Podmiot odpowiedzialny: Almirall, s.a.

Skilarence

Tabletki dojelitowe

Opakowania i refundacja

Dawka 30 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 30 mg
Opakowanie
42 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 120 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 120 mg
Opakowanie
90 tabl.	Pełna odpłatność
180 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem Rano Południe Wieczór

Tabletki połykać w całości, popijając płynem; nie miażdżyć, nie dzielić, nie rozpuszczać, nie ssać ani nie żuć.

Dorośli

Dorośli: leczenie rozpoczyna się od 30 mg doustnie raz na dobę wieczorem, a dawkę stopniowo zwiększa się w kolejnych tygodniach. Dawkę dostosowuje się indywidualnie do dawki podtrzymującej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 720 mg (6 tabletek po 120 mg).

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy Skilarence jest przeznaczony do podawania pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy.

Dawkowanie

W celu poprawy tolerancji produktu leczniczego Skilarence zaleca się rozpoczynanie leczenia od małej dawki początkowej i następnie stopniowe jej zwiększanie. W pierwszym tygodniu dawkę 30 mg przyjmuje się raz na dobę (1 tabletka wieczorem). W drugim tygodniu tabletkę o mocy 30 mg przyjmuje się dwa razy na dobę (1 tabletka rano i 1 tabletka wieczorem). W trzecim tygodniu tabletkę o mocy 30 mg przyjmuje się trzy razy na dobę (po 1 tabletce: rano, około południa i wieczorem). Od czwartego tygodnia leczenie zmienia się na stosowanie tylko 1 tabletki o mocy 120 mg wieczorem. Tę dawkę zwiększa się następnie o jedną tabletkę 120 mg tygodniowo, podawaną o różnych porach dnia przez kolejnych 5 tygodni, tak jak przedstawiono w tabeli poniżej. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosi 720 mg (sześć tabletek po 120 mg).

Tydzień		Liczba tabletek			Całkowita dawka dobowa (mg) fumaranu dimetylu
	Rano		Południe	Wieczór
		Skilarence 30 mg
1	0		0	1	30
2	1		0	1	60 =
3 =	1 =	=	1 =	1 =	90 =
=	=	Skilarence 120 mg
4 =	0 =	=	0 =	1 =	120 =
5 =	1 =	=	0 =	1 =	240 =
6 =	1 =	=	1 =	1 =	360 =
7 =	1 =	=	1 =	2 =	480 =
8 =	2 =	=	1 =	2 =	600 =
9+==	2 =	=	2 =	2 =	720 =

W przypadku nietolerancji określonej zwiększonej dawki można ją okresowo zmniejszyć do poprzednio stosowanej tolerowanej dawki.

W przypadku, kiedy leczenie okaże się skuteczne przed zwiększeniem dawki do maksymalnej, nie ma potrzeby dalszego jej zwiększania Po uzyskaniu istotnej klinicznie poprawy w zakresie ustąpienia zmian skórnych, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki dobowej produktu leczniczego Skilarence do wymaganej indywidualnie dawki podtrzymującej.

Dostosowanie dawki może być także konieczne w przypadku zaobserwowania nieprawidłowości w zakresie parametrów laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu leczniczego Skilarence brała udział niewystarczająca liczba pacjentów w wieku od 65 lat, aby możliwa była ocena, czy w ich przypadku odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi u osób w wieku poniżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Na podstawie właściwości farmakologicznych fumaranu dimetylu nie przewiduje się konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2). Produktu leczniczego Skilarence nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i jego stosowanie u takich pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2). Produktu leczniczego Skilarence nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i jego stosowanie u takich pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Skilarence u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Skilarence u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem, podczas posiłku lub bezpośrednio po nim. Otoczka tabletek dojelitowych ma zapobiec podrażnieniu żołądka. Dlatego tabletek nie należy miażdżyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani żuć.

4.3	Przeciwwskazania
−	Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. =
−	Ciężkie zaburzenia żołądka i jelit. =
−	Ciężkie zaburzenia czynności=wątroby lub nerek. =
−	Ciąża i karmienie piersią. =
4.4	Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Badania hematologiczne

Produkt leczniczy Skilarence może zmniejszać liczbę leukocytów i limfocytów (patrz punkt 4.8). Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tego produktu u pacjentów z wcześniej stwierdzoną małą liczbą leukocytów bądź limfocytów.

Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia, należy sprawdzić aktualne wyniki morfologii krwi (włącznie z rozmazem krwinek białych i oznaczeniem płytek krwi). Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku stwierdzenia leukopenii poniżej 3,0 x 109/l, limfopenii poniżej 1,0 x 109/l bądź innych nieprawidłowości.

W trakcie leczenia Podczas leczenia należy raz na 3 miesiące przeprowadzać ocenę morfologii krwi z rozmazem krwinek białych. W następujących sytuacjach należy podjąć działania:

Leukopenia W przypadku stwierdzenia znacznego stopnia zmniejszenia całkowitej liczby krwinek białych, należy uważnie monitorować ten stan i przerwać stosowanie przy poziomie poniżej 3,0 x 109/l.

Limfopenia Jeśli liczba limfocytów spadnie poniżej 1,0 x 109/l, ale będzie wynosiła co najmniej 0,7 x 109/l, należy przeprowadzać kontrolne badania krwi w odstępach miesięcznych, aż do uzyskania wartości na poziomie 1,0 x 109/l lub większej w przypadku dwóch kolejnych badań krwi – wówczas kontrolne badania krwi można ponownie przeprowadzać co 3 miesiące. Jeśli liczba limfocytów spadnie poniżej 0,7 x 109/l, należy powtórzyć badanie krwi i w przypadku, kiedy w wyniku takiego badania zostanie potwierdzony poziom limfocytów poniżej 0,7 x 109/l, należy natychmiast przerwać leczenie. Pacjentów, u których wystąpi limfopenia należy monitorować po zakończeniu leczenia do czasu powrotu liczby limfocytów do wartości z prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.8).

Inne zaburzenia hematologiczne W przypadku stwierdzenia innych nieprawidłowości należy przerwać terapię i zachować ostrożność. W każdym przypadku należy monitorować wyniki morfologii krwi do momentu powrotu prawidłowych wartości.

Zakażenia Produkt leczniczy Skilarence jest immunomodulatorem i może wpływać na sposób odpowiedzi układu odpornościowego na zakażenie. U pacjentów z wcześniej obecnymi zakażeniami mającymi znaczenie kliniczne lekarz powinien określić, czy leczenie należy rozpoczynać jedynie w przypadku ustąpienia zakażenia. Jeśli podczas leczenia rozwinie się zakażenie, należy rozważyć zawieszenie terapii i ponownie ocenić korzyści i zagrożenia przed jej ponownym włączeniem. Pacjentów leczonych tym produktem leczniczym należy pouczyć o potrzebie zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia.

Zakażenia oportunistyczne/ postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy - PML) Podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych, w szczególności PML (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywołanym przez wirus Johna-Cunninghama (JCV), które może być śmiertelne lub prowadzić do ciężkiej niesprawności. PML jest prawdopodobnie spowodowana oddziaływaniem wielu różnych czynników.

Wcześniej przebyte zakażenie wirusem JCV uważa się za zasadniczy warunek rozwoju PLM. Do czynników ryzyka zalicza się wcześniejsze stosowanie leczenia immunosupresyjnego oraz jednoczesne występowanie pewnych chorób (takich jak zaburzenia autoimmunologiczne lub złośliwe schorzenia hematologiczne). Innymi czynnikami ryzyka mogą być osłabienie układu odpornościowego oraz czynniki genetyczne i środowiskowe.

Utrzymująca się umiarkowana lub ciężka limfopenia podczas leczenia fumaranem dimetylu jest również uważana za czynnik ryzyka rozwoju PML. Pacjentów, u których rozwinie się limfopenia należy monitorować pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń oportunistycznych, zwłaszcza objawów wskazujących na PML. Typowe objawy towarzyszące PML są różnorodne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji prowadzące do splątania i zmian osobowości. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przerwać stosowanie i przeprowadzić dalsze, odpowiednie badania neurologiczne i radiologiczne.

Wcześniejsze i jednocześnie stosowane terapie z zastosowaniem leków immunosupresyjnych lub immunomodulujących

Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Skilarence u pacjentów leczonych wcześniej innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi. Podczas zmiany leczenia tymi lekami na leczenie produktem leczniczym Skilarence, należy u tych pacjentów uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania tych innych produktów leczniczych, aby uniknąć addytywnego działania na układ odpornościowy.

Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Skilarence podczas jednoczesnego podawania z innymi terapiami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi (patrz punkt 4.5).

Wcześniej istniejąca choroba przewodu pokarmowego

Produktu leczniczego Skilarence nie badano u pacjentów ze wcześniej istniejącą chorobą przewodu pokarmowego. Produkt ten jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi chorobami żołądka i jelit (patrz punkt 4.3). Tolerancję ze strony przewodu pokarmowego można poprawić stosując schemat stopniowego zwiększania dawki na początku leczenia oraz przyjmując tabletkę(-i) dojelitową(-e) podczas posiłku (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Czynność nerek

Podczas badania klinicznego III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo nie obserwowano pogarszania się czynności nerek podczas leczenia, we wszystkich badanych grupach. Jednakże produktu leczniczego Skilarence nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a w badaniach po wprowadzeniu do obrotu estrów kwasu fumarowego zgłaszano przypadki ich toksycznego wpływu na nerki. Z tego powodu stosowanie produktu leczniczego Skilarence jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Czynność nerek (np. stężenie kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi i badanie ogólne moczu) należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie raz na 3 miesiące. W przypadku klinicznie istotnej zmiany w zakresie czynności nerek, zwłaszcza przy braku innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub zaprzestanie leczenia.

Zespół Fanconiego Wczesne rozpoznanie zespołu Fanconiego i zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Skilarence są ważne, aby zapobiec zaburzeniom czynności nerek i osteomalacji, ponieważ zespół ten jest zazwyczaj odwracalny. Do najważniejszych objawów należą: proteinuria, glikozuria (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (której może towarzyszyć hipofosfatemia) (patrz punkt 4.8). Progresja może objawiać się poliurią, polidypsją oraz osłabieniem mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może występować osteomalacja ze zmniejszeniem stężenia fosforanów oraz niezlokalizowany ból kości, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej w surowicy krwi i złamania przeciążeniowe. Co ważne, zespół Fanconiego może występować bez zwiększenia stężenia kreatyniny i zmniejszenia szybkości przesączania kłębuszkowego. W przypadku występowania niejasnych objawów należy uwzględnić możliwość występowania zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania.

Czynność wątroby

Produktu leczniczego Skilarence nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów stosowanie produktu Skilarence jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Zaleca się monitorowanie parametrów czynności wątroby (AlAT, AspAT, GGTP, fosfataza zasadowa) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące, ponieważ u niektórych pacjentów włączonych do badania III fazy (patrz punkt 4.8) obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku klinicznie istotnej zmiany w zakresie parametrów czynności wątroby, zwłaszcza przy braku innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

Nagłe zaczerwienienie

Pacjentom należy uświadomić, że w pierwszych kilku tygodniach leczenia może występować nagle zaczerwienienie (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej tabletce, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Skilarence w skojarzeniu z innymi przeciwłuszczycowymi produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym (np. metotreksatem, retinoidami, psolarenami, cyklosporyną, produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym czy cytostatykami) (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (działających miejscowo lub ogólnoustrojowo).

Jednoczesne stosowanie z substancjami o działaniu nefrotoksycznym (np. metotreksatem, cyklosporyną, aminoglikozydami, produktami leczniczymi moczopędnymi, produktami leczniczymi z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub litem) może zwiększać możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony nerek (np. białkomoczu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Skilarence.

W przypadkach ciężkiej lub przedłużającej się biegunki podczas leczenia produktem leczniczym Skilarence, wchłanianie innych produktów leczniczych może ulegać zaburzeniu. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, wchłanianych w przewodzie pokarmowym. Ze względu na to, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu, zaleca się stosowanie innej mechanicznej metody antykoncepcji, aby zapobiec niepowodzeniu antykoncepcji (należy sprawdzić informacje podane w Charakterystyce Produktu Leczniczego doustnego środka antykoncepcyjnego).

Należy unikać spożywania dużych ilości mocnych napojów alkoholowych (o zawartości ponad 30% alkoholu w jednostce objętości), ponieważ może to prowadzić do zwiększenia szybkości rozpuszczania produktu leczniczego Skilarence i z tego powodu do częstszego występowania reakcji niepożądanych ze strony żołądka i jelit.

