Sephience

Sephience 250 mg proszek doustny w saszetce

Każda saszetka zawiera 250 mg sepiapteryny.

Sephience 1 000 mg proszek doustny w saszetce

Każda saszetka zawiera 1 000 mg sepiapteryny.

Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu

Sephience 250 mg proszku doustnego w saszetce

Każda saszetka zawiera 400 mg izomaltu.

Sephience 1 000 mg proszku doustnego w saszetce

Każda saszetka zawiera 1 600 mg izomaltu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek doustny.

Proszek w kolorze żółtym do pomarańczowego.

Produkt leczniczy Sephience jest wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci z fenyloketonurią (PKU).

Leczenie produktem leczniczym Sephience musi zostać wdrożone i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu PKU.

Dawkowanie

Zalecana dawka (mg/kg mc./dobę) produktu leczniczego Sephience, którą należy podawać doustnie raz na dobę zależy od wieku i masy ciała (patrz Tabela 1). Maksymalna zalecana dawka wynosi 60 mg/kg mc./dobę. Zalecana dawka produktu leczniczego Sephience u pacjentów w wieku ≥ 2 lat wynosi 60 mg/kg mc./dobę. Jednak dawkę można zmniejszyć, jeśli lekarz uzna to za konieczne lub właściwe.

Tabela 1: Zalecana dawka na podstawie wieku i masy ciała pacjenta

Wiek	Zalecana dawka: (mg/kg mc.) produktu leczniczego Sephience na dobę
0 do < 6 miesięcy	7,5 mg/kg mc./dobę
6 do < 12 miesięcy	15 mg/kg mc./dobę
12 miesięcy do < 2 lat	30 mg/kg mc./dobę
≥ 2 lat	60 mg/kg mc./dobę

W poniższych tabelach 2 do 5 przedstawiono informacje dotyczące dawkowania dla poszczególnych grup wiekowych pacjentów o masie ciała 16 kg lub mniejszej w różnych dawkach (7,5, 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę).

Tabela 2: Zalecana dawka produktu leczniczego Sephience proszek doustny w saszetce zależnie od masy ciała u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy

Dawka	7,5 mg/kg mc./dobę
Wiek	0 do < 6 miesięcy
Masa ciała (kg)	Całkowita dawka (mg)	Liczba saszetek (250 mg)	Objętość do podania (ml) (25 mg/ml)
2	15	1	0,6
3	22,5	1	0,9
4	30	1	1,2
5	37,5	1	1,5
6	45	1	1,8
7	52,5	1	2,1
8	60	1	2,4
9	67,5	1	2,7
10	75	1	3
11	82,5	1	3,3
12	90	1	3,6
13	97,5	1	3,9
14	105	1	4,2
15	112,5	1	4,5
16	120	1	4,8

Tabela 3: Zalecana dawka produktu leczniczego Sephience proszek doustny w saszetce zależnie od masy ciała u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy

Dawka	15 mg/kg mc./dobę
Wiek	6 miesięcy do < 12 miesięcy
Masa ciała (kg)	Całkowita dawka (mg)	Liczba saszetek (250 mg)	Objętość do podania (ml) (25 mg/ml)
2	30	1	1,2
3	45	1	1,8
4	60	1	2,4
5	75	1	3
6	90	1	3,6
7	105	1	4,2
8	120	1	4,8
9	135	1	5,4
10	150	1	6
11	165	1	6,6
12	180	1	7,2
13	195	1	7,8
14	210	1	8,4
15	225	1	9
16	240	1	9,6

Tabela 4: Zalecana dawka produktu leczniczego Sephience proszek doustny w saszetce zależnie od masy ciała u dzieci w wieku od 12 miesięcy do poniżej 2 lat

Dawka	30 mg/kg mc./dobę
Wiek	12 miesięcy do < 2 lat
Masa ciała (kg)	Całkowita dawka (mg)	Liczba saszetek (250 mg)	Objętość do podania (ml) (25 mg/ml)
2	60	1	2,4
3	90	1	3,6
4	120	1	4,8
5	150	1	6
6	180	1	7,2
7	210	1	8,4
8	240	1	9,6
9	270	2	10,8
10	300	2	12
11	330	2	13,2
12	360	2	14,4
13	390	2	15,6
14	420	2	16,8
15	450	2	18
16	480	2	19,2

Tabela 5: Zalecana dawka produktu leczniczego Sephience proszek doustny w saszetce zależnie od masy ciała u dzieci w wieku 2 lat i starszych

Dawka	60 mg/kg mc./dobę
Wiek	≥ 2 lat
Masa ciała (kg)	Całkowita dawka (mg)	Liczba rozpuszczonych saszetek (250 mg)	Objętość do podania (ml) (25 mg/ml)
5	300	2	12
6	360	2	14,4
7	420	2	16,8
8	480	2	19,2
9	540	3	21,6
10	600	3	24
11	660	3	26,4
12	720	3	28,8
13	780	4*	31,2
14	840	4*	33,6
15	900	4*	36
16	960	4*	38,4

• Zamiast czterech saszetek 250 mg, jedną pełną saszetkę 1 000 mg można zmieszać z 36 ml wody lub soku jabłkowego. Mieszaninę tę należy podawać za pomocą strzykawki, zgodnie z objętością do podania wyszczególnioną w tabeli 5.

