często
	Ból kończyn	Niezbyt często
UrazyI zatrucia i powikłania po zabiegach	Uszkodzenie skóry	Niezbyt często

a. Obejmuje kandydozę jamy ustnej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydozę jamy ustnej i gardła oraz grzybicze zapalenie jamy ustnej i gardła

1. Patrz punkt 4.4

2. Patrz punkt 4.5

Opis wybranych działań niepożądanych

Wpływ leczenia specyficznym β2-agonistą

Do zgłaszanych działań farmakologicznych leczenia β 2-agonistą należą drżenie, kołatanie serca i ból głowy. Działania te zwykle są przemijające, a ich nasilenie zmniejszało się podczas regularnego stosowania.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Po przyjęciu dawki może nastąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością (patrz punkt 4.4).

Wpływ leczenia kortykosteroidem wziewnym

Ze względu na zawartość flutykazonu propionianu u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka i kandydoza (drożdżyca) jamy ustnej i gardła oraz, w rzadkich przypadkach, przełyku (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u młodzieży w wieku 12 lat i starszej będą takie same jak u dorosłych.

Wziewne kortykosteroidy, w tym flutykazonu propionian, zawarte w produkcie leczniczym Seffalair Spiromax, mogą zmniejszyć szybkość wzrostu u młodzieży (patrz punkt 4.4). Należy rutynowo monitorować wzrost dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie kortykosteroidy wziewne, w tym salmeterol/flutykazonu propionian. W celu zminimalizowania ogólnoustrojowego działania doustnie stosowanych kortykosteroidów wziewnych, w tym salmeterolu/flutykazonu propionianu, należy u każdego pacjenta ustalić najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczną kontrolę objawów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Seffalair Spiromax. Dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych przedstawiono poniżej:

Salmeterol Do objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania salmeterolu należą zawroty głowy, wzrost skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, drżenie, ból głowy i tachykardia. W przypadku konieczności przerwania stosowania salmeterolu/flutykazonu propionianu ze względu na przedawkowanie β -agonisty 2 zawartego w produkcie leczniczym należy rozważyć odpowiednie leczenie steroidem. Ponadto należy monitorować stężenie potasu w surowicy ze względu na możliwość wystąpienia hipokaliemii. Należy rozważyć podanie potasu.

Flutykazonu propionian

Ostre Zastosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu może powodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy. Nie wymaga to podjęcia działań ratunkowych, ponieważ czynność kory nadnerczy wraca do normy w ciągu kilku dni. Można to zweryfikować oznaczając stężenie kortyzolu w osoczu.

Długotrwałe przedawkowanie Należy monitorować rezerwę nadnerczową. Konieczne może być zastosowanie leczenia ogólnoustrojowym kortykosteroidem. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta należy kontynuować leczenie wziewnym kortykosteroidem w zalecanej dawce (patrz punkt 4.4).

W przypadku zarówno ostrego, jak i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu należy kontynuować leczenie salmeterolem/flutykazonu propionianem w odpowiedniej dawce umożliwiającej kontrolę objawów.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK06

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Seffalair Spiromax zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, które mają różne mechanizmy działania. Mechanizmy działania obu substancji czynnych omówiono poniżej.

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β 2-adrenergicznych, o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym.

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach, wywiera działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidu w obrębie płuc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Produkt leczniczy Seffalair Spiromax - badania kliniczne astmy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Seffalair Spiromax oceniono u 3 004 pacjentów z astmą. Program rozwoju klinicznego obejmował 2 12–tygodniowe badania potwierdzające, 26–tygodniowe badanie bezpieczeństwa i 3 badania mające na celu ustalenie dawki optymalnej. Skuteczność produktu leczniczego Seffalair Spiromax określono głównie na podstawie badań potwierdzających opisanych poniżej.