Nie prowadzono badań dotyczących podawania szczepionek podczas leczenia produktem leczniczym Skilarence. Immunosupresja jest czynnikiem ryzyka podczas podawania szczepionek żywych. Ryzyko wynikające z podania szczepionki należy porównać z jego korzyścią.

Brak dowodów wskazujących na interakcje z układem cytochromu P450 oraz najczęściej występującymi transporterami wypływu i wychwytu, dlatego nie przewiduje się interakcji z produktami leczniczymi metabolizowanymi lub transportowanymi z udziałem tych układów (patrz punkt 5.2).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania Skilarence były zaburzenia żołądka i jelit, a następnie zaczerwienienie i limfopenia.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono wykaz działań niepożądanych, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Skilarence w badaniach klinicznych, po wprowadzeniu go do obrotu oraz podczas stosowania produktu leczniczego Fumaderm, zawierającego fumaran dimetylu wraz z innymi estrami kwasu fumarowego.

Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Półpasiec =	Nie znana** =
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia = Leukopenia Eozynofilia Leukocytoza Ostra białaczka limfatyczna* Nieodwracalna pancytopenia* =	Bardzo często = Bardzo często Często Często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Osłabienie apetytu =	Często==
Zaburzenia układu nerwowego =	Ból głowy== Parestezje Zawroty głowy* Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia =	Często = Niezbyt często Nie znana
Zaburzenia naczyniowe =	Nagłe zaczerwienienie =	Bardzo często==
Zaburzenia żołądka i jelit =	Biegunka = Rozdęcie brzucha Ból brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Zaparcia Dyskomfort w obrębie jamy brzusznej Wzdęcia	Bardzo często = Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często Często==
Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumień = Uczucie pieczenia skóry Świąd Skórna reakcja alergiczna =	Często = Często Często Rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Białkomocz = Zaburzenia czynności nerek Zespół Fanconiego* =	Niezbyt często = Nie znana Nie znana==
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie = Uczucie gorąca Osłabienie =	Często = Często Często =
Badania diagnostyczne =	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie stężenia kreatyniny	Często Niezbyt często =

*Dodatkowe działania niepożądane zgłoszone dla produktu leczniczego Fumaderm, zawierającego fumaran dimetylu wraz z innymi estrami kwasu fumarowego. **Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit Dane z badania klinicznego fazy III oraz z piśmiennictwa wskazują, że zaburzenia żołądka i jelit podczas stosowania produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu występują najczęściej w okresie pierwszych 2 do 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Nie udało się zidentyfikować wyraźnej zależności od dawki ani też określić czynników ryzyka występowania tych zdarzeń niepożądanych. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Skilarence najczęstszym działaniem niepożądanym była biegunka (36,9%), która spowodowała odstawienie produktu leczniczego przez około 10% pacjentów. Ponad 90% tych zdarzeń dotyczących biegunki miało nasilenie łagodne do umiarkowanego (patrz punkt 4.4). Jedynymi działaniami niepożądanymi, które doprowadziły do zaprzestania leczenia u >5% pacjentów były zaburzenia żołądka i jelit. Zalecenia dotyczące monitorowania oraz postępowania klinicznego w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zamieszczono w punkcie 4.4.

Nagłe zaczerwienienie Na podstawie obserwacji z badania klinicznego fazy III oraz danych z piśmiennictwa nagłe zaczerwienienie występuje najczęściej we wczesnych tygodniach leczenia i zmniejsza się z czasem. W badaniu klinicznym zaczerwienienie występowało u 20,8% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Skilarence i w większości przypadków miało łagodne nasilenie (patrz punkt 4.4). Opublikowane doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania produktów zawierających fumaran dimetylu wskazują, że poszczególne epizody nagłego zaczerwienienia zazwyczaj występują w krótkim czasie po przyjęciu leku i ustępują w ciągu kilku godzin.

