Skyclarys

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg omaweloksolonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Nieprzezroczysta kapsułka twarda z oznaczeniem „RTA 408” nadrukowanym białym tuszem na jasnozielonym korpusie oraz oznaczeniem „50” nadrukowanym białym tuszem na niebieskim wieczku. Kapsułki (rozmiar 0) mają długość 21,7 mm ± 0,3 mm. Średnica zewnętrzna nasadki wynosi 7,64 mm ± 0,06 mm.

Produkt leczniczy Skyclarys jest wskazany w leczeniu ataksji Friedreicha u dorosłych i młodzieży od 16 roku życia.

Leczenie omaweloksolonem powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów chorujących na ataksję Friedreicha.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 150 mg omaweloksolonu (3 kapsułki twarde po 50 mg) raz na dobę.

W razie wymiotów nie należy uzupełniać zwróconego leku poprzez przyjęcie dodatkowej dawki.

W razie pominięcia dawki, kolejną dawkę należy przyjąć tak jak zwykle następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Modyfikacja dawki w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków.

Zalecane dawkowanie omaweloksolonu podawanego jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami bądź induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 opisano w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Tabela 1: Zalecana modyfikacja dawki omaweloksolonu w sytuacji jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4

Grupa leków podawanych jednocześnie	Zalecenie dotyczące dawkowania
Silny inhibitor CYP3A4	Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania: • Zmniejszyć dawkę produktu Skyclarys do 50 mg raz na dobę i prowadzić uważną obserwację pod kątem działań niepożądanych. • Jeśli wystąpią działania niepożądane należy przerwać jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4.
Umiarkowany inhibitor CYP3A4	Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania: • Zmniejszyć dawkę produktu Skyclarys do 100 mg raz na dobę i prowadzić uważną obserwację pod kątem działań niepożądanych. • Jeśli wystąpią działania niepożądane należy ponownie zmniejszyć dawkę produktu Skyclarys do 50 mg raz na dobę.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A według Childa-Pugha).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B według Childa-Pugha) dawkę należy zmniejszyć do 100 mg raz na dobę i prowadzić uważną obserwację pod kątem działań niepożądanych. Jeśli wystąpią działania niepożądane należy rozważyć zmniejszenie dawki do 50 mg raz na dobę.

Należy unikać stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C według Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano wpływu umiarkowanych ani ciężkich zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne omaweloksolonu (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Skyclarys u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego.

Omaweloksolon należy przyjmować na pusty żołądek, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Kapsułki produktu leczniczego Skyclarys należy połykać w całości.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek w całości, kapsułki produktu leczniczego Skyclarys można otworzyć i wysypać ich zawartość do przecieru jabłkowego (w ilości 2 łyżek stołowych). Pacjenci powinni spożyć mieszaninę leku i przecieru jabłkowego niezwłocznie, na pusty żołądek, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Mieszaniny nie należy przechowywać w celu późniejszego podania (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych

Leczenie z użyciem omaweloksolonu w badaniach klinicznych, w których uczestniczyli pacjenci z ataksją Friedreicha, wiązało się ze wzrostem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (patrz punkt 4.8). Występujący w trakcie leczenia wzrost aktywności aminotransferaz do poziomu ≥3-krotności górnej granicy normy (GGN) zaobserwowano u 29,4% pacjentów, a wartości maksymalne aktywności tych enzymów stwierdzono u większości pacjentów w trakcie pierwszych 12 tygodni leczenia. Po początkowym wzroście aktywności aminotransferaz wątrobowych obserwowano tendencję w kierunku ich normalizacji.

Aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania omaweloksolonu, raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo, zależnie od wskazań klinicznych. W razie wzrostu aktywności AlAT lub AspAT do poziomu >5-krotności GGN podawanie omaweloksolonu należy natychmiast przerwać i możliwie jak najszybciej powtórzyć badania czynnościowe wątroby. Po uzyskaniu stabilizacji lub normalizacji nieprawidłowych wartości można wznowić podawanie omaweloksolonu. Jeśli dojdzie do wzrostu aktywności AlAT lub AspAT do poziomu >3-krotności GGN przy jednoczesnym wzroście stężenia bilirubiny do poziomu >2 krotności GGN, podawanie omaweloksolonu należy natychmiast przerwać i powtórzyć badania czynnościowe wątroby. Monitorowanie czynności wątroby należy kontynuować w zależności od sytuacji. Po stabilizacji lub normalizacji nieprawidłowych wartości można wznawiać podawanie produktu leczniczego Skyclarys wraz z odpowiednio częstym wykonywaniem badań czynnościowych wątroby.

Interakcje z innymi lekami

Omaweloksolon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 może skutkować istotnym wzrostem ogólnoustrojowej ekspozycji na omaweloksolon (patrz punkt 4.5). Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki omaweloksolonu i wdrożenie obserwacji (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie omaweloksolonu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może skutkować istotnym zmniejszeniem ekspozycji na omaweloksolon (patrz punkt 4.5), co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności omaweloksolonu. Pacjentów leczonych omaweloksolonem należy poinformować o konieczności unikania jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 podczas przyjmowania omaweloksolonu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Nieprawidłowości w stężeniach lipidów

Leczenie omaweloksolonem wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL) oraz zmniejszeniem stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości

(HDL). Przed rozpoczęciem stosowania omaweloksolonu należy ocenić parametry lipidowe i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. W razie nieprawidłowości w stężeniach lipidów należy postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi.

