Skyrizi

Każda fiolka zawiera 600 mg ryzankizumabu w 10,0 ml roztworu.

Ryzankizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do podklasy 1 immunoglobuliny typu G (IgG1), wytworzonym w komórkach jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 2 mg polisorbatu 20 w każdej dawce 600 mg i 4 mg polisorbatu 20 w każdej dawce 1200 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Roztwór jest bezbarwny do jasnożółtego i przezroczysty do lekko opalizującego.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Produkt leczniczy Skyrizi jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Produkt leczniczy Skyrizi jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Niniejszy produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest produkt leczniczy Skyrizi.

Dawkowanie

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Zalecana dawka to 600 mg podawana we wlewie dożylnym w tygodniu 0., tygodniu 4. i tygodniu 8., a następnie 360 mg podawana w postaci wstrzyknięcia podskórnego w tygodniu 12. i później co 8 tygodni. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono dowodów na korzyści terapeutyczne do tygodnia 24.

Informacje dotyczące późniejszego schematu podawania podskórnego, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego Skyrizi 360 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, Skyrizi 180 mg w ampułko-strzykawce i Skyrizi 90 mg w ampułko-strzykawce.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Zalecana dawka indukcyjna to 1200 mg podawana we wlewie dożylnym w tygodniu 0., tygodniu 4. i tygodniu 8. Począwszy od tygodnia 12., a następnie co 8 tygodni, zalecana dawka podtrzymująca jest ustalana w oparciu o indywidualny stan pacjenta:

• U pacjentów, u których po indukcji wystąpiła odpowiednia poprawa aktywności choroby, zaleca się dawkę 180 mg podawaną we wstrzyknięciu podskórnym
• U pacjentów z niewystarczającą poprawą aktywności choroby po indukcji zaleca się dawkę 360 mg podawaną we wstrzyknięciu podskórnym

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono dowodów na korzyści terapeutyczne do tygodnia 24.

Informacje dotyczące późniejszego schematu podawania podskórnego, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego Skyrizi 180 mg i 360 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie oraz Skyrizi 180 mg w ampułko-strzykawce.

Pominięcie podania dawki

W przypadku pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej. Kolejną dawkę należy podać w ustalonym pierwotnie czasie.

Specjalne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Dane o stosowaniu u osób w wieku ≥ 65 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego Skyrizi. Ogólnie, nie oczekuje się, aby te zaburzenia miały istotny wpływ na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych i nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Skyrizi w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci w wieku 0 - 17 lat. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z nadwagą

Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Do podawania we wlewie dożylnym.

Produkt leczniczy Skyrizi koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Dawkę 600 mg należy podawać przez co najmniej jedną godzinę, a dawkę 1200 mg należy podawać przez co najmniej dwie godziny. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Istotne klinicznie czynne zakażenia (np. czynna gruźlica, patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zakażenia

Ryzankizumab może zwiększać ryzyko zakażenia.

U pacjentów z przewlekłym zakażeniem, nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub znanymi czynnikami ryzyka zakażenia należy zachować ostrożność podczas stosowania ryzankizumabu. Nie należy rozpoczynać leczenia ryzankizumabem u pacjentów z jakimkolwiek istotnym klinicznie czynnym zakażeniem do czasu jego wyleczenia lub do czasu wdrożenia odpowiedniego leczenia.

Pacjentów leczonych ryzankizumabem należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych istotnego klinicznie przewlekłego lub ostrego zakażenia. Jeśli u pacjenta wystąpi takie zakażenie lub nie ma odpowiedzi na standardowe leczenie zakażenia, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a ryzankizumabu nie należy podawać aż do momentu ustąpienia objawów zakażenia.

Gruźlica

Przed rozpoczęciem leczenia ryzankizumabem pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zakażenia gruźlicą. Pacjentów otrzymujących ryzankizumab należy monitorować, aby ustalić, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe czynnej gruźlicy. Przed rozpoczęciem podawania ryzankizumabu należy rozważyć zastosowanie terapii przeciwgruźliczej u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego leczenia.

Szczepienia

Przed rozpoczęciem leczenia ryzankizumabem należy rozważyć przeprowadzenie wszystkich właściwych szczepień zgodnie z obowiązującymi zaleceniami odnośnie szczepień. Jeśli pacjent otrzymał żywą szczepionkę (wirusową lub bakteryjną) zaleca się, aby zaczekać co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia ryzankizumabem. Pacjenci leczeni ryzankizumabem nie powinni otrzymywać żywych szczepionek w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 tygodni po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2).

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania ryzankizumabu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie ryzankizumabu i rozpocząć właściwe leczenie.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Polisorbat

Ten produkt leczniczy zawiera 2 mg polisorbatu 20 w każdej dawce 600 mg i 4 mg polisorbatu 20 w każdej dawce 1200 mg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie oczekuje się, aby ryzankizumab był metabolizowany przez enzymy wątrobowe lub wydalany przez nerki. Nie oczekuje się interakcji pomiędzy ryzankizumabem a inhibitorami, induktorami lub substratami enzymów metabolizujących produkty lecznicze i nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Równoczesne stosowanie terapii immunosupresyjnej

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ryzankizumabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z produktami biologicznymi.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 tygodni po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ryzankizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania ryzankizumabu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ryzankizumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny typu G (IgG) przenikają do mleka matki w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie się obniża. W konsekwencji w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać leczenie ryzankizumabem lub go nie stosować, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia ryzankizumabem dla kobiety.

Płodność

Nie badano wpływu ryzankizumabu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Ryzankizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (15,6% w chorobie Leśniowskiego-Crohna i 26,2% we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Wykaz działań niepożądanych ryzankizumabu ustalono na podstawie danych z badań klinicznych (Tabela 1) i przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działań niepożądanych przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowycha
	Często	Grzybica dermatofitowab
	Niezbyt często	Zapalenie mieszków włosowych
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Anafilaksja
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowyc
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Świąd Wysypka Wyprysk
	Niezbyt często	Pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Uczucie zmęczeniad Odczyny w miejscu wstrzyknięciae
a W tym: zakażenie dróg oddechowych (wirusowe, bakteryjne lub nieokreślone), zapalnie zatok (w tym ostre), nieżyt nosa, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła (w tym wirusowe), zapalenie migdałków podniebiennych, zapalenie krtani, zapalenie tchawicy. b W tym: grzybica stóp, grzybica pachwin, grzybica skóry gładkiej, łupież pstry, grzybica dłoni, grzybica paznokci, zakażenie grzybicze skóry. c W tym: ból głowy, napięciowy ból głowy, zatokowy ból głowy. d W tym: uczucie zmęczenia, astenia, złe samopoczucie. e W tym: zasinienie, rumień, krwiak, krwotok, podrażnienie, ból, świąd, odczyn, obrzęk, stwardnienie, nadwrażliwość, guzek, wysypka, pokrzywka, pęcherze, zwiększenie

ciepłoty w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, wynaczynienie, reakcja, obrzęk.

Opis wybranych działań niepożądanych

Łuszczyca

Zakażenia

W całym programie dotyczącym łuszczycy, obejmującym długoterminową ekspozycję na ryzankizumab, częstość występowania zakażeń wynosiła 75,5 zdarzeń/100 pacjentolat. W większości przypadków zakażenia nie były ciężkie, miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie prowadziły do zaprzestania stosowania ryzankizumabu. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 1,7 zdarzeń/100 pacjentolat (patrz punkt 4.4).

Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChLC)

Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania obserwowany u pacjentów z chorobą Leśniowskiego Crohna leczonych ryzankizumabem był zgodny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u pacjentów we wszystkich wskazaniach.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń w połączonych danych z trwających 12 tygodni badań oceniających leczenie indukujące wyniosła 83,3 zdarzeń/100 pacjentolat u uczestników leczonych ryzankizumabem podawanym w dawce 600 mg dożylnie w porównaniu z 117,7 zdarzeń/100 pacjentolat u pacjentów przyjmujących placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 3,4 zdarzeń/100 pacjentolat u uczestników leczonych ryzankizumabem w dawce 600 mg dożylnie w porównaniu z 16,7 zdarzeń/100 pacjentolat u pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania zakażeń w trwającym 52 tygodnie badaniu leczenia podtrzymującego wyniosła 57,7 zdarzeń/100 pacjentolat u uczestników leczonych ryzankizumabem w dawce 360 mg podskórnie po leczeniu indukującym ryzankizumabem w porównaniu z 76,0 zdarzeniami/100 pacjentolat u pacjentów przyjmujących placebo po leczeniu indukującym ryzankizumabem. Częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 6,0 zdarzeń/100 pacjentolat u uczestników leczonych ryzankizumabem w dawce 360 mg podskórnie po leczeniu indukującym ryzankizumabem w porównaniu z 5,0 zdarzeniami/100 pacjentolat u pacjentów przyjmujących placebo po leczeniu indukującym ryzankizumabem (patrz punkt 4.4).

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych ryzankizumabem był zgodny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u pacjentów we wszystkich wskazaniach.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń w połączonych danych z trwającego 12 tygodni badania oceniającego leczenie indukujące wyniosła 78,3 zdarzenia/100 pacjentolat u uczestników leczonych ryzankizumabem w dawce 1200 mg dożylnie w porównaniu z 74,2 zdarzenia/100 pacjentolat u pacjentów przyjmujących placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 3,0 zdarzenia/100 pacjentolat u uczestników leczonych ryzankizumabem w dawce 1200 mg dożylnie w porównaniu z 5,4 zdarzenia/100 pacjentolat u pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania zakażeń w trwającym 52 tygodnie badaniu leczenia podtrzymującego wyniosła 67,4 zdarzenia/100 pacjentolat u uczestników leczonych ryzankizumabem w dawce 180 mg podskórnie i 56,5 zdarzenia/100 pacjentolat u pacjentów leczonych ryzankizumabem w dawce 360 mg podskórnie po leczeniu indukującym ryzankizumabem w porównaniu z 64,6 zdarzenia/100 pacjentolat u pacjentów przyjmujących placebo po leczeniu indukującym ryzankizumabem. Częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 1,1 zdarzenia/100 pacjentolat u uczestników leczonych ryzankizumabem w dawce 180 mg podskórnie i 0,6 zdarzenia/100 pacjentolat u pacjentów leczonych ryzankizumabem w dawce 360 mg podskórnie po leczeniu indukującym ryzankizumabem w porównaniu z 2,3 zdarzenia/100 pacjentolat u pacjentów przyjmujących placebo po leczeniu indukującym ryzankizumabem (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonych ryzankizumabem w zalecanych dawkach podawanych dożylnie i podskórnie odpowiednio w ramach leczenia indukującego i podtrzymującego przez okres maksymalnie 64 tygodni w badaniach klinicznych dotyczących ChLC występujące w trakcie leczenia przeciwciała przeciwko lekowi i przeciwciała neutralizujące wykryto u odpowiednio 3,4% (2/58) i 0% (0/58) ocenionych pacjentów.

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych ryzankizumabem w zalecanych dawkach podawanych dożylnie i podskórnie odpowiednio w ramach leczenia indukującego i podtrzymującego (180 mg lub 360 mg) przez okres maksymalnie 64 tygodni w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, występujące w trakcie leczenia przeciwciała przeciwko lekowi i przeciwciała neutralizujące wykryto u odpowiednio 8,9% (8/90) i 6,7% (6/90) ocenionych pacjentów dla dawki 180 mg podskórnie i u 4,4% (4/91) i 2,2% (2/91) dla dawki 360 mg podskórnie.

Obecność przeciwciał przeciw ryzankizumabowi, w tym przeciwciał neutralizujących, nie wiązała się ze zmianami w odpowiedzi klinicznej czy bezpieczeństwie stosowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane o stosowaniu u osób w wieku ≥ 65 lat są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta, aby stwierdzić, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie właściwego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC18

Mechanizm działania

Ryzankizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do podklasy 1 immunoglobuliny typu G (IgG1), które z wysokim powinowactwem selektywnie wiąże się z podjednostką p19 ludzkiej cytokiny interleukiny 23 (IL-23) bez wiązania się z IL-12 i hamuje jej interakcję z kompleksem receptora dla IL-23. IL-23 jest cytokiną zaangażowaną w odpowiedź zapalną i immunologiczną. Blokując wiązanie IL-23 z jej receptorem, ryzankizumab hamuje zależną od IL-23 sygnalizację międzykomórkową i uwalnianie cytokin prozapalnych.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu osób z łuszczycą, ekspresja genów związanych z osią IL-23/IL-17 zmniejszyła się w skórze po podaniu pojedynczych dawek ryzankizumabu. Obserwowano również zmniejszenie grubości naskórka, nacieku zapalnego i ekspresji markerów łuszczycy w zmianach łuszczycowych.

W badaniu fazy II z udziałem osób z chorobą Leśniowskiego-Crohna ekspresja genów związanych z osią IL-23/Th17 zmniejszyła się w tkankach jelita po podaniu wielokrotnych dawek ryzankizumabu. Zaobserwowano również obniżenie stężenia kalprotektyny w kale (ang. faecal calprotectin, FCP), stężenia białka C-reaktywnego (ang. C reactive protein, CRP) w surowicy oraz stężenia IL-22 po podaniu dawek wielokrotnych w badaniach fazy III dotyczących leczenia indukującego u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Obniżenie stężeń FCP, CRP i IL-22 w surowicy zostało utrzymane do tygodnia 52. badania leczenia podtrzymującego.

W badaniu fazy IIb/III z udziałem osób z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w tygodniu 12. badania dotyczącego leczenia indukującego zaobserwowano statystycznie istotne i klinicznie istotne obniżenie w stosunku do wartości wyjściowych stężeń biomarkerów stanu zapalnego, FCP i CRP, a także biomarkera związanego ze szlakiem IL-23, IL-22 w surowicy. Obniżenie stężeń FCP, CRP i IL-22 w surowicy zostało utrzymane do tygodnia 52. badania leczenia podtrzymującego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryzankizumabu oceniono u 1419 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby oraz placebo w grupie kontrolnej. Uczestnicy włączeni do badania byli w wieku 16 lat i starszym, mieli wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) w zakresie 220–450, średnią liczbę stolców (ang. stool frequency, SF) w ciągu doby ≥ 4 i (lub) średni wynik oceny bólu w jamie brzusznej (ang. abdominal pain score, APS) w ciągu doby na poziomie ≥ 2 oraz wynik prostej ocen endoskopowej choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) wynoszący ≥ 6 lub ≥ 4 w przypadku choroby ograniczonej do jelita krętego, z wykluczeniem komponenty zwężenia i z potwierdzeniem przez osobę oceniającą na szczeblu centralnym.

Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni badania dotyczące dożylnego leczenia indukującego (ADVANCE i MOTIVATE), które obejmowały fazę przedłużenia badania o 12 tygodni dla uczestników, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej SF/APS (obniżenie o ≥ 30% SF i (lub) obniżenie o ≥ 30% APS lub spełnienie obu tych kryteriów i brak pogorszenia w stosunku do punktu początkowego badania). Po badaniach ADVANCE i MOTIVATE przeprowadzono trwające 52 tygodnie randomizowane badanie dotyczące odstawienia leku w przypadku podskórnego leczenia podtrzymującego (FORTIFY), w którym włączono uczestników z odpowiedzią kliniczną SF/APS na dożylne leczenie indukujące, co odpowiadało, co najmniej 64 tygodniom leczenia.

ADVANCE i MOTIVATE

W badaniach ADVANCE i MOTIVATE uczestników losowo przydzielono do grupy otrzymującej ryzankizumab w dawce 600 mg (zalecana dawka), ryzankizumab w dawce 1 200 mg lub placebo w tygodniu 0., 4. i 8.