W 2 randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, 12–tygodniowych badaniach oceniano sześć dawek flutykazonu propionianu w zakresie od 16 mikrogramów do 434 mikrogramów (wyrażonych jako dawki odmierzone) podawanych dwa razy na dobę za pomocą wielodawkowego inhalatora suchego proszku (ang. multidose dry powder inhaler, MDPI) oraz stosowany na zasadzie otwartej próby inhalator porównawczy suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (100 mikrogramów lub 250 mikrogramów). Badanie 201 było prowadzone u pacjentów, u których objawy choroby nie były kontrolowane w punkcie początkowym i którzy byli leczeni krótko działającym β2-agonistą w monoterapii lub w skojarzeniu z niekortykosteroidowym lekiem przeciwastmatycznym. Pacjenci, którzy stosowali małą dawkę kortykosteroidu wziewnego (ang. inhaled corticosteroid, ICS), byli włączani do udziału w badaniu po okresie wypłukiwania trwającym minimum 2 tygodnie. Badanie 202 prowadzono u pacjentów, u których objawy choroby nie były kontrolowane w punkcie początkowym i którzy byli leczeni dużą dawką ICS w skojarzeniu z długo działającym agonistą receptora β2-adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonist, LABA) lub w monoterapii. Dawki odmierzone flutykazonu propionianu w inhalatorze Spiromax [Fp MDPI] (16, 28, 59, 118, 225 i 434 mikrogramów) stosowane w Badaniu 201 i Badaniu 202 były inne niż dawki odmierzone w przypadku produktów porównawczych (flutykazon w postaci proszku do inhalacji) oraz produktów badanych w badaniu fazy III, które są podstawą informacji o dawce odmierzonej zamieszczonej na etykiecie produktu leczniczego (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu). Zmiany dawek stosowanych w fazie II i III były wynikiem optymalizacji procesu wytwarzania.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 4 dawek salmeterolu ksynafonianiu oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 6–okresowym badaniu w układzie krzyżowym, w którym porównano je z pojedynczą dawką flutykazonu propionianu Spiromax oraz stosowanym na zasadzie otwartej próby inhalatorem suchego proszku zawierającym flutykazonu propionian/salmeterol w dawce 100/50 mikrogramów jako produktem porównawczym u pacjentów z przewlekłą astmą. Badane dawki salmeterolu wynosiły 6,8 mikrograma, 13,2 mikrograma, 26,8 mikrograma i 57,4 mikrograma w skojarzeniu ze 118 mikrogramami flutykazonu propionianu podawanymi za pomocą MDPI (wyrażone jako dawka odmierzona). Dawki odmierzone salmeterolu (6,8; 13,2; 26,8 i 57,4 mikrograma) stosowane w tym badaniu nieznacznie różniły się od dawek odmierzonych stosowanych w przypadku produktów porównawczych (flutykazonu/salmeterolu w postaci proszku do inhalacji) i produktów badanych w badaniu fazy III, które są podstawą informacji o dawce odmierzonej umieszczonej na etykiecie produktu leczniczego (113 mikrogramów i 232 mikrogramy flutykazonu propionianu i 14 mikrogramów salmeterolu).

W rezultacie optymalizacji procesu wytwarzania produkty badane w badaniu fazy III i produkty komercyjne lepiej odpowiadają mocom dawek produktów porównawczych. Osocze do określenia parametrów farmakokinetycznych pobierano w każdym okresie dawkowania.

Dorośli i młodzież w wieku co najmniej 12 lat Przeprowadzono dwa badania kliniczne fazy III; 2 badania porównujące skojarzenie ustalonych dawek z samym flutykazonu propionianem lub placebo (Badanie 1 i Badanie 2).

Badania porównujące produkt leczniczy Seffalair Spiromax (FS MDPI) z samym flutykazonu propionianem lub placebo Przeprowadzono dwa badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, tj. Badanie 1 i Badanie 2, z zastosowaniem wielodawkowego inhalatora suchego proszku zawierającego flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler, FS MDPI) u 1 375 dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, z początkową wartością FEV1 w zakresie od 40% do 85% wartości należnej) z astmą, której objawy nie były optymalnie kontrolowane w trakcie przyjmowania dotychczasowej terapii. Wszystkie leki podawano w 1 inhalacji dwa razy na dobę za pomocą inhalatora Spiromax, natomiast stosowanie innych leków podtrzymujących zostało przerwane.

Badanie 1: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler, Fp MDPI) w dawce 55 mikrogramów i 113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) z FS MDPI (14/55 mikrogramów i 14/113 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat) i dorosłych z przewlekłą astmą objawową utrzymującą się mimo stosowania małych lub umiarkowanych dawek wziewnego kortykosteroidu lub wziewnego kortykosteroidu/długo działającego agonisty receptora β -adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonist, LABA). Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI 2 metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leczenie z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym (ang. inhaled corticosteroid, ICS) na inhalacje beklometazonu dipropionianem podawane za pomocą aerozolu w dawce 40 mikrogramów dwa razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub umiarkowane dawki leków w następujący sposób: 130 pacjentów otrzymywało placebo, 130 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 129 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów. Wyniki pomiarów wartości początkowych FEV były podobne we wszystkich grupach leczenia. Pierwszorzędowymi punktami 1 końcowymi w tym badaniu była zmiana względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 dla wszystkich pacjentów oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego wartość AUEC0-12h dla FEV1 w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku.

