Simbrinza

1 ml zawiesiny zawiera 10 mg brynzolamidu i 2 mg brymonidyny winianu, co odpowiada 1,3 mg brymonidyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy 1 ml zawiesiny zawiera 0,03 mg benzalkoniowego chlorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Krople do oczu, zawiesina (krople do oczu).

Biała lub prawie biała jednorodna zawiesina; pH 6,5 (w przybliżeniu).

Obniżenie podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP, ang.: intraocular pressure,) u dorosłych pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania lub nadciśnieniem ocznym, u których stosując monoterapię nie osiągnięto wystarczającego obniżenia IOP (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Stosowanie u dorosłych, w tym u osób w podeszłym wieku

Zalecana dawka to jedna kropla produktu SIMBRINZA do chorego(ych) oka (oczu) dwa razy na dobę.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki, leczenie należy kontynuować podając kolejną dawkę zgodnie z planem.

Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek

Nie przeprowadzono badań produktu SIMBRINZA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Nie przeprowadzono badań produktu SIMBRINZA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ani u pacjentów z kwasicą hiperchloremiczną. Ponieważ jedna z substancji czynnych produktu SIMBRINZA, brynzolamid oraz jego metabolit wydalane są głównie przez nerki, produkt leczniczy SIMBRINZA jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu SIMBRINZA u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat. Nie ma dostępnych danych.

Produkt SIMBRINZA jest przeciwwskazany u noworodków i niemowląt poniżej 2 lat w obniżaniu podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) z jaskrą z otwartym kątem przesączania lub nadciśnieniem ocznym, u których monoterapia zapewnia niewystarczającą redukcję (IOP), ze względów bezpieczeństwa (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Podanie do oka.

Należy pouczyć pacjentów, aby mocno wstrząsnęli butelkę przed użyciem.

Uciśnięcie kanału nosowo-łzowego oraz zamknięcie powiek na 2 minuty zmniejsza wchłanianie do krwioobiegu. Dzięki temu można ograniczyć ogólnoustrojowe działania niepożądane oraz nasilić miejscowe działanie produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Aby zapobiec zanieczyszczeniu końcówki kroplomierza i roztworu, należy zachować ostrożność i nie dotykać końcówką kroplomierza powiek, okolic sąsiadujących z okiem lub innych powierzchni. Pacjenta należy pouczyć, aby przechowywał butelkę dokładnie zamkniętą, jeśli nie jest używana.

Produkt SIMBRINZA można stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi podawanymi miejscowo do oczu w celu obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Jeśli pacjent stosuje więcej niż jeden produkt leczniczy podawany miejscowo do oczu, każdy z produktów leczniczych należy podawać oddzielnie, z zachowaniem co najmniej 5-minutowej przerwy.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na sulfonamidy (patrz punkt 4.4).

Pacjenci przyjmujący inhibitory monoaminooksydazy (MAO) (patrz punkt 4.5).

Pacjenci stosujący leki przeciwdepresyjne, które wpływają na przewodnictwo noradrenergiczne (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub mianseryna) (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z kwasicą hiperchloremiczną.

Noworodki i niemowlęta poniżej 2 lat (patrz punkt 4.4).

Produktu leczniczego nie należy wstrzykiwać. Pacjentów należy pouczyć, aby nie połykali produktu leczniczego SIMBRINZA.

Działania na narząd wzroku

Nie przeprowadzono badań produktu SIMBRINZA u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania i nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów.

Nie przeprowadzono badań możliwego wpływu brynzolamidu na czynność śródbłonka rogówki u pacjentów z uszkodzoną rogówką (szczególnie u pacjentów z małą liczbą komórek śródbłonka). Dotyczy to szczególnie pacjentów noszących soczewki kontaktowe, których należy starannie monitorować podczas stosowania brynzolamidu, ponieważ inhibitory anhydrazy węglanowej mogą wpływać na stopień uwodnienia rogówki i stosowanie soczewek kontaktowych może zwiększać ryzyko dla rogówki (dalsze instrukcje dotyczące noszenia soczewek kontaktowych, patrz poniżej w punkcie „Chlorek benzalkoniowy”). Zaleca się staranne kontrolowanie pacjentów z pogorszonym stanem rogówki, takich jak pacjenci chorzy na cukrzycę lub z dystrofią rogówki.

Brymonidyny winian może powodować reakcje alergiczne oczu. W przypadku stwierdzenia reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie leku. W trakcie stosowania brymonidyny winianu zgłaszano reakcje nadwrażliwości opóźnionej, z których niektóre wiązały się ze wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnych skutków przerwania stosowania produktu SIMBRINZA. Mimo, że nie przebadano jak długo utrzymuje sie efekt działania produktu SIMBRINZA obniżającego ciśnienie wewnątrzgałkowe, zakłada się, że trwa on od 5 do 7 dni. Efekt zmniejszenia ciśnienia wewnątrzgałkowego przez brymonidynę może utrzymywać się dłużej.