Zalecana dawka produktu leczniczego Sephience proszek doustny w saszetce zależnie od masy ciała u pacjentów w wieku 2 lat i starszych o masie ciała powyżej 16 kg

Zalecana dawka wynosi 60 mg/kg mc./dobę.

Obliczoną dawkę dobową należy odpowiednio zaokrąglić do najbliższej wielokrotności

250 mg lub 1 000 mg. Na przykład obliczoną dawkę w przedziale od 1 251 do 1 374 mg należy zaokrąglić w dół do 1 250 mg, co odpowiada 1 saszetce 250 mg i 1 saszetce 1 000 mg. Obliczoną dawkę w przedziale od 1 375 do 1 499 mg należy zaokrąglić do 1 500 mg, co odpowiada 2 saszetkom 250 mg i 1 saszetce 1 000 mg.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Następnego dnia należy wznowić dawkowanie zgodnie z harmonogramem.

Przerwanie leczenia

W głównym badaniu fazy III do określenia odpowiedzi wykorzystano próg obniżenia stężenia fenyloalaniny (Phe) we krwi o co najmniej 15%.

Brak kontrolowany danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów, u których nie wystąpiło obniżenie stężenia Phe we krwi o 15% lub więcej po otrzymywaniu sepiapteryny przez 14 dni.

Określenie zdolności pacjenta z PKU do odpowiedzi na leczenie i przerwanie stosowania produktu leczniczego zależy od decyzji lekarza.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sephience u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Należy zachować ostrożność, przepisując produkt pacjentom w wieku 65 lat i starszym.

Zaburzenia czynności nerek

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sephience u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sephience u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych fazy III dotyczących produktu leczniczego Sephience u niektórych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wystąpiła hipofenyloalaninemia, w tym u niektórych pacjentów z różnymi poziomami małego stężenia Phe we krwi (patrz punkt 4.8).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Sephience należy podawać raz na dobę, doustnie z posiłkiem, podając wskazaną dawkę w mg/kg mc.

Produkt leczniczy Sephience proszek doustny jest dostępny w pojedynczych saszetkach 250 mg lub 1 000 mg i należy go wymieszać z wodą, sokiem jabłkowym lub niewielką ilością pokarmu o delikatnej konsystencji, takiego jak mus jabłkowy lub dżem.

Produkt leczniczy Sephience jest przeznaczony do długotrwałego stosowania.

Pacjenci o masie ciała 16 kg lub mniej

Produkt leczniczy Sephience należy wymieszać z wodą lub sokiem jabłkowym (9 ml na każdą saszetkę 250 mg, 36 ml na każdą saszetkę 1 000 mg). Część tej mieszaniny odpowiadającą wymaganej dawce należy podać doustnie za pomocą strzykawki dozującej. Przed pobraniem do strzykawki dozującej produkt należy dobrze wymieszać przez 30 sekund lub dłużej, do uzyskania jednolitej masy niezawierającej grudek. Po wymieszaniu, dawkę należy podać natychmiast. Jeżeli płynna mieszanina nie zostanie podana natychmiast, można ją podać w ciągu, odpowiednio, 6 lub 24 godzin, jeżeli była przechowywana w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) lub w lodówce (2°C - 8°C). Przed podaniem mieszaninę należy ponownie mieszać przez co najmniej 30 sekund. Aby zapewnić podanie pełnej dawki, strzykawkę należy przepłukać dodatkową porcją wody lub soku (o objętości co najmniej 15 ml), którą należy natychmiast połknąć.

Pacjenci o masie ciała powyżej 16 kg

Całą zawartość każdej saszetki Sephience należy wymieszać z wodą lub sokiem jabłkowym (9 ml na każdą saszetkę 250 mg; 20 ml na każdą saszetkę 1 000 mg) lub pokarmami o delikatnej konsystencji (łącznie 2 łyżki stołowe). Proszek należy dobrze wymieszać przez co najmniej 30 sekund z wodą lub sokiem jabłkowym i przez co najmniej 60 sekund z pokarmami o delikatnej konsystencji do uzyskania jednolitej masy niezawierającej grudek. Po wymieszaniu, należną dawkę należy podać natychmiast. Jeżeli mieszanina w formie płynnej lub pokarmu o delikatnej konsystencji nie zostanie podana natychmiast, można ją podać w ciągu, odpowiednio,

6 lub 24 godzin, jeżeli była przechowywana w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) lub w lodówce (2°C - 8°C). Przed podaniem, mieszaninę w formie płynnej lub pokarmu o delikatnej konsystencji należy ponownie wymieszać, odpowiednio, przez co najmniej 30 sekund i 60 sekund. Aby zapewnić podanie pełnej dawki, pojemnik, w którym przygotowywano mieszaninę należy przepłukać dodatkową porcją wody lub soku (o objętości co najmniej 15 ml), którą należy natychmiast połknąć

