Siiltibcy

Jedna dawka (0,1 ml) zawiera 0,05 mikrograma rdESAT-6* i 0,05 mikrograma rCFP-10**.

*Rekombinowany dimer wczesnego wydzielniczego celu antygenowego Mycobacterium tuberculosis1. **Rekombinowane białko filtratu hodowli Mycobacterium tuberculosis1.

1Wytwarzane w komórkach Lactococcus lactis.

Fiolka wielodawkowa.

Jedna fiolka (1 ml) zawiera 10 dawek po 0,1 ml.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda dawka (0,1 ml) zawiera 0,011 mg polisorbatu 20.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór o pH 7,2–7,6.

Produkt SIILTIBCY jest wskazany do stosowania jako pomoc diagnostyczna w wykrywaniu zakażenia Mycobacterium tuberculosis, w tym choroby, u dorosłych i dzieci w wieku 28 dni lub starszych.

Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki.

Dawkowanie

Dawka wynosi 0,1 ml produktu SIILTIBCY.

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu SIILTIBCY u osób w wieku 65 lat i starszych. W tej populacji nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu SIILTIBCY u noworodków w wieku poniżej 28 dni. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt SIILTIBCY powinien być przygotowywany i podawany we wstrzyknięciu śródskórnym przez pracowników opieki zdrowotnej przeszkolonych w zakresie techniki Mantoux. Produkt leczniczy należy podawać zachowując odpowiednią higienę rąk i stosując zasady aseptyki w następujący sposób:

• Pobrać 0,1 ml produktu SIILTIBCY za pomocą strzykawki o pojemności 1 ml z igłą o dużym kącie ostrza. Przed pobraniem produktu SIILTIBCY z fiolki wielodawkowej należy usunąć powietrze ze strzykawki. Jeśli fiolka była już otwarta, przetrzeć ją wacikiem nasączonym alkoholem i pozostawić do wyschnięcia przed użyciem.
• Podać śródskórnie 0,1 ml produktu SIILTIBCY w środkową jedną trzecią część przedramienia, stosując technikę Mantoux. W tym celu należy lekko naciągnąć skórę i trzymać igłę prawie równolegle do powierzchni skóry skosem do góry. Wprowadzić końcówkę igły w powierzchowną warstwę skóry właściwej. Upewnić się, że igła jest widoczna przez naskórek podczas wstrzyknięcia. Nie stosować testu w miejscach blizn, wysypek, oparzeń lub tatuaży.
• Powoli wstrzykiwać pobrany roztwór o objętości 0,1 ml. Pojawi się niewielka grudka o średnicy 8-10 milimetrów (mm), która powinna zniknąć po około 10 minutach. Jeśli grudka nie pojawi się, należy powtórzyć wstrzyknięcie 0,1 ml produktu SIILTIBCY w drugą ręką lub w tą samą rękę w odległości co najmniej 4 cm od miejsca pierwszego wstrzyknięcia.

Ocena reakcji

Produkt SIILTIBCY wstrzyknięty śródskórnie może powodować stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia. Stwardnienie może być postrzegane jako uniesiony obszar z wyraźnie określonym marginesem w miejscu wstrzyknięcia i wokół niego. Chociaż stwardnieniu może towarzyszyć rumień, należy mierzyć tylko stwardnienie.

Stwardnienie jest mierzone 48 do 72 godzin po wstrzyknięciu przez przeszkolonego pracownika opieki zdrowotnej. Należy zmierzyć średnicę stwardnienia poprzecznie do długiej osi przedramienia za pomocą linijki. Aby ułatwić pomiar, zaleca się użycie elastycznej (lub łatwo zginanej) linijki.

Zazwyczaj stwardnienie i rumień zmniejszają się po 4 dniach i znikają w ciągu 28 dni od wstrzyknięcia.

Interpretacja

Stwardnienie o wielkości ≥5 mm jest uważane za dodatni wynik testu, który wskazuje na zakażenie Mycobacterium tuberculosis.

Interpretacja wyników testów skórnych powinna uwzględniać swoisty kontekst stosowania i ocenę ryzyka, i może być uzupełniona badaniem radiologicznym i innymi ocenami diagnostycznymi.

Test wykonany przed upływem 6 do 8 tygodni od narażenia na Mycobacterium tuberculosis może dać wynik fałszywie ujemny.