Wzrost stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP)

Leczenie omaweloksolonem wiązało się ze wzrostem stężenia BNP, któremu jednak nie towarzyszył wzrost ciśnienia krwi ani powiązane zdarzenia w postaci retencji płynów czy zastoinowej niewydolności serca. W badaniu 1 do wzrostu stężenia BNP względem wartości wyjściowej i powyżej GGN (100 pg/ml) doszło łącznie u 13,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys i u 3,8% pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których odnotowano wzrost stężenia BNP powyżej 200 pg/ml wyniósł 3,9% w grupie leczonej produktem leczniczym Skyclarys. Nie jest jasne, czy wzrost stężenia BNP w badaniu 1 był związany ze stosowaniem produktu leczniczego Skyclarys, czy też z chorobą serca powiązaną z ataksją Friedreicha.

W badaniu, w którym oceniano stosowanie podobnego związku chemicznego u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek (PChN), u pacjentów z PChN w stadium IV zaobserwowano dodatkowe zdarzenia w postaci niewydolności serca, wynikające z retencji płynów. Stężenie wyjściowe BNP >200 pg/ml oraz wcześniejszą hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca zidentyfikowano jako czynniki ryzyka niewydolności serca u pacjentów z PChN w stadium IV, jednak nie w przypadku pacjentów z PChN w stadium 3b.

Kardiomiopatia i cukrzyca to częste choroby u pacjentów z ataksją Friedreicha. Stężenie BNP należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i monitorować okresowo w czasie terapii. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca związanej z z retencją płynów, takich jak nagły wzrost masy ciała (≥1,4 kg w ciągu 1 doby lub ≥2,3 kg przez 1 tydzień), obrzęk obwodowy oraz duszność. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z retencją płynów należy monitorować stężenie BNP (lub NT-BNP) i wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie produktem leczniczym Skyclarys należy przerwać na czas terapii lekami znoszącymi retencję płynów. Jeśli nie jest możliwe opanowanie retencji płynów, to leczenie z użyciem produktu leczeniczego Skyclarys należy zakończyć. Na podstawie oceny klinicznej zdecydowanie zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów niedawno hospitalizowanych z powodu retencji płynów spowodowanej kardiomiopatią, cukrzycową chorobą nerek w IV stadium lub innymi przyczynami.

Zmniejszenie masy ciała

Leczenie z użyciem produktu leczniczego Skyclarys wiązało się z łagodnym zmniejszeniem masy ciała. Należy poinstruować pacjentów o konieczności regularnego kontrolowania masy ciała. U pacjentów z niewyjaśnioną lub istotną klinicznie redukcją masy ciała należy przeprowadzić dodatkową ocenę.

Reakcje nadwrażliwości

Stosowanie produktu leczniczego Skyclarys wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym pokrzywki i wysypki (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej, w którym uczestniczyło 51 pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys w dawce 150 mg na dobę przez 48 tygodni, nadwrażliwość występowała bardzo często (≥ 1/10). Żadne takie zdarzenie nie było ciężkie, a wszystkie zdarzenia zgłoszone u uczestników otrzymujących omaweloksolon miały łagodne nasilenie. Średni czas do wystąpienia zdarzenia w grupie leczonej omaweloksolonem wynosił 135 dni (minimum: 3 dni, maksimum: 360 dni, mediana: 95 dni). Reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywkę i wysypkę, zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz w innych badaniach klinicznych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono jeden ciężki przypadek nadwrażliwości, a wszystkie zdarzenia zgłaszane w innych badaniach klinicznych miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Jeśli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy w razie potrzeby podjąć odpowiednie środki. Pacjentów należy poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach nadwrażliwości.

Produkt leczniczy Skyclarys zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Omaweloksolon jest substratem CYP3A4. Jednoczesne podawanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 bądź induktorami CYP3A4 będzie miało wpływ na farmakokinetykę omaweloksolonu.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę omaweloksolonu

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie produktu Skyclarys z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, skutkowało około 4-krotnym i 3-krotnym wzrostem, odpowiednio, pola powierzchni pod krzywą (AUC0-inf) oraz maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax). W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły zdrowe osoby, jednoczesne podawanie werapamilu (120 mg raz na dobę) skutkowało 1,24-krotnym i 1,28-krotnym wzrostem, odpowiednio, AUC i Cmax. Werapamil to znany umiarkowany inhibitor CYP3A4 oraz inhibitor transportera P-gp. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Skyclarys i wdrożenie obserwacji (patrz punkty 4.2 i 4.4). Silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 są na przykład klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, cyprofloksacyna, cyklosporyna, flukonazol i fluwoksamina.

Ponieważ grejpfruty oraz sok grejpfrutowy to inhibitory CYP3A4, pacjentów należy poinformować o konieczności unikania ich spożywania podczas stosowania produktu leczniczego Skyclarys (patrz punkt 4.4).

Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie omaweloksolonu z efawirenzem, umiarkowanym induktorem CYP3A4, zmniejszało pole powierzchni pod krzywą (AUC ) oraz maksymalne stężenie 0-inf w osoczu (Cmax) o, odpowiednio, około 49% i 38%. Ze względu na możliwość utraty skuteczności, pacjentów leczonych produktem Skyclarys należy poinformować o konieczności unikania stosowania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 podczas przyjmowania produktu Skyclarys i rozważenia zastosowania alternatywnych leków, jeśli to możliwe. Silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 są na przykład karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfampicyna, ziele dziurawca oraz efawirenz.

Wpływ omaweloksolonu na inne produkty lecznicze

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania omaweloksolonu w dawce 150 mg u zdrowych uczestników oceniano następujące leki:

Substraty CYP3A4 Wartość AUC midazolamu, substratu CYP3A4, malała o około 45% w sytuacji jednoczesnego podawania z omaweloksolonem, co wskazuje, że omaweloksolon jest słabym induktorem CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem Skyclarys może prowadzić do zmniejszenia skuteczności hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania jednoczesnego stosowania ze złożonymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi (np. tabletkami, plastrami, krążkami), implantami i tabletkami zawierającymi tylko progestagen (patrz punkt 4.6).

Substraty CYP2C8 Wartość AUC repaglinidu, substratu CYP2C8, malała o około 35% w sytuacji jednoczesnego podawania z omaweloksolonem, co wskazuje, że omaweloksolon jest słabym induktorem CYP2C8 i może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C8.

Substraty BCRP Wartość AUC rozuwastatyny, substratu BCRP i OATP1B1, malała o około 30% w sytuacji jednoczesnego podawania z omaweloksolonem, co wskazuje, że omaweloksolon jest słabym induktorem BCRP i może zmniejszać ekspozycję na substraty BCRP.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania omaweloksolonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Skyclarys nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjenci powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Skyclarys, w trakcie terapii, a także przez 28 dni po jej zakończeniu.

Produkt leczniczy Skyclarys może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania jednoczesnego stosowania ze złożonymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi (np. tabletkami, plastrami, krążkami). Kobiety stosujące hormonalne leki antykoncepcyjne należy poinformować o konieczności stosowania alternatywnej metody antykoncepcji (np. niezawierającej hormonów wkładki domacicznej) lub dodatkowej niehormonalnej metody antykoncepcji (np. prezerwatyw) podczas jednoczesnego stosowania z produktem Skyclarys i przez 28 dni po zakończeniu terapii.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności omaweloksolonu w mleku ludzkim. Omaweloksolon został stwierdzony w mleku samic szczura, co skutkowało związanym z leczeniem wpływem na potomstwo (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków. Produkt leczniczy Skyclarys nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Skyclarys na płodność u ludzi. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują na negatywny wpływ na płodność u samców ani u samic (patrz punkt 5.3).

Omaweloksolon może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania omaweloksolonu może wystąpić zmęczenie (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas podawania produktu leczniczego Skyclarys były wzrost aktywności AlAT oraz ból głowy (37,3% w każdym przypadku); zmniejszenie masy ciała (34,0%); nudności (33,3%); wzrost aktywności AspAT oraz zmęczenie (21,6% w każdym przypadku); biegunka (19,6%); ból jamy ustnej i gardła (17,6%); wymioty (15,7%), ból pleców, skurcze mięśni i grypa (13,7% w każdym przypadku) oraz zmniejszenie łaknienia (11,8%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zaobserwowane w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej, w którym uczestniczyło 51 pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys w dawce 150 mg na dobę przez 48 tygodni (mediana ekspozycji: 0,92 pacjentolat), przedstawiono w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest definiowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane uszeregowano według malejącego nasilenia. Wybrane działania niepożądane opisano dodatkowo pod Tabelą 2.

Tabela 2 Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Termin preferowany	Kategoria częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Grypa	Bardzo często
	Zakażenie układu moczowego	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i wysypkaa	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszone łaknienie	Bardzo często
	Hipertriglicerydemia	Często
	Wzrost stężenia lipoprotein o bardzo małej gęstości	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Bardzo często
	Biegunka	Bardzo często
	Wymioty	Bardzo często
	Ból w górnej części jamy brzusznej	Często
	Ból w jamie brzusznej	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Wzrost aktywności AlAT	Bardzo często
	Wzrost aktywności AspAT	Bardzo często
	Wzrost aktywności GGT	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	Bardzo często
	Skurcze mięśni	Bardzo często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Bolesne miesiączkowanie	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Wzrost stężenia BNPb	Często
	Zmniejszenie masy ciałac	Bardzo często

a Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki o nieznanej częstości występowania. b Na podstawie ocen laboratoryjnych przy wartościach >200 pg/ml. c Na podstawie pomiaru masy ciała w klinice i zmniejszenia masy ciała w trakcie leczenia o ≥5%. AlAT — aminotransferaza alaninowa; AspAT — aminotransferaza asparaginianowa; BNP — peptyd natriuretyczny typu B (ang. B-type natriuretic peptide); GGT — gamma-glutamylotransferaza.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia żołądka i jelit Wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej wystąpiły nudności, biegunka, wymioty, ból w górnej części jamy brzusznej oraz ból w jamie brzusznej u, odpowiednio, 33,3%, 19,6%, 15,7%, 9,8% i 7,8% pacjentów. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a 75,8% zdarzeń wystąpiło w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia.