Podawanie przez zgłębnik dojelitowy

Proszek doustny Sephience można podawać przez zgłębnik dojelitowy 6 Fr lub 8 Fr po zmieszaniu z wodą. W celu podania produktu leczniczego należy postępować zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika. Instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego Sephience przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Spożywanie pokarmu

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Sephience powinni podlegać regularnej ocenie stanu klinicznego (kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz spożywania składników odżywczych), aby ustalić ze swoim lekarzem odpowiednią ilość fenyloalaniny przyjmowaną z pokarmem.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami reduktazy dihydrofolianowej (ang. dihydrofolate reductase, DHFR)

Jednoczesne podawanie sepiapteryny z inhibitorami DHFR (np. trimetoprymem, metotreksatem, pemetreksedem, pralatreksatem i trimetreksatem) może wymagać częstszej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi (patrz punkt 4.5).

Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania

Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z PKU są ograniczone (patrz punkt 4.8 dotyczący działań niepożądanych ocenianych dotychczas dla sepiapteryny).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Zawartość izomaltu

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Inhibitory reduktazy sepiapteryny (ang. sepiapterin reductase, SR)

Podana doustnie sepiapteryna jest szybko wchłaniana oraz szybko i intensywnie przekształcana przez SR i reduktazę karbonylową do 7,8-dihydrobiopteryny (BH2), która jest następnie jednokierunkowo przekształcana do BH4 przez DHFR. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitora SR będzie miało minimalny wpływ na biotransformację sepiapteryny ze względu na efekt kompensacyjny reduktazy karbonylowej. U pacjentów z niedoborem SR odnotowano prawidłowe stężenie fenyloalaniny we krwi. Niemniej jednak zaleca się ostrożność i częstszą kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Sephience z inhibitorami SR, takimi jak sulfasalazyna lub sulfametoksazol.

Inhibitory DHFR

DHFR pośredniczy w konwersji BH2 do BH4, hamowanie DHFR może potencjalnie skutkować mniejszym stężeniem BH4. Oczekuje się jednak, że wpływ na stężenie sepiapteryny będzie minimalny ze względu na istnienie wielu dróg eliminacji. Należy zachować ostrożność i częściej kontrolować stężenie fenyloalaniny we krwi u pacjentów, u których sepiapteryna jest podawana jednocześnie z inhibitorami DHFR, takimi jak trimetoprym, metotreksat, pemetreksed, pralatreksat i trimetreksat (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze rozszerzające naczynia krwionośne

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sephience z produktami leczniczymi, które powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasycznymi donorami NO (np. triazotan glicerolu [GTN], diazotan izosorbidu [ISDN], nitroprusydek sodu [SNP] i molsydomina), inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) (np. syldenafil, wardenafil lub tadalafil) i minoksydylem. W badaniach na zwierzętach BH4 podawany doustnie w skojarzeniu z inhibitorem PDE-5 nie miał wpływu na ciśnienie tętnicze krwi.

Lewodopa

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Sephience pacjentom leczonym lewodopą w celu monitorowania zaburzeń neurologicznych, takich jak nasilenie drgawek, zwiększona pobudliwość i drażliwość, drgawki i zaostrzenie drgawek.

Ciąża

Istnieje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania sepiapteryny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Sephience w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sepiapteryna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie Sephience, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu sepiapteryny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Sephience nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Jak przedstawiono w tabeli poniżej, najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zakażenie górnych dróg oddechowych (19,8%), ból głowy (15,3%), biegunka (14,9%), a następnie ból brzucha (12,2%), zmiany zabarwienia stolca (4,5%) i hipofenyloalaninemia (2,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Wybór działań niepożądanych sepiapteryny opierał się na dowodach z badań klinicznych. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiona w poniższym zestawieniu tabelarycznym została obliczona na podstawie połączonych danych z dwóch głównych badań klinicznych prowadzonych z udziałem pacjentów z PKU (badanie PTC923-MD-003-PKU i PTC923‐MD‐004‐PKU). Dane te obejmowały 222 pacjentów, którzy byli narażeni na działanie sepiapteryny w dawce do

60 mg/kg mc./dobę, z czego: 15 (6,8%) było w wieku < 2 lat, 25 (11,3%) było w wieku od 2 do

< 6 lat, 46 (20,7%) było w wieku od 6 do < 12 lat, 55 (24,8%) było w wieku od 12 do < 18 lat, a 81 (36,5%) było w wieku ≥ 18 lat, zaś mediana czasu trwania leczenia (w tygodniach) wynosiła 34,286.