Działania ogólnoustrojowe

Produkt SIMBRINZA zawiera brynzolamid, sulfonamidowy inhibitor anhydrazy węglanowej i mimo, że jest on podawany miejscowo, jest wchłaniany do krążenia ogólnego. Po podaniu miejscowym mogą wystąpić takie same działania niepożądane jak po zastosowaniu sulfonamidów w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome SJS) i toksyczne martiwcze oddzielenie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN). Przepisując produkt leczniczy pacjentom należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować pacjentów po kątem reakcji skórnych. Jeżeli wystąpią oznaki ciężkich reakcji lub nadwrażliwości, należy natychmiast zakończyć stosowanie produktu leczniczego SIMBRINZA.

Zaburzenia serca

Po podaniu produktu leczniczego SIMBRINZA u niektórych pacjentów obserwowano nieznaczny spadek ciśnienia tętniczego. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze takie jak leki przeciwnadciśnieniowe i (lub) glikozydy nasercowe jednocześnie z produktem SIMBRINZA lub u pacjentów z ciężką, niestabilną i niekontrolowaną chorobą sercowo-naczyniową (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność stosując produkt SIMBRINZA u pacjentów z depresją, niewydolnością krążenia mózgowego lub wieńcowego, objawem Reynauda, niedociśnieniem ortostatycznym lub zakrzepowo-zarostowym zapaleniem żył.

Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

W trakcie stosowania doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej zgłaszano występowanie zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Produkt SIMBRINZA zawiera brynzolamid, inhibitor anhydrazy węglanowej i mimo, że jest on podawany miejscowo, jest wchłaniany do krążenia ogólnego. Po podaniu miejscowym mogą wystąpić takie same działania niepożądane jak po doustnym stosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej (tj. zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej) (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu SIMBRINZA u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek, ze względu na możliwe ryzyko kwasicy metabolicznej. Produkt SIMBRINZA jest przeciwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań produktu SIMBRINZA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, z tego względu należy zachować ostrożność stosując lek u tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2).

Wpływ na przytomność umysłu

U pacjentów w podeszłym wieku podawane doustnie inhibitory anhydrazy węglanowej mogą zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających koncentracji i (lub) koordynacji ruchowej. Produkt SIMBRZINZA wchłaniany jest do krążenia ogólnego i dlatego działanie takie może wystąpić również po podaniu miejscowym (patrz punkt 4.7).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu SIMBRINZA u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat. U noworodków i niemowląt otrzymujących brymonidynę w postaci kropli do oczu, jako jeden z elementów leczenia jaskry wrodzonej, zgłaszano występowanie objawów przedawkowania brymonidyny (w tym utrata przytomności, niedociśnienie, hipotonia, rzadkoskurcz, hipotermia, sinica i bezdech). W związku z tym produkt SIMBRINZA jest przeciwskazany u dzieci poniżej 2 lat (patrz punkt 4.3).

Ze względu na możliwe działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych (a szczególnie w przedziale wiekowym od 2 do 7 lat i (lub) o masie ciała <20 kg) (patrz punkt 4.9).

Benzalkoniowy chlorek

Produkt SIMBRINZA zawiera benzalkoniowy chlorek, który może powodować podrażnienie oka i o którym wiadomo, że może zmieniać zabarwienie miękkich soczewek kontaktowych. Należy unikać kontaktu tego produktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi. Pacjentów należy poinformować, że powinni usunąć soczewki kontaktowe przed zakropleniem produktu SIMBRINZA i odczekać 15 minut przed ich ponownym założeniem.

Zgłaszano, że benzalkoniowy chlorek powoduje podrażnienie oczu i objawy zespołu suchego oka, może mieć wpływ na film łzowy i powierzchnię rogówki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zespołem suchego oka oraz u pacjentów z zaburzeniami rogówki. W przypadku długotrwałego stosowania produktu pacjenci powinni być pod kontrolą.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji produktu SIMBRINZA.

Produkt SIMBRIZA przeciwskazany jest u pacjentów otrzymujących inhibitory monoaminooksydazy oraz u pacjentów stosujących leki przeciwdepresyjne, które wpływają na przewodnictwo noradrenergiczne (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i mianseryna), (patrz punkt 4.3). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą osłabiać działanie produktu SIMBRINZA redukujące ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Należy zachować ostrożność ze względu na możliwe addytywne lub potęgujące działanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (alkohol, barbiturany, opioidy, leki uspokajające lub znieczulające).

Nie ma dostępnych danych dotyczących stężenia katecholamin w krwiobiegu po zastosowaniu produktu SIMBRINZA. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, które mogą wpływać na metabolizm i wychwyt amin z krwiobiegu (np. chloropromazyny, metylofenidatu, rezerpiny, inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny).

