Slenyto

Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1 mg melatoniny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę jednowodną w dawce odpowiadającej 8,32 mg laktozy.

Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 5 mg melatoniny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę jednowodną w dawce odpowiadającej 8,86 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Różowe, powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 3 mm bez nadruku.

Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Żółte, powlekane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 3 mm bez nadruku.

Produkt leczniczy Slenyto jest wskazany:

• w leczeniu bezsenności u dzieci i młodzieży w wieku 2-18 lat z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ang. Autism Spectrum Disorder, ASD) i (lub) zaburzeniami neurogenetycznymi z nieprawidłowym wydzielaniem melatoniny w ciągu doby i (lub) wybudzeniami w nocy, gdy środki zapewniające higienę snu okazały się nieskuteczne.
• w leczeniu bezsenności u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD), u których zastosowanie środków higieny snu okazało się niewystarczające.

Dawkowanie

Bezsenność u dzieci i młodzieży w wieku 2-18 lat z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) i/lub zaburzeniami neurogenetycznymi z nieprawidłowym dobowym wydzielaniem melatoniny i/lub nocnymi wybudzeniami.

Zalecana dawka początkowa produktu Slenyto wynosi 2 mg. Jeżeli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy zwiększyć dawkę do 5 mg. Dawka maksymalna wynosi 10 mg.

Lek należy przyjmować raz na dobę w trakcie lub po posiłku na 0,5-1 h przed snem.

Dostępne są dane dotyczące podawania leku przez okres do 2 lat. Należy kontrolować stan pacjenta w regularnych odstępach czasu (nie rzadziej niż co 6 miesięcy) w celu ustalenia, czy produkt leczniczy Slenyto nadal jest najbardziej odpowiednim lekiem. Po przynajmniej 3-miesięcznym leczeniu lekarz powinien ocenić efekty leczenia i jeżeli nie stwierdzono istotnych klinicznie efektów, rozważyć odstawienie leku. Jeżeli po stopniowym zwiększeniu dawki leku stwierdza się mniej widoczne efekty leczenia, przed podjęciem decyzji o całkowitym odstawieniu leku lekarz przepisujący powinien najpierw rozważyć zmniejszenie dawki.

Jeżeli zapomniano o zażyciu tabletki, można ją podać przed pójściem pacjenta spać tego samego dnia, ale później nie należy podawać tabletki, aż do ustalonego czasu podania kolejnej dawki leku.

Bezsenność u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z ADHD

Zalecana dawka początkowa wynosi 1-2 mg. Dawkę można dostosowywać indywidualnie do 5 mg na dobę, niezależnie od wieku dziecka. W razie potrzeby klinicznej, maksymalną dawkę dobową można zwiększyć do 10 mg. Należy przyjmować najmniejsza dawkę skuteczną przez najkrótszy czas. Produkt Slenyto należy przyjmować raz na dobę, 0,5-1 godziny przed snem, z posiłkiem lub po posiłku.

Po około 3 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić jego efekt i rozważyć przerwanie terapii, gdy brak klinicznie istotnych efektów. Należy regularnie (co najmniej raz na 6 miesięcy) monitorować stan pacjenta, w celu sprawdzenia, czy produkt Slenyto jest nadal najbardziej odpowiednim leczeniem. W trakcie leczenia, zwłaszcza gdy efekt leczenia jest wątpliwy, należy regularnie, co najmniej raz w roku, podejmować próby odstawienia leku.

Jeżeli pacjent zapomni o zażyciu tabletki, można ją przyjąć danego dnia przed pójściem spać. Nie należy podawać tabletki później, aż do ustalonego czasu podania kolejnej dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek dowolnego stopnia na farmakokinetykę melatoniny. Podczas podawania melatoniny w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania melatoniny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania melatoniny u takich pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Slenyto u dzieci w wieku poniżej 6 lat z ADHD.

Nie ma istotnych danych o stosowaniu melatoniny u dzieci w wieku 0-2 lat w leczeniu bezsenności.

Sposób podawania

Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości. Tabletki nie należy przełamywać, rozkruszać ani przeżuwać, ponieważ straci zdolność do przedłużonego uwalniania.