W badaniu ADVANCE u 58% (491/850) uczestników stwierdzono niepowodzenie lub nietolerancję leczenia jednym lub kilkoma terapiami biologicznymi (wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego), a u 42% (359/850) doszło do niepowodzenia lub nietolerancji leczenia konwencjonalnego, ale nie biologicznego (bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego). Wśród uczestników badania ADVANCE, u których nie doszło do niepowodzenia wcześniejszego leczenia biologicznego, 87% (314/359) pacjentów nie było leczonych w przeszłości lekami biologicznymi, a 13% otrzymywało wcześniej leki biologiczne, ale nie wykazano w ich przypadku niepowodzenia terapii ani braku tolerancji. U wszystkich pacjentów w badaniu MOTIVATE doszło w przeszłości do niepowodzenia leczenia biologicznego.

W obu badaniach większy odsetek uczestników leczonych ryzankizumabem osiągnął równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w postaci remisji klinicznej w tygodniu 12. oraz odpowiedzi endoskopowej w tygodniu 12. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Zwiększona odpowiedź kliniczna SF/APS i remisja kliniczna były znaczące już w tygodniu 4. u uczestników leczonych ryzankizumabem i utrzymywały się do 12. tygodnia włącznie (Tabela 2).

Tabela 2. Wyniki skuteczności w badaniach ADVANCE i MOTIVATE

	ADVANCE			MOTIVATE
	Placebo dożylnie (N=175) %	Ryzankizumab 600 mg dożylnie (N=336) %	Różnica pomiędzy metodami leczeniad (95% CI)	Placebo dożylnie (N=187) %	Ryzankizumab 600 mg dożylnie (N=191) %	Różnica pomiędzy metodami leczeniad (95% CI)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Remisja kliniczna w tygodniu 12.e	22%	43%	22% [14%, 30%]a	19%	35%	15% [6%, 24%]b
Odpowiedź endoskopowa w tygodniu 12.f	12%	40%	28% [21%, 35%]a	11%	29%	18% [10%, 25%]a
Dodatkowe punkty końcowe
Zwiększona odpowiedź kliniczna SF/APS w tygodniu 4.g	31%	46%	15% [6%, 23%]b	32%	45%	14% [4%, 23%]c
Zwiększona odpowiedź kliniczna SF/APS w tygodniu 12.g	42%	63%	21% [12%, 30%]a	39%	62%	23% [13%, 33%]a
CDAI <150 w tygodniu 4.	10%	18%	8% [1%, 14%]c	11%	21%	10% [2%, 17%]c
CDAI <150 w tygodniu 12.	25%	45%	21% [12%, 29%]a	20%	42%	22% [13%, 31%]a
Wygojenie błony śluzowej w tygodniu 12.h	(N=173) 8%	(N=336) 21%	14% [8%, 19%]a	(N=186) 4%	(N=190) 14%	9% [4%, 15%]b
Remisja endoskopowa w tygodniu 12.i	9%	24%	15% [9%, 21%]a	4%	19%	15% [9%, 21%]a

a Istotność statystyczna kontrolowana na wielokrotność, porównanie ryzankizumab vs placebo (p < 0,001). b Istotność statystyczna kontrolowana na wielokrotność, porównanie ryzankizumab vs placebo (p ≤ 0,01). c nominalna wartość p ≤ 0,05, porównanie ryzankizumab vs placebo. d Skorygowana różnica między metodami leczenia. e Remisja kliniczna na podstawie SF/APS: średnia dobowa SF ≤ 2,8 i nie gorsza niż w punkcie początkowym oraz średni dobowy wskaźnik AP ≤ 1 i nie gorszy niż w punkcie początkowym. f Odpowiedź endoskopowa: obniżenie wyniku oceny SES-CD o ponad 50% względem punktu początkowego lub obniżenie o co najmniej 2 punkty u uczestników z wynikiem oceny wynoszącym 4 w punkcie początkowym i chorobą ograniczoną do jelita krętego. g Zwiększona odpowiedź kliniczna SF/APS: obniżenie o ≥ 60% średniej dobowej SF i (lub) obniżenie o ≥ 35% średniego dobowego wskaźnika AP bądź spełnienie obu tych kryteriów i wartości nie gorsze niż w punkcie początkowym i (lub) remisja kliniczna. h Wygojenie błony śluzowej: wynik oceny cząstkowej w skali SES-CD dotyczącej owrzodzenia powierzchni wynoszący 0 u uczestników z wynikiem oceny cząstkowej ≥ 1 w punkcie początkowym. i Remisja endoskopowa: wynik oceny w skali SES-CD ≤ 4 i obniżenie o co najmniej 2 punkty względem punktu początkowego, a także brak wyniku oceny cząstkowej przekraczającego 1 dla którejkolwiek z poszczególnych zmiennych.

W tygodniu 12. u wyższego odsetka uczestników leczonych ryzankizumabem uzyskano obniżenie wskaźnika CDAI o co najmniej 100 punktów względem punktu początkowego w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (ADVANCE: ryzankizumab = 60%, placebo = 37%, p < 0,001; MOTIVATE: ryzankizumab = 60%, placebo = 30%, p < 0,001).

W tygodniu 12. u wyższego odsetka uczestników leczonych ryzankizumabem uzyskano zwiększoną odpowiedź kliniczną SF/APS oraz odpowiedź endoskopową w tygodniu 12. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (ADVANCE: ryzankizumab = 31%, placebo = 8%, p < 0,001; MOTIVATE: ryzankizumab = 21%, placebo = 7%, p < 0,001).

Wyniki dla równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych dla podgrup (bez uwzględnienia wielokrotności) uczestników z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego i bez niego, przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3. Wyniki skuteczności w tygodniu 12. w podgrupach uczestników z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego i uczestników bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego w badaniu ADVANCE

	ADVANCE
	Placebo dożylnie	Ryzankizumab 600 mg	Różnica pomiędzy metodami leczenia (95% CI)
Remisja kliniczna na podstawie wyniku oceny SF/AP
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego	23% (N=97)	41% (N=195)	18% [7%, 29%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego	21% (N=78)	48% (N=141)	27% [15%, 39%]
Odpowiedź endoskopowa
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego	11% (N=97)	33% (N=195)	21% [12%, 31%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego	13% (N=78)	50% (N=141)	38% [27%, 49%]

W badaniu ADVANCE wyższy odsetek uczestników leczonych ryzankizumabem z lub bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego osiągnął wskaźnik CDAI < 150 w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego: ryzankizumab = 42%, placebo = 26%; bez niepowodzenia leczenia biologicznego : ryzankizumab = 49%, placebo = 23%).

Hospitalizacje związane z ChLC

Częstość przypadków hospitalizacji związanej z ChLC do tygodnia 12. była niższa u pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu z uczestnikami otrzymującymi placebo (ADVANCE: ryzankizumab = 3%, placebo = 12%, p < 0,001; MOTIVATE: ryzankizumab = 3%, placebo = 11%, p ≤ 0,01).

FORTIFY

W badaniu leczenia podtrzymującego FORTIFY oceniono 462 uczestników, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną SF/APS na trwające 12 tygodni leczenie indukujące ryzankizumabem podawanym dożylnie w badaniach ADVANCE i MOTIVATE. Uczestników losowo przydzielono do grupy kontynuującej leczenie podtrzymujące ryzankizumabem w dawce 360 mg podskórnie (zalecana dawka) lub ryzankizumabem w dawce 180 mg podskórnie co 8 tygodni bądź przerywającej leczenie indukujące ryzankizumabem i otrzymującej placebo podskórnie co 8 tygodni przez maksymalnie 52 tygodnie.

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna w tygodniu 52. i odpowiedź endoskopowa w tygodniu 52. Oceniono również równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe u uczestników z lub bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego (patrz Tabela 4).