Cała grupa agonistów receptorów alfa-adrenergicznych (np. brymonidyny winian), może obniżać tętno oraz ciśnienie tętnicze krwi. Po podaniu produktu SIMBRINZA u niektórych pacjentów obserwowano nieznaczny spadek ciśnienia tętniczego. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze takie jak leki przeciwnadciśnieniowe i (lub) glikozydy nasercowe jednocześnie z produktem SIMBRINZA.

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania stosowania (lub zmiany dawkowania) jednocześnie podawanego produktu leczniczego o działaniu ogólnoustrojowym (niezależnie od jego postaci farmaceutycznej), jeśli może on wchodzić w interakcje z agonistami receptorów alfa-adrenergicznych lub zakłócać ich działanie (agonista lub antagonista receptorów adrenergicznych, np. izoprenalina, prazosyna).

Brynzolamid jest inhibitorem anhydrazy węglanowej i, mimo, że jest on podawany miejscowo, ulega wchłanianiu do krążenia ogólnego. W trakcie doustnego stosowania inhibitorów anhydrazy węglanowej zgłaszano występowanie zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów otrzymujących produkt SIMBRINZA.

Istnieje możliwość działania addycyjnego w stosunku do znanego, ogólnoustrojowego działania hamującego anhydrazę węglanową u pacjentów otrzymujących doustny inhibitor anhydrazy węglanowej i brynzolamid podawany miejscowo. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu SIMBRINZA i doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.

Do izoenzymów cytochromu P-450 odpowiedzialnych za metabolizm brynzolamidu należą: CYP3A4 (główny), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Należy spodziewać się, że inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, itrakonazol, klotrymazol, rytonawir i troleandomycyna będą hamować metabolizm brynzolamidu przebiegający za pośrednictwem CYP3A4. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4. Kumulacja brynzolamidu nie jest jednak prawdopodobna, ponieważ główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe. Brynzolamid nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P-450.

Ciąża

Brak danych lub dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu SIMBRINZA u kobiet w okresie ciąży. Brynzolamid, po podaniu ogólnoustrojowym (podanie doustne) nie wykazywał toksycznego działania na płód u szczurów i u królików. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu podawanej doustnie brymonidyny na reprodukcję. W badaniach na zwierzętach brymonidyna w ograniczonym zakresie przenikała przez łożysko i przedostawała się do krążenia płodu (patrz punkt 5.3). Produkt SIMBRINZA nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt SIMBRINZA po podaniu miejscowym przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono, że po podaniu doustnym brynzolamid przenika do mleka ludzkiego w minimalnych ilościach. Brymonidyna podana doustnie przenika do mleka ludzkiego. Produktu SIMBRINZA nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Dane niekliniczne nie wskazują, aby brynzolamid lub brymonidyna wpływały na płodność. Brak danych dotyczących wpływu miejscowego podania do oka produktu SIMBRINZA na płodność u ludzi.

Produkt SIMBRINZA wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Produkt SIMBRINZA może powodować zawroty głowy, zmęczenie i (lub) senność, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przejściowe niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeżeli po zakropleniu wystąpi niewyraźne widzenie, pacjent przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn musi odczekać, aż powróci ostrość widzenia.

U pacjentów w podeszłym wieku podawane doustnie inhibitory anhydrazy węglanowej mogą upośledzać zdolność wykonywania zadań wymagających koncentracji i (lub) koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych produktu SIMBRINZA podawanego dwa razy na dobę najczęściej zgłaszane działania niepożądane to przekrwienie oczu i reakcje alergiczne oka występujące u około 6-7 % pacjentów, oraz zaburzenia smaku (gorzki lub inny nietypowy smak w ustach po zakropleniu), występujące u około 3 % pacjentów.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych produktu SIMBRINZA podawanego dwa razy na dobę oraz w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu poszczególnych składników produktu SIMBRINZA: brynzolamidu i brymonidyny. Zaklasyfikowano je według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy określającej częstość występowania, działania niepożądane wymieniono według malejącej ciężkości.