Działania niepożądane są zestawione poniżej (Tabela 7) zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) według MedDRA. W ramach każdego układu i narządu działania niepożądane zestawiono według malejącej częstości. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: „bardzo często” (≥ 1/10); „często” (≥ 1/100 do < 1/10); „niezbyt często” (≥ 1/1 000 do < 1/100); „rzadko” (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); „bardzo rzadko” (< 1/10 000) i „nieznana” (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6: Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Ból brzucha*
	Często	Zmiana zabarwienia stolca
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipofenyloalaninemia

• Obejmuje 3 preferowane terminy MedDRA: ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w obrębie brzucha

Dzieci i młodzież

Ogólnie rzecz biorąc, w badaniach klinicznych dotyczących PKU, sepiapteryna była dobrze tolerowana przez dzieci i młodzież. Częstość występowania, charakter i nasilenie działań niepożądanych we wszystkich grupach wiekowych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży były zgodne z częstością występowania i charakterem działań niepożądanych u dorosłych. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie istnieje specjalne antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Sephience. Leczenie przedawkowania produktu leczniczego Sephience powinno obejmować medyczną opiekę wspomagającą, w tym kontrolowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX28

Mechanizm działania

Sepiapteryna jest naturalnym prekursorem kofaktora enzymatycznego BH₄, kluczowego kofaktora hydroksylazy fenyloalaninowej (ang. phenylalanine hydroxylase, PAH). Sepiapteryna działa jako farmakologiczny chaperon o podwójnym działaniu (sepiapteryna i BH₄, każda z własnym powinowactwem wiązania z wariantem PAH, w tym z wariantami PAH powszechnie występującymi w PKU, które nie są wrażliwe na BH₄), co ma na celu nasilenie aktywności wadliwego enzymu PAH dzięki osiągnięciu wysokiego wewnątrzkomórkowego stężenia BH₄. Poprzez zwiększenie stabilności konformacyjnej nieprawidłowo sfałdowanego enzymu PAH i podwyższenie wewnątrzkomórkowych stężeń BH₄, sepiapteryna jest w stanie skutecznie obniżyć stężenie fenyloalaniny we krwi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność sepiapteryny oceniano w ramach czterech badań klinicznych prowadzonych z udziałem pacjentów z PKU.

Badanie 1 (PTC923-MD-003-PKU) było 2-częściowym, globalnym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyło 157 pacjentów w różnym wieku z PKU.

W części 1 badania sprawdzano odpowiedź na sepiapterynę, stosując 14-dniowy okres leczenia sepiapteryną prowadzonego metodą otwartej próby, a następnie co najmniej 14-dniowy okres wypłukiwania sepiapteryny. U 73,1% (114/156) uczestników badania wystąpiło obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi o ≥ 15% w odpowiedzi na sepiapterynę. Dawka sepiapteryny u pacjentów w wieku ≥ 2 lat wynosiła 60 mg/kg mc./dobę.

Uczestnikom zalecono kontynuację dotychczasowej diety bez zmian.

Pacjenci w wieku ≥ 2 lat, u których nastąpiło obniżenie stężenie fenyloalaniny we krwi o ≥ 15%, zostali sklasyfikowani jako wykazujący odpowiedź i przeszli do części 2 (n = 110). Po okresie wypłukiwania w części 1 pacjenci zostali losowo przypisani w równych proporcjach do grupy przyjmującej sepiapterynę w dawce 20 mg/kg mc. na dobę w tygodniu 1. i 2., 40 mg/kg mc. na dobę w tygodniu 3. i 4., 60 mg/kg mc. na dobę w tygodniu 5. i 6. (n = 56) lub placebo (n = 54) przez 6 tygodni. Skuteczność oceniano na podstawie średniej zmiany stężenia fenyloalaniny we krwi od punktu wyjściowego do tygodnia 5. i 6. w grupie leczonej sepiapteryną w porównaniu ze średnią zmianą w grupie otrzymującej placebo u pacjentów, u których wystąpiło ≥ 30% obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi podczas części 1. W części 2 badania 2 grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem danych demograficznych (Tabela 7). Mediana wieku w momencie udzielania świadomej zgody wynosiła 14 lat (zakres: 2‐54), a uczestnicy byli w większości rasy białej (91,8%). U ponad połowy (65,5%) ze 110 uczestników PKU rozpoznano tuż po urodzeniu, a u większości (82,7%) występowała „definiowana biochemicznie” nieklasyczna postać PKU.

Tabela 7: Dane demograficzne i charakterystyka w punkcie wyjściowym

	Uczestnicy tylko części 1 (N = 47)	Uczestnicy poddani randomizacji i leczeniu w części 2			Uczestnicy poddani leczeniu ogółem (N = 157)
		Sepiapteryna (N = 56)	Placebo (N = 54)	Łącznie (N = 110)
Wiek (w latach)
N	47	56	54	110	157
Średnia (SD)	18,4 (15,07)	16,5 (11,12)	18,4 (10,65)	17,4 (10,88)	17,7 (12,24)
Mediana (min., maks.)	15,0 (1,61)	13,0 (2,47)	15,0 (4,54)	14,0 (2,54)	14,0 (1,61)
Kategoria wiekowa, n (%)
≥ 1 - < 2 lata	3 (6,4)	0	0	0	3 (1,9)
≥ 2 – < 6 lat	5 (10,6)	7 (12,5)	3 (5,6)	10 (9,1)	15 (9,6)
≥ 6 - < 12 lat	11 (23,4)	17 (30,4)	12 (22,2)	29 (26,4)	40 (25,5)
≥ 12 - < 18 lat	10 (21,3)	14 (25,0)	19 (35,2)	33 (30,0)	43 (27,4)
≥ 18 lat	18 (38,3)	18 (32,1)	20 (37,0)	38 (34,5)	56 (35,7)

SD, odchylenie standardowe

Różnica pomiędzy 2 grupami leczenia była statystycznie istotna (p < 0,0001) (Tabela 8).