Tabela 4. Wyniki skuteczności w tygodniu 52. badania FORTIFY (64 tygodnie od rozpoczęcia leczenia indukującego)

	FORTIFY
	Leczenie indukujące ryzankizumabem podawanym dożylnie/placebo podskórnief (N=164) %	Leczenie indukujące ryzankizumabem podawanym dożylnie/ryzankizumab 360 mg podskórnie (N=141) %	Różnica pomiędzy metodami leczenia (95% CI)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Remisja kliniczna	40%	52%	15% [5%, 25%]a,g
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego	34% (N=123)	48% (N=102)	14% [1%, 27%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego	56% (N=41)	62% (N=39)	5% [-16%, 27%]
Odpowiedź endoskopowa	22%	47%	28% [19%, 37%]b,g
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego	20% (N=123)	44% (N=102)	23% [11%, 35%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego	27% (N=41)	54% (N=39)	27% [6%, 48%]
Dodatkowe punkty końcowe
Zwiększona odpowiedź kliniczna SF/APS	49%	59%	13% [2%, 23%]e,g
Utrzymanie remisji klinicznejh	(N=91) 51%	(N=72) 69%	21% [6%, 35%]d,g
Remisja endoskopowa	13%	39%	28% [20%, 37%]c,g
Wygojenie błony śluzowej	(N=162) 10%	(N=141) 31%	22% [14%, 30%]c,g
a Istotność statystyczna kontrolowana na wielokrotność, porównanie ryzankizumab vs placebo (p < 0,01). b Istotność statystyczna kontrolowana na wielokrotność, porównanie ryzankizumab vs placebo (p < 0,001). c Nominalna wartość p < 0,001, porównanie ryzankizumab vs placebo bez ogólnej kontroli błędu typu I. d Nominalna wartość p ≤ 0,01, porównanie ryzankizumab vs placebo bez ogólnej kontroli błędu typu I. e Nominalna wartość p ≤ 0,05, porównanie ryzankizumab vs placebo bez ogólnej kontroli błędu typu I. f Grupa, w której stosowano wyłącznie leczenie indukujące, obejmowała uczestników, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną na leczenie indukujące ryzankizumabem i którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w badaniu leczenia podtrzymującego (FORTIFY). g Skorygowana różnica między metodami leczenia. h Utrzymanie remisji klinicznej: remisja kliniczna w tygodniu 52. u uczestników, którzy byli w remisji klinicznej w tygodniu 0.

Głęboką remisję (remisję kliniczną i remisję endoskopową) w tygodniu 52. zaobserwowano u większej liczby uczestników leczonych w schemacie ryzankizumab dożylnie/ryzankizumab podskórnie w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymywali ryzankizumab dożylnie/placebo podskórnie, (odpowiednio 28% vs 10%, nominalna wartość p < 0,001).

W tygodniu 52. u wyższego odsetka uczestników leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem podskórnie uzyskano wskaźnik CDAI < 150 w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymywali ryzankizumab dożylnie/placebo podskórnie, (odpowiednio 52% vs 41%, nominalna wartość p ≤ 0,01). U wyższego odsetka uczestników leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem podskórnie uzyskano obniżenie o co najmniej 100 punktów wskaźnika CDAI względem punktu początkowego w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali ryzankizumab dożylnie/placebo podskórnie, (odpowiednio 62% vs 48%, nominalna wartość p ≤ 0,01).

U 91 uczestników, u których nie wykazano odpowiedzi klinicznej SF/APS po 12 tygodniach leczenia indukującego z użyciem ryzankizumabu w badaniach ADVANCE i MOTIVATE, zastosowano podawaną podskórnie dawkę 360 mg ryzankizumabu w tygodniu 12. i 20. Spośród tych uczestników 64% (58/91) uzyskało odpowiedź kliniczną SF/APS w tygodniu 24.; 33 uczestników, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną SF/APS, włączono do udziału w badaniu FORTIFY i kontynuowano u nich podawanie ryzankizumabu w dawce 360 mg podskórnie co 8 tygodni przez maksymalnie 52 tygodnie. Wśród tych uczestników 55% (18/33) pacjentów uzyskało remisję kliniczną, a 45% (15/33) osiągnęło odpowiedź endoskopową w tygodniu 52.

W trakcie badania FORTIFY 30 uczestników utraciło odpowiedź na leczenie ryzankizumabem w dawce 360 mg podskórnie i otrzymało leczenie doraźne ryzankizumabem (pojedyncza dawka dożylna 1200 mg, a następnie 360 mg podskórnie co 8 tygodni). Spośród tych uczestników 57% (17/30) uzyskało odpowiedź kliniczną SF/APS w tygodniu 52. Dodatkowo 20% (6/30) i 34% (10/29) uczestników uzyskało odpowiednio remisję kliniczną i odpowiedź endoskopową w tygodniu 52.

Wyniki związane ze stanem zdrowia i jakością życia

Jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniono z wykorzystaniem kwestionariusza dotyczącego nieswoistego zapalenia jelit (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) i skróconego kwestionariusza oceniającego stan zdrowia (ang. 36-Item Short Form Health Survey, SF-36). Poprawę uczucia zmęczenia oceniono z wykorzystaniem skali dotyczącej funkcjonowania podczas leczenia chorób przewlekłych (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT Fatigue). Wydajność pracy oceniano za pomocą kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i wykonywania codziennych czynności w ChLC (ang. Work Productivity and Activity Impairment CD, WPAI-CD).

W tygodniu 12. w badaniach ADVANCE i MOTIVATE u uczestników leczonych ryzankizumabem stwierdzono istotną klinicznie poprawę względem punktu początkowego łącznego wyniku oceny w kwestionariuszu IBDQ, wyników oceny we wszystkich domenach kwestionariusza IBDQ (objawy ze strony jelit, funkcjonowanie ogólne, funkcjonowanie emocjonalne i funkcjonowanie społeczne), wyniku oceny komponenty dotyczącej zdrowia fizycznego i psychicznego w kwestionariuszu SF-36, skali FACIT-Fatigue i WPAI-CD w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Dla WPAI-CD istotnie większe zmniejszenie negatywnego wpływu na pracę, ogólnego upośledzenia pracy i upośledzenia aktywności stwierdzono w badaniu ADVANCE, natomiast w badaniu MOTIVATE wykazano większe zmniejszenie negatywnego wpływu na aktywność. Ta poprawa została utrzymana u uczestników leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem podskórnie do tygodnia 52. w badaniu FORTIFY.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryzankizumabu oceniono u pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby oraz placebo w grupie kontrolnej. Do badania włączono uczestników w wieku ≥18 i ≤80 lat, z dostosowanym wynikiem w skali Mayo (ang. adapted Mayo Score, aMS) wynoszącym od 5 do 9 (przy użyciu systemu punktacji Mayo, z wyłączeniem globalnej oceny lekarza) i z wynikiem w podskali endoskopowej (ang. endoscopic subscore, ES) wynoszącym 2 lub 3 podczas przesiewowego badania endoskopowego oraz z potwierdzeniem przez osobę oceniającą na szczeblu centralnym.

Przeprowadzono trwające 12 tygodni badanie dotyczące dożylnego leczenia indukującego (INSPIRE), które obejmowało fazę przedłużenia badania o 12 tygodni dla uczestników, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej [definiowanej jako obniżenie o ≥2 punkty aMS i ≥30% w stosunku do wartości wyjściowej oraz obniżenie wyniku w podskali oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore, RBS) o ≥1 punkt lub bezwzględny wynik RBS ≤1] w 12. tygodniu. Po badaniu INSPIRE przeprowadzono trwające 52 tygodnie randomizowane badanie dotyczące odstawienia leku w przypadku podskórnego leczenia podtrzymującego (COMMAND), do którego włączono uczestników z odpowiedzią kliniczną na trwające 12 tygodni dożylne leczenie indukujące ryzankizumabem, co odpowiadało co najmniej 64 tygodniom leczenia.

INSPIRE

W badaniu INSPIRE 975 uczestników przydzielono losowo do grupy otrzymującej ryzankizumab w dawce 1200 mg lub placebo w tygodniu 0., tygodniu 4. i tygodniu 8.

W badaniu INSPIRE u 52% (503/975) uczestników stwierdzono niepowodzenie (niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję) leczenia jedną lub kilkoma terapiami biologicznymi, inhibitorami JAK i (lub) modulatorami receptora S1P. Spośród tych 503 uczestników u 488 (97%) nieskuteczne okazało się leczenie biologiczne, a u 90 (18%) nie powiodło się leczenie inhibitorami JAK.