Zaburzenia hematologiczne Dane z badania klinicznego fazy III oraz z piśmiennictwa wskazują, że zmiany w zakresie parametrów hematologicznych występują najczęściej w okresie pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu. A mianowicie, zaobserwowane w badaniu klinicznym nieznaczne zmniejszenie średniej liczby limfocytów rozpoczyna się między tygodniem 3. i 5., z osiągnięciem maksymalnej wartości w tygodniu 12., kiedy to około jedna trzecia pacjentów miała liczbę limfocytów poniżej 1,0 x 109/l. Wartości średniej i mediany liczby limfocytów pozostawały w prawidłowym zakresie podczas badania klinicznego. W tygodniu 16. (zakończenie leczenia) nie obserwowano dalszego spadku liczby limfocytów. W tygodniu 16. leczenia u 13 z 175 (7,4%) pacjentów odnotowano poziom limfocytów poniżej 0,7 x 109/l. Podczas wizyt kontrolnych pobrano próbki krwi na potrzeby badań laboratoryjnych pod kątem bezpieczeństwa klinicznego jedynie w przypadku zaobserwowania nieprawidłowości na poprzedniej wizycie. W trakcie wizyty kontrolnej bez zastosowania leczenia poziom limfocytów poniżej 0,7 x 109/l zaobserwowano u 1 z 29 (3,5%) pacjentów w miesiącu 6. i nie zaobserwowano takich wartości u żadnego (0) z 28 (0%) pacjentów w miesiącu 12. po zaprzestaniu leczenia. W miesiącu 12. po zaprzestaniu leczenia u 3 z 28 (10,7%) pacjentów odnotowano poziom limfocytów poniżej 1,0 x 109/l, co odpowiadałoby 3 z 279 (1,1%) pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie, stosując produkt leczniczy Skilarence.

W przypadku całkowitej liczby leukocytów obserwowano jej wyraźny spadek w 12 tygodniu leczenia; liczba ta rosła powoli w okresie do tygodnia 16. (zakończenie leczenia). Po 12 miesiącach od zaprzestania leczenia wszyscy pacjenci mieli liczbę leukocytów powyżej 3,0 x 109/l.

Przemijające zwiększenie średniej liczby eozynofilii odnotowane już w tygodniu 3. osiągnęło maksymalne wartości w tygodniu 5. i 8. i powróciło do wartości początkowych w tygodniu 16.

Zalecenia dotyczące monitorowania oraz postępowania klinicznego w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zamieszczono w punkcie 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX07

Mechanizm działania

Przeciwzapalne i immunomodulujące działanie fumaranu dimetylu i jego metabolitu fumaranu monometylu nie zostało w pełni wyjaśnione, ale uważa się, że wynika głównie z interakcji z wewnątrzkomórkowym zredukowanym glutationem komórek bezpośrednio biorących udział w patogenezie łuszczycy. Ta interakcja z glutationem prowadzi do zahamowania translokacji do jądra i aktywności transkrypcyjnej jądrowego czynnika wzmacniającego transkrypcję łańcucha lekkiego kappa immunoglobulin w aktywowanych limfocytach B (NF-κB).

Uważa się, że główne działanie fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu jest działaniem immunomodulującym, wywołującym zmianę w rozkładzie pomocniczych limfocytów T (T helper, Th) z profilu Th1 i Th17 do fenotypu Th2. Dochodzi do zmniejszenia wytwarzania cytokin zapalnych z pobudzeniem zdarzeń proapoptycznych, zahamowaniem proliferacji keratynocytów, zmniejszeniem ekspresji białek adhezyjnych i zmniejszeniem nacieku zapalnego w obrębie płytek łuszczycowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Skilarence oceniono w jednym badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z 3 badanymi grupami, otrzymującymi placebo i aktywny produkt leczniczy porównywany (1102), obejmującym chorych na łuszczycę plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (badanie 1102). Siedmiuset czterech pacjentów przydzielono losowo do grupy leczonej produktem leczniczym Skilarence, aktywnym produktem leczniczym porównywanym (Fumaderm, produkt złożony zawierający taką samą ilość fumaranu dimetylu oraz 3 sole fumaranu monoetylu) lub placebo, w proporcji 2:2:1. Pacjenci rozpoczynali terapię od przyjmowania tabletek zawierających 30 mg/dobę fumaranu dimetylu lub placebo ze stopniowym zwiększaniem dawki do 720 mg/dobę, w obu grupach przyjmujących aktywny produkt leczniczy, w sposób opisany w punkcie 4.2. Jeśli zaobserwowano skuteczność leczenia przed osiągnięciem maksymalnej dawki 720 mg/dobę fumaranu dimetylu, nie było konieczne dalsze zwiększanie dawki, następnie dawkę stopniowo zmniejszano do indywidualnej dawki podtrzymującej. W przypadku wystąpienia indywidualnej nietolerancji w okresie zwiększania dawki pomiędzy 4. a 16. tygodniem pacjent powracał do ostatniej dobrze tolerowanej dawki (otrzymywanej w okresie od początku tygodnia 4.), którą utrzymywano do końca okresu leczenia w badaniu (do końca 16. tygodnia). Pacjenci otrzymywali leczenie przez maksymalnie 16 tygodni, a wizyty kontrolne zaplanowano na okres maksymalnie do 12. miesięcy po zakończeniu leczenia.