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła², zapalenie gardła², zapalenie zatok przynosowych² Częstość nieznana: zapalenie błony śluzowej nosa²
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: zmniejszenie liczby czerwonych krwinek², zwiększenie stężenia chlorków we krwi²
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: nadwrażliwość³
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: apatia², depresja²,³, nastrój depresyjny², bezsenność¹, osłabienie libido², koszmary senne², nerwowość²
Zaburzenia układu nerwowego	Często: senność¹, zawroty głowy³, zaburzenia smaku¹ Niezbyt często: ból głowy¹, zaburzenia ruchowe², zanik pamięci², zaburzenia pamięci², parestezje² Bardzo rzadko: omdlenie³ Częstość nieznana: drżenie², upośledzenie czucia², brak smaku²
Zaburzenia oka	Często: reakcje alergiczne oczu¹, zapalenie rogówki¹, ból oczu¹, uczucie dyskomfortu w oku¹, niewyraźne widzenie¹, nietypowe widzenie³, przekrwienie oczu¹, przekrwienie spojówek³ Niezbyt często: nadżerki rogówki¹, obrzęk rogówki², zapalenie powiek¹, złogi rogówki¹, zaburzenia spojówek (brodawki)¹, światłowstręt¹, fotopsja², obrzęk oka², obrzek powiek¹, obrzęk spojówek¹, suchość oka¹, wydzielina z oka¹, zmniejszona ostrość widzenia², nasilone łzawienie¹, skrzydlik², rumień na powiekach¹, zapalenie gruczołów tarczkowych, podwójne widzenie², oślepienie², zmniejszenie czucia w oku², zabarwienie twardówki², torbiel podspojówkowa², nieprawidłowe czucie w oku¹, astenopia¹ Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej³, mioza³ Częstość nieznana: zaburzenia widzenia², utrata rzęs²
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często: zawroty głowy¹, szumy uszne²
Zaburzenia serca	Niezbyt często: zapaść sercowo oddechowa², dusznica bolesna², arytmia³, kołatanie serca²,³, nieregularne bicie serca², rzadkoskurcz²,³, częstoskurcz³
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze¹ Bardzo rzadko: nadciśnienie tętnicze³
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często: duszność², nadreaktywność oskrzeli², ból krtani i gardła², suchość w gardle¹, kaszel², krwawienie z nosa², zastoiny w górnych drogach odddechowych², przekrwienie błony śluzowej nosa¹, wyciek z nosa², podrażnienie gardła², suchość błony śluzowej nosa¹, wydzielina z nosa¹, kichanie² Częstość nieznana: astma²
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej¹ Niezbyt często: niestrawność¹, zapalenie przełyku², uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu¹, biegunka², wymioty², nudności², częste ruchy jelita grubego², wzdęcia², upośledzenie czucia w jamie ustnej², parestezje jamy ustnej¹
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Częstość nieznana: nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby²
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często: kontaktowe zapalenie skóry¹, pokrzywka², wysypka², wysypka plamkowo-grudkowa², uogólniony świąd², łysienie², uczucie napięcia skóry² Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/ toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4), obrzęk twarzy³, zapalenie skóry²,³, rumień²,³
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często: ból pleców², skurcz mięśni², ból mięśni² Częstość nieznana: ból stawów², ból kończyn²
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często: ból nerek² Częstość nieznana: częstomocz²
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często: zaburzenia erekcji²
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często: ból², uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej², nietypowe odczucia², uczucie roztrzęsienia², drażliwość², pozostawianie resztek produktu na powierzchni skóry powiek¹ Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej², obrzęki obwodowe²,³
1 działanie niepożądane obserwowane w trakcie stosowania produktu SIMBRINZA 2 dodatkowe działanie niepożądane obserwowane w trakcie stosowania brynzolamidu w monoterapi 3 dodatkowe działanie niepożądane obserwowane w trakcie stosowania brymonidyny w monoterapi

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia smaku były najczęściej opisywanymi ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania produktu SIMBRINZA (3,4 %). Działania te prawdopodobnie spowodowane są przenikaniem kropli do oczu do nosogardzieli przez kanał nosowo-łzowy i przypisuje się je głównie działaniu brynzolamidu, który jest jednym ze składników produktu SIMBRINZA. Zatkanie kanału nosowo-łzowego lub delikatne zamknięcie powieki po zakropleniu może pomóc w zmniejszeniu częstości występowania tego działania niepożądanego (patrz punkt 4.2).

Produkt SIMBRINZA zawiera brynzolamid, który jest sulfonamidowym inhibitorem anhydrazy węglanowej wchłanianym do krążenia ogólnego. Ze stosowaniem inhibitorów anhydrazy węglanowej o działaniu ogólnym wiążą się działania niepożądane ze strony żołądka i jelit, układu nerwowego, układu krwiotwórczego, nerek oraz możliwe są zaburzenia metaboliczne. Podczas miejscowego stosowania inhibitorów anhydrazy węglanowej mogą występować działania niepożądane tego samego rodzaju, jak te, które dotyczą inhibitorów anhydrazy węglanowej przyjmowanych doustnie.

Działania niepożądane często występujące podczas stosowania brymonidyny, która jest jednym ze składników produktu SIMBRINZA, obejmowały wystąpienie reakcji alergicznych oczu, zmęczenie i (lub) senność oraz suchość w jamie ustnej. Stosowanie brymonidyny wiązało się z niewielkim spadkiem ciśnienia tętniczego. Niektórzy pacjenci stosujący produkt SIMBRINZA doświadczali niewielkiego spadku ciśnienia tętniczego, porównywalnego do tego, jaki obserwuje się w trakcie stosowania brymonidyny w monoterapi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania produktu SIMBRINZA należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy utrzymać drożność dróg oddechowych.