Wzrost aktywności aminotransferaz U pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej, działania niepożądane dotyczące wzrostu aktywności aminotransferaz były następujące: wzrost aktywności AlAT, wzrost aktywności AspAT oraz wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) u, odpowiednio, 37,3%, 21,6% i 5,9% pacjentów. Do przerw w leczeniu z powodu wzrostu aktywności aminotransferaz doszło u 11,8% pacjentów leczonych produktem Skyclarys. U jednego pacjenta (2%) zakończono leczenie zgodnie z protokołem z powodu wzrostu aktywności aminotransferaz.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys częstość występowania podwyższonego stężenia AlAT lub AspAT ≥3-krotności GGN i ≥5-krotności GGN w trakcie leczenia wynosiła odpowiednio 29,4% i 15,7%. Wzrost aktywności na poziomie ≥3-krotności GGN zasadniczo miał przejściowy i odwracalny charakter, przy czym u 80% z tych pacjentów maksymalne poziomy aktywności wystąpiły w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. U żadnego z tych pacjentów nie stwierdzono aktywności AlAT lub AspAT na poziomie ≥3-krotności GGN podczas wizyty związanej z zakończeniem leczenia. Podczas kontynuacji leczenia lub po przerwaniu terapii średnie wartości aktywności tych enzymów zasadniczo zmniejszały się do obserwowanych wyjściowo. U żadnego pacjenta nie stwierdzono równoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej do poziomu >1,5 krotności GGN.

Wzrost stężenia BNP W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej u pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys zaobserwowano wzrost stężenia BNP w badaniach laboratoryjnych. Średnie stężenia BNP były podwyższone w tygodniu 4. i pozostały zwiększone do tygodnia 48., z maksymalnym średnim zwiększeniem w tygodniu 24. Średnie stężenia BNP pozostały poniżej GGN (<100 pg/ml). Do wzrostu stężenia BNP względem wartości wyjściowych i powyżej GGN (100 pg/ml) doszło łącznie u 13,7% pacjentów leczonych produktem Skyclarys i u 3,8% pacjentów otrzymujących placebo. U 3,9% pacjentów podczas leczenia stężenie BNP przekroczyło wartość 200 pg/ml. Nie doszło do przypadków przerwania leczenia ze względu na wzrost stężenia BNP.

Nieprawidłowości w stężeniach lipidów Wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej hipertriglicerydemię stwierdzono u 3,9% pacjentów, wzrost stężenia lipoprotein o bardzo małej gęstości stwierdzono u 3,9% pacjentów, a hipercholesterolemię u 2,0% pacjentów. W tygodniu 48. w grupie otrzymującej produkt Skyclarys średnie stężenie LDL zwiększyło się o około 25 mg/dl, a średnie stężenie HDL zmniejszyło o około 5 mg/dl. Po zakończeniu podawania produktu Skyclarys średnie stężenia LDL i HDL powróciły do wartości wyjściowych.

Zmniejszenie masy ciała W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej zmniejszenie masy ciała stwierdzono u 2,0% pacjentów leczonych produktem Skyclarys i 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. W żadnej z grup terapeutycznych nie stwierdzono ciężkich działań niepożądanych ani przypadków zakończenia leczenia z powodu zmniejszonego łaknienia czy redukcji masy ciała.

Zmniejszenie masy ciała obserwowano po tygodniu 24. Średnie zmniejszenie masy ciała względem punktu wyjściowego po 48 tygodniach leczenia wyniosło 1,35 kg (SD: 3,585 kg) w grupie otrzymującej produkt Skyclarys i 1,17 kg (SD: 4,108 kg) w grupie przyjmującej placebo. Wśród wszystkich pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem BMI <25 kg/m2 w obu grupach terapeutycznych (Skyclarys: n = 37; placebo: n = 37) utratę masy ciała o co najmniej 5% względem wartości wyjściowej zaobserwowano u 32,4% pacjentów otrzymujących produkt Skyclarys oraz 2,7% pacjentów przyjmujących placebo.

Dzieci i młodzież

Na podstawie oceny stosowania produktu leczniczego Skyclarys w randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo profil bezpieczeństwa produktu Skyclarys u dzieci i młodzieży w wieku od 16 lat do poniżej 18 lat (n = 24) był zgodny z profilem bezpieczeństwa zaobserwowanym u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie istnieje swoiste antidotum dla produktu leczniczego Skyclarys. W razie przedawkowania należy wdrożyć uważną obserwację pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX25

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania terapeutycznego omaweloksolonu u pacjentów z ataksją Friedreicha, nie jest znany. Wykazano, że omaweloksolon aktywuje szlak jądrowego czynnika transkrypcyjnego pochodzenia erytroidalnego typu 2 (ang. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, Nrf2) w warunkach in vitro oraz in vivo u zwierząt i ludzi. Szlak Nrf2 uczestniczy w odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny. Istnieją istotne dowody wskazujące, że w komórkach pacjentów z ataksją Friedreicha występuje obniżone stężenie i aktywność czynnika Nrf2.