Ryzyko fałszywie dodatnich wyników testu może wzrosnąć, jeśli badanie produktem SIILTIBCY zostanie powtórzone w ciągu 6 tygodni. W związku z tym należy zachować co najmniej 6-tygodniowy odstęp pomiędzy kolejnymi testami skórnymi w kierunku gruźlicy. Może to mieć znaczenie dla osób biorących udział w programie badań przesiewowych, takich jak pracownicy opieki zdrowotnej i osoby mające kontakt z aktywnymi przypadkami gruźlicy (tj. przypadkiem odniesienia).

Jak w przypadku każdego narzędzia diagnostycznego, możliwe są wyniki fałszywie ujemne (szczegóły, patrz punkt 5.1). Jeśli wynik testu jest ujemny, ale podejrzenie kliniczne jest duże, należy przeprowadzić dalsze badania.

Wcześniejsze szczepienie BCG (Bacillus Calmette-Guérin) nie ma wpływu na wyniki testu.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na Lactococcus lactis. Ciężka miejscowa lub ogólnoustrojowa reakcja na inne produkty pochodzące od Mycobacterium tuberculosis.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zalecenia ogólne

Anafilaksja

Po podaniu produktu SIILTIBCY możliwe są reakcje anafilaktyczne lub inne reakcje alergiczne. Podczas przeprowadzania testu zawsze powinien być dostępny odpowiedni sprzęt do leczenia takich reakcji. Po przeprowadzeniu testu zaleca się ścisłą obserwację przez co najmniej 15 minut.

Droga podania

Przestrzeganie techniki Mantoux podczas podawania produktu SIILTIBCY jest niezbędne do uzyskania wiarygodnych wyników, dlatego należy unikać wstrzyknięć podskórnych lub domięśniowych.

Szczególne populacje

Reaktywność na produkt SIILTIBCY może być mniejsza lub dawać wyniki fałszywie ujemne u osób z obniżoną odpornością, w tym u osób otrzymujących leczenie immunosupresyjne i osób zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), jeśli liczba limfocytów grasicozależnych (limfocytów T) CD4+ jest mniejsza niż 100 limfocytów T/mm3. Dodatni wynik testu wskazuje na zakażenie Mycobacterium tuberculosis niezależnie od liczby komórek T CD4+.

W populacji osób w podeszłym wieku może występować zwiększone ryzyko wyników fałszywie ujemnych ze względu na immunosenescencję wraz z wiekiem.

Wcześniejsze narażenie na prątki niegruźlicze

Produkt SIILTIBCY nie wykrywa osób z wcześniejszym narażeniem na prątki niegruźlicze, jak również osób, które otrzymały szczepionkę lub terapię BCG, a zatem stosowanie w tym celu nie jest właściwe.

Rozpoznanie czynnej gruźlicy

Produkt SIILTIBCY nie może być stosowany jako samodzielne narzędzie do rozpoznawania czynnej gruźlicy. Ponadto u osób, u których podejrzewa się czynną gruźlicę, należy rozważyć ocenę ryzyka, radiografię i inne badania diagnostyczne.

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od potasu”.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkt zawiera 0,011 mg polisorbatu 20 w każdej dawce, co odpowiada 0,11 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Podobnie jak w przypadku innych testów skórnych na obecność Mycobacterium tuberculosis, reaktywność na produkt SIILTIBCY może być zmniejszona u osób otrzymujących kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne.

Zmniejszoną reaktywność można zaobserwować, gdy SIILTIBCY jest stosowany po szczepieniu żywymi szczepionkami (np. szczepionkami przeciwko odrze, śwince i różyczce). Taka zmniejszona reaktywność może powodować reakcje fałszywie ujemne. Dlatego produkt SIILTIBCY należy podawać przed lub w tym samym czasie co szczepienie lub odroczyć podanie na 4 tygodnie po szczepieniu.

Niezależnie od jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, dodatni wynik testu wskazuje na zakażenie Mycobacterium tuberculosis.

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu SIILTIBCY u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie należy spodziewać się wpływu na ciążę, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na produkt SIILTIBCY jest znikoma. Produkt SIILTIBCY może być stosowany w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie należy spodziewać się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na produkt SIILTIBCY u kobiet karmiących piersią jest znikoma. Test skórny można przeprowadzić podczas karmienia piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu produktu SIILTIBCY na płodność. Biorąc pod uwagę znikomą ekspozycję ogólnoustrojową na produkt SIILTIBCY u ludzi, nie przewiduje się wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet.