Ze względu na brynzolamid, który jest jednym ze składników produktu SIMBRINZA, mogą wystąpić zaburzenia równowagi elektrolitowej, rozwój kwasicy, a także możliwe są działania niepożądane ze strony układu nerwowego. Konieczne jest kontrolowanie stężeń elektrolitów w surowicy (zwłaszcza potasu) i wartości pH krwi.

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące przypadkowego połknięcia przez osoby dorosłe brymonidyny, będącej składnikiem produktu SIMBRINZA. Jedynym dotychczas zgłoszonym działaniem niepożądanym było niedociśnienie tętnicze. Jak wskazuje zgłoszenie, po epizodzie niedociśnienia wystąpiło nadciśnienie tętnicze z odbicia.

Zgłaszano, że przedawkowanie po podaniu doustnym innych agonistów receptorów alfa-2-adrenergicznych powodowało objawy takie jak, niedociśnienie, astenia, wymioty, letarg, działanie uspokajające, bradykardia, zaburzenia rytmu serca, zwężenie źrenic, bezdech, niedociśnienie tętnicze, hipotermia, depresja oddechowa i napady padaczkowe.

Dzieci i młodzież

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane po przypadkowym spożyciu przez dzieci brymonidyny, która jest jednym ze składników produktu SIMBRINZA. U dzieci tych wystąpiły objawy depresji OUN, zazwyczaj była to przejściowa utrata przytomności lub niski poziom świadomości, letarg, senność, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, hipotermia, bladość, spowolnienie akcji oddechowej oraz bezdech, a dzieci wymagały umieszczenia na oddziale intensywnej opieki medycznej oraz zaintubowania, jeśli istniały ku temu wskazania. Zgodnie ze zgłoszeniem, u wszystkich pacjentów objawy ustępowały całkowicie, zazwyczaj w ciągu 6-24 godzin.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki okulistyczne, Leki przeciwjaskrowe i zwężające źrenicę, kod ATC: S01EC54

Mechanizm działania

Produkt SIMBRINZA zawiera dwie substancje czynne: brynzolamid i brymonidyny winian. Oba te składniki zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania (OAG, ang.: open-angle glaucoma) oraz z nadciśnieniem ocznym (OHT, ang.: ocular hypertension), przez zahamowanie wytwarzania cieczy wodnistej w wyrostku rzęstkowym oka. Pomimo, że zarówno brynzolamid jak i brymonidyna obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zahamowanie wytwarzania cieczy wodnistej, ich mechanizmy działania są różne.

Brynzolamid działa poprzez hamowanie aktywności enzymu anhydrazy węglanowej (CA-II, ang.: carbonic anhydrase II) w nabłonku wyrostków rzęskowych, co spowalnia wytwarzanie jonów dwuwęglanowych i w konsekwencji zmniejsza transport sodu i płynu przez nabłonek wyrostków rzęskowych, czego skutkiem jest zahamowanie wytwarzania cieczy wodnistej. Brymonidyna, agonista receptora alfa-2-adrenergicznego, hamuje enzym cyklazę adenylową i zmniejsza zależne od stężenia cAMP wytwarzanie cieczy wodnistej. Ponadto, podawanie brymonidyny zwiększa odpływ naczyniówkowo-twardówkowy.

Działanie farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia

W 6-miesięcznym badaniu klinicznym z grupą kontrolną z w obydwu substancji czynnych, do którego włączono 560 pacjentów z jaskrą otwartego kąta (w tym jaskrą spowodowaną zespołem pseudoeksfoliacji lub zespołem rozproszenia barwnika) i (lub) nadciśnieniem ocznym, którzy w opinii badacza byli niewystarczająco kontrolowani stosując monoterapię lub inne wieloskładnikowe produkty lecznicze obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe i u których w chwili włączenia do badania średnia wartość ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiła 26 mmHg, średnie obniżenie IOP po zastosowaniu produktu SIMBRINZA w dawce dwa razy na dobę wynosiło około 8 mmHg. Po zastosowaniu produktu SIMBRINZA na wszystkich wizytach w trakcie trwania badania obserwowano statystycznie istotne większe obniżenie średniej wartości IOP w ciągu dnia, w porównaniu do brynzolamidu w dawce 10 mg/ml jak i brymonidyny w dawce 2 mg/ml podawanych dwa razy na dobę (Rysunek 1).

Rysunek 1 Średnia wartośćᵃ zmiany IOP w ciągu dnia (godzina 9, +2 h, +7 h) w porównaniu do wartości wyjściowej (mmHg)—badanie z udziałem obydwu substancji czynnych

SIMBRINZA BRYNZOLAMID BRYMONIDYNA

tydzień 1 tydzień 6 miesiąc 3 miesiąc 6

Średnia zmiana IOP (mmHg), metoda najmniejszych kwadratów

ᵃwartości średnie otrzymane metodą najmniejszych kwadratów na podstawie modelu statystycznego właściwego dla miejsca prowadzenia badania, wyjściowa wartość IOP z godziny 9, oraz skorelowane pomiary IOP dla danego pacjenta.