Działanie farmakodynamiczne

Omaweloksolon wiąże się z białkiem Keap1 (ang. Kelch-like ECH-associated protein 1), które reguluje aktywność czynnika Nrf2. Związanie z białkiem Keap1 umożliwia translokację do jądra komórkowego czynnika Nrf2 i transkrypcję docelowych genów. Wykazano, że w fibroblastach wyizolowanych od pacjentów z ataksją Friedreicha omaweloksolon przywraca stężenia białka Nrf2 oraz zwiększa jego aktywność. Wykazano również, że omaweloksolon odwraca nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów oraz przywraca równowagę oksydoredukcyjną w tych komórkach, a także w neuronach pobranych z mysich modeli ataksji Friedreicha. U pacjentów leczonych omaweloksolonem w zakresie dawek od 20 mg do 300 mg zaobserwowano dowody na aktywność farmakodynamiczną w postaci zależnych od dawki zmian ilości produktów docelowych genów czynnika Nrf2, ferrytyny oraz GGT w surowicy. Największy wzrost tych markerów w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych wykazano na ogół u pacjentów otrzymujących omaweloksolon w dawce 160 mg.

Wpływ omaweloksolonu na odstęp QT

W randomizowanym, kontrolowanym placebo i porównawczą substancją czynną badaniu TQTc (dokładna ocena wpływu na odstęp QTc, ang. thorough QTc), prowadzonym u zdrowych osób w trójstronnym układzie naprzemiennym metodą podwójnie ślepej próby, omaweloksolon i jego główne metabolity (M17 i M22) pojedynczo lub w połączeniu nie powodowały klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc, ponieważ górna granica estymacji dwustronnego 90% CI wydłużenia odstępu QTc była poniżej akceptowalnej i nie budzącej obaw w zakresie bezpieczeństwa wartości 10 ms. W badaniu średnia wartość Cmax omaweloksolonu wyniosła 319,4 ng/ml i była 4,5-krotnie wyższa od przewidywanej średniej wartości Cmax w stanie stacjonarnym (71,5 ng/ml) u pacjentów z ataksją Friedreicha. Wartość ta obejmuje najgorszy scenariusz ekspozycji klinicznej 4,5-krotnego wzrostu Cmax, w przypadku, gdy omaweloksolon jest podawany z pokarmem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Skyclarys w leczeniu ataksji Friedreicha oceniono w dwóch częściach randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie 1 [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) oraz w trwającej fazie przedłużenia badania 1 prowadzonej metodą otwartej próby.

Część 2 badania 1

Część 2 badania 1 była randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Skyclarys u pacjentów z ataksją Friedreicha w trakcie 48 tygodni leczenia. W sumie 103 pacjentów, w tym 24 pacjentów w wieku dorastania, przydzielono w drodze randomizacji (1:1) do grupy otrzymującej produkt Skyclarys w dawce 150 mg na dobę (N = 51) lub grupy placebo (N = 52). Z badania 1 wykluczano pacjentów, u których stężenie BNP było na poziomie >200 pg/ml przed rozpoczęciem badania, występowała istotna klinicznie choroba lewego serca i (lub) istotna klinicznie choroba serca w wywiadzie z wyjątkiem kardiomiopatii związanej z ataksją Friedreicha o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Dodatkowo z udziału w badaniu 1 wykluczono pacjentów z istotną klinicznie chorobą wątroby w wywiadzie (np. zwłóknienie, marskość wątroby, zapalenie wątroby) lub istotnymi klinicznie nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych podczas badań przesiewowych, w tym aktywnością AlAT i (lub) AspAT >1,5-krotności GGN, stężeniem bilirubiny >1,2-krotności GGN, aktywnością fosfatazy zasadowej >2-krotności GGN lub stężeniem albuminy poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych (DGN). Randomizację stratyfikowano według występowania stopy wydrążonej. Populację ze stopą wydrążoną definiowano jako osoby charakteryzujące się utratą podparcia w części bocznej stopy. Pacjentów klasyfikowano do tej grupy, gdy u pacjenta stojącego boso i obciążającego stopę w badaniu można było dostrzec światło latarki pod łukiem stopy. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności omaweloksolonu była zmiana wyniku w zmodyfikowanej skali oceny ataksji Friedreicha (ang. Friedreich’s Ataxia Rating Scale, mFARS) w porównaniu z placebo w tygodniu 48. u pacjentów bez stopy wydrążonej (tj. w populacji pełnej analizy [FAS]; n = 82). mFARS to narzędzie do oceny klinicznej, które umożliwia ocenę funkcjonowania pacjenta i które obejmuje 4 podskale oceniające funkcje opuszkowe, koordynację kończyn górnych, koordynację kończyn dolnych oraz stabilność w pozycji pionowej. Maksymalny wynik oceny w skali mFARS to 99, przy czym niższe wyniki oceny w skali mFARS wskazują na mniejsze upośledzenie sprawności fizycznej. Mężczyźni stanowili 53,7% populacji FAS. Średni wiek wynosił 23,9 lat w momencie włączenia do badania, a średni wiek. w którym wystąpiła ataksja Friedreicha — 15,5 lat. Wyniki oceny w skali mFARS oraz w skali oceny codziennych czynności w przypadku ataksji Friedreicha (ang. Friedreich’s ataxia-Activities of Daily Living, FA-ADL) wynosiły wyjściowo, odpowiednio, 39,83 i 10,29 punktu. Średnia liczba powtórzeń GAA1 wyniosła 714,8. W chwili włączenia do badania 92,7% pacjentów było chodzących, u 37,8% występowała kardiomiopatia w wywiadzie, a u 2,4% — cukrzyca w wywiadzie.