Tabela 8: Średnia zmiana stężenia Phe we krwi od punktu wyjściowego do tygodnia 5. i tygodnia 6. podczas części 2 (zbiór poddawany analizie głównej z obniżeniem stężenia Phe od punktu wyjściowego ≥ 30% podczas części 1)

	Sepiapteryna (N = 49)	Placebo (N = 49)	Różnica pomiędzy sepiapteryną a placebo	Wartość p
Punkt wyjściowy*
Średnia (SD)	646,11 (253,007)	654,04 (261,542)
Tydzień 5. i 6.**
Średnia (SD)	236,04 (174,942)	637,85 (259,886)
Średnia zmiana w stosunku do punktu wyjściowego (μmol/l)	-410,07 (204,442)	-16,19 (198,642)
Średnia procentowa zmiana w stosunku do punktu wyjściowego (%)	-62,8%	1,4%
Estymator LS średniej dla średniej zmiany od punktu wyjściowego
Średnia LS (SE)	-415,75 (24,066)	-19,88 (24,223)	-395,87 (33,848)	< 0,0001
95% CI	(-463,52, -367,97)	(-67,97, 28,21)	(‐463,07, -328,66)

CI, przedział ufności; LS, najmniejsze kwadraty; MMRM, model mieszany dla pomiarów powtarzanych; Phe, fenyloalanina; SD, odchylenie standardowe; SE, błąd standardowy

• Punkt wyjściowy to średnia stężeń Phe we krwi podczas wizyt w dniu -1. i dniu 1. w części 2.

** Stężenia Phe we krwi w oparciu o średnie wartości w tygodniu 5. i 6.

Średnie LS, błędy standardowe, przedziały ufności i wartości p uzyskano w modelu MMRM ze zmianą stężenia Phe we krwi od punktu wyjściowego do ocen po punkcie wyjściowym jako zmiennej odpowiedzi i stałych skutków leczenia, wyjściowej wartości stężenia Phe we krwi, stratyfikacji zależnie od wyjściowego stężenia Phe, wizyty i interakcji pomiędzy leczeniem a wizytą.

Podobne odpowiedzi obserwowano w populacji pacjentów z klasyczną postacią PKU (cPKU), 69% zmniejszenie stężenia Phe we krwi w tygodniu 6 u uczestników otrzymujących sepiapterynę (n = 6) w porównaniu ze wzrostem o 3% po podaniu placebo (n = 9).

Badanie 2 (PKU-002) było randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, badaniem klinicznym fazy II z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną z zastosowaniem metody podwójnie skrzyżowanym, mającym na celu ocenę skuteczności sepiapteryny u pacjentów z PKU. Badanie obejmowało 6 grup sekwencyjnych po 4 pacjentów w grupie, łącznie 24 pacjentów. Każda grupa sekwencyjna została losowo przypisana do grupy poddawanej trwającemu 7 dni leczeniu sepiapteryną w dawce 60 mg/kg mc./dobę, sepiapteryną w dawce 20 mg/kg mc./dobę oraz dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg mc./dobę, w przypadkowej kolejności; po otrzymaniu każdego z leków następował trwający 7 dni okres wypłukiwania. Wstępną skuteczność oceniano na podstawie obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Wyniki głównej analizy skuteczności prowadzonej w oparciu o średnią tygodniową wykazały, że leczenie sepiapteryną powodowało obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi w stosunku do wartości wyjściowej, które było statystycznie istotne dla wszystkich rodzajów leczenia (n = 24). U większego odsetka pacjentów poddawanych leczeniu sepiapteryną, niezależnie od dawki, wystąpiło obniżenie stężenia fenyloalaniny w osoczu o co najmniej 10%, 20% i 30% w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sapropterynę w dawce 20 mg/kg mc./dobę. U większej liczby pacjentów przyjmujących sepiapterynę w dawce 60 mg/kg mc./dobę osiągnięto znormalizowane stężenie fenyloalaniny w osoczu (< 120 μmol/l) i krwi w zakresie docelowym (≤ 360 μmol/l) w porównaniu z sapropteryną w dawce 20 mg/kg mc./dobę.

U uczestników z cPKU leczenie obejmujące stosowanie sepiapteryny (60 mg/kg mc./dobę) skutkowało istotnym spadkiem stężenia fenyloalaniny we krwi względem wartości wyjściowej.