Produkt SIILTIBCY nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Przedstawiony poniżej profil bezpieczeństwa opiera się na danych uzyskanych z 7 badań klinicznych
(TESEC-01 do TESEC-07), w których produkt SIILTIBCY podano 2 960 uczestnikom (w wieku od
32 dni do 76 lat) (tabela 1).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: świąd w miejscu wstrzyknięcia (20%), ból w miejscu
wstrzyknięcia (8%) i krwiak w miejscu wstrzyknięcia (6%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Zgłoszone działania niepożądane są wymienione zgodnie z następującą częstością: bardzo często
(≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do
<1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane leku są uporządkowane według klasyfikacji
układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane
przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu SIILTIBCY
(łącznie u niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych)

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Limfadenopatia
	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
	Niezbyt często	Zawroty głowy
	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często
	Rzadko	Wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Rzadko	Zapalenie wątroby

Zapalenie węzłów chłonnych Eozynofilia

Uczucie dyskomfortu w głowie Parestezja Biegunka Nudności

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądane
		Żółtaczka Zwiększona aktywność aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często
	Rzadko
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Ból w obrębie kończyny
	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia
	Często
	Niezbyt często
	Rzadko

Wysypka Świąd Nocne poty Pokrzywka

Mialgia Zapalenie stawów

Krwiak w miejscu wstrzyknięcia Pęcherzyki w miejscu wstrzyknięcia Stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia# Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Wysypka w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia Owrzodzenie w miejscu wstrzyknięcia Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Gorączka Złe samopoczucie Zmęczenie Przebarwienia w miejscu wstrzyknięcia Ból Choroba grypopodobna Ból w obrębie pachy Zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia Guzek w miejscu wstrzyknięcia Grudka w miejscu wstrzyknięcia Dreszcze Niedoczulica w miejscu wstrzyknięcia

#: Więcej informacji można znaleźć w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Łagodne reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częste i obejmowały: świąd, ból, krwiak, wysypkę, pęcherzyki, stwardnienie, rumień i obrzęk. Stwardnienie i rumień są spodziewanymi reakcjami u osób zakażonych Mycobacterium tuberculosis. Przypadki ze stwardnieniem większym niż 50 mm i rumieniem większym niż 80 mm są rzadkie. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były na ogół przemijające i zwykle zmniejszały swoje nasilenie w ciągu 4 dni i ustępowały w ciągu 28 dni.

Szczególna populacja

Pacjenci z zakażeniem wirusem HIV w czasie wizyty przesiewowej zostali włączeni do badań klinicznych z produktem SIILTIBCY, jeśli otrzymywali terapię przeciwretrowirusową, ale zostali wykluczeni, jeśli rozpoznano u nich zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Na podstawie dostępnych danych, częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wydawały się ogólnie podobne jak w ogólnej populacji osób dorosłych.

Dzieci i młodzież

Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych uzyskanych z 2 badań fazy III, TESEC-05 i TESEC-06, w których łącznie 723 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 32 dni do 17 lat otrzymało produkt SIILTIBCY (patrz punkt 5.1). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u niemowląt, dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: jeszcze nie przypisana, kod ATC: jeszcze nie przydzielony.

Mechanizm działania

Produkt SIILTIBCY zawiera dwa rekombinowane antygeny swoiste dla Mycobacterium tuberculosis, rdESAT-6 i rCFP-10. W przypadku zakażenia Mycobacterium tuberculosis, SIILTIBCY wywołuje reakcję nadwrażliwości typu późnego zależną od cytokin, które są uwalniane przez limfocyty Th1 po stymulacji przez swoiste antygeny zawarte w produkcie SIILTIBCY.