Różnice pomiędzy wszystkimi zastosowanymi terapiami (produkt SIMBRINZA wobec pojedynczych składników) były statystycznie istotne przy wartości p=0,0001 lub niższej.

Średnia wartość obniżenia IOP w porównaniu do wartości wyjściowej dla każdego punktu czasowego na każdej wizycie była wyższa dla produktu SIMBRINZA (6 do 9 mmHg), w porównaniu do monoterapi zarówno brynzolamidem (5 do 7 mmHg) jak i brymonidyną (4 do 7 mmHg). Średnia procentowa wartość zmniejszenia IOP w stosunku do wartości wyjściowej po zastosowaniu produktu SIMBRINZA wahała się od 23 do 34 %. Odsetek pacjentów, u których zmierzone IOP było niższe niż 18 mmHg był wyższy w grupie otrzymującej produkt SIMBRINZA, w porównaniu do grupy otrzymującej brynzolamid, w 11 z 12 pomiarach wykonanych do 6 miesiąca, i był wyższy w grupie otrzymującej produkt SIMBRINZA w porównaniu do grupy otrzymującej brymonidynę we wszystkich 12 pomiarach przeprowadzonych do 6 miesiąca. Dla punktu czasowego + 2 h (czas odpowiadający maksymalnej skuteczności po podaniu porannej dawki)podczas wizyty oceniającej pierwotną skuteczność w 3 miesiącu, odsetek pacjentów z IOP niższym niż 18 mmHg wynosił 68,8 % w grupie otrzymującej produkt SIMBRINZA, 42,3 % w grupie otrzymującej brynzolamid i 44,0 % w grupie otrzymującej brymonidynę.

W 6-miesięcznym badaniu klinicznym oceniającym równoważność, z grupą kontrolną, do którego włączono 890 pacjentów z jaskrą otwartego kąta (w tym jaskrą spowodowaną zespołem pseudoeksfoliacji lub zespołem rozproszenia barwnika) i (lub) nadciśnieniem ocznym, którzy w opinii badacza byli niewystarczająco kontrolowani stosując monoterapię lub inne wieloskładnikowe produkty lecznicze obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe, i u których w chwili włączenia do badania średnia wartość ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiła od 26 do 27 mmHg, co najmniej taką samą skuteczność produktu SIMBRINZA w porównaniu do skojarzonego leczenia brynzolamidem w dawce 10 mg/ml + brymonidyną w dawce 2 mg/ml, wykazano dla wszystkich wizyt kontrolnych w trakcie trwania badania, w odniesieniu do średniego obniżenia IOP w ciągu dnia, w porównaniu do wartości wyjściowych (Tabela 1).

Tabela 1 Porównanie zmiany średniej wartości IOP (mmHg) w ciągu dnia, w stosunku do wartości wyjściowej - badanie oceniające równoważność

Wizyta	SIMBRINZA Wartość średniaᵃ	Brynzolamid + Brymonidyna Wartość średniaᵃ	Różnica Wartość średniaᵃ (CI 95 %)
Tydzień 2.	-8,4 (n=394)	-8,4 (n=384)	-0,0 (-0,4, 0,3)
Tydzień 6.	-8,5 (n=384)	-8,4 (n=377)	-0,1 (-0,4, 0,2)
Miesiąc 3.	-8,5 (n=384)	-8,3 (n=373)	-0,1 (-0,5, 0,2)
Miesiąc 6.	-8,1 (n=346)	-8,2 (n=330)	0,1 (-0,3, 0,4)
ᵃwartości średnie otrzymane metodą najmniejszych kwadratów na podstawie modelu statystycznego właściwego dla miejsca prowadzenia badania, wyjściowa wartość IOP z godziny 9, oraz skorelowane pomiary IOP dla danego pacjenta.

Średnia wartość obniżenia IOP w stosunku do wartości wyjściowej dla każdego punktu czasowego na każdej wizycie dla produktu SIMBRINZA jak i pojedynczych składników podawanych w skojarzeniu była podobna (7 do 10 mmHg). Średnia wartość procentowa obniżenia IOP w porównaniu do wartości wyjściowej dla produktu SIMBRINZA wahała się od 25 do 37 %. Odsetek pacjentów ze zmierzonym IOP niższym niż 18 mmHg, na wszystkich wizytach w trakcie trwania badania, dla tych samych punktów czasowych do 6 miesiąca, był podobny w grupie otrzymującej produkt SIMBRINZA jak i w grupach otrzymującej brynzolamid i brymonidynę w skojarzeniu. W punkcie czasowym + 2 h (czas odpowiadający maksymalnej skuteczności po podaniu porannej dawki) podczas wizyty oceniającej pierwotną skuteczność w 3 miesiącu, odsetek pacjentów z IOP niższym niż 18 mmHg wynosił 71,6 % w obu badanych grupach.