Tabela 2: Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS)

Zmienna statystyczna		Fp MDPI	FS MDPI
	Placebo (N=129)	113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=129)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=126)
Zmiana wartości minimalnej FEV1 (L) w tygodniu 12
Średnia	0,053	0,204	0,315

obliczona metodą LS
Porównanie z placebo
Różnica średniej obliczonej metodą LS	0,151	0,262
†95% CI	⠰I057XMI244F	⠰I168XMI356F
†wartość p	MI0017	MI0000
Porównanie z Fp MDPI
		Porównano zdawką 113 mikrogramWów
†Różnica średniej obliczonej metodą LS		0,111
†95% CI		⠰I017XMI206F
†wartość p		MI0202

Porównania terapii skojarzonej z monoterapią nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second); FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler); FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler); n = liczba; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval)

Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu dawki, różnica średniej zmiany względem punktu początkowego wartości FEV obliczonej metodą 1 najmniejszych kwadratów wynosiła 0,164 L w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów w porównaniu z placebo (nieskorygowana wartość p <0,0001). Maksymalne zwiększenie wartości FEV 1 występowało na ogół w ciągu 6 godzin w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów, a zwiększenie tych wartości utrzymywało się przez okres 12 godzin badania w tygodniu 1 i 12 (rycina 1). Nie obserwowano zmniejszenia 12–godzinnego działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii.

Rycina 1: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L) w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 1 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych)

00,4)(L1V0,3EFanaim0,2zaniderŚDzień 1 GodzinaPunkt początkowy ↑Tydzień 12Punkt początkowy	,5
		NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=60) SPIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 113 mikrogramów(N=69)

FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second)

Badanie 2: W tym randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą przyjmującą placebo, trwającym 12 tygodni badaniu określającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania porównywano wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. Fluticasone Propionate Multidose Dry Powder Inhaler, Fp MDPI) w dawce 113 mikrogramów i 232 mikrogramy (1 inhalacja dwa razy na dobę) z inhalatorem suchego proszku zawierającym salmeterol/flutykazon (ang. Salmeterol/Fluticasone Multidose Dry Powder Inhaler, FS MDPI) w dawce 14/113 mikrogramów i 14/232 mikrogramy (1 inhalacja dwa razy na dobę) oraz placebo u młodzieży i dorosłych z przewlekłą astmą objawową utrzymującą się mimo stosowania wziewnego kortykosteroidu lub wziewnego kortykosteroidu/długo działającego agonisty receptora β2-adrenergicznego (ang. long-acting beta-agonist, LABA). Pacjenci otrzymywali placebo za pomocą MDPI metodą pojedynczej ślepej próby i zmieniali leczenie z wyjściowej terapii kortykosteroidem wziewnym (ang. inhaled corticosteroid, ICS) na Fp MDPI w dawce 55 mikrogramów dwa razy na dobę w okresie wstępnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej leczenie w następujący sposób: 145 pacjentów otrzymywało placebo, 146 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów, a 146 pacjentów otrzymywało Fp MDPI w dawce 232 mikrogramy, 145 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów, a 146 pacjentów otrzymywało FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy. Wyniki pomiarów wartości początkowych FEV1 były podobne we wszystkich grupach leczenia: w grupie otrzymującej Fp MDPI w dawce 113 mikrogramów wartość ta wynosiła 2,069 L; w grupie otrzymującej Fp MDPI w dawce 232 mikrogramy – 2,075 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce 14/113 mikrogramów – 2,157 L; w grupie otrzymującej FS MDPI w dawce 14/232 mikrogramy – 2,083 L, a w grupie otrzymującej placebo – 2,141 L. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w tym badaniu była zmiana względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV1 w tygodniu 12 dla wszystkich pacjentów oraz standardowa skorygowana względem punktu początkowego wartość AUEC 0-12h dla FEV1 w tygodniu 12, której analizę wykonano w podgrupie 312 pacjentów, u których wykonano seryjne pomiary spirometryczne po podaniu dawki leku.