Aby ułatwić przełknięcie i przestrzeganie zasad przyjmowania leku, tabletki można zmieszać z pokarmem, takim jak jogurt, sok pomarańczowy lub lody. Po zmieszaniu tabletek z jedzeniem lub piciem, należy je niezwłocznie przyjąć; nie odstawiać mieszaniny na później.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Senność

Melatonina może powodować senność i inne działania niepożądane, takie jak zmęczenie w ciągu dnia. Należy wziąć to pod uwagę, szczególnie u dzieci i młodzieży z ADHD, ponieważ może dojść do nasilenia objawów występujących w ciągu dnia, takich jak nieuwaga, nadpobudliwość lub zaburzenia zachowania. Opiekunowie i pracownicy służby zdrowia powinni monitorować pacjentów pod kątem objawów zmęczenia w ciągu dnia i dostosować schemat dawkowania lub przerwać leczenie, jeśli takie działania utrudniają codzienne funkcjonowanie. Z tego względu produkt leczniczy należy stosować ostrożnie, jeżeli istnieje prawdopodobieństwo, że skutkiem senności będzie zagrożenie bezpieczeństwa (patrz punkt 4.7).

Choroby autoimmunologiczne

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania melatoniny u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Z tego względu nie zaleca się stosowania melatoniny u takich pacjentów.

Interakcje z innymi lekami oraz z alkoholem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Slenyto z fluwoksaminą, alkoholem, benzodiazepinami ani innymi lekami nasennymi, tiorydazyną i imipraminą (patrz punkt 4.5).

Laktoza

Produkt leczniczy Slenyto zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Ze względu na brak badań u dzieci przyjmuje się dla nich takie same interakcje melatoniny z innymi lekami jak u osób dorosłych.

Melatonina jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP1A. W związku z tym możliwe jest wystąpienie interakcji melatoniny z innymi substancjami czynnymi wynikających z ich wpływu na enzymy CYP1A.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania następujących produktów leczniczych oraz alkoholu (patrz punkt 4.4):

Fluwoksamina Fluwoksamina zwiększa stężenie melatoniny (17-krotne zwiększenie AUC i 12-krotne zwiększenie C w surowicy) w wyniku hamowania jej metabolizmu przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19 max wątrobowego cytochromu P450 (CYP). Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.

Alkohol Nie należy jednocześnie stosować alkoholu i melatoniny, ponieważ alkohol zmniejsza wpływ melatoniny na sen.

Benzodiazepiny i inne leki nasenne Melatonina może nasilać działanie uspokajające benzodiazepin i innych leków nasennych, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon. W jednym z badań klinicznych uzyskano wyraźne dowody na istnienie przemijającej interakcji famakodynamicznej między melatoniną i zolpidemem po godzinie od ich jednoczesnego podania. Jednoczesne podanie spowodowało zwiększone zaburzenia uwagi, pamięci i zborności w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu. Należy unikać łączenia melatoniny z benzodiazepinami i innymi lekami nasennymi.

Tiorydazyna i imipramina W przeprowadzonych badaniach melatoninę stosowano jednocześnie z tiorydazyną i imipraminą – substancjami czynnymi wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy. W żadnym z przypadków nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Jednoczesne podawanie melatoniny nasiliło jednak uczucie uspokojenia i trudności w wykonywaniu zadań, w porównaniu ze stosowaniem samej imipraminy oraz nasiliło uczucie „mętliku w głowie” w porównaniu ze stosowaniem samej tiorydazyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania melatoniny z tiorydazyną i imipraminą.

Jednoczesne stosowanie do uważnego rozważenia

Jednoczesne stosowanie poniższych produktów leczniczych należy rozważyć z zachowaniem ostrożności.

5- lub 8-metoksypsoralen Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących 5- lub 8-metoksypsoralen (5- lub 8-MOP), który zwiększa stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu.

Cymetydyna Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących cymetydynę, która jest silnym inhibitorem niektórych enzymów cytochromu P450 (CYP450), głównie CYP1A2, w związku z czym zwiększa stężenie melatoniny w osoczu poprzez hamowanie jej metabolizmu.

Estrogeny Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących estrogeny (np. pod postacią środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej), które zwiększają stężenie melatoniny poprzez hamowanie jej metabolizmu przez CYP1A1 i CYP1A2.