Reakcja ta jest widoczna jako stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia. Stwardnienie osiąga maksimum 48 do 72 godzin po podaniu.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność diagnostyczna produktu SIILTIBCY w identyfikacji osób zakażonych Mycobacterium tuberculosis została oceniona w 3 kluczowych badaniach klinicznych TESEC-05, TESEC-06 i TESEC-07 (tabela 2, tabela 3) w porównaniu z innymi zatwierdzonymi immunologicznymi testami diagnostycznymi na gruźlicęy, tj. oczyszczoną pochodną białka tuberkuliny ze Statens Serum Institut (SSI) (PPD RT 23 SSI, zwaną dalej PPD) i QuantiFERON®-TB Gold in-Tube (QFT).

Porównanie czułości i swoistości produktu SIILTIBCY i innych testów diagnostycznych (QFT i PPD) zostało ocenione w analizie post hoc w, odpowiednio, populacji pełnej analizy (FAS) z potwierdzoną gruźlicą i ujemnej grupie kontrolnej (tabela 2 i tabela 3).

TESEC-05

W tym badaniu fazy III porównywano skuteczność diagnostyczną produktu SIILTIBCY z QFT, w skojarzeniu z oceną produktu SIILTIBCY w porównaniu z PPD metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w obrębie uczestnika (split-body). Głównymi celami badania była ocena skuteczności produktu SIILTIBCY w odniesieniu do wieku, statusu HIV i liczby limfocytów CD4+ oraz ocena bezpieczeństwa klinicznego produktu SIILTIBCY, ze szczególnym uwzględnieniem dzieci i osób zakażonych wirusem HIV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik dodatnich wyników testu SIILTIBCY; drugorzędowymi punktami końcowymi były porównania dodatnich wyników testów SIILTIBCY, PPD i QFT, a także czułość i swoistość.

Badanie przeprowadzono w Republice Południowej Afryki, gdzie gruźlica jest chorobą endemiczną, częstość występowania zakażeń HIV jest wysoka, a szczepienie BCG bezpośrednio po urodzeniu jest rutynową praktyką.

Do badania włączono łącznie 1 190 osób, z czego 1 090 stanowiły osoby z podejrzeniem gruźlicy (w wieku od 0 do 65 lat). Dwustu dziewięćdziesięciu dziewięciu uczestników (25,1%) było zakażonych wirusem HIV, a 882 (74,1%) było zaszczepionych BCG. Średni (odchylenie standardowe [SD]) wiek wszystkich badanych wynosił 22,5 (18,3) lat z zakresem od 1 miesiąca do 65 lat. Rozkład płci był zbliżony do 50% (kobiety 49,5%, a mężczyźni 50,5%). Ujemna populacja kontrolna (n = 100) obejmowała dzieci w wieku od 5 do 11 lat bez znanego kontaktu z osobami zakażonymi Mycobacterium tuberculosis i bez objawów gruźlicy.

Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania podwójnych wstrzyknięć produktu SIILTIBCY i PPD w jedno z przedramion (split-body); próbki krwi do analizy QFT pobrano przed wykonaniem testów skórnych i porównano wskaźniki dodatnich wyników testów.

TESEC-06

W tym badaniu fazy III przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i randomizacją w obrębie uczestnika (split-body) w 13 ośrodkach w Hiszpanii porównano skuteczność diagnostyczną SIILTIBCY z QFT w 4 grupach ryzyka (ujemna grupa kontrolna, kontakty sporadyczne, bliskie kontakty i dodatnia grupa kontrolna). Głównym celem była ocena, czy trend wskaźnika dodatnich wyniku testu SIILTIBCY będzie widoczny wraz ze wzrostem ryzyka zakażenia Mycobacterium tuberculosis (tj. od ujemnej grupy kontrolnej, przez kontakty sporadyczne, po kontakty bliskie). Drugorzędne kryteria oceny obejmowały porównania wskaźnika dodatnich wyników, czułości i swoistości testów SIILTIBCY, QFT i PPD.

Do badania włączono 979 kwalifikujących się osób (w wieku od 0 do 76 lat), w tym 263 do ujemnej grupy kontrolnej, 299 okazjonalnych kontaktów, 316 bliskich kontaktów i 101 pacjentów z gruźlicą. Średnia wieku (SD) wszystkich uczestników wynosiła 30,6 (14,5) lat. Ogółem 53,5% uczestników stanowiły kobiety, a 46,5% mężczyźni. Spośród wszystkich uczestników 366 (37,4%) było zaszczepionych BCG. Wszyscy uczestników z grupy sporadycznych i bliskich kontaktów oraz z ujemnej grupy kontrolnej otrzymali podwójne wstrzyknięcia SIILTIBCY i PPD. W ujemnej grupie kontrolnej 213 uczestników otrzymało podwójne wstrzyknięcia SIILTIBCY i PPD w różne ręce, a podgrupa 50 uczestników otrzymała tylko produkt SIILTIBCY w celu zbadania, czy jednoczesne podanie PPD miało wpływ na odpowiedź na SIILTIBCY. Testy QFT zaplanowano dla wszystkich uczestników w wieku 5 lat i starszych, przed podaniem testów skórnych w celu uniknięcia możliwych odpowiedzi na dawkę przypominającą.