Badanie 3 (PTC923-MD-004-PKU) to trwające, wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby badanie kliniczne fazy III mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji fenyloalaniny w diecie podczas długotrwałego leczenia sepiapteryną u pacjentów z PKU. Stu sześćdziesięciu dziewięciu (169) pacjentów było leczonych sepiapteryną w dawce 7,5 mg/kg mc. w przypadku uczestników w wieku od 0 do < 6 miesięcy, 15 mg/kg mc. w przypadku uczestników w wieku od 6 do < 12 miesięcy, 30 mg/kg mc. w przypadku uczestników w wieku od 12 miesięcy do < 2 lat lub 60 mg/kg mc. w przypadku uczestników w wieku ≥ 2 lat na dobę. Dane cząstkowe wskazują, że codzienne podawanie sepiapteryny wiąże się z około 2,3-krotnym wzrostem średniego dziennego spożycia fenyloalaniny (27,6 mg/kg mc./dobę w punkcie wyjściowym w porównaniu z 62,5 mg/ kg mc./dobę w tygodniu 26.) przy jednoczesnym utrzymaniu stężenia fenyloalaniny< 360 μmol/l. Większość uczestników osiągnęła obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi o co najmniej 15% (76,7% uczestników) lub 30% (67,4% uczestników) (Rysunek 1).

Rysunek 1: Średnie (SD) spożycie Phe z pokarmem podczas oceny tolerancji spożycia Phe z pokarmem (zbiór do analizy tolerancji Phe)

102 96 97 98 91 92 91 91 94 92 90 87 86 81

100

80

Średnie (SD) spożycie Phe z pokarmem (mg/kg mc./dobę) 60

40

20

0 Spożycie Phe z pokarmem

Parametry: Spożycie Phe z pokarmem (mg/kg mc./dobę) RDA

Phe, fenyloalanina; PKU, fenyloketonuria; RDA, zalecane dzienne spożycie; SD, odchylenie standardowe;

T, tydzień

Uwaga: Punkt wyjściowy definiuje się jako średnie dzienne spożycie Phe (mg/kg mc./dobę) w miesiącu 1. RDA wynosi 0,8 g białka/kg mc. co odpowiada około 40 mg/kg mc./dobę Phe. Poziom wyjściowy Phe we krwi jest średnią z okresu przed oceną w tygodniu 1-2. 1 g białka odpowiada około 50 mg Phe.

Dane te wskazują, że leczenie sepiapteryną może umożliwić liberalizację wysoce restrykcyjnej diety, której muszą przestrzegać pacjenci z PKU.

Badanie 4 (PTC923-PKU-301) było 2-częściowym, randomizowanym badaniem krzyżowym III fazy prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, porównującym sepiapterynę z sapropteryną u uczestników z PKU w wieku ≥2 lat.

W części 1 badania uczestnicy zostali poddani 14-dniowemu leczeniu sepiapteryną w dawce 60 mg/kg/dobę prowadzonemu metodą otwartej próby w celu oceny ich reakcji na leczenie, definiowanej jako ≥20% obniżenie stężenia Phe we krwi w stosunku do wartości wyjściowej. Spośród 82 uczestników 67 (81,7%) wykazało odpowiedź na leczenie, osiągając średnie obniżenie stężenia Phe o 415,5 μmol/l (spadek o 59,1% w stosunku do wartości wyjściowej). Spośród nich 62 uczestników zakwalifikowało się do części 2, w której zostali losowo przydzieleni do dwóch sekwencji: sapropteryna-sepiapteryna (n=30) lub sepiapteryna-sapropteryna (n=32), przy czym każde leczenie było oddzielone 14-dniową przerwą. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w części 2 była średnia zmiana stężenia Phe we krwi od wartości wyjściowej do 3. i 4. tygodnia. Wstępna analiza wykazała statystycznie istotną różnicę w skuteczności leczenia na korzyść sepiapteryny w dawce 60 mg/kg mc./dobę w porównaniu z sapropteryną w dawce 20 mg/kg mc./dobę (p<0,0001) u uczestników, którzy wykazali ≥30% spadek stężenia Phe w części 1. Leczenie sepiapteryną doprowadziło do szybkiego i trwałego spadku stężenia Phe. Do 28. dnia leczenia LS średnia zmiana stężenia Phe we krwi od wartości wyjściowej do 3. i 4. tygodnia wynosiła -437,0 μmol/l w przypadku sepiapteryny i -256,6 μmol/l w przypadku sapropteryny, co daje średnią różnicę w leczeniu wynoszącą -180,4 μmol/l (p<0,0001). U uczestników reagujących na BH₄ średnie bezwzględne stężenie Phe spadło z 775,9 do 323,7 µmol/l w przypadku sepiapteryny, w porównaniu z 854,1 do 552 µmol/l w przypadku dichlorowodorku sapropteryny [LS średnia różnica: -214 µmol/l (95% CI: -274,1, -153,9); p<0,0001]. U pacjentów, którzy otrzymywali BH₄ w momencie włączenia do badania, średnie bezwzględne stężenie Phe zmniejszyło się z 842,6 do 370,9 µmol/l w przypadku stosowania sepiapteryny, w porównaniu ze spadkiem z 910,8 do 629,0 µmol/l w przypadku stosowania dichlorowodorku sapropteryny [LS średnia różnica: -248,5 µmol/l (95%

CI: -320,5, -176,5); p<0,0001]. Sepiapteryna wykazała statystycznie znacznie większe zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego w porównaniu z sapropteryną w całej populacji, umożliwiając większemu odsetkowi pacjentów osiągnięcie docelowego stężenia Phe we krwi.