Leczenie produktem leczniczym Skyclarys skutkowało istotną poprawą wyników w skali mFARS z różnicą w średniej, obliczoną metodą najmniejszych kwadratów, na poziomie -2,41 (błąd standardowy: 0,955) w porównaniu z placebo (p = 0,0138) (Tabela 3). W przypadku wszystkich elementów oceny w skali mFARS, w tym zdolności do przełykania (funkcje opuszkowe), koordynacji kończyn górnych, koordynacji kończyn dolnych i stabilności w pozycji wyprostowanej, stwierdzono większą skuteczność produktu leczniczego Skyclarys w porównaniu z placebo.

Tabela 3 Część 2 badania 1: wyniki oceny w skali mFARS (FAS)

	Skyclarys (N = 40)	Placebo (N = 42)
Całkowity wynik oceny w skali mFARS
Wartości wyjściowe
n	40	42
Średnia (SD)	40,95 (10,394)	38,78 (11,025)
Tydzień 48.
n	34	41
Średnia (SD)	39,17 (10,019)	39,54 (11,568)
Zmiana w tygodniu 48. względem wartości wyjściowej
Średnia obliczona MNK (SE)	-1,56 (0,689)	0,85 (0,640)
Różnica w średniej obliczonej MNK (SE)	-2,41 (0,955)	-
Wartość p w por. z placebo	0,0138

Skróty: FAS — populacja pełnej analizy (ang. Full Analysis Set); MNK — metoda najmniejszych kwadratów; mFARS — zmodyfikowana skala oceny ataksji Friedreicha (ang. modified Friedreich’s ataxia rating scale). Uwaga: wyniki oceny w skali mFARS mogą się mieścić w przedziale 0–99 punktów. W przypadku każdej części skali mFARS minimalny wynik oceny to 0. Maksymalne wyniki oceny w przypadku każdej części są następujące: 11 punktów w części dotyczącej czynności opuszki, 36 punktów w części oceniającej koordynację kończyn górnych, 16 punktów w części dotyczącej koordynacji kończyn dolnych oraz 36 punktów w części oceniającej stabilność w pozycji wyprostowanej.

W populacji wszystkich pacjentów poddanych randomizacji (N = 103), która obejmowała wszystkich pacjentów niezależnie od występowania stopy wydrążonej, stosowanie produktu leczniczego Skyclarys skutkowało poprawą w skali mFARS w porównaniu z placebo, a średnia różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratów wyniosła -1,94 (błąd standardowy: 0,894) (nominalna wartość p = 0,0331).

W analizach eksploracyjnych podgrup wyodrębnionych ze względu na: wiek, zdolność chodzenia oraz liczbę powtórzeń GAA1 z zastosowaniem metody estymacji punktowej do oszacowania zmian w skali mFARS, konsekwentnie wykazano korzyści ze stosowania produktu leczniczego Skyclarys w porównaniu do placebo (Tabela 4).

Tabela 4 Część 2 badania 1: zmiana wyniku oceny w skali mFARS w tygodniu 48. w podgrupach (FAS)

Podgrupa	Średnia różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratówa (95% CI)	Wartość p
Wiek
<18 lat (n = 20)	-4,21 (-8,48; 0,06)	0,0532
≥18 lat (n = 62)	-1,59 (-3,77; 0,58)	0,1486
Liczba powtórzeń GAA1 ≥675
Tak (n = 39)	-4,27 (-6,96; -1,58)	0,0024
Nie (n = 28)	-1,95 (-5,20; 1,29)	0,2325
Podgrupa	Średnia różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratówa (95% CI)	Wartość p
Zdolność chodzenia
Pacjent niechodzący (n = 6)	-4,57 (-11,41; 2,27)	0,1864
Pacjent chodzący (n = 76)	-2,20 (-4,22; -0,18)	0,0336

Skróty: CI — przedział ufności (ang. confidence interval); FAS — populacja pełnej analizy (ang. Full Analysis Set); liczba powtórzeń GAA1 —liczba powtórzeń trinukleotydowych w allelu GAA1, składających się z 1 guaniny oraz 2 adenin; mFARS — zmodyfikowana skala oceny ataksji Friedreicha (ang. modified Friedreich’s ataxia rating scale). a Średnia różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratów to różnica pomiędzy wartością dla produktu leczniczego Skyclarys a placebo.