TESEC-07

Było to badanie kliniczne fazy II/III, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną, z udziałem osób dorosłych z nowo rozpoznaną, czynną gruźlicą płuc (PTB) i leczonych przez okres <2 tygodni, w 7 ośrodkach w Republice Południowej Afryki. Głównymi celami badania było zbadanie i porównanie wielkości stwardnienia po zastosowaniu produktu SIILTIBCY i PPD, w sytuacji gdy są one wstrzykiwane oddzielnie lub jednocześnie w różnych ręce, oraz ocena, czy jednoczesne wstrzyknięcia produktu SIILTIBCY i PPD wpływają na czułość testów. Drugorzędnym celem badania było porównanie wskaźników wyników dodatnich (czułości) testu SIILTIBCY z PPD i QFT.

W badaniu wzięło udział 456 kwalifikujących się osób dorosłych (w wieku od 18 do 67 lat) zrandomizowanych do 1 z 3 grup leczenia, które otrzymały produkt SIILTIBCY (n = 1534), PPD (n = 149) lub SIILTIBCY i PPD (n = 153) w jedno z przedramion. Próbki do testów QFT pobrano przed wykonaniem testów skórnych.

W populacji FAS średni wiek (SD) wynosił 37,2 (12,7) lat w grupie SIILTIBCY, 36,3 (11,8) lat w grupie PPD i 35,3 (11,5) lat w grupie SIILTIBCY i PPD. Ogółem 64,3% badanych stanowili mężczyźni, a 35,7% kobiety.

Tabela 2: Analiza czułości - poszczególne badania kliniczne TESEC-05/-06/-07 (populacje FAS z potwierdzoną gruźlicą)

	SIILTIBCY		QFT		PPD		Różnica w czułości, % (95% CI)
Badanie kliniczne	n	Czułość, % (95% CI)	n	Czułość, % (95% CI)	n	Czułość, % (95% CI)	SIILTIBCY J QFT	SIILTIBCY J PPD
TESEC 05	75	72,0 (61,8; 82,2)	70	58,6 (47,0; 70,1)	75	77,3 (67,9; 86,8)	13,4 (-3,3; 30,2)	-5,3 (-20,6; 9,9)
TESEC 06	100	68,0 (58,9; 77,1)	101	81,2 (73,6; 88,8)	100	81,0 (73,3; 88,7)	-13,2 (-26,1; -0,3)	-13,0 (-25,9; -0,1)
TESEC 07	305	78,0 (73,4; 82,7)	446	69,5 (65,2; 73,8)	303	87,1 (83,4; 90,9)	8,5 (1,9; 15,1)	-9,1 (-15,4; -2,8)

Skróty:BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CI = przedział ufności; FAS = populacja pełnej analizy; HIV = ludzki wirus niedoboru odporności; mm = milimetr; n = liczba osób w populacji z wynikiem testu; PPD = oczyszczona pochodna białka tuberkuliny RT 23 SSI; QFT = Test QuantiFeron®-TB Gold in-Tube. Analizę czułości przeprowadzono post hoc. Wartości procentowe obliczono przy użyciu n jako mianownika. Dla kryterium oceny diagnostycznego testu SIILTIBCY zastosowano punkt odcięcia ≥5 mm. Dla kryterium oceny diagnostycznego testu PPD zastosowano punkt odcięcia ≥15 mm dla osób HIV-ujemnych i zaszczepionych BCG oraz 5 mm w pozostałych przypadkach. Kryterium oceny diagnostycznego testu QFT oparto na algorytmie producenta. Nieokreślone wyniki testu QFT zostały włączone do analizy jako „nie dodatni” lub „nie ujemny” w zależności od tego, czy obliczano, odpowiednio, czułość lub swoistość testu QFT. Osoby z podejrzeniem gruźlicy nie zostały uwzględnione w obliczeniach czułości.