Inhibitory cytochromu CYP1A2 Inhibitory CYP1A2, takie jak chinolony (cyprofloksacyna i norfloksacyna), mogą zwiększać ekspozycję organizmu pacjenta na melatoninę.

Induktory CYP1A2 Induktory CYP1A2, takie jak karbamazepina i ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie melatoniny w osoczu. W związku z tym w sytuacji jednoczesnego podawania induktorów CYP1A2 i melatoniny może być konieczna modyfikacja dawki.

Palenie tytoniu

Wiadomo, że palenie tytoniu indukuje metabolizm CYP1A2. W związku z tym jeżeli podczas leczenia melatoniną pacjent zacznie lub przestanie palić wyroby tytoniowe, może być konieczna modyfikacja dawki.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Inhibitory syntezy prostaglandyn (NLPZ), takie jak kwas acetylosalicylowy i ibuprofen, po podaniu w godzinach wieczornych mogą hamować stężenie endogennej melatoniny we wczesnym okresie nocy do 75%. Należy w miarę możliwości unikać podawania NLPZ w godzinach wieczornych.

Beta-adrenolityki

Beta-adrenolityki mogą hamować uwalnianie endogennej melatoniny w nocy, w związku z czym należy je podawać rano.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania melatoniny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa, zaleca się unikanie stosowania melatoniny w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Endogenną melatoninę wykrywano w mleku karmiących matek, co oznacza, że egzogenna melatonina prawdopodobnie jest wydzielana z mlekiem matki u ludzi. Dane z badań na zwierzętach wskazują na przechodzenie melatoniny z organizmu matki do płodu przez łożysko lub w mleku. Działanie melatoniny u noworodków/niemowląt nie jest znane.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie/ powstrzymać się od podawania melatoniny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

W badaniach na dorosłych i młodych zwierzętach nie stwierdzono wpływu melatoniny na płodność samców ani samic (p. punkt 5.3).

Melatonina wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Melatonina może powodować senność. Z tego względu produkt należy stosować ostrożnie, jeżeli istnieje prawdopodobieństwo, że skutkiem senności będzie zagrożenie bezpieczeństwa.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane zgłaszane najczęściej podczas badań klinicznych produktu leczniczego Slenyto to senność, znużenie, wahania nastroju, bóle głowy, drażliwość, agresywność i uczucie kaca, które występowały u 1:100-1:10 dzieci.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą konwencją: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100), rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Często
Zaburzenia psychiczne	Wahania nastroju, agresywność, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Senność, ból głowy, nagłe zaśnięcie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Znużenie, uczucie kaca

U osób stosujących melatoninę poza zatwierdzonymi wskazaniami i w postaci dla dorosłych (tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2 mg) stwierdzono następujące działania niepożądane (częstość nieznana): padaczka, zaburzenie wzroku, duszność, krwawienie z nosa, zaparcie, zmniejszenie apetytu, obrzęk twarzy, zmiany skórne, nietypowe samopoczucie, nietypowe zachowanie i neutropenia.

Ponadto u dzieci z ASD oraz genetyczną chorobą układu nerwowego, leczonych we Francji w ramach programu Tymczasowego Zalecenia Zastosowania (RTU) (N=926) dawkami 2–6 mg produktu leczniczego w postaci dla dorosłych, zgłoszono następujące dodatkowe działania niepożądane (częstość występowania: niezbyt często): depresja, koszmary senne, pobudzenie oraz ból brzucha.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W razie przedawkowania należy oczekiwać, że wystąpi senność. Eliminacja substancji czynnej powinna nastąpić w ciągu 12 godzin po podaniu. Nie jest wymagane szczególne leczenie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego, kod ATC: N05CH01.

Mechanizm działania

Uważa się, że właściwości nasenne melatoniny są wynikiem jej oddziaływania z receptorami melatoninowymi (MT1, MT2, MT3), które (głównie MT1 i MT2) biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i snu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Zaburzenia ASD i zespół Smith-Magenis Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania oceniano w randomizowanym badaniu z kontrolą placebo w grupie dzieci z rozpoznaniem ASD i zaburzeń rozwoju układu nerwowego spowodowanych przez zespół Smith-Magenis, u których standardowa terapia behawioralna zaburzeń snu nie przyniosła poprawy. Produkt leczniczy podawano przez okres do dwóch lat.