Uczestnicy z alergiami lub niepożądanymi reakcjami na syntetyczną formę BH₄ w wywiadzie zostali wykluczeni z badań klinicznych.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sephience w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HPA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sepiapteryna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu występują w ciągu około 1 do 3 godzin i szybko spadają, osiągając wartości poniżej granicy oznaczalności (0,75 ng/ml) (na ogół do 12 godzin). Maksymalne stężenie sepiapteryny w osoczu (Cₘₐₓ) wynosiło około 2,80 ng/ml po zastosowaniu dawki 60 mg/kg mc./dobę przez 7 dni i wysokokalorycznej diety wysokotłuszczowej. Nie zaobserwowano kumulacji sepiapteryny po wielokrotnym podaniu.

Sepiapteryna z osocza jest intensywnie metabolizowana do farmakologicznie aktywnego metabolitu BH₄. Pozorny okres półtrwania BH₄ w fazie końcowej wynosi około 5 godzin. Zarówno Cₘₐₓ BH₄ jak i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu od zera do 24 godzin po podaniu dawki (AUC₀₋₂₄ₕ) zwiększały się z dawką, podczas gdy wzrost był słabszy niż proporcjonalny do dawki dla dawek sepiapteryny powyżej 20 mg/kg. Po podaniu wielokrotnych dawek sepiapteryny w dawce do 60 mg/ kg mc. przez 7 dni nie dochodzi do kumulacji BH₄.

Wpływ pokarmu

Gdy sepiapteryna była podawana z niskokalorycznym posiłkiem o małej zawartości tłuszczu w zakresie dawek od 20 do 60 mg/kg mc., ekspozycja na BH₄ była 1,69 do 1,72-krotnie wyższa dla Cₘₐₓ i 1,62 do 1,73-krotnie wyższa dla AUC0‐24h w porównaniu z podaniem na czczo. Gdy sepiapteryna była podawana z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, ekspozycja na BH₄ była 2,21 do 2,26-krotnie wyższa dla Cₘₐₓ i 2,51 do 2,84-krotnie wyższa dla AUC0‐24h w porównaniu z podaniem na czczo.

Sepiapterynę można przyjmować z dowolnym posiłkiem o dowolnej porze dnia, ale o tej samej porze każdego dnia.

Dystrybucja

Wiązanie sepiapteryny lub BH₄ z białkami osocza jest małe, a większość sepiapteryny i BH₄ w osoczu jest niezwiązana i aktywna farmakologicznie. Badania in vitro wykazały, że sepiapteryna wiąże się (średnio w 15,4%) z białkami osocza w obecności 0,1% ditiotreitolu w zakresie stężeń od 0,1 do 10 μM. Stężenie BH₄ związanej z białkiem wynosiło 41,3% (przy 2 μM), 33,0% (przy 5 μM) i 24,1% (przy 15 μM) w ludzkim osoczu w obecności 0,5% β-merkaptoetanolu.

U zdrowych osób, po wielokrotnym podaniu doustnym sepiapteryny, obserwowano podwyższone stężenie BH₄ w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Metabolizm

Sepiapteryna jest metabolizowana przez SR/reduktazę karbonylową i DHFR w dwuetapowym, jednokierunkowym procesie do BH₄. Uważa się, że metabolizm BH₄ przebiega tą samą drogą, co metabolizm endogennej BH₄, utlenianej podczas działania jako koenzym hydroksylaz aminokwasów aromatycznych, takich jak PAH, hydroksylaza tyrozynowa, hydroksylaza tryptofanowa i monooksygenaza alkiloglicerolowa, syntaza tlenku azotu, a niektóre metabolity, takie jak 4α-hydroksy-tetrahydrobiopteryna i chinoidowa forma dihydrobiopteryny mogą zostać ponownie wykorzystane do regeneracji BH₄ za pośrednictwem dehydratazy pteryno-4α-karbinoloaminy i reduktazy dihydropterydynowej.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ¹⁴C-sepiapteryny sepiapteryna u ludzi była intensywnie metabolizowana. Główny szlak metaboliczny obejmował utlenianie/dehydrogenację, redukcję/utlenianie, dezaminację oksydacyjną, dehydratację, rozszczepienie łańcucha bocznego i metylację itp., jako pojedyncze reakcje lub w skojarzeniu.

Eliminacja

Po podaniu doustnym zdrowym uczestnikom, sepiapteryna była w znacznym stopniu metabolizowana a jej metabolity były wydalane głównie z kałem. Stężenie sepiapteryny w osoczu szybko zmniejszało się po osiągnięciu Cₘₐₓ do poziomu poniżej granicy oznaczalności, zazwyczaj w czasie do 12 godzin po podaniu dawki. Po osiągnięciu Cₘₐₓ stężenie BH₄ w osoczu zmniejszało się monowykładniczo. Końcowy okres półtrwania wynosił około 5 godzin.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki sepiapteryny ¹⁴C zdrowym osobom dorosłym średnio 6,71% podanej radioaktywności odzyskano z moczu, a 26,18% z kału z łącznym odzyskiem wynoszącym 32,9% w ciągu 240 godzin. Większość z tej radioaktywności odzyskano w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu dawki (28,2%). Całkowity klirens nerkowy radioaktywności uzyskany z sepiapteryny ¹⁴C wynosił 1,54 l/h (25,6 ml/min). W badaniu in vitro z zastosowaniem ludzkiej mikrobioty jelitowej potwierdzono powstawanie lotnych metabolitów sepiapteryny w przewodzie pokarmowym.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek

Do badań klinicznych fazy III włączono pacjentów z PKU w każdym wieku. Z wyjątkiem wpływu allometrycznego na klirens i objętość dystrybucji, w populacyjnym badaniu PK nie stwierdzono żadnego wpływu wieku.