Włączeni uczestnicy mogli stosować stałą dawkę doustnych kortykosteroidów (do 20 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika), leków immunomodulujących i aminosalicylanów. Na początku badania INSPIRE 36% uczestników otrzymywało kortykosteroidy, 17% otrzymywało leki immunomodulujące, a 73% otrzymywało aminosalicylany. Aktywność choroby była umiarkowana (aMS ≤7) u 58% uczestników, a ciężka (aMS >7) u 42% uczestników.

W badaniu INSPIRE znacząco większy odsetek pacjentów leczonych ryzankizumabem osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy w 12. tygodniu w postaci remisji klinicznej według skali aMS [definiowanej jako wynik w podskali częstości wypróżnień (ang. stool frequency subscore, SFS) ≤1 i nie większej niż wartość wyjściowa, RBS = 0 i ES ≤1, bez oznak wskazujących na kruchość śluzówki] w porównaniu do placebo (Tabela 5). Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5. Wyniki skuteczności w badaniu INSPIRE w tygodniu 12

Punkt końcowy	Placebo dożylnie (N=325) %	Ryzankizumab 1200 mg dożylnie (N=650) %	Różnica pomiędzy metodami leczenia (95% CI)
Aktywność choroby i objawy WZJG
Remisja klinicznaab	6%	20%	14%f [10%; 18%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	4% (N=170)	11% (N=333)	7% [3%; 12%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	8% (N=155)	30% (N=317)	21% [15%; 28%]
Odpowiedź klinicznac	36%	64%	29%f [22%; 35%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	31% (N=170)	55% (N=333)	24% [15%; 33%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	41% (N=155)	74% (N=317)	33% [24%; 42%]
Ocena endoskopowa i histologiczna
Wygojenie błony śluzowejd	12%	37%	24%f [19%; 29%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	10% (N=170)	26% (N=333)	16% [9%; 22%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	14% (N=155)	48% (N=317)	33% [26%; 41%]
Histologiczno-endoskopowe wygojenie błony śluzoweje	8%	24%	17%f [12%; 21%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	7% (N=170)	16% (N=333)	9% [3%; 14%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	8% (N=155)	33% (N=317)	25% [18%; 32%]
a Pierwszorzędowy punkt końcowy b Remisja kliniczna według aMS: SFS ≤1 i nie większa niż wartość wyjściowa, RBS = 0 i ES ≤1 bez oznak wskazujących na kruchość śluzówki c Odpowiedź kliniczna według aMS: obniżenie wyniku od wartości wyjściowej o ≥2 punkty i ≥30%, i obniżenie wyniku w skali RBS o ≥1 punkt lub bezwzględny wynik RBS ≤1 d ES ≤1 bez oznak wskazujących na kruchość śluzówki e ES ≤1 bez oznak wskazujących na kruchość śluzówki i wynik w skali Geboesa ≤3,1 (wskazujący na naciek neutrofili w <5% krypt, brak zniszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń i ziarniny) f p < 0,00001, skorygowana różnica między metodami leczenia (95% CI)

Kliniczna aktywność i objawy choroby

Częściowo dostosowana punktacja Mayo (ang. partial adapted Mayo score, paMS) składa się ze skali podrzędnych SFS oraz RBS. Odpowiedź kliniczna według paMS jest definiowana jako obniżenie wyniku o ≥1 punkt oraz ≥30% w stosunku do wartości wyjściowej i obniżenie wyniku RBS o ≥1 punkt lub wartość bezwzględna RBS ≤1. Wyniki odpowiedzi klinicznej (przebieg w czasie) według paMS w badaniu INSPIRE przedstawiono na Rycinie 1. Początek skuteczności był szybki i większy odsetek pacjentów leczonych ryzankizumabem uzyskał odpowiedź kliniczną już w 4. tygodniu w porównaniu do placebo (odpowiednio 52% vs. 31%, p < 0,00001).

Rycina 1. Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź kliniczną według paMS w badaniu INSPIRE dotyczącym leczenia indukującego - przebieg w czasie

IC%59i)%(izdeiwopdoketesdO
	Tygodnie
	Placebo dożylnie (N=325) Ryzankizumab 1200 mg dożylnie (N=650)

W tygodniu 12. u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu do placebo nie występował ból brzucha (odpowiednio 36% vs. 26%, p <0,01) ani pilna potrzeba wypróżnienia (odpowiednio 44% vs. 28%, p < 0,00001).

Inne objawy WZJG

Liczba epizodów nietrzymania stolca na tydzień zmniejszyła się w znacznie większym stopniu u pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu do placebo w tygodniu 12. (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla ryzankizumabu = -3,8, dla placebo = -2,2, p = 0,00003).

Odsetek pacjentów, u których nie występowały nocne wypróżnienia był znacząco większy w grupie pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu do placebo w tygodniu 12. (odpowiednio 67% vs. 43%, p < 0,00001).

Odsetek pacjentów, którzy nie odczuwali bolesnego parcia był znacząco większy u pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu do placebo w tygodniu 12. (odpowiednio 49% vs. 30%, p < 0,00001).

Liczba dni z przerywanym snem z powodu objawów WZJG w tygodniu 12. zmniejszyła się w znacznie większym stopniu u pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu do placebo w tygodniu 12. (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla ryzankizumabu = -2,5, dla placebo = -1,5, p < 0,00001).

Hospitalizacje związane z WZJG

Częstość przypadków hospitalizacji z powodu WZJG do tygodnia 12. była znacząco niższa u pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu z uczestnikami otrzymującymi placebo (odpowiednio 1% vs. 6%, p < 0,00001).

Przedłużenie leczenia u pacjentów bez odpowiedzi na leczenie w tygodniu 12.

Łącznie 141 pacjentów, którzy w tygodniu 12. nie wykazali odpowiedzi klinicznej na indukujące leczenie w badaniu INSPIRE otrzymało podskórnie ryzankizumab w dawce 180 mg lub 360 mg w tygodniu 12. i 20. Spośród 71 pacjentów, którzy otrzymali ryzankizumab w dawce 180 mg podskórnie i 70 pacjentów, którzy otrzymali ryzankizumab w dawce 360 mg podskórnie, odpowiednio 56% i 57% osiągnęło odpowiedź kliniczną w tygodniu 24.

COMMAND

W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego COMMAND oceniono 548 uczestników, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna po 12 tygodniach dożylnego leczenia indukującego ryzankizumabem w badaniu INSPIRE. Uczestników przydzielono losowo do grupy otrzymującej ryzankizumab w schemacie leczenia podtrzymującego w podawanej dawce 180 mg podskórnie lub 360 mg podskórnie co 8 tygodni, lub do grupy przerywającej leczenie indukujące ryzankizumabem i otrzymującej placebo podskórnie co 8 tygodni przez maksymalnie 52 tygodnie.

W badaniu COMMAND u 75% (411/548) pacjentów stwierdzono niepowodzenie (niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja) jednej lub więcej terapii biologicznych, leczenia inhibitorami JAK i (lub) leczenia modulatorami receptora S1P przed leczeniem indukującym na początku badania. Spośród tych 411 pacjentów, u 407 (99%) doszło do niepowodzenia leczenia biologicznego, a u 78 (19%) leczenia inhibitorami JAK.