Parametry demograficzne i wyjściowe były dobrze zrównoważone pomiędzy badanymi grupami. Z 699 pacjentów większość stanowiły osoby rasy kaukaskiej (99%) płci męskiej (65%). Średni wiek wynosił 44 lata. Większość pacjentów (91%) była w wieku < 65 lat. Większość pacjentów miała łuszczycę o nasileniu umiarkowanym w ocenie z zastosowaniem wskaźnika nasilenia zmian łuszczycowych (ang. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) oraz wyniku w skali ogólnej oceny lekarza (ang. Physician’s Global Assessment, PGA) na początku badania: średni wynik PASI na początku badania wyniósł 16,35, i u 60% pacjentów nasilenie choroby w skali PGA oceniono jako umiarkowane. Większość pacjentów zgłosiła „bardzo duży” lub „niezwykle duży” wpływ łuszczycy na ich życie, na podstawie dermatologicznego wskaźnika oceny jakości życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI), przy średnim wyniku DLQI równym 11,5.

Po 16. tygodniach leczenia produkt leczniczy Skilarence wykazał przewagę nad placebo (p< 0,0001) na podstawie wskaźnika PASI 75 lub wynik „brak zmian” lub „zmiany minimalne” w skali PGA oraz nie mniejszą skuteczność (przy zastosowaniu marginesu nie mniejszej skuteczności na poziomie 15%) niż aktywny produkt leczniczy porównywany (p< 0,0003), na podstawie wyniku wskaźnika PASI 75.

Podsumowanie skuteczności klinicznej po 16 tygodniach leczenia w badaniu 1102

Ocena Skilarence N=267	Placebo	Fumaderm
	N=131 N=273

Badanie przewagi produktu leczniczego nad placebo

100 (37,5) 20 (15,3) = 110 (40,3)
< 0,0001a== < 0,0001a==
10,7, 33,7a== 13,5, 36,6a==
88 (33,0) 17 (13,0) 102 (37,4)
< 0,0001a== < 0,0001a==
9,0, 31,0=a== 13,3, 35,5=a==
	Skilarence	Fumaderm

PASI 75, n (%) = wartość p = Dwustronny 90,24% przedział ufności (CI) = Wynik „brak zmian” lub „zmiany minimalne” w skali PGA, n (%) wartość p = Dwustronny 90,24% przedział ufności (CI) =

	N=267	N=273
Równoważność produktu leczniczego Skilarence w porównaniu z produktem Fumaderm PASI 75, n (%)	100 (37,5)	110 (40,3) =

wartość p =	=	0,0003b==	=

Jednostronny powtórzony 97,5% przedział ufności = (CI) (dolna granica)	-11,6b==	=

Wynik „brak zmian” lub „zmiany minimalne” w skali PGA, n (%)	88 (33,0) =	=	102 (37,4)
wartość p =	=	0,0007b==	=

Jednostronny powtórzony 97,5% przedział ufności (CI) (dolna granica)	-13,0b==	=

Fumaderm = aktywny produkt leczniczy porównywany, produkt złożony, zawierający taką samą ilość fumaranu dimetylu wraz 3 solami fumaranu monoetylu, n=liczba pacjentów, dla których dane są dostępne; N=liczba pacjentów w populacji; PASI=Wskaźnik nasilenia zmian łuszczycowych; PGA=Ogólna ocena lekarza; a przewaga produktu Skilarence nad placebo, z różnicą 22,2% z zastosowaniem wskaźnika PASI 75 i 20,0% z zastosowaniem wyniku „brak zmian” lub „zmiany minimalne” w skali PGA; przewaga produktu leczniczego Fumaderm nad placebo z różnicą 25,0% z zastosowaniem wskaźnika PASI 75 i 24,4% z zastosowaniem wyniku „brak zmian” lub „zmiany minimalne” w skali PGA; b Równoważność produktu leczniczego Skilarence w porównaniu z produktem Fumaderm z różnicą -2,8% z zastosowaniem wskaźnika PASI 75 i -4,4% z zastosowaniem wyniku „brak zmian” lub „zmiany minimalne” w skali PGA.