Badanie obejmuje 5 okresów: 1) okres poprzedzający badanie (4 tygodnie), 2) okres początkowego stosowania placebo, pojedynczo ślepa próba (2 tygodnie), 3) okres leczenia w metodologii badania randomizowanego z kontrolą placebo (13 tygodni), 4) okres leczenia w metodologii otwartej próby (91 tygodni), 5) okres odstawienia leku, pojedynczo ślepa próba (placebo, 2 tygodnie).

Randomizacja objęła ogółem 125 dzieci (wiek 2-17 lat, średni wiek 8,7 +/- 4,15; 96,8% ASD, 3.2% zespół Smith-Magenis [SMS]), u których nie uzyskano poprawy snu po samej tylko interwencji behawioralnej. Uzyskano wyniki po 112 tygodniach badania. U 28,8% pacjentów przed rozpoczęciem badania rozpoznano ADHD, a u 77% stwierdzono przed rozpoczęciem badania nieprawidłowy wynik podskali hiperaktywność/zaburzenia koncentracji uwagi kwestionariusza SDQ (>=7)

Wyniki leczenia w metodologii badania randomizowanego z kontrolą placebo (13 tygodni) Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując istotnie statystyczny wpływ produktu Slenyto 2/5 mg w porównaniu z placebo na zmianę wartości parametru całkowity czas snu (ang. Total Sleep Time [TST]), ocenianego metodą dzienniczka snu i drzemek (ang. Sleep and Nap Diary [SND]) po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby, w porównaniu z wartościami sprzed leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia średnia wartość parametru TST wynosiła 457,2 min w grupie otrzymującej produkt Slenyto i 459,9 min w grupie otrzymującej placebo. Po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby uczestnicy badania przyjmujący produkt leczniczy Slenyto spali w ciągu nocy przeciętnie 57,5 min dłużej, a przyjmujący placebo 9,1 min dłużej. Średnia różnica wyników leczenia produktem leczniczym Slenyto i placebo skorygowana względem placebo wyniosła 33,1 min dla całej grupy poddanej randomizacji; zastosowano wielokrotne przypisywanie brakujących danych (MI) (p=0,026).

Średnia wartość latencji snu (SL) przed rozpoczęciem badania wynosiła 95,2 min w grupie Slenyto i 98,8 min w grupie placebo. Na koniec 13-tygodniowego okresu leczenia dzieci przyjmujące produkt Slenyto zasypiały przeciętnie 39,6 min szybciej, a dzieci przyjmujące placebo 12,5 min szybciej. Średnia różnica skorygowana względem placebo wyniosła -25,3 min w całej grupie objętej randomizacją; MI (p=0,012) bez wcześniejszego budzenia się. Stwierdzono istotnie wyższy odsetek uczestników, u których nastąpiła znacząca klinicznie zmiana TST (wzrost o 45 min w porównaniu z wartością sprzed leczenia) i/lub SL (spadek o 15 min w porównaniu z wartością sprzed leczenia), wśród przyjmujących produkt leczniczy Slenyto w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,9% i 39,3%, p=0,001).

Oprócz skrócenia SL obserwowano wydłużenie najdłuższego okresu snu (ang. Longest Sleep Episode, LSE), tj. okresu snu bez wybudzenia, w porównaniu z placebo. Na koniec 13-tygodniowego okresu leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby średnia długość LSE wzrosła o 77,9 min wśród uczestników przyjmujących produkt leczniczy Slenyto i 25,5 min w grupie placebo. Skorygowane szacowane różnice między grupami leczenia dla całej grupy poddanej randomizacji wyniosły 43,2 min (MI, p=0,039) Leczenie nie wpłynęło na czas budzenia się. Po 13 tygodniach stwierdzono nieistotne opóźnienie czasu budzenia się pacjentów o 0,09 h (0,215) (5,4 min) w grupie przyjmującej produkt leczniczy Slenyto w porównaniu z grupą placebo.

Po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby (p=0,021) leczenie produktem leczniczym Slenyto 2/5 mg doprowadziło do istotnej poprawy w porównaniu z leczeniem placebo w zakresie zachowań uzewnętrznionych (podskale hiperaktywność/zaburzenia koncentracji uwagi + problemy w zachowaniu) w ocenie wg kwestionariusza SDQ (Strength