Chociaż badanie 1 nie miało wystarczającej mocy statystycznej do wykrycia różnicy w kluczowych drugorzędowych punktach końcowych, w skali PGIC (ang. Patient Global Impression of Change, PGIC) oraz w skali CGIC (ang. Clinical Global Impression of Change, CGIC), to wyniki uzyskane w obu skalach PGIC i CGIC w tygodniu 48. przez pacjentów leczonych produktem Skyclarys były liczbowo lepsze niż u pacjentów otrzymujących placebo w populacji objętej analizą pierowtną (średnia różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratów (MNK) w przypadku skali PGIC = -0,43 i w przypadku skali CGIC = -0,13). Dodatkowo leczenie produktem leczniczym Skyclarys skutkowało liczbowo poprawą w skali FA-ADL w porównaniu z placebo, a średnia różnica obliczona MNK wyniosła -1,30 punktu (błąd standardowy = 0,629).

Analiza post hoc długoterminowego otwartego badania leczenia produktem leczniczym Skyclarys, z grupą kontrolną dobraną na zasadzie propensity matching, wykazała, że pacjenci leczeni produktem Skyclarys mieli niższe wyniki w skali mFARS po 3 latach w porównaniu z dobraną grupą o naturalnym przebiegu choroby. Tę analizę eksploracyjną należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na ograniczenia danych zebranych poza kontrolowanym badaniem, które mogą być obarczone błędem.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Skyclarys w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 16 lat w leczeniu ataksji Friedreicha (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Omaweloksolon ulega wchłanianiu po podaniu doustnym na czczo zdrowym uczestnikom, a szczytowe stężenia w osoczu obserwowano zwykle po 7–14 godzinach od podania dawki. U pacjentów z ataksją Friedreicha wykazano 2,3-krotnie szybsze wchłanianie na czczo omaweloksolonu niż u zdrowych uczestników.

Równoczesne podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze skutkowało niewielkim zwiększeniem (1,15 krotnym) pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu w czasie od czasu 0 ekstrapolowanego do nieskończoności (AUC0-inf), jednak powodowało 4,5-krotne zwiększenie wartości Cmax w porównaniu z podaniem na czczo. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Skyclarys między posiłkami.

Wartości Cmax i AUC0-inf dla omaweloksolonu były zbliżone zarówno w sytuacji wymieszania zawartości kapsułki z przecierem jabłkowym, jak i podczas podawania nieotwartych kapsułek. Mediana czasu do osiągnięcia stężenia Cmax (tmax) w przypadku omaweloksolonu uległa skróceniu z około 10 godzin do 6 godzin w sytuacji wymieszania zawartości kapsułek z przecierem jabłkowym (patrz punkt 4.2).

Nie ustalono bezwzględnej ani względnej dostępności biologicznej omaweloksolonu.

Liniowość lub nieliniowość

Całkowita ekspozycja na omaweloksolon w osoczu (AUC) rosła w sposób zależny od dawki i proporcjonalny do dawki, jednak wartość Cmax rosła w mniejszym stopniu niż proporcjonalny do dawki u zdrowych uczestników przyjmujących lek na czczo.

Dystrybucja

Omaweloksolon w 97% wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Omaweloksolon ma zdolność do przechodzenia przez błony komórkowe w stopniu od niskiego do umiarkowanego. Średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 7361 l (105 l/kg).

Metabolizm

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki omaweloksolonu znakowanej izotopem [14C] zdrowym mężczyznom stwierdzono, że omaweloksolon jest eliminowany w drodze metabolizmu przy udziale CYP3A4 i jest rozkładany do serii 30 metabolitów, spośród których 7 oceniono ilościowo i zidentyfikowano. Metabolity M22 i M17 były głównymi metabolitami w osoczu i stanowiły odpowiednio 18,6% oraz 10,9% całkowitej radioaktywności osocza. Inne metabolity występowały w mniejszej ilości, a każdy z nich odpowiadał za mniej niż 10% całkowitej radioaktywności osocza. Żaden z metabolitów nie wykazuje istotnej aktywności farmakologicznej

Eliminacja

Po doustnym podaniu zdrowym mężczyznom pojedynczej dawki omaweloksolonu znakowanego izotopem promieniotwórczym w trakcie 528 godzin zbiórki odzyskano blisko 92,5% podanego znacznika: 92,4% w kale i 0,1% w moczu. Większość (90,7%) podanej dawki została odzyskana w kale w ciągu 96 godzin od podania.

Średni pozorny klirens omaweloksolonu w osoczu wynosi 109 l/h, a średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji w osoczu — 58 godzin (32–94 h).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wpływ wieku, płci i masy ciała na farmakokinetykę omaweloksolonu Populacyjne analizy farmakokinetyczne wskazują, że wiek (16–71 lat), płeć i masa ciała nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę omaweloksolonu oraz że nie jest konieczna modyfikacja dawki w oparciu o te czynniki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej potwierdzono, że szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego na poziomie ≥63 ml/min/1,73 m2 nie wpływał w istotnym stopniu na farmakokinetykę omaweloksolonu. Wpływ umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne omaweloksolonu nie jest znany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (klasy B i C według Childa-Pugha) klirens omaweloksolonu uległ obniżeniu, co skutkowało wyższą ekspozycją na omaweloksolon w osoczu. W przypadku osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono wzrost o maksymalnie 65% i 83%, odpowiednio, wartości AUC i Cmax w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC dla omaweloksolonu zwiększyła się o 117% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Jednak dane pochodzące od osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A wg Childa-Pugha) nie stwierdzono zmiany wartości AUC, przy wzroście wartości Cmax o zaledwie 29%. Zalecane dawkowanie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opisano w punkcie 4.2.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Na podstawie panelu badań mutagenności w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że omaweloksolon wykazuje niski potencjał genotoksyczności. Nie stwierdzono rakotwórczości omaweloksolonu w trwającym 6 miesięcy badaniu dotyczącym rakotwórczości u myszy rasH2 do dawek odpowiadających 14,6-krotności i 54,5-krotności (odpowiednio w przypadku samców i samic) maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. maximum human recommended dose, MHRD) oraz ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) u pacjentów z ataksją Friedreicha.