Pochodzenie etniczne i rasa

U uczestników badania z Azji zaobserwowano wyższą ekspozycję na BH₄. W japońskim badaniu z pomostowaniem etnicznym, u Japończyków obserwowano AUC₀₋ₗₐₛₜ większe o 10% do 24% i Cₘₐₓ BH₄ większe o 14% do 29% w porównaniu z uczestnikami niebędącymi Japończykami przy dawce sepiapteryny w zakresie od 20 do 60 mg/kg mc.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania sepiapteryny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania sepiapteryny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje pomiędzy lekami

Badania in vitro

Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby sepiapteryna i BH₄ wpływały na metabolizm zależny od CYP450.

In vitro sepiapteryna nie hamowała aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 ani nie indukowała aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

Badania in vivo

U zdrowych osób jednoczesne podanie sepiapteriny (20 mg/kg mc.) z pojedynczą dawką kurkuminy (2 g), inhibitora białka oporności raka piersi (BCRP), nieznacznie zwiększyło ekspozycję na BH4. Ogólne szacunkowe średnie geometryczne (GMR) (90% CI) dla BH4 Cmax i powierzchni pod krzywą stężenia w czasie od momentu zerowego do momentu ostatniego wymiernego pomiaru (AUC0-ostatni) w przypadku jednoczesnego podawania sepiapteryny z kurkuminą w porównaniu z samą sepiapteryną wyniosły odpowiednio 1, 24 (1,15-1,33) i 1,20 (1,13-1,28). Ten niewielki wzrost nie ma znaczenia klinicznego.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki sepiapteryny w maksymalnej dawce terapeutycznej 60 mg/ kg mc. z substratem BCRP rozuwastatyną (10 mg) nie miało wpływu na farmakokinetykę rozuwastatyny. Ogólne oszacowane wartości GMR (90% CI) dla wartości Cₘₐₓ i AUC₀₋ₗₐₛₜ rozuwastatyny, gdy rozuwastatyna była podawana w skojarzeniu z sepiapteryną w porównaniu z rozuwastatyną w monoterapii, wynosiły odpowiednio 1,13 (1,00‐1,28) i 1,02 (0,93-1,13).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów, po wielokrotnym podaniu doustnym, zaobserwowano związane z sepiapteryną degenerację/regenerację kanalików nerkowych, śródmiąższowe zapalenie i zwłóknienie w wyniku odkładania się kryształów w cewkach zbiorczych w brodawkach nerkowych. Obserwacje te były częściowo odwracalne po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji i przy poziomie ekspozycji na BH₄ 2-krotnie przekraczającym poziom ekspozycji klinicznej BH₄ dla maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD).

6.1 Substancje pomocnicze

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Izomalt (E953)

Mannitol (E421)

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Guma ksantanowa (E415)

Krzemionka koloidalna bezwodna lub koloidalny dwutlenek krzemu (E551)

Sukraloza (E955)

Magnezu stearynian (E470)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po rekonstytucji

Każdą dawkę należy podać natychmiast po rekonstytucji. Dawkę po rekonstytucji należy wyrzucić, jeśli nie została zużyta w ciągu 24 godzin od przygotowania, jeśli była przechowywana w lodówce (2°C - 8°C), lub w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zgrzewana saszetka z folii aluminiowej: Politereftalan etylenu, biały wytłaczany polietylen (poliestr/folia), folia aluminiowa (bariera chroniąca przed wilgocią) i zgrzewana żywica jonomerowa (klej).

Każde pudełko zawiera 30 saszetek zawierających dawkę jednostkową.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące podawania przez zgłębnik dojelitowy

1. Przed podaniem upewnić się, że zgłębnik do żywienia dojelitowego (rozmiar 6 Fr lub 8 Fr) jest drożny.

2. Przepłukać zgłębnik dojelitowy 10 ml wody.

3. Podać wymaganą dawkę proszku doustnego Sephience w ciągu 30 minut od wymieszania (patrz punkt 4.2).

4. Przepłukać zgłębnik dojelitowy co najmniej 5 ml (zgłębnik 6 FR) lub 15 ml (zgłębnik 8 Fr) wody i podać popłuczyny.

Ten produkt leczniczy jest kompatybilny z silikonowymi i poliuretanowymi zgłębnikami dojelitowymi.

7. Podmiot odpowiedzialny

PTC Therapeutics International Limited

Unit 1, 52-55 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2, D02 NA07

Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1939/001

EU/1/25/1939/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 czerwca 2025