W badaniu COMMAND znacznie większy odsetek z tych 548 pacjentów leczonych ryzankizumabem w dawce 180 mg podskórnie lub ryzankizumabem w dawce 360 mg podskórnie osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli remisję kliniczną według aMS w tygodniu 52. w porównaniu do placebo (patrz Tabela 6). Wyniki w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6. Wyniki skuteczności w badaniu COMMAND w tygodniu 52. (64 tygodnie od rozpoczęcia leczenia indukującego)

Punkt końcowy	Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ placebo podskórnie+ (N=183) %	Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 180 mg podskórnie (N=179) %	Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 360 mg podskórnie (N=186) %	Różnica pomię lecze (97,5% Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 180 mg podskórnie	dzy metodami nia CI)++ Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 360 mg podskórnie
Aktywność choroby i objawy WZJG
Remisja klinicznaab	25%	40%	38%	16%h [6%; 27%]	14%h [4%; 24%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	23% (N=138)	37% (N=134)	29% (N=139)	13% [1%; 26%]	6% [-6%; 18%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	31% (N=45)	51% (N=45)	62% (N=47)	20% [-3%; 43%]	31% [8%; 53%]
Utrzymywanie się remisji klinicznejc	40% (N=53)	70% (N=44)	50% (N=40)	29%h [7%; 51%]	13%k [-11%; 36%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	37% (N=35)	65% (N=26)	44% (N=25)	28% [0%; 56%]	7% [-22%; 36%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia	44% (N=18)	77% (N=18)	60% (N=15)	33% [-2%; 67%]	16% [-23%; 54%]
Punkt końcowy	Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ placebo podskórnie+ (N=183) %	Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 180 mg podskórnie (N=179) %	Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 360 mg podskórnie (N=186) %	Różnica pomię lecze (97,5% Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 180 mg podskórnie	dzy metodami nia CI)++ Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 360 mg podskórnie
biologicznego i (lub) inhibitorami JAK
Remisja kliniczna bez kortykosteroidówd	25%	40%	37%	16%h [6%; 26%]	14%h [3%; 24%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	23% (N=138)	36% (N=134)	29% (N=139)	13% [0%; 25%]	6% [-6%; 18%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	31% (N=45)	51% (N=45)	60% (N=47)	20% [-3%; 43%]	28% [6%; 51%]
Odpowiedź klinicznae	52%	68%	62%	17%i [6%; 28%]	11%j [0%; 23%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	46% (N=138)	63% (N=134)	57% (N=139)	18% [4%; 31%]	11% [-2%; 25%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	71% (N=45)	82% (N=45)	79% (N=47)	11% [-9%; 31%]	8% [-13%; 28%]
Ocena endoskopowa i histologiczna
Wygojenie błony śluzowejf	32%	51%	48%	20%h [9%; 31%]	17%h [7%; 28%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	30% (N=138)	48% (N=134)	39% (N=139)	17% [4%; 30%]	8% [-4%; 21%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	36% (N=45)	60% (N=45)	76% (N=47)	24% [1%; 47%]	41% [19%; 62%]
Histologiczno endoskopowe wygojenie błony śluzowejg	23%	43%	42%	20%h [10%; 31%]	20%h [10%; 30%]
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego i (lub) inhibitorami JAK	22% (N=138)	39% (N=134)	33% (N=139)	17% [5%; 29%]	11% [-1%; 23%]
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia	29% (N=45)	55% (N=45)	69% (N=47)	26% [3%; 49%]	40% [19%; 62%]
Punkt końcowy	Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ placebo podskórnie+ (N=183) %	Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 180 mg podskórnie (N=179) %	Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 360 mg podskórnie (N=186) %	Różnica pomię lecze (97,5% Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 180 mg podskórnie	dzy metodami nia CI)++ Ryzankizumab dożylnie w dawce indukującej/ Ryzankizumab 360 mg podskórnie
biologicznego i (lub) inhibitorami JAK
+ Grupa otrzymująca wyłącznie leczenie indukujące obejmowała uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną na leczenie indukujące ryzankizumabem i którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w badaniu leczenia podtrzymującego (COMMAND) ++ Skorygowana różnica w odniesieniu do ogólnej różnicy między metodami leczenia a Pierwszorzędowy punkt końcowy b Remisja kliniczna według aMS: SFS ≤1 i nie większa niż wartość wyjściowa, RBS = 0 i ES ≤1 bez oznak wskazujących na kruchość śluzówki c Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52. u uczestników, którzy osiągnęli remisję kliniczną po zakończeniu leczenia indukującego d Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52. i bez kortykosteroidów przez ≥90 dni e Odpowiedź kliniczna według aMS: obniżenie wyniku od wartości wyjściowej o ≥2 punkty i ≥30%, i obniżenie wyniku w skali RBS o ≥1 punkt lub bezwzględny wynik RBS ≤1 f ES ≤1 bez oznak wskazujących na kruchość śluzówki g ES ≤1 bez oznak wskazujących na kruchość śluzówki i wynik w skali Geboesa ≤3,1 (wskazujący na naciek neutrofili w <5% krypt, brak zniszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń i ziarniny) h Istotność statystyczna kontrolowana na wielokrotność; porównanie: ryzankizumab vs. placebo (p ≤0,01) i Nominalna wartość p ≤0,01; porównanie: ryzankizumab vs. placebo j Nominalna wartość p ≤0,05; porównanie: ryzankizumab vs. placebo k p = 0,2234

Kliniczna aktywność i objawy choroby

W tygodniu 52. u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 180 mg podskórnie w porównaniu do ryzankizumabu dożylnie/placebo nie występował ból brzucha (odpowiednio 47% vs. 30%, p <0,001) ani pilna potrzeba wypróżnienia (odpowiednio 54% vs. 31%, p <0,00001). W tygodniu 52. u większego odsetka pacjentów leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 360 mg podskórnie w porównaniu do ryzankizumabu dożylnie/placebo nie występowała pilna potrzeba wypróżnienia (odpowiednio 49% vs. 31%, p <0,001), a u liczbowo większego odsetka pacjentów nie występował ból brzucha w porównaniu do ryzankizumabu dożylnie/placebo (odpowiednio 38% vs. 30%, p = 0,0895) w tygodniu 52.

Inne objawy WZJG

W tygodniu 52. odsetek pacjentów, u których nie występowały nocne wypróżnienia był większy u pacjentów leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 180 mg podskórnie i ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 360 mg podskórnie w porównaniu do pacjentów otrzymujących ryzankizumab dożylnie/placebo (42% i 43% vs. 30%, odpowiednio p <0,01 i p <0,001).

W tygodniu 52. odsetek pacjentów, którzy nie odczuwali bolesnego parcia był większy u pacjentów leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 180 mg podskórnie oraz ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 360 mg podskórnie w porównaniu do ryzankizumabu dożylnie/placebo (odpowiednio 37% i 37% vs. 23%, p <0,01).

Hospitalizacje związane z WZJG

Częstość przypadków hospitalizacji z powodu WZJG do tygodnia 52. była liczbowo mniejsza u pacjentów leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 180 mg podskórnie i ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 360 mg podskórnie w porównaniu z uczestnikami otrzymującymi ryzankizumab dożylnie/placebo (0,6/100 pacjentolat i 1,2/100 pacjentolat vs. 3,1/100 pacjentolat, odpowiednio p = 0,0949 i p = 0,2531).

Ocena endoskopowa i histologiczna

Remisję w badaniu endoskopowym (normalizacja wyglądu śluzówki w badaniu endoskopowym) zdefiniowano jako wartość ES równą 0. W tygodniu 12. badania INSPIRE znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu z placebo osiągnął remisję endoskopową (odpowiednio 11% vs. 3%, p < 0,00001). W 52. tygodniu badania COMMAND znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 180 mg podskórnie i ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 360 mg podskórnie w porównaniu z ryzankizumabem dożylnie/placebo osiągnął remisję endoskopową (odpowiednio 23% i 24% vs. 15%, p <0,05).

Głębokie wygojenie błony śluzowej zdefiniowano jako ES równą 0 i wynik Geboesa <2,0 (co wskazuje na brak neutrofili w kryptach lub w blaszce właściwej i brak wzrostu liczby eozynofili, brak zniszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń i ziarniny). W 12. tygodniu badania INSPIRE znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu do placebo osiągnął głębokie wygojenie błony śluzowej (odpowiednio 6% vs 1%, p < 0,00001). W 52. tygodniu badania COMMAND liczbowo większy odsetek pacjentów leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 180 mg podskórnie i ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 360 mg podskórnie w porównaniu z ryzankizumabem dożylnie/placebo osiągnął głębokie wygojenie błony śluzowej (13% i 16% vs. 10% i odpowiednio p = 0,2062 i p = 0,0618).

W badaniu COMMAND utrzymanie wygojenia błony śluzowej w tygodniu 52. (ES ≤1 bez kruchości) obserwowano u większego odsetka pacjentów leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 180 mg podskórnie i ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 360 mg podskórnie w porównaniu z ryzankizumabem dożylnie/placebo wśród pacjentów, którzy osiągnęli wygojenie błony śluzowej pod koniec leczenia indukującego (74% i 54% vs. 47% i odpowiednio p <0,01 i p = 0,5629).

Leczenie doraźne

W badaniu COMMAND pacjenci, u których nastąpiła utrata odpowiedzi na leczenie ryzankizumabem podskórnie, otrzymali leczenie doraźne ryzankizumabem (pojedyncza dożylna dawka indukująca, a następnie 360 mg podskórnie co 8 tygodni). Wśród tych pacjentów, w grupie otrzymującej ryzankizumab w dawce 180 mg podskórnie i ryzankizumab w dawce 360 mg podskórnie, odpowiednio 85% (17/20) i 74% (26/35) uzyskało odpowiedź kliniczną w tygodniu 52. Ponadto 24% (6/25) i 35% (13/37) pacjentów osiągnęło remisję kliniczną według aMS, a 38% (10/26) i 45% (17/38) pacjentów osiągnęło poprawę endoskopową w tygodniu 52. odpowiednio w grupie otrzymującej ryzankizumab 180 mg podskórnie i ryzankizumab 360 mg podskórnie.

Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 24.

Łącznie 100 pacjentów nie wykazało odpowiedzi klinicznej po 12 tygodniach leczenia indukującego, otrzymało podskórnie dawkę 180 mg (N=56) lub 360 mg (N=44) ryzankizumabu w tygodniu 12. i 20., wykazało odpowiedź kliniczną w tygodniu 24. i nadal otrzymywało ryzankizumab w dawce 180 mg lub 360 mg podskórnie co 8 tygodni przez okres do 52 tygodni w badaniu COMMAND. Wśród tych pacjentów 46% i 45% osiągnęło odpowiedź kliniczną według aMS w tygodniu 52., a 18% i 23% osiągnęło remisję kliniczną według aMS w tygodniu 52., odpowiednio dla ryzankizumabu w dawce 180 mg i 360 mg podskórnie.

Wyniki związane ze stanem zdrowia i jakością życia

U pacjentów leczonych ryzankizumabem uzyskano klinicznie znaczącą poprawę w porównaniu z wartością wyjściową według kwestionariusza dotyczącego nieswoistego zapalenia jelit (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (objawy ze strony jelit, funkcjonowanie ogólne, funkcjonowanie emocjonalne i funkcjonowanie społeczne) w porównaniu do placebo. Zmiany całkowitego wyniku IBDQ w stosunku do wartości wyjściowej w 12. tygodniu stosowania ryzankizumabu w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 42,6 i 24,3. Zmiany w stosunku do wartości wyjściowej całkowitego wyniku IBDQ w tygodniu 52. wynosiły odpowiednio 52,6, 50,3 i 35,0 u pacjentów leczonych ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem w dawce 180 mg podskórnie, ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem 360 mg podskórnie i ryzankizumabem dożylnie/placebo.

W tygodniu 12. u pacjentów otrzymujących ryzankizumab obserwowano znacząco większą poprawę w zakresie zmęczenia w porównaniu z wartością wyjściową, ocenioną z wykorzystaniem skali dotyczącej funkcjonowania podczas leczenia chorób przewlekłych (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) w porównaniu do placebo. Zmiany w punktacji FACIT-F w porównaniu z wartością wyjściową w 12. tygodniu stosowania ryzankizumabu w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 7,9 i 3,3. Zmiany w wyniku FACIT-F w stosunku do wartości wyjściowej w 52. tygodniu wynosiły 10,9, 10,3 i 7,0 u pacjentów leczonych odpowiednio ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem w dawce 180 mg podskórnie, ryzankizumabem dożylnie/ryzankizumabem w dawce 360 mg podskórnie i ryzankizumabem dożylnie/placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Skyrizi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka ryzankizumabu była podobna w przypadku łuszczycy plackowatej i łuszczycowego zapalenia stawów oraz w chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.

Wchłanianie

Ryzankizumab wykazał liniową farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji w zakresach wielkości dawki 18 mg do 360 mg i 0,25 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. po podaniu podskórnym oraz 200 mg do 1800 mg i 0,01 mg/kg mc. do 5 mg/kg mc. po podaniu dożylnym.

Po wstrzyknięciu podskórnym ryzankizumab osiągał maksymalne stężenie w osoczu między 3.– 14. dniem, a oszacowana bezwzględna biodostępność wynosiła 74–89%. Po podaniu dawki 150 mg w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni oszacowane maksymalne i minimalne stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 12 μg/ml i 2 μg/ml.

U uczestników z chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonych dawką indukującą 600 mg podawaną dożylnie w tygodniach 0., 4. i 8., a następnie dawką podtrzymującą 360 mg podawaną podskórnie w tygodniu 12. i później co 8 tygodni oszacowana maksymalna mediana stężenia maksymalnego i minimalnego wyniosła odpowiednio 156 µg/ml i 38,8 µg/ml w okresie leczenia indukującego (tygodnie 8. – 12.), a oszacowana mediana stężenia maksymalnego i minimalnego w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 28,0 µg/ml i 8,13 µg/ml w okresie leczenia podtrzymującego (tygodnie 40. – 48.).

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych dawką indukującą 1200 mg podawaną dożylnie w tygodniach 0., 4. i 8., a następnie dawką podtrzymującą 180 mg lub 360 mg podawaną podskórnie w tygodniu 12. i później co 8 tygodni, oszacowana maksymalna mediana stężenia maksymalnego i minimalnego wynosiła odpowiednio 350 i 87,7 µg/ml w okresie leczenia indukującego (tygodnie 8. – 12.), a oszacowana mediana stężenia maksymalnego i minimalnego w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 19,6 i 4,64 µg/ml dla dawki 180 mg podskórnie i 39,2 i 9,29 µg/ml dla dawki 360 mg podskórnie w okresie leczenia podtrzymującego (tygodnie 40.–48.).

Dystrybucja

W badaniach III fazy u pacjentów z łuszczycą średnia (±odchylenie standardowe) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) ryzankizumabu wynosiła 11,4 (±2,7) l, co wskazuje, że dystrybucja ryzankizumabu jest przede wszystkim ograniczona do przestrzeni naczyniowej i śródmiąższowej. U typowego, ważącego 70 kg pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna Vss wyniosła 7,68 l.

Metabolizm

Stosowane w lecznictwie przeciwciała monoklonalne IgG są zwykle rozkładane do mniejszych peptydów i aminokwasów za pośrednictwem szlaków katabolicznych, w taki sam sposób jak endogenne immunoglobuliny typu G (IgG). Nie oczekuje się, aby ryzankizumab był metabolizowany przez enzymy cytochromu P450.

Eliminacja

W badaniach III fazy u pacjentów z łuszczycą średni (±odchylenie standardowe) klirens ogólnoustrojowy (CL) ryzankizumabu wynosił 0,3 (±0,1) l/dobę. W badaniach III fazy u pacjentów z łuszczycą średni okres półtrwania ryzankizumabu w końcowej fazie eliminacji wynosił od 28 do 29 dni. U typowego, ważącego 70 kg pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna CL wyniósł 0,30 l/dobę, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 21 dni.

Ryzankizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1 i dlatego nie oczekuje się, aby był usuwany przez nerki w procesie filtracji kłębuszkowej lub wydalany z moczem jako nienaruszona cząsteczka.

Liniowość lub nieliniowość

Po podaniu podskórnym u zdrowych osób, chorych na łuszczycę, pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego ryzankizumab wykazywał liniową farmakokinetykę z w przybliżeniu proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (Cmax oraz AUC) w ocenianych zakresach wielkości dawki 18 mg do 360 mg lub 0,25 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. podanej podskórnie oraz 200 mg do 1 800 mg i 0,01 mg/kg mc. do 5 mg/kg mc. podanej dożylnie.

Interakcje

U pacjentów z łuszczycą plackowatą, chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego przeprowadzono badania interakcji, aby ocenić wpływ wielokrotnego podawania ryzankizumabu na farmakokinetykę substratów markerów aktywności cytochromu P450 (CYP). Ekspozycja na kofeinę (substrat CYP1A2), warfarynę (substrat CYP2C9), omeprazol (substrat CYP2C19), metoprolol (substrat CYP2D6) i midazolam (substrat CYP3A) po leczeniu ryzankizumabem była porównywalna do ekspozycji przed leczeniem ryzankizumabem, co wskazuje na brak klinicznie istotnych interakcji z udziałem tych enzymów.

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że na ekspozycję na ryzankizumab nie wpływało równoczesne przyjmowanie produktów leczniczych przez niektórych pacjentów z łuszczycą plackowatą podczas badań klinicznych. Podobny brak wpływu równocześnie stosowanych produktów leczniczych zaobserwowano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Specjalne populacje

Dzieci i młodzież

Nie ustalono farmakokinetyki ryzankizumabu u dzieci i młodzieży poniżej 16. roku życia. Spośród 1 574 uczestników z chorobą Leśniowskiego-Crohna narażonych na ryzankizumab 12 było w wieku 16 – 17 lat. Ekspozycja na ryzankizumab u uczestników z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku 16 – 17 lat była zbliżona do obserwowanej u osób dorosłych. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono, aby wiek wywierał jakikolwiek istotny wpływ na ekspozycję na ryzankizumab.

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 2 234 pacjentów z łuszczycą plackowatą otrzymujących ryzankizumab 243 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 24 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Spośród 1 574 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna otrzymujących ryzankizumab 72 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 5 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Spośród 1 512 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego narażonych na ryzankizumab 103 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 8 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Ogólnie nie stwierdzono różnic w ekspozycji na ryzankizumab między młodszymi i starszymi pacjentami, którzy otrzymali ryzankizumab.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę ryzankizumabu. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można stwierdzić, że stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny oraz markery czynności wątroby (AlAT/AspAT/bilirubina) nie miały znaczącego wpływu na klirens ryzankizumabu u osób z łuszczycą, chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Jako przeciwciało monoklonalne IgG1 ryzankizumab jest głównie wydalany w wyniku wewnątrzkomórkowych procesów katabolicznych i nie oczekuje się, aby był metabolizowany z udziałem enzymów wątrobowych cytochromu P450 lub wydalany przez nerki.

Masa ciała

Klirens i objętość dystrybucji ryzankizumabu zwiększają się wraz ze zwiększeniem masy ciała, co może prowadzić do zmniejszonej skuteczności u pacjentów z dużą masą ciała (> 130 kg). Jednakże powyższa obserwacja dotyczy ograniczonej liczby pacjentów z łuszczycą plackowatą. Masa ciała nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na ryzankizumab ani na skuteczność w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów, choroby Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Obecnie nie zaleca się dostosowywania dawki w zależności od masy ciała pacjenta.

Płeć lub rasa

Płeć lub rasa nie wpływały istotnie na klirens ryzankizumabu u dorosłych osób z łuszczycą plackowatą, chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. W klinicznych badaniach farmakokinetyki u zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na ryzankizumab u chińskich i japońskich uczestników badania w porównaniu z uczestnikami rasy kaukaskiej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym w badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego oraz badaniach zwiększonego toksycznego wpływu na rozwój w okresie płodowym i po urodzeniu przeprowadzonych na małpach cynomolgus, nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Małpom podawano dawki do 50 mg/kg mc./tydzień, co dawało ekspozycję około 10 razy większą niż ekspozycja kliniczna podczas stosowania dawki indukującej 600 mg dożylnie co 4 tygodnie i 39 razy większą niż ekspozycja kliniczna w przypadku dawki podtrzymującej 360 mg podskórnie co 8 tygodni w chorobie Leśniowskiego-Crohna. W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ekspozycja była 5 razy większa niż ekspozycja kliniczna podczas stosowania dawki indukującej 1200 mg dożylnie co 4 tygodnie i 65 lub 32 razy większa niż ekspozycja kliniczna w przypadku dawki podtrzymującej 180 lub 360 mg podskórnie co 8 tygodni.

Nie badano potencjalnego działania mutagennego lub rakotwórczego ryzankizumabu. W trwającym 26 tygodni badaniu toksyczności przewlekłej na małpach cynomolgus, w którym stosowano dawki do 50 mg/kg mc./tydzień (ekspozycja była około 7 razy większa niż ekspozycja kliniczna po podaniu dawki 600 mg dożylnie co 4 tygodnie w trakcie leczenia indukującego i 28 razy większa niż ekspozycja kliniczna podczas leczenia podtrzymującego z użyciem dawki 360 mg podskórnie co 8 tygodni w chorobie Leśniowskiego-Crohna, a 3 razy większa niż ekspozycja kliniczna po podaniu dawki 1200 mg dożylnie co 4 tygodnie w trakcie leczenia indukującego i 45 lub 23 razy większa niż ekspozycja kliniczna podczas leczenia podtrzymującego z użyciem dawki 180 lub 360 mg podskórnie co 8 tygodni w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), nie zaobserwowano zmian przednowotworowych lub nowotworowych oraz nie stwierdzono niepożądanych działań immunotoksycznych lub oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu octan trójwodny Kwas octowy Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

2 lata

Rozcieńczony roztwór do wlewów dożylnych

Wykazano stabilność parametrów chemicznych i fizycznych do momentu zastosowania w okresie 20 godzin w temperaturze 2°C – 8°C (chronione przed światłem) lub maksymalnie 8 godzin w temperaturze pokojowej (chronione przed światłem słonecznym). Czas przechowywania w temperaturze pokojowej rozpoczyna się po przygotowaniu rozcieńczonego roztworu. Wlew należy zakończyć w ciągu 8 godzin od rozcieńczenia w worku infuzyjnym. Ekspozycja na światło wewnętrzne jest dopuszczalna podczas przechowywania i podawania w temperaturze pokojowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania do momentu jego zastosowania odpowiada osoba podająca lek. Nie należy jednak przechowywać roztworu dłużej niż 20 godzin w temperaturze 2°C – 8°C.

Nie zamrażać.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10,0 ml koncentratu roztworu do infuzji w szklanej fiolce zamkniętej powlekanym korkiem z gumy bromobutylowej.

Produkt leczniczy Skyrizi jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwory przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek i zmiany zabarwienia. Roztwór powinien być bezbarwny do jasnożółtego i przezroczysty do lekko opalizującego. Płyn może zawierać małe białe lub przezroczyste cząstki. Produktu leczniczego i jego rozcieńczeń nie należy stosować, jeśli rozwór jest mętny bądź ma zmienioną barwę lub jeśli znajdują się w nim obce cząstki.

Instrukcja rozcieńczania

Niniejszy produkt leczniczy powinien zostać przygotowany przez pracownika ochrony zdrowia z zachowaniem zasad aseptyki. Należy go rozcieńczyć przed podaniem.

Roztwór do infuzji jest przygotowywany przez rozcieńczenie koncentratu w worku lub szklanej butelce do wlewów dożylnych zawierającej 5% roztwór dekstrozy w wodzie (D5W) lub chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia wynoszącego od około 1,2 mg/ml do 6 mg/ml. Instrukcja dotycząca rozcieńczania w zależności od wskazań pacjenta podana jest w tabeli poniżej.

Wskazanie	Dożylna dawka indukująca	Liczba fiolek 600 mg/10 ml	Łączna objętość 5% roztworu dekstrozy lub chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do infuzji
Choroba Leśniowskiego Crohna	600 mg	1	100 ml lub 250 ml lub 500 ml
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego	1200 mg	2	250 ml lub 500 ml

Przed rozpoczęciem wlewu dożylnego zawartość worka lub szklanej butelki do wlewów dożylnych powinna mieć temperaturę pokojową.

Wlew rozcieńczonego roztworu powinien trwać co najmniej jedną godzinę w przypadku dawki 600 mg, a co najmniej dwie godziny w przypadku dawki 1200 mg.

Roztworu w fiolce oraz jego rozcieńczeń nie należy wstrząsać.

Każda fiolka jest przeznaczona tylko do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1361/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 kwietnia 2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 stycznia 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.