Tabela 3: Analiza swoistości - poszczególne badania kliniczne TESEC-05/-06 (populacje FAS bez gruźlicy)

	SIILTIBCY		QFT		PPD		Różnica w swoistości, % (95% CI)
Badanie kliniczne	n	Swoistość, % (95% CI)	n	Swoistość, % (95% CI)	n	Swoistość, % (95% CI)	SIILTIBCY J QFT	SIILTIBCY - PPD
TESEC 05	100	83,0 (75,6; 90,4)	98	71,4 (62,5; 80,4)	100	85,0 (78,0; 92,0)	11,6 (-1,0; 24,2)	-2,0 (-13,2; 9,2)
TESEC 06	263	96,6 (94,4; 98,8)	263	96,2 (93,9; 98,5)	213	93,4 (90,1; 96,8)	0,4 (-3,2; 3,9)	3,2 (-1,3; 7,6)

Skróty: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CI = przedział ufności; FAS = populacja pełnej analizy; HIV = ludzki wirus niedoboru odporności; mm = milimetr; n = liczba osób w populacji z wynikiem testu; PPD = oczyszczona pochodna białka tuberkuliny RT 23 SSI; QFT = Test QuantiFeron®-TB Gold in-Tube. Analizę swoistości przeprowadzono post hoc. Wartości procentowe obliczono przy użyciu n jako mianownika. Dla kryterium oceny diagnostycznego testu SIILTIBCY zastosowano punkt odcięcia ≥5 mm. Dla kryterium oceny diagnostycznego testu PPD zastosowano punkt odcięcia ≥15 mm dla osób HIV-ujemnych i zaszczepionych BCG oraz 5 mm w pozostałych przypadkach. Kryterium oceny diagnostycznego testu QFT oparto na algorytmie producenta. Nieokreślone wyniki testu QFT zostały włączone do analizy jako „nie dodatni” lub „nie ujemny” w zależności od tego, czy obliczano, odpowiednio, czułość lub swoistość testu QFT. Osoby z podejrzeniem gruźlicy nie zostały uwzględnione w obliczeniach swoistości. Swoistość nie była oceniana w badaniu klinicznym TESEC 07, ponieważ badanie przeprowadzono u pacjentów, u których niedawno rozpoznano czynną gruźlicę.

Analiza wspierająca

Przeprowadzono analizę post hoc danych zebranych z 3 kluczowych badań klinicznych (TESEC-05, TESEC-06 i TESEC-07) w celu oceny skuteczności diagnostycznej produktu SIILTIBCY. Nieokreślone wyniki testu QFT zostały włączone do analizy jako „nie dodatni” lub „nie ujemny” w zależności od tego, czy obliczano, odpowiednio, czułość lub swoistość testu QFT. Osoby z podejrzeniem gruźlicy nie zostały uwzględnione w obliczeniach czułości ani swoistości.

Czułość Czułość oceniano u osób z czynną gruźlicą potwierdzoną posiewem w badaniach TESEC-05 i TESEC-07. Czułość produktu SIILTIBCY (n = 380) wyniosła 76,8% (95% CI: 72,6; 81,1) w porównaniu do 68,0% (95% CI: 64,0; 72,0) dla QFT (n = 516) i 85,2% (95% CI: 81,6; 88,8) dla PPD (n = 378). Procentowa różnica w czułości wynosiła 8,8% (95% CI: 2,7; 14,9) w porównaniu do QFT i 8,3% (95% CI: 14,2; 2,5) w porównaniu do PPD.

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież Łącznie 723 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 32 dni do 2 lat: 115 uczestników; w wieku od 2 do 4 lat: 156 uczestników; w wieku od 5 do 11 lat: 312 uczestników; w wieku od 12 do 17 lat: 140 pacjentów) włączono do 2 badań faz III, TESEC-05 i TESEC-06, w celu oceny skuteczności diagnostycznej i bezpieczeństwa stosowania produktu SIILTIBCY w populacji dzieci i młodzieży. Grupa dzieci i młodzieży otrzymała taką samą dawkę produktu SIILTIBCY jak grupa dorosłych. Stwardnienie mierzono 2 do 3 dni po podaniu produktu SIILTIBCY, a wartość odcięcia dla dodatniego wyniku testu wynosiła ≥5 mm.