Odnotowano tendencję w zakresie punktu końcowego dotyczącego skuteczności, średniej zmiany procentowej wyniku w skali PASI w odniesieniu do stanu początkowego, wskazującą na pojawianie się odpowiedzi klinicznej na stosowanie produktu leczniczego Skilarence już w tygodniu 3. (–11,8%), która w tygodniu 8. stała się statystycznie istotna w porównaniu z placebo (–30,9%). Dalszą poprawę obserwowano w tygodniu 16 (–50,8%).

Korzyści z leczenia produktem leczniczym Skilarence zostały potwierdzone na podstawie postrzeganej przez pacjentów poprawy jakości życia. W tygodniu 16. pacjenci leczeni produktem leczniczym Skilarence uzyskali mniejszy średni wynik w skali DLQI niż w grupie placebo (5,4 w porównaniu z 8,8).

Powrót (definiowany jako pogorszenie o ≥ 125% w odniesieniu do wartości początkowej przy zastosowaniu wskaźnika PASI) zmian oceniano po 2 miesiącach po odstawieniu leczenia i wykazano, że nie stanowi to problemu klinicznego w przypadku estrów kwasu fumarowego, ponieważ był on udokumentowany u bardzo niewielu pacjentów (1,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Skilarence i 2,2% pacjentów otrzymujących aktywny lek porównywany, w porównaniu do 9,3% pacjentów z grupy placebo).

Podczas długotrwałego leczenia produktami zawierającymi fumaran dimetylu obserwowano utrzymanie skuteczności. W badaniach farmakokinetycznych i badaniach klinicznych wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Skilarence były porównywalne z obserwowanymi w przypadku aktywnego produktu leczniczego porównywanego zawierającego fumaran dimetylu. Z tego względu uzasadnione jest przewidywanie, że długotrwała skuteczność produktu leczniczego Skilarence będzie również porównywalna do skuteczności produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Skilarence we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w łuszczycy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym nie wykrywa się obecności fumaranu dimetylu w osoczu, ponieważ ulega on szybkiej hydrolizie przez esterazy do aktywnego metabolitu fumaranu monometylu. Po podaniu doustnym jednej tabletki o mocy 120 mg produktu leczniczego Skilarence zdrowym osobom, fumaran monometylu osiągnął maksymalne stężenie w osoczu rzędu około 1325 ng/ml i 1311 ng/ml, odpowiednio, na czczo i po posiłku. Przyjmowanie produktu leczniczego Skilarence podczas posiłku wydłużało tmax fumaranu monometylu od 3,5 do 9,0 godzin.

Dystrybucja

Fumaran monometylu wiąże się z białkami osocza w około 50%. Fumaran dimetylu nie wykazuje żadnego powinowactwa do wiązania z białkami surowicy, co może dalej tłumaczyć jego szybką eliminację z krążenia.

Metabolizm

Metabolizm fumaranu dimetylu nie odbywa się z udziałem izoenzymów cytochromu P450. W badaniach in vitro wykazano, że fumaran monometylu w dawce terapeutycznej nie hamuje ani nie pobudza żadnego izoenzymu cytochromu P450, nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P ani też nie jest inhibitorem najpowszechniejszych transporterów wypływu i wychwytu. W badaniach in vitro wykazano, że fumaran dimetylu w dawce terapeutycznej nie hamuje CYP3A4/5 i BCRP oraz że jest słabym inhibitorem glikoproteiny P.