W danych przedklinicznych ujawniono działania toksyczne związane ze stosowaniem omaweloksolonu. U szczurów stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek (wieloogniskową degenerację/regenerację kanalików nerkowych, której towarzyszył białkomocz) przy poziomach dawki istotnych klinicznie u szczurów po 28 dniach ekspozycji na dawki podawane doustnie raz na dobę w okresie maksymalnie 6 miesięcy. Co więcej, u szczurów oraz małp stwierdzono przypadki odwracalnej hiperplazji w przewodzie pokarmowym (przedżołądku, przełyku, krtani) już po 28 dniach podawania leku w okresie maksymalnie 6 lub 9 miesięcy, odpowiednio w przypadku szczurów i małp. U jednego samca szczura z grupy otrzymującej wysoką dawkę po 6 miesiącach podawania leku hiperplazja płaskonabłonkowa była związana z rakiem płaskonabłonkowym obejmującym część niegruczołową oraz gruczołową żołądka.

Wpływ na płodność oraz wczesny rozwój w życiu płodowym

Omaweloksolon podawany w dawkach doustnych wynoszących 1, 3 i 10 mg/kg mc./dobę samcom szczura na 28 dni przed kryciem oraz w okresie krycia, a także samicom szczura na 14 dni przed kryciem, w okresie krycia oraz do 7. dnia ciąży nie wywierał wpływu na płodność samców ani samic. Jednak po dawce odpowiadającej około 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MHRD), na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej, zaobserwowano przypadki poronień przed implantacją i po implantacji, resorpcję zarodków oraz zmniejszenie liczby zarodków zdolnych do rozwoju. Nie stwierdzono wpływu na poronienia przed implantacją i po implantacji po dawce odpowiadającej około 2-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MHRD) na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów nie stwierdzono działań toksycznych u samic ani nieprawidłowości w rozwoju zarodka i płodu po podaniu dawki doustnej odpowiadającej około 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MHRD) na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej. Jednak dla dawek pozwalających na uzyskanie ekspozycji odpowiadającej 19-krotności MHRD u szczurów obserwowano poronienia po implantacji, resorpcję zarodków, zmniejszoną liczbę zarodków zdolnych do rozwoju, zmniejszenie liczebności miotu oraz zmniejszenie masy ciała płodu. W ocenach dotyczących wpływu na rozwój zarodka i płodu u królików wykazano działania toksyczne u samic, które wiązały się z przedwczesnymi porodami i poronieniami, a także niską masą ciała płodu po dawce odpowiadającej ekspozycji niższej (0,7 krotność) od obserwowanej w przypadku MHRD. Jednak w tym samym badaniu nie zaobserwowano wad płodu po dawce odpowiadającej około 1,4-krotności MHRD na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Wpływ na rozwój w życiu płodowym i po urodzeniu

W ocenach dotyczących wpływu na rozwój w życiu płodowym i po urodzeniu u szczurów podawanie omaweloksolonu w okresie od organogenezy do laktacji w dawkach 1, 3 i 10 mg/kg mc./dobę wiązało się ze wzrostem odsetka miotów z martwymi urodzeniami, zmniejszoną przeżywalnością potomstwa w pierwszym pokoleniu oraz zmniejszeniem średniej masy ciała potomstwa. Zaobserwowano zmniejszenie zdolności do reprodukcji (zmniejszenie średniej liczby ciałek żółtych oraz miejsc implantacji) u samic z pokolenia F1 oraz opóźnienie dojrzewania płciowego u samców z pokolenia F1 po dawce odpowiadającej około 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MHRD) na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej. Dla dawki odpowiadającej około 2-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MHRD) na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej nie stwierdzono działań niepożądanych. U potomstwa zaobserwowano zależny od dawki wzrost stężenia omaweloksolonu w osoczu ze względu na przenikanie omaweloksolonu do mleka samic. Te działania zostały bezpośrednio powiązane z ekspozycją na omaweloksolon.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Skrobia kukurydziana preżelowana Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna

Otoczka kapsułki

Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Błękit brylantowy FCF (E133) Żelaza tlenek żółty (E172)

Tusz Szelak (E904) Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości z zakrętką z polipropylenu wyposażoną w zabezpieczenie uniemożliwiające otwarcie przez dzieci i zamknięcie foliowe zgrzewane indukcyjnie.

Opakowanie zawierające 90 kapsułek.

Opakowanie zawierające 270 kapsułek (3 opakowania po 90 kapsułek).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1786/001 EU/1/23/1786/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 lutego 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Lekówhttps://www.ema.europa.eu.