Tabela 3: Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych obejmujących zmianę względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS)

Zmienna statystyczna		Fp MDPI		FS MDPI
	Placebo (N=143)	113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=145)	232 mikrogramy dwa razy na dobę (N=146)	14/113 mikrogramów dwa razy na dobę (N=141)	14/232 mikrogramy dwa razy na dobę (N=145)
Zmiana wartości minimalnej FEV1 (L) w tygodniu 12
Średnia obliczona metodą LS	JMI004	MIN19	MIN79	MIO71	MIO72
Porównanie z placebo
Różnica średniej obliczonej metodą LS		MIN23	MIN83	MIO74	MIO76
†95% CI		⠰I038XMI208F	⠰I098XMI268F	⠰I189XMI360F	⠰I191XMI361F
†wartość p		MI0047	MI0000	MI0000	0,0000
Porównanie z Fp MDPI
				W porównaniu ze 113 mikrogramam:i	W porównaniu z 232 mikrogramam:i
Różnica średniej obliczonej metodą LS				MIN52	MIM93
†95% CI				⠰I066I‰I237F	⠰I009I‰I178F
†wartość p				MK0005	MI0309

Porównania terapii skojarzonej z monoterapią nie były kontrolowane pod kątem porównań wielokrotnych. FEV 1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second); FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); Fp MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian (ang. fluticasone propionate multidose dry powder inhaler); FS MDPI = wielodawkowy inhalator suchego proszku zawierający flutykazonu propionian/salmeterol (ang. fluticasone propionate/salmeterol multidose dry powder inhaler); n = liczba; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval)

Poprawa czynności płuc nastąpiła w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (15 minut po podaniu dawki, różnica średniej zmiany względem punktu początkowego wartości FEV1 obliczonej metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 0,160 L i 0,187 L w porównaniu z placebo, odpowiednio w przypadku FS MDPI 14/113 mikrogramów i 14/232 mikrogramy; nieskorygowana wartość p wynosiła <0,0001 dla obydwu dawek w porównaniu z placebo). Maksymalne zwiększenie wartości FEV1 występowało na ogół w ciągu 3 godzin w przypadku obydwu grup przyjmujących dawki FS MDPI, a zwiększenie tych wartości utrzymywało się przez okres 12 godzin badania w tygodniu 1 i 12 (rycina 2). Nie obserwowano zmniejszenia 12–godzinnego działania leków rozszerzających oskrzela po 12 tygodniach terapii w żadnej grupie przyjmującej dawki FS MDPI, co oceniano na podstawie pomiarów wartości FEV1.

Rycina 2: Seryjne pomiary spirometryczne w ramach analizy pierwszorzędowych punktów końcowych: Średnia zmiana względem punktu początkowego wartości FEV1 (L) w tygodniu 12 z podziałem na punkty czasowe i grupy leczenia w Badaniu 2 (FAS; podgrupa pacjentów poddanych serii pomiarów spirometrycznych)

S0,5 S0,4L)(1VE0,3Fanaimz0,2niaderŚDzień 1 GodzinaPunkt początkowy↑Tydzień 12Punkt początkowy
	NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 232/14 mikrogramów (N=65) NAZWA HANDLOWA SPIROMAX 113/14 mikrogramów (N=57) PIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 232 mikrogramy (N=55) PIROMAX ZAWIERAJĄCY FLUTYKAZONU PROPIONIAN 113 mikrogramów (N=56) PLACEBO (N=41)

FAS = populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set); FEV1 = natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second)

Dzieci i młodzież

Badano pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Wyniki zbiorcze z obydwu badań potwierdzających dotyczące zmiany względem punktu początkowego wartości FEV1 u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono poniżej (tabela 4). W tygodniu 12 zmiany względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV 1 były większe we wszystkich grupach otrzymujących dawki Fp MDPI i FS MDPI niż w grupie otrzymującej placebo we wszystkich grupach wiekowych w obydwu badaniach, obserwacje te były podobne do ogólnych wyników tych badań.

Tabela 4: Podsumowanie wartości aktualnych i zmiany względem punktu początkowego wartości minimalnej FEV1 w tygodniu 12 z podziałem na grupy leczenia i wiek od 12 do 17 lat (FAS)a

Punkt czasowy, statystyczn y	Placebo	Inhalator Spiromax zawierający flutókazonu⁰ropionia		Seffalair Spiromax n
		113 mikJ r gramów dwa razydaobę	o 232 mikJ r gramy dwa razydaobę	o14/11P mikJ r gramów dwa razydaobę	o14/23OmikJ r gramy dwa razydaobę
Punkt początkowy
n	22	27	10	24	12
Średnia EpD)	2,330 (0,3671)	2,249 (0,5399)	2,224 (0,4362)	2,341 (0,5513)	2,598 (0,5210)
jediana	OIP48	OIO55	OIO08	OIO55	OIQ25
jin, max	NIR55XPI075	MIV15XPI450	NIS15XPI115	NIR80XPI775	NIU10XPI695
wmiana tw ógodn1iu2
n	22	27	10	24	12

o

Średnia (SD)	0,09 (0,3541)	0,378 (0,4516)	0,558 (0,5728)	0,565 (0,4894)	0,474 (0,5625)
Mediana	0,005	0,178	0,375	0,553	0,375
Min, max	-0,850; 0,840	-0,115; 1,650	-0,080; 1,915	-0,265; 1,755	-0,295; 1,335

a Populacja objęta pełną analizą (ang. Full Analysis Set, FAS)

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Seffalair Spiromax we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu astmy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Dla celów farmakokinetyki można rozpatrzyć każdą substancję czynną oddzielnie.