W badaniach in vitro wykazano, że hydroliza fumaranu dimetylu do fumaranu monometylu zachodzi szybko w pH 8 (pH w jelicie cienkim), ale nie w pH 1 (pH w żołądku). Część całkowitej ilości fumaranu dimetylu ulega hydrolizie przez esterazy i zasadowe środowisko jelita cienkiego, a pozostała ilość dostaje się do krążenia wrotnego. W dalszych badaniach wykazano, że fumaran dimetylu (i w mniejszym zakresie fumaran monometylu) reagują częściowo ze zredukowanym glutationem, tworząc addukt glutationowy. Te addukty wykrywano w badaniach na zwierzętach w błonie śluzowej jelita szczurów oraz w mniejszej ilości we krwi żyły wrotnej. Jednakże niesprzężonego fumaranu dimetylu nie można wykryć w osoczu zwierząt ani pacjentów z łuszczycą przyjmujących produkt leczniczy doustnie. W przeciwieństwie do tego, niesprzężony fumaran monometylu jest wykrywalny w osoczu. Dalszy metabolizm zachodzi drogą oksydacji w cyklu kwasu trikarboksylowego, w wyniku czego powstaje woda i dwutlenek węgla.

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji jest wydychanie CO 2 powstałego w wyniku metabolizmu fumaranu monometylu. Jedynie niewielkie ilości niezmienionego fumaranu monometylu wydzielane są z moczem lub z kałem. Część fumaranu dimetylu, która wchodzi w reakcję z glutationem, tworząc addukt glutationowy, jest dalej metabolizowana do kwasu merkapturowego, który jest wydalany z moczem.

Rzeczywisty okres półtrwania fumaranu monometylu wynosi około 2 godziny.

Liniowość lub nieliniowość

Pomimo wysokiego stopnia zmienności międzyosobniczej ekspozycja mierzona jako AUC i C max była zasadniczo proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczej dawki 4 x 30 mg fumaranu dimetylu w tabletkach (całkowita dawka 120 mg) oraz 2 x 120 mg fumaranu dimetylu w tabletkach (całkowita dawka 240 mg).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ponieważ eliminacja przez nerki odgrywa pomniejszą rolę w całkowitym usunięciu produktu z osocza, jest mało prawdopodobne, że zaburzenia czynności nerek wpłyną na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Skilarence (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ponieważ fumaran dimetylu jest metabolizowany przez esterazy i zasadowe środowisko jelita cienkiego bez udziału cytochromu P450, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na ekspozycję (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i genotoksyczności nie wskazują na szczególne ryzyko dla ludzi.

Toksykologia

W badaniach nieklinicznych głównym narządem docelowym toksyczności okazała się nerka. W badaniach na psach zmiany dotyczące nerek obejmowały minimalny do umiarkowanego przerost kanalików, zwiększone występowanie i nasilenie wakuolizacji kanalików oraz minimalną do śladowej degenerację kanalików nerkowych, co uznano za istotne pod względem toksykologicznym. Dawka, dla której nie obserwowano zdarzeń niepożądanych (ang. no-observed adverse effect level, NOAEL) po 3 miesiącach leczenia wynosiła 30 mg/kg/dobę, co stanowi, odpowiednio 2,9-krotność i 9,5krotność wartości AUC i Cmax ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi przy podawaniu największej zalecanej dawki (720 mg/dobę).

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Skilarence na rozrodczość, ani rozwój przed- i pourodzeniowy.

W badaniach na szczurach dotyczących rozwoju zarodka i płodu nie odnotowano wpływu na masę ciała płodu ani wad związanych z podaniem matce fumaranu dimetylu. Odnotowano jednak zwiększoną liczbę płodów ze zmianami, takimi jak „nadliczbowy płat wątroby” i „nieprawidłowe położenie kości biodrowej” po podaniu dawki wywołującej działania toksyczne u matki. Poziom NOAEL dla toksycznego działania na matkę oraz zarodek i płód wynosił 40 mg/kg/dobę, co odpowiada, odpowiednio, 0,2-krotności i 2,0-krotności wartości AUC i Cmax ekspozycji ogólnoustrojowej przy podawaniu największej zalecanej dawki (720 mg/dobę).

Wykazano przenikanie fumaranu dimetylu przez łożysko do krwi płodu u szczurów.

Działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego Skilarence. Na podstawie dostępnych danych wskazujących, że estry kwasu fumarowego mogą aktywować szlaki komórkowe związane z rozwojem guzów nerki nie można wykluczyć działania pobudzającego, fumaranu dimetylu pochodzenia egzogennego, na tworzenie się guzów nerki.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 30 mg

Dawka 120 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty