Skytrofa
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Podmiot odpowiedzialny: Ascendis pharma endocrinology division a/s
Skytrofa
Opakowania i refundacja
Opakowania są niedostępne dla tego produktu.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Produkt leczniczy Skytrofa zawiera somatropinę przejściowo sprzężoną z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Moc produktu leczniczego Skytrofa zawsze wskazuje ilość reszty somatropiny.
Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny* równoważne 8,6 mg lonapegsomatropiny i 0,279 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.
Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny* równoważne 10,3 mg lonapegsomatropiny i 0,329 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.
Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny* równoważne 12,3 mg lonapegsomatropiny i 0,388 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.
Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny* równoważne 14,8 mg lonapegsomatropiny i 0,464 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.
Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny* równoważne 18 mg lonapegsomatropiny i 0,285 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.
Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny* równoważne 21,7 mg lonapegsomatropiny i 0,338 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.
Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny* równoważne 25,9 mg lonapegsomatropiny i 0,4 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.
Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny* równoważne 31,4 mg lonapegsomatropiny i 0,479 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.
Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny* równoważne 37,9 mg lonapegsomatropiny i 0,574 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.
- Moc wskazuje ilość reszty somatropiny bez uwzględniania łącznika mPEG.
** Wyprodukowano w komórkach Escherichia coli przy użyciu techniki rekombinacji DNA.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).
Proszek o barwie od białej do prawie białej.
Rozpuszczalnik jest przezroczystym i bezbarwnym roztworem.
Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat do 18 lat z powodu niewystarczającego wydzielania endogennego hormonu wzrostu (niedobór hormonu wzrostu [ang. growth hormone deficiency, GHD]).
Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy wykwalifikowanych i doświadczonych w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów pediatrycznych z GHD.
Ilość i stężenie lonapegsomatropiny jest zawsze wyrażana jako mg somatropiny w odniesieniu do zawartości reszty somatropiny i bez uwzględniania łącznika mPEG, aby zapobiec błędom w leczeniu podczas przechodzenia pacjentów z codziennej terapii somatropiną.
Dawkowanie
Dawkowanie i podawanie powinno zostać zindywidualizowane dla każdego pacjenta.
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Skytrofa wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, przyjmowana raz w tygodniu. Tabela 1 zawiera wartości mocy zalecanej dawki początkowej dla tej dawki w zależności od masy ciała.
Tabela 1 Zalecana dawka u pacjentów według masy ciała, gdy przepisano dawki 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień Masa (kg) Moc dawki somatropiny 11,5–13,9 3 mg 14–16,4 3,6 mg 16,5–19,9 4,3 mg 20–23,9 5,2 mg 24–28,9 6,3 mg 29–34,9 7,6 mg 35–41,9 9,1 mg 42–50,9 11 mg 51–60,4 13,3 mg 60,5–69,9 15,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 7,6 mg) 70–84,9 18,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 9,1 mg) 85–100 22 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 11 mg) W przypadku przepisania dawki innej niż 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, należy obliczyć całkowitą dawkę tygodniową (w mg somatropiny) i w następujący sposób wybrać odpowiednią moc dawki:
- Całkowita dawka tygodniowa (mg somatropiny) = dawka przepisana (mg somatropiny/kg) x masa ciała pacjenta (kg)
- Zaokrąglić całkowitą dawkę tygodniową (mg somatropiny) do najbliższej mocy dawki jednocześnie uwzględniając cele leczenia i odpowiedź kliniczną.
Dawka początkowa w przypadku pacjentów przechodzących z dobowych produktów leczniczych
somatropiny
W przypadku zmiany terapii z przyjmowanej codziennie somatropiny na przyjmowaną raz w tygodniu lonapegsomatropinę, powinno występować co najmniej 8 godzin odstępu między ostatnią dawką przyjmowanej raz na dobę somatropiny i pierwszą dawką lonapegsomatropiny.
U dzieci przechodzących z przyjmowanej raz na dobę somatropiny, lekarze mogą dostosować dawkę początkową, biorąc pod uwagę bieżącą dawkę somatropiny, indywidualną odpowiedź kliniczną oraz uwagi kliniczne właściwe dla pacjenta.
W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe równe lub większe 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, zalecana dawka początkowa lonapegsomatropiny wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała (Tabela 1).
W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe mniejsze niż 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, należy użyć wcześniej przepisanej dawki tygodniowej jako zalecanej dawki początkowej lonapegsomatropiny (patrz równanie powyżej).
Dostosowywanie dawki
Dawka lonapegsomatropiny powinna być dostosowana indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie odpowiedzi klinicznej, działań niepożądanych i/lub stężenia insulinopodobnego hormonu wzrostu (ang. insulin-like growth factor-1 [IGF-1]) w osoczu poza zakresem docelowym. Dostępne moce dawki somatropiny można znaleźć w punkcie 1.
Średnie wartości odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 (pobierane 4–5 dni po dawkowaniu) mogą być użyte jako wytyczne do dostosowania dawki (Tabela 2). Należy poczekać co najmniej 2 tygodnie po rozpoczęciu podawania lonapegsomatropiny lub po dowolnej zmianie dawki przed oceną wynikowych wartości SDS IGF-1. Dostosowywanie dawki należy celować tak, aby osiągnąć średnie stężenia SDS IGF-1 w zakresie normy, tj. od -2 do +2 (najlepiej wartość SDS bliska 0).
Wartości SDS IGF-1 mogą różnić się w czasie i dlatego w trakcie leczenia zalecane jest rutynowe monitorowanie wartości SDS IGF-1 w surowicy, zwłaszcza w trakcie dojrzewania.
Tabela 2 Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny dla średnich kategorii SDS IGF-1
| Średni zakres SDS IGF-1 (pobierany 4–5 dni po podaniu dawki) | Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny |
|---|---|
| > +4 | Zmniejszyć o 3 moce dawki |
| od +3 do +4 | Zmniejszyć o 2 moce dawki |
| od +2 do +3 | Zmniejszyć o 1 moc dawki |
| od -2 do +2 | Bez zmiany |
| < -2 | Zwiększyć o 1 moc dawki |
Ocena leczenia
Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważać w odstępach około 6 do 12 miesięcy i można ją przeprowadzić, oceniając parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukozę i stężenia lipidów) oraz status dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć częstsze przeprowadzanie ocen.
Leczenie należy przerwać u pacjentów z corocznym tempem wzrostu < 2 cm/rok, osiągnięciem finalnego wzrostu, SDS tempa wzrostu < + 1 po pierwszym roku leczenia lub w przypadku, gdy wiek kostny wynosi > 14 lat (dziewczynki) lub > 16 lat (chłopcy), co odpowiada zamknięciu płytek nasadowych wzrostu.
Po połączeniu nasad pacjentów należy ponownie ocenić klinicznie pod kątem potrzeby leczenia hormonem wzrostu.
Doustna terapia estrogenowa
Kobiety leczone doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia mogą wymagać większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4).
Pominięta dawka
Jeśli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 2 dni po pominięciu dawki. Jeśli minęły więcej niż 2 dni, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu.
Zmiana dnia dawkowania
Dzień cotygodniowego wstrzyknięcia można zmienić na inny dzień tygodnia. Lonapegsomatropinę można podawać 2 dni przed lub 2 dni po zaplanowanym dniu dawkowania. Należy upewnić się, że upłynie co najmniej 5 dni między ostatnią dawką i nowo ustalonym regularnym dniem dawkowania raz w tygodniu.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenie czynności nerek
Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem nerek i nie można podać zaleceń dotyczących dawki.
Zaburzenie czynności wątroby
Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem wątroby i nie można podać zaleceń dotyczących dawki.
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania lonapegsomatropiny u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Każde wstrzyknięcie należy podawać podskórnie raz w tygodniu w brzuch, pośladek lub udo. Należy zmieniać miejsce podania, aby zapobiec lipoatrofii.
Lonapegsomatropina jest przeznaczona do podawania po rekonstytucji proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika. Lonapegsomatropina powinna być podawana za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie w celu zagwarantowania zrozumienia procedury podawania za pomocą urządzenia, aby mogli (samodzielnie) wstrzykiwać lonapegsomatropinę.
Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek (patrz punkt 6.6).
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i instrukcje zamieszczone na końcu ulotki dołączonej do opakowania.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).
Somatropiny nie wolno stosować, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody aktywności guza (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu guzy śródczaszkowe muszą być nieaktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi być zakończona. Leczenie należy przerwać w razie jakichkolwiek dowodów wzrostu guza.
Lonapegsomatropiną nie wolno leczyć pacjentów z ostrymi stanami krytycznymi, u których występują powikłania po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym, ostrej niewydolności oddechowej lub podobnych stanach (dotyczy pacjentów poddawanych terapii substytucyjnej, patrz punkt 4.4).
Lonapegsomatropiny nie wolno stosować do ułatwiania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Ostre schorzenia krytyczne
U krytycznie chorych dorosłych pacjentów z powikłaniami po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym lub ostrej niewydolności oddechowej śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych somatropiną w dawce 5,3 mg lub 8 mg podawaną raz na dobę (tj. 37,1– 56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu do 19%. Ponieważ nie ma dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa terapii substytucyjnej hormonem wzrostu u krytycznie chorych pacjentów, korzyści kontynuowania terapii lonapegsomatropiną w tej sytuacji należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń, które się z tym wiążą. U wszystkich pacjentów, u których rozwinie się inny lub podobny ostry stan krytyczny, należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia lonapegsomatropiną w stosunku do potencjalnego ryzyka.
Nowotwór
U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu. Pacjenci z istniejącymi wcześniej guzami lub GHD wtórnym do zmiany wewnątrzczaszkowej powinni być rutynowo badani pod kątem progresji lub nawrotu procesu chorobowego. W przypadku pacjentów, którzy przeżyli raka w dzieciństwie zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu po pierwszym nowotworze. Guzy śródczaszkowe, zwłaszcza oponiaki, były najczęstszą postacią drugiego nowotworu zgłaszanego u pacjentów leczonych napromienianiem głowy z powodu pierwszego nowotworu.
Nadwrażliwość
W związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o możliwości wystąpienia tych reakcji, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, i w razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie uzyskać pomoc medyczną. Jeżeli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie lonapegsomatropiny (patrz punkt 4.3).
Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe
W razie ciężkiej lub nawracającej ataksji, bólu głowy, zaburzeń wzroku, nudności i/lub wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka pod kątem obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Jeżeli potwierdzono obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, należy rozważyć diagnostykę łagodnego śródczaszkowego nadciśnienia i w razie potrzeby należy odstawić leczenie hormonem wzrostu. W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów, aby udzielić konkretnych porad dotyczących kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wyleczonym nadciśnieniem śródczaszkowym. W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu konieczne jest uważne monitorowanie objawów nadciśnienia śródczaszkowego. Badanie dna oka zalecane jest na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia.
Wrażliwość na insulinę
Hormon wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę. W przypadku pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu terapii lonapegsomatropiną może być wymagane dostosowanie dawki insuliny. Pacjenci z cukrzycą, nietolerancją glukozy lub dodatkowymi czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność kory nadnerczy
Wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu może spowodować inhibicję dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidu typu 1 (11βHSD-1) i zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. W konsekwencji, wcześniej nierozpoznana ośrodkowa (wtórna) niedoczynność kory nadnerczy może zostać ujawniona i może być konieczne zastąpienie glukokortykoidów. Ponadto pacjenci poddawani terapii zastępczej glukokortykoidami z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawek podtrzymujących lub dawek „stresowych” po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5).
Czynność tarczycy
Hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, co może spowodować zmniejszenie stężeń T4 w surowicy i zwiększenie stężeń T3 w surowicy. Dlatego u wszystkich pacjentów należy prowadzić monitorowanie czynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością przysadki leczonych standardową terapią zastępczą należy ściśle monitorować potencjalny wpływ leczenia lonapegsomatropiną na czynność tarczycy (patrz punkty 4.5 oraz 4.8).
Młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej i martwica kości
U pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi, w tym z GHD, złuszczenie nasady stawu biodrowego może występować częściej niż w populacji ogólnej. Zgłaszano występowanie martwicy kości u pacjentów leczonych innymi produktami zawierającymi hormon wzrostu. Dzieci z uporczywym bólem biodra/kolana i/lub utykaniem podczas leczenia lonapegsomatropiną należy zbadać klinicznie.
Skolioza
Skolioza może postępować u każdego dziecka podczas szybkiego wzrostu. Ponieważ leczenie hormonem wzrostu zwiększa tempo wzrostu, w trakcie leczenia należy monitorować objawy i progresję kliniczną skoliozy. Jednak nie wykazano, aby leczenie hormonem wzrostu zwiększało częstość występowania lub nasilenie skoliozy (patrz punkt 4.8).
Zapalenie trzustki
Chociaż rzadko, zapalenie trzustki należy rozważyć u dzieci leczonych hormonem wzrostu, u których wystąpi niewyjaśniony ból jamy brzusznej.
Zespół Pradera-Williego
Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Lonapegsomatropina nie jest wskazana do długotrwałego leczenia pacjentów pediatrycznych, którzy nie rosną z powodu potwierdzonego genetycznie zespołu Pradera-Williego, o ile nie mają również rozpoznanego GHD. Istnieją doniesienia o nagłych zgonach po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego, u których występował jeden lub więcej z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, przebyta niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny lub niezidentyfikowana infekcja dróg oddechowych.
Białaczka
Białaczkę zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentów z GHD, z których niektórzy byli leczeni somatropiną. Nie ma jednak dowodów na to, że częstość występowania białaczki jest zwiększona u osób przyjmujących hormon wzrostu bez czynników predysponujących.
Stosowanie z doustną terapią zawierającą estrogeny
Przyjmowane doustnie estrogeny wpływają na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę rozpoczyna doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zwiększenia w celu utrzymania stężeń IGF-1 w surowicy w zakresie prawidłowym dla wieku (patrz punkt 4.2). Z drugiej strony, jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę odstawia doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zmniejszenia, aby uniknąć nadmiaru hormonu wzrostu i/lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Przeciwciała
U niektórych pacjentów obserwowano przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Żadne z tych przeciwciał nie było neutralizujące i nie występował żaden widoczny wpływ kliniczny. Badanie pod kątem obecności przeciwciał należy rozważyć u pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapię.
Leczenie glukokortykoidami
Jednoczesne leczenie glukokortykoidami hamuje pobudzające wzrost działanie lonapegsomatropiny. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH) należy starannie dostosować terapię zastępczą glukokortykoidami, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu hamującego na wzrost, a u pacjentów leczonych glukokortykoidami należy uważnie monitorować wzrost, aby ocenić potencjalny wpływ leczenia glukokortykoidami na wzrost.
Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może ujawnić nieodkrytą wcześniej ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy lub sprawić, że niskie dawki zastępcze glukokortykoidów będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4).
Produkty metabolizowane przez cytochrom P450
Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z lonapegsomatropiną. Dane z badań interakcji z somatropiną przeprowadzonych u dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku sugerują, że podawanie somatropiny może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A i CYP1A2. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporyna) i CYP1A2 (np. teofilina) może być zwiększony i może skutkować niższą ekspozycją na te związki. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane.
Insulina i/lub inne środki przeciwcukrzycowe
U pacjentów z cukrzycą wymagających terapii produktem medycznym (np. przeciwhiperglikemiczne produkty lecznicze), dawka insuliny i/lub doustnego przeciwcukrzycowego produktu leczniczego może wymagać dostosowania po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.4).
Hormony tarczycy
Ponieważ hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, może być konieczne dostosowanie terapii zastępczej hormonem tarczycy (patrz punkt 4.4).
Doustna terapia estrogenowa
U pacjentek leczonych doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia może być konieczne zastosowanie większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 i 4.4).
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonapegsomatropiny u kobiet w ciąży; w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania krótko działającej somatropiny u kobiet w ciąży przez kilka dziesięcioleci nie zidentyfikowano żadnego związanego z lekami ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, poronień, ani niekorzystnych skutków dla matki lub płodu.
Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Skytrofa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Brak danych dotyczących obecności lonapegsomatropiny w mleku ludzkim lub wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Ponieważ lonapegsomatropina nie jest wchłaniana po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miała niekorzystny wpływ na noworodki/niemowlęta karmione piersią.
Produkt leczniczy Skytrofa może być stosowany podczas karmienia piersią w przypadku określonego wskazania.
Płodność
Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lonapegsomatropiny na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące płodności są niewystarczające (patrz punkt 5.3).
Przyjmowanie lonapegsomatropiny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem lonapegsomatropiny były ból głowy (11,1%), artralgia (4,6%), wtórna niedoczynność tarczycy (2,6%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%). Na ogół reakcje te miały charakter przemijający, a ich nasilenie było łagodne do umiarkowanego.
Tabelaryczna lista działań niepożądanych
Tabela 3 poniżej przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia lonapegsomatropiną. Działania niepożądane uszeregowano według nagłówków klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, stosując następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często |
|---|---|---|---|
| Zaburzenia układu immunologicznego | Reakcja anafilaktycznab | ||
| Zaburzenia endokrynologiczne | Wtórna niedoczynność tarczycy | Wtórna niewydolność kory nadnerczy | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | ||
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Artralgia | Związane ze wzrostem bóle stawów i skolioza | |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Ginekomastia | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Reakcje w miejscu podaniaa |
a Reakcje w miejscu podania obejmują przekrwienie, atrofię w miejscu podania, ból w miejscu podania, pokrzywkę w miejscu podania i miejscowy obrzęk. Reakcje w miejscu podania obserwowane w przypadku lonapegsomatropiny były na ogół łagodne i przemijające. b Reakcje anafilaktyczne zgłaszane w związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny obejmowały obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4).
Opis wybranych działań niepożądanych
Immunogenność
U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wykrywalne przeciwciała wiążące w dowolnym momencie leczenia był niski (6,3%) i żaden z pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji przeciwciał wiążących przeciwko lonapegsomatropinie z działaniami niepożądanym lub utratą skuteczności. W przypadku niewyjaśnionego w inny sposób braku odpowiedzi na leczenie lonapegsomatropiną należy rozważyć wykonanie testów na obecność przeciwciał przeciwko lonapegsomatropinie (patrz punkt 4.4).
Działania niepożądane związane z klasą farmakologiczną hormonu wzrostu
Poza wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi, te przedstawione poniżej zgłaszano w przypadku innych produktów zawierających hormon wzrostu. Częstość występowania tych działań niepożądanych nie może być określona na podstawie dostępnych danych (o ile nie wskazano inaczej).
- Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): białaczka (patrz punkt 4.4).
| • Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4). |
|---|
| • Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (patrz punkt 4.4), |
| parestezja. |
| • Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mialgia. |
| • Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia (częstość: niezbyt często). |
| • Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd. |
| • Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy. |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawy
Ostre przedawkowanie mogłoby doprowadzić początkowo do hipoglikemii, a w konsekwencji do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie mogłoby doprowadzić do objawów przedmiotowych i podmiotowych gigantyzmu.
Leczenie
Leczenie jest objawowe i wspomagające. Nie ma odtrutki na przedawkowanie somatropiny. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy po przedawkowaniu.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki oraz podwzgórza i ich analogii, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC09.
Mechanizm działania
Lonapegsomatropina jest długo działającym „prolekiem” somatropiny. Lonapegsomatropina zawiera lek macierzysty, somatropinę, która jest przejściowo sprzężona z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (4 x 10 kDa mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Nośnik ma działanie osłaniające, które minimalizuje wydalanie nerkowe oraz klirens lonapegsomatropiny za pośrednictwem receptora. Po podaniu podskórnym, lonapegsomatropina uwalnia w pełni aktywną somatropinę za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon. Somatropina (191 aminokwasów) ma taki sam sposób działania i dystrybucji jak somatropina przyjmowana codziennie, ale podawana raz w tygodniu w wstrzyknięciu podskórnym.
Somatropina wiąże się z dimerycznym receptorem hGH w błonie komórkowej komórek docelowych, powodując transdukcję sygnału i szereg skutków farmakodynamicznych. Somatropina ma bezpośredni wpływ na tkankę i metabolizm oraz pośredni wpływ, w którym pośredniczy IGF-1, w tym stymulację różnicowania i proliferacji chondrocytów, stymulację produkcji glukozy w wątrobie, syntezę białek i lipolizę. Somatropina stymuluje wzrost kośćca u pacjentów pediatrycznych z GHD jako skutek oddziaływań na płytki wzrostowe (nasady) kości.
Działanie farmakodynamiczne
Somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny wywołuje odpowiedź IGF-1 liniową względem dawki, ze zmianą dawki 0,02 mg somatropiny/kg, co skutkuje przybliżoną zmianą średniego tygodniowego odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,17.
W stanie stacjonarnym poziomy SDS IGF-1 osiągnęły szczyt około 2 dni po podaniu, przy czym średnia tygodniowa wartość SDS IGF-1 wystąpiła około 4,5 dnia po podaniu dawki (Rysunek 1). Wartości SDS IGF-1 były w zakresie prawidłowym dla pacjentów z GHD przez większość tygodnia, podobnie jak w przypadku somatropiny przyjmowanej codziennie.
Rysunek 1 Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 w stanie stacjonarnym u dzieci z GHD po podaniu raz w tygodniu lonapegsomatropiny 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień
| 1-FGISDSćśotr -aw)ES± -(ainder -Ś | 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 -0,5 -0,5 1,0 -1,0 1,5 -1,5 2,0 -2,0 -2,5 | ||
|---|---|---|---|
| przed rozpoczęciem terapii (wartość początkowa) do 13. | |||
| dawki (czas 0) | -2,5 | ||
| czas (godz.) po 13. dawce -3,0 -3,0 Wartość początkowa Czas (godz.) |
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność i bezpieczeństwo podawanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny oceniano w badaniach klinicznych fazy III, które obejmowały 306 pacjentów pediatrycznych z GHD.
Badanie heiGHt: W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III prowadzonym w grupach równoległych z kontrolą aktywną, 161 nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych w wieku przedpokwitaniowym z GHD przydzielono losowo do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz w tygodniu (N=105) lub do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz na dobę (N=56); w obu przypadkach przy całkowitej dawce dobowej 0,24 mg somatropiny/kg. Pacjenci byli w wieku od 3,2 do 13,1 lat ze średnią 8,5 roku. Większość (N = 132 (82%)) uczestników było płci męskiej. Pacjenci mieli wyjściowy średni wskaźnik SDS wzrostu wynoszący -2,93. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było roczne tempo wzrostu (ang. annualised height velocity, AHV) w 52. tygodniu. Leczenie lonapegsomatropiną raz w tygodniu przez 52 tygodnie skutkowało równoważnym wynikiem AHV w porównaniu ze stosowaną codziennie somatropiną (Tabela 4). Także zmiany odchylenia standardowego (SDS) wzrostu (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej) były większy w przypadku stosowanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny w porównaniu ze stosowaną raz na dobę somatropiną (Tabela 4). Zmiany AHV i SDS wzrostu były większe w przypadku lonapegsomatropiny w porównaniu z somatropiną od 26. tygodnia do końca badania w 52. tygodniu.
Średni (SD) stosunek wieku kostnego do wieku chronologicznego rósł podobnie w obu grupach od wartości początkowej do 52. tygodnia: od 0,69 (0,16) do 0,75 (0,15) w przypadku lonapegsomatropiny przyjmowania raz w tygodniu i od 0,70 (0,14) do 0,76 (0,14) w przypadku przyjmowanej codziennie somatropiny.
Tabela 4 Wzrost i odpowiedź IGF-1 w 52. tygodniu u nieleczonych wcześniej pacjentów z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)
| Przyjmowana raz w tygodniu lonapegsomatropina (N=105) (0,24 mg somatropiny/kg/tydzień) | Przyjmowana raz na dobę somatropina (N=56) (0,24 mg somatropiny/kg/tydzień) | Oszacowanie różnicy leczenia (lonapegsomatropina minus somatropina) | |
|---|---|---|---|
| AHV (cm/rok)a, średnia LS (95% CI) | 11,2 (10,7–11,6) | 10,3 (9,7–10,9) | 0,9b (0,2–1,5) |
| SDS wzrostu, zmiana w stosunku do wartości początkowejc, średnia LS (95% CI) | 1,10 (1,02–1,18) | 0,96 (0,85–1,06) | 0,14d (0,03–0,26) |
| Kategoria SDS IGF-1e, % < 0 od 0 do +2 od +2 do +3 > +3 | 23,1% 69,2% 7,7% 0 | 40,7% 57,4% 1,9% 0 | Nie analizowano |
a AHV: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji, SDS wzrostu wyjściowego — średnia wartość SDS wzrostu rodzica jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. Brakujące dane są wprowadzone przy użyciu metody wielokrotnej imputacji. b p=0,0088 (dwustronny) dla przewagi statystycznej c SDS wzrostu, zmiana w stosunku do wartości początkowej: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji i SDS wzrostu wyjściowego jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. d p=0,0149 (dwustronny) e Średnie stężenie w tygodniu 52
W otwartym, dodatkowym badaniu pacjenci z badania heiGHt, którzy kontynuowali leczenie lonapegsomatropiną, wykazywali przyrost wartości SDS wzrostu o 1,61 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104. U pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia z przyjmowanej codziennie somatropiny na lonapegsomatropinę w tygodniu 52. obserwowano zwiększenie wartości SDS wzrostu o 1,49 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104.
Dowody potwierdzające
Dowody z dodatkowych badań klinicznych dotyczących lonapegsomatropiny potwierdzają długoterminową skuteczność kliniczną leczenia lonapegsomatropiną.
Badanie fliGHt: W 26-tygodniowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu klinicznym oceniającym działanie lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień u 146 pacjentów pediatrycznych z GHD w wieku od 1 do 17 lat, z których 143 było wcześniej leczonych somatropiną podawaną codziennie przez średnio (SD) 1,1 (0,7) roku, średnie (SD) roczne tempo wzrostu wyniosło 9 (2,7) cm/rok, a średnia (SD) zmiana wskaźnika SDS wzrostu względem wartości początkowej wyniosła 0,28 (0,25). Preferencje pacjentów i opiekunów oceniano w tygodniu 13. 84% pacjentów i 90% opiekunów wolało przyjmowanie lonapegsomatropiny raz w tygodniu w porównaniu do wcześniejszego, codziennego przyjmowania somatropiny.
Tabela 5 Średnie wartości SDS IGF-1 na początku leczenia i w 26. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)
| Średnia kategoria SDS IGF-1 | Wartość początkowa (N=143) n (%) | Tydzień 26 (N=139) n (%) |
|---|---|---|
| < 0 | 37 (25,9) | 13 (9,4) |
| od 0 do +2 | 74 (51,7) | 71 (51,1) |
| od +2 do +3 | 27 (18,9) | 33 (23,7) |
| > +3 | 5 (3,5) | 22 (15,8) |
Badanie enliGHten: W długoterminowej kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby, do którego włączono pacjentów z badania heiGHt i badania fliGHt, pacjenci (N=298) którzy kontynuowali leczenie lonapegsomatropiną uzyskali w kontynuacji badania średnią (SD) wartość początkową wskaźnika SDS wzrostu -1,56 (0,88), a w tygodniu 208 (ostatnia wizyta, dla której dostępne są właściwe dane) - 0,39 (0,90), co odpowiadało średniej (SD) zmianie wynoszącej +1,24 (0,65).
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetykę po podaniu lonapegsomatropiny oceniono po podaniu pojedynczej dawki łącznie 73 zdrowym osobom dorosłym w 2 badaniach. Dodatkowo farmakokinetykę u dzieci z GHD oceniano na podstawie intensywnie pobieranych próbek w tygodniu 13 u 11 uczestników i rzadko pobieranych próbek u 109 pacjentów w 2 badaniach. Tabela 6 zawiera dane demograficzne pacjentów uwzględnionych w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny.
Tabela 6 Dane demograficzne uczestników w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny
| Zdrowe osoby | Dzieci z GHD | |
|---|---|---|
| Kategoria | dorosłe | |
| N | 73 | 109 |
| Mężczyźni / kobiety | 55 / 19 | 87 / 22 |
| Indianie amerykańscy lub rdzenni | ||
| mieszkańcy Alaski | 0 | 0 |
| Azjaci | 10 | 1 |
| Czarni lub Afroamerykanie | 13 | 2 |
| Rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy | ||
| innych Wysp Pacyfiku | 0 | 0 |
| Biali | 49 | 104 (11 w przypadku których pobrano |
| wiele próbek farmakokinetycznych) | ||
| Inni/wiele | 1 | 2 |
| Amerykanie pochodzenia | ||
| latynoamerykańskiego i Latynosi | 23 | 5 |
| Osoby pochodzenia innego niż | ||
| Amerykanie pochodzenia | ||
| latynoamerykańskiego i Latynosi | 50 | 104 |
Wchłanianie
Po podaniu dawki podskórnie, lonapegsomatropina uwalnia somatropinę w kontrolowany sposób, który podlega kinetyce pierwszego rzędu.
U pacjentów pediatrycznych z GHD po podskórnym podaniu lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień obserwowana średnia (CV%) maksymalnego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (C max) lonapegsomatropiny wynosiła 1 230 (86,3) ng somatropiny/mL przy medianie T max 25 godzin, a w przypadku uwalnianej somatropiny wartość Cmax wynosiła 15,2 (83,4) ng/mL z medianą czasu do osiągnięcia wartości C max wynoszącą 12 godzin. Średnia (CV%) ekspozycja na somatropinę w tygodniowym odstępie między dawkami (pole pod krzywą) wynosiła 500 (83,8) h*ng/mL. Nie zaobserwowano kumulacji lonapegsomatropiny lub somatropiny po wielokrotnym podaniu dawki.
U pacjentów pediatrycznych z GHD wstrzyknięcia wykonywano rotacyjnie w brzuch, pośladek i udo. Nie zaobserwowano wyraźnego związku miejsca podania z ekspozycją na somatropinę.
Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej lonapegsomatropiny po podskórnym podaniu dawki.
Dystrybucja
U pacjentów pediatrycznych z GHD średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosiła 0,13 (109) l/kg. Oczekuje się, że somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny ma podobną objętość dystrybucji jak endogenny hormon wzrostu.
Eliminacja
Metabolizm
Metabolizm somatropiny obejmuje katabolizm białek w wątrobie oraz nerkach.
Wydalanie
U pacjentów pediatrycznych z GHD, średni (CV%) pozorny klirens lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosił 3,2 (67) mL/h/kg ze średnim (±SD) obserwowanym okresem półtrwania wynoszącym 30,7 (± 12,7) godziny. Pozorny okres półtrwania somatropiny uwalnianej z lonapegsomatropiny wynosił około 25 godzin.
Szczególne grupy pacjentów
Nie przeprowadzono właściwych dla płci badań farmakokinetycznych lonapegsomatropiny. Dostępne piśmiennictwo wskazuje, że farmakokinetyka somatropiny jest podobna u mężczyzn i kobiet.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne oraz masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę.
Nie przeprowadzono badań z użyciem lonapegsomatropiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek zaobserwowano zmniejszenie klirensu somatropiny po codziennym podawaniu somatropiny. Kliniczne znaczenie tego spadku nie jest znane. Oczekuje się, że farmakokinetyka nośnika mPEG lonapegsomatropiny zależy od czynności nerek, ale nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi.
Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i ocena histopatologiczna narządów rozrodczych małp, którym podawano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 20-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wywoływały niepożądanego wpływu na płodność samców i samic ani na narządy rozrodcze. Ze względu na tworzenie przeciwciał osłabiające ekspozycję u szczurów, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do wpływu na płodność człowieka.
U szczurów, którym podano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 13-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wystąpiły działania toksyczne na rozwój embrionalny lub płodowy. Ze względu na sporadyczną ekspozycję nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów.
Badanie dotyczące wpływu toksyczności na rozwój zarodkowo-płodowy u królików wykazały nieprawidłowości płodu i śmiertelność zarodka-płodu przy odpowiednio 1,5-krotnej i 6-krotnej dawce klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, i co może być spowodowane toksycznością wobec matki. Znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne.
W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na ciężarną/karmiącą samicę ani na rozwój zarodka i potomstwa po narażeniu samicy od implantacji do odstawienia od piersi na dawki podskórne podobnego strukturalnie, przejściowo pegylowanego proleku somatropiny do 13-krotność dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień.
Ekspozycja na mPEG
Przy około 10-krotnej ekspozycji u ludzi na składnik mPEG lonapegsomatropiny, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego (ang. choroid plexus, CP) małp cynomolgus po roku ekspozycji dochodzi do wakuolizacji. Przy około 34-krotnej ekspozycji u ludzi na mPEG, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego małp zaobserwowano niewielki wzrost liczby zwierząt z wakuolami. Wakuolizacja nie była związana z niekorzystnymi zmianami morfologicznymi ani objawami klinicznymi. Wakuolizacja komórek jest uważana za reakcję adaptacyjną. Dlatego nie jest ona uważana za możliwe działanie niepożądane u ludzi w przypadku dawki terapeutycznej.
6.1 Substancje pomocnicze
Proszek
Kwas bursztynowy Trehaloza dwuwodna Trometamol
Rozpuszczalnik
Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
6.3 Okres ważności
Nieotwarty 5 lat pod warunkiem przechowywania w lodówce (2–8 °C).
Alternatywnie produkt leczniczy Skytrofa może być przechowywany w temperaturze ≤ 30 °C przez okres do 6 miesięcy. W ciągu 6 miesięcy produkt leczniczy można ponownie umieścić w lodówce (2– 8 °C).
Zapisać na pudełku datę pierwszego wyjęcia produktu leczniczego z lodówki. Wyrzucić produkt leczniczy po upływie 6 miesięcy.
Po rekonstytucji
Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa została wykazana dla produktu rekonstytuowanego przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty niezwłocznie po rekonstytucji. Jeżeli nie jest zużyty od razu, za czasy i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie powinien on przekraczać 4 godzin w temperaturze ≤ 30°C.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Alternatywne warunki przechowywania w temperaturze ≤ 30°C, patrz punkt 6.3.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Szklany wkład (szkło typu I) z dwoma komorami oddzielonymi gumowym korkiem (bromobutyl). Wkład jest zamknięty gumowym korkiem (bromobutyl) z jednej strony i gumowym krążkiem zamykającym (bromobutyl) z drugiej strony. Wkład montowany jest w plastikowym adapterze igłowym.
Każde opakowanie zawiera 4 jednorazowego użytku dwukomorowe wkłady zapakowane w pojedyncze blistry oraz 6 jednorazowych igieł do wstrzykiwań 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32”). Każdy wkład dwukomorowy ma specjalną etykietę z przypisanymi dwukolorowymi taśmami kodującymi, które są używane wyłącznie przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector do wyboru prawidłowych ustawień rekonstytucji. Kolory mocy są wskazane na pudełku oraz folii blistra i należy je wykorzystywać do rozróżniania poszczególnych mocy.
Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,279 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to jasnomorelowy.
Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,329 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielononiebieska. Kolor mocy na pudełku i blistrze to zielononiebieski.
Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,388 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoszary.
Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,464 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielona/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to żółty.
Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,285 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to pomarańczowy.
Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,338 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnofioletowy.
Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,4 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to złotobrązowy.
Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,479 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoniebieski.
Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie
Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,574 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielononiebieska. Kolor mocy na pudełku i blistrze to czerwony.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania
W przypadku magazynowania w lodówce przed użyciem przechowywać w temperaturze pokojowej przez 15 minut.
Każdy dwukomorowy wkład produktu leczniczego Skytrofa zawierający proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i może być używany wyłącznie z dostarczonymi igłami do wstrzykiwań i automatycznym wstrzykiwaczem Skytrofa Auto-Injector. Automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector nie jest dołączony do niniejszego opakowania. Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi być rekonstytuowany przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector po przymocowaniu igły do dwukomorowego wkładu.
Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek. Roztwór może okazjonalnie zawierać pęcherzyki powietrza. Jeżeli roztwór zawiera cząstki stałe, nie wolno go wstrzykiwać.
Po rekonstytucji produkt leczniczy Skytrofa jest podawany podskórnie (dawkowany automatycznie) przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector.
Produkt leczniczy Skytrofa jest dozowany jako pełna pojedyncza dawka (całkowite użycie).
Przed użyciem należy przeczytać instrukcję użycia dotyczącą przygotowania produktu leczniczego Skytrofa znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania oraz instrukcję użycia dołączoną do automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector.
Utylizacja
Pacjentowi należy zalecić wyrzucenie wkładu i igły do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Tuborg Boulevard 12 DK-2900 Hellerup Dania
8. Numer pozwolenia
EU/1/21/1607/001 EU/1/21/1607/002 EU/1/21/1607/003 EU/1/21/1607/004 EU/1/21/1607/005 EU/1/21/1607/006 EU/1/21/1607/007 EU/1/21/1607/008 EU/1/21/1607/009
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 stycznia 2022