Terapia wspomagająca

Dane kliniczne dotyczące stosowania produktu SIMBRINZA jako dodatku do analogów prostaglandyn (PGA) wykazały również lepszą skuteczność obniżania IOP SIMBRINZA + PGA w porównaniu z samym PGA. W badaniu CQVJ499A2401, SIMBRINZA + PGA (tj. trawoprost, latanoprost lub bimatoprost) wykazał lepszą skuteczność obniżania IOP od wartości wyjściowej w porównaniu do nośnika + PGA po 6 tygodniach leczenia, z różnicą między modelami skorygowaną względem modelu średniej zmiany dobowej IOP -3,44 mmHg (95% CI, -4,2; -2,7; p- wartość<0,001).

Dane kliniczne dotyczące stosowania produktu SIMBRINZA w skojarzeniu z kroplami do oczu z ustalonymi dawkami maleinianu trawoprostu i tymololu wykazały również lepszą skuteczność obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego kropli do oczu SIMBRINZA + maleinianu trawoprostu i tymololu w porównaniu z samym maleinianem trawoprostu i tymololu. W badaniu CQVJ499A2402, krople do oczu SIMBRINZA + maleinian trawoprostu i tymololu wykazały lepszą skuteczność obniżania IOP od wartości wyjściowej w porównaniu z kroplami do oczu + podłoże + maleinian trawoprostu i tymololu po 6 tygodniach leczenia, z różnicą między zmianami w średniej skorygowanej modelowo od wartości początkowej w dobowy IOP -2,15 mmHg (95% CI, -2,8, -1,5; p-wartość <0,001).

Profil bezpieczeństwa produktu SIMBRINZA w terapii skojarzonej był podobny do obserwowanego podczas monoterapii produktem SIMBRINZA.

Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego po 6 tygodniach.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego SIMBRINZA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu jaskry i nadciśnienia ocznego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu miejscowym do oka, brynzolamid wchłania się przez rogówkę. Substancja ta przenika również do krążenia ogólnoustrojowego, gdzie wiąże się z dużym powinowactwem do anhydrazy węglanowej w czerwonych krwinkach. Stężenie w osoczu jest bardzo niskie. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony (>100 dni) u ludzi ze względu na wiązanie z anhydrazą węglanową w krwinkach czerwonych.

Po podaniu miejscowym, brymonidyna jest szybko wchłaniana do oka. U królików maksymalne stężenie w oku występowało w większości przypadków w czasie krótszym niż 1 godzina od podania. Maksymalne stężenie u ludzi wynosi < 1 ng/ml i osiągane jest w czasie krótszym niż 1 godzina. Stężenie w osoczu zmniejsza się, z czasem półtrwania wynoszącym około 2-3 godzin. Po podaniu wielokrotnym nie występuje akumulacja.

W badaniu klinicznym z zastosowaniem podania miejscowego do oka, mającym na celu porównanie parametrów farmakokinetycznych produktu SIMBRINZA podawanego dwa lub trzy razy na dobę z brynzolamidem i brymonidyną podawanymi osobno z zastosowaniem identycznego dawkowania, parametry farmakokinetyczne brynzolamidu i N-dezetylobrynzolamidu w stanie równowagi były podobne dla produktu złożonego jak i dla brynzolamidu podawanego osobno. Podobnie, parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dla brymonidyny podawanej w skojarzeniu były podobne do tych, jakie obserwowano dla brymonidyny podawanej osobno, z wyjątkiem grupy otrzymującej produkt SIMBRINZA dwa razy na dobę, w której to grupie wartość AUC0-12 h wynosiła około 25 % mniej niż dla brymonidyny podawanej osobno dwa razy na dobę.

Dystrybucja

Badania na królikach wykazały, że maksymalne stężenie brynzolamidu w oku po podaniu miejscowym występuje w tkankach takich jak rogówka, spojówka, ciecz wodnista oraz ciało rzęskowe. Retencja w tkankach oka jest wydłużona ze względu na wiązanie z anhydrazą węglanową. Brynzolamid w umiarkowanym (około 60 %) stopniu wiąże się z białkami osocza.

Brymonidyna wykazuje powinowactwo do pigmentowanych tkanek oka, szczególnie do ciała rzęskowego, ze względu na jej znane właściwości wiązania z melaniną. Jednak zarówno kliniczne jak i przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że efekt ten jest dobrze tolerowany i bezpieczny w trakcie długotrwałego stosowania.

Metabolizm

Brynzolamid jest metabolizowany w wątrobie przez izoenzymy cytochromu P-450, a w szczególności przez CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Głównym metabolitem jest N-dezetylobrynzolamid, a w dalszej kolejności metabolity N-dezmetoksypropylowe i O-dezmetylowe, jak również analog kwasu N-propionowego, powstający na drodze oksydacji grupy N-propylowej łańcucha bocznego O-dezmetylobrynzolamidu. Brynzolamid i N-dezetylobrynzolamid nie hamują izoenzymów cytochromu P450 przy stężeniu co najmniej 100-krotnie przekraczającym maksymalne stężenie w krwiobiegu.

Brymonidyna jest intensywnie metabolizowana przy udziale oksydazy aldehydowej w wątrobie, w wyniku czego powstają 2-oksybrymonidyna, 3-oksybrymonidyna i 2,3-dioksybrymonidyna, będące głównymi metabolitami. Obserwuje się również tlenowy rozpad pierścienia imidazolowego do 5-bromo-6-guanidynochinoksaliny.

Eliminacja

Brynzolamid jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi brynzolamid i N-dezetylobrynzolamid w moczu stanowią odpowiednio 60 i 6 % podanej dawki. Dane z badań na szczurach wskazują na wydalanie z żółcią w pewnym zakresie (około 30 %), głównie w postaci metabolitów.

Brymonidyna jest wydalana głównie z moczem w postaci metabolitów. U szczurów i małp, metabolity obecne w moczu stanowią od 60 do 75% dawki podanej doustnie lub dożylnie.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka brynzolamidu jest właściwie nieliniowa, ze względu na wiązanie z anhydrazą węglanową w krwi i różnych tkankach aż do wysycenia. Ekspozycja w stanie równowagi nie zwiększa się proporcjonalnie do dawki.

W przeciwieństwie do brynzolamidu brymonidyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Produkt SIMBRINZA przeznaczony jest do stosowania do oka. Nie ma możliwości oceny ekspozycji ludzkiego oka na lek po zastosowaniu skutecznego dawkowania. Nie ustalono zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych u ludzi podczas stosowaniu w celu obniżenia IOP.

Inne grupy szczególne

Nie przeprowadzono badań produktu SIMBRINZA mających na celu ocenę wpływu wieku, rasy i zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę leku. Badanie porównujące stosowanie brynzolamidu przez Japończyków w porównaniu do pacjentów nie będących Japończykami wykazało podobne parametry farmakokinetyki ogólnoustrojowej pomiędzy tymi dwoma grupami. W badaniu brynzolamidu u pacjentów z zaburzeniami czynnosci nerek, wykazano 1,6- i 2,8-krotny wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej na brynzolamid i N-dezetylobrynzolamid u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnosci nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnościa nerek. Wzrost stężenia materiału związanego z substancją w krwinkach czerwonych w stanie równowagi nie powodował zahamowania aktywnosci anhydrazy węglanowej w krwinkach czerwonych do poziomu, jaki występował przy ogólnoustrojowych działaniach niepożądanych. Nie zaleca się jednak stosowania produktu złożonego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Wartości Cmax, AUC oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji są podobne u osób w podeszłym wieku (>65 lat) w porównaniu do dorosłych w młodszym wieku. Nie prezprowadzono oceny wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę ogólnoustrojową brymonidyny. Mając na uwadze niewielkie narażenie ogólnoustrojowe na brymonidynę po podaniu miejscowym do oka, nie należy spodziewać się znaczących klinicznie zmian stężenia osoczowego.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki ogólnoustrojowej brynzolamidu i brymonidyny, zarówno stosowanych osobno jak i w skojarzeniu, u dzieci imłodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brynzolamid

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym, po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach przedklinicznych dotyczących toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, szkodliwe działanie obserwowano dopiero po ekspozycji znacznie przewyższającej maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. U królików, podawanie szkodliwych dla matki dawek doustnych brynzolamidu, nieprzekraczających 6 mg/kg (261 razy wyższe od zalecanej dawki dobowej w praktyce klinicznej, wynoszącej 23 µg/kg/dobę) nie wykazywało żądnego wpływu na rozwój płodu. U szczurów podanie dawek 18 mg/kg/dobę (783 razy wyższych od zalecanej dawki dobowej w prakltyce klinicznej) powodowało lekkie opóźnienie kostnienia czaszki i mostka u płodów. Zmianom tym towarzyszyła kwasica metaboliczna ze spowolnionym przyrostem masy ciała i ze zmniejszona masą ciała płodu. Zależny od dawki spadek masy ciała płodu obserwowano u potomstwa matek którym podawano od 2 do 18 mg/kg/dobę. W trakcie laktacji poziom stężenia przy którym nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa wynosił 5 mg/kg/dobę.

Brymonidyna

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Benzalkoniowy chlorek

Glikol propylenowy

Karbomer 974P

Kwas borowy

Mannitol

Sodu chlorek

Tyloksapol

Kwas solny i (lub) wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

4 tygodnie po pierwszym otwarciu

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Okrągłe, nieprzezroczyste butelki z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) o pojemności 8 ml z zakrapaczem z LDPE oraz białą zakrętką polipropylenową, zawierające 5 ml zawiesiny.

Pudełko tekturowe zawierający 1 lub 3 butelki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/14/933/001-002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 lipca 2014

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 luty 2019