Czułość i swoistość produktu SIILTIBCY w różnych grupach wiekowych oceniono w zbiorczej analizie post hoc danych z 3 kluczowych badań klinicznych (TESEC-05, TESEC-06 i TESEC-07).

U dzieci w wieku od 0 do 10 lat czułość produktu SIILTIBCY (n = 5) wynosiła 80,0% (95% CI: 44,9; 100,0) w porównaniu do 66,7% (95% CI: 13,3; 100,0) dla QFT (n = 3) i 60,0% (95% CI: 17,1; 100,0) dla PPD (n = 5). U osób w wieku od 11 do 25 lat czułość produktu SIILTIBCY (n = 108) wynosiła 81,5% (95% CI: 74,2; 88,8) w porównaniu do 76,3% (95% CI: 69,1; 83,5) dla QFT (n = 135) i 90% (95% CI: 84,1; 95,9) dla PPD (n = 100).

U dzieci w wieku od 0 do 10 lat swoistość produktu SIILTIBCY (n = 85) wynosiła 81,2% (95% CI: 72,9; 89,5) w porównaniu do 72,3% (95% CI: 62,7; 81,9) dla QFT (n = 83) i 84,7% (95% CI: 77,1; 92,4) dla PPD (n = 85). U osób w wieku od 11 do 25 lat swoistość produktu SIILTIBCY (n = 241) wyniosła 98,3% (95% CI: 96,7; 100,0) w porównaniu do 95,9% (95% CI: 93,3; 98,4) dla QFT (n = 241) i 97,4% (95% CI: 95,1; 99,6) dla PPD (n = 191).

5.2 Farmakokinetyka

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych. Ponieważ produkt SIILTIBCY jest podawany śródskórnie, ekspozycja jest głównie miejscowa i oczekuje się bardzo niewielkiego działania ogólnoustrojowego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące rdESAT-6 (podawanego podskórnie szczurom i psom) oraz skojarzenia rdESAT-6 + rCFP-10 (podawanego podskórnie szczurom), wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badanie rozwoju zarodka i płodu, dotyczące skojarzenia rdESAT-6 + rCFP-10 i fenolu w stężeniu 0,5% jako nośnika (zawartego w preparacie handlowym) podawanego podskórnie szczurom nie wykazało szkodliwego działania na matkę ani nieprawidłowości w rozwoju zarodka i płodu. Szacunkowa dawka równoważna dla ludzi, przy której nie zaobserwowano żadnych skutków u szczurów, wynosiła 4,64 µg/kg rdESAT-6 + rCFP-10 (ponad 2 700 razy większa niż dawka dla człowieka) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym i 6,08 µg/kg dla rdESAT-6 + CFP-10 w badaniu rozwoju zarodka i płodu (ponad 3 500 razy większa niż dawka dla człowieka).

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu wodorofosforan dwuwodny (E339) Potasu diwodoroortofosforan (E340) Potasu chlorek (E508) Sodu chlorek Polisorbat 20 (E432) Fenol Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po pierwszym otwarciu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas użytkowania przez 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po otwarciu produkt może być przechowywany przez maksymalnie 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C. Za inne czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1 ml roztworu w przezroczystej wielodawkowej szklanej fiolce z korkiem (z gumy bromobutylowej) i plastikowym wieczkiem typu flip-off z aluminiowym kapslem. Każda fiolka zawiera 10 dawek po 0,1 ml.

Wielkość opakowań

• 1 fiolka wielodawkowa
• Opakowanie zbiorcze zawierające 10 (10 opakowań po 1) fiolek wielodawkowych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Po wypisaniu pacjenci powinni być poinstruowani, aby utrzymywać miejsce wstrzyknięcia w czystości. Należy unikać drapania miejsca wstrzyknięcia, ale w przypadku swędzenia można zastosować zimny okład.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Roztwór należy wyrzucić w przypadku zaobserwowania widocznych cząstek stałych.

7. Podmiot odpowiedzialny

Serum Life Science Europe GmbH Ahrensburger Strasse 1

30659 Hanower

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1882/001 EU/1/24/1882/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 stycznia 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.