Salmeterol

Salmeterol wywiera działanie miejscowe w płucach w związku z tym stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działania terapeutycznego. Ponadto z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu, wynikających z małych stężeń leku w osoczu (około 200 pg/ml lub mniej) po jego wziewnym zastosowaniu w dawkach terapeutycznych, istnieją ograniczone dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych salmeterolu.

Flutykazonu propionian

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5 do 11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora. U pacjentów z astmą obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnie flutykazonu propionian.

Wchłanianie

Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następnie wydłużone. Pozostała część wziewnej dawki flutykazonu propionianu może zostać połknięta, ale przyczynia się w minimalnym stopniu do ekspozycji ogólnoustrojowej ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie i metabolizm pierwszego przejścia powodując dostępność w jamie ustnej poniżej 1%. Wraz ze zwiększaniem dawki wziewnej dochodzi do liniowego zwiększania ekspozycji ogólnoustrojowej.

Dystrybucja

Rozmieszczenie flutykazonu propionianu w organizmie charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (1 150 ml/min), dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 L) i końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Substancja wiąże się z białkami osocza w 91%.

Metabolizm

Flutykazonu propionian jest bardzo szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą jest metabolizm do nieaktywnego metabolitu kwasu karboksylowego z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znajdują się również w kale.

Eliminacja

Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest znikomy. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Największa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów i niezmienionego leku.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Mimo że podgrupy były małe, ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian i salmeterol w podgrupach pacjentów w wieku od 12 do 17 lat oraz ≥18 lat we wszystkich grupach leczenia nie różniła się znacząco od występującej w całkowitej populacji badanej. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) nie był zależny od wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jedyne kwestie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach, w ramach których podawano oddzielnie salmeterol i flutykazonu propionian, dotyczyły wpływu związanego z nadmiernym działaniem farmakologicznym.

Badania na zwierzętach laboratoryjnych (świniach miniaturowych, gryzoniach i psach) wykazały występowanie zaburzeń rytmu serca i nagłego zgodnu (z udokumentowaną w badaniu histopatologicznym martwicą mięśnia sercowego) w przypadku jednoczesnego podawania agonistów receptorów β– adrenergicznych i metyloksantyn. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach glikokortykosteroidy powodowały zmniejszenie masy ciała płodu i (lub) powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, wady szkieletowe) u szczurów, myszy i królików, którym podawano podskórnie dawki toksyczne dla matki. Nie wydaje się jednak, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących zalecane dawki produktu leczniczego. Flutykazonu propionian podawany wziewnie szczurom zmniejszał masę ciała płodu, ale nie wykazywał działania teratogennego w dawkach toksycznych dla matki mniejszych niż maksymalna zalecana dla człowieka wziewna dawka dobowa na podstawie powierzchni ciała (mg/m2). Doświadczenie ze stosowaniem doustnych glikokortykosteroidów sugeruje, że gryzonie są bardziej podatne na działanie teratogenne kortykosteroidów niż ludzie. Badania na zwierzętach z zastosowaniem salmeterolu wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód wyłącznie po ekspozycji na duże dawki. Po jednoczesnym podawaniu salmeterolu i flutykazonu propionianu u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania przemieszczenia tętnicy pępkowej i niepełnego kostnienia kości potylicznej po zastosowaniu dawek glikokortykosteroidu, o których wiadomo, że powodują nieprawidłowości.

6.1 Substancje pomocnicze

Laktoza jednowodna (może zawierać białka mleka).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po otwarciu opakowania foliowego: 2 miesiące.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Zamykać nasadkę ustnika po użyciu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Inhalator jest koloru białego z półprzezroczystą, żółtą nasadką ustnika. Części inhalatora mające styczność z proszkiem do inhalacji lub błoną śluzową są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS), polietylenu (PE) oraz polipropylenu (PP). Każdy inhalator zawiera 60 dawek i jest zawinięty w foliowe opakowanie ze środkiem osuszającym.

Opakowania zawierające 1 inhalator. Opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) inhalatory.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Teva B.V., Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1533/001 EU/1/21/1533/002 EU/1/21/1533/003 EU/1/21/1533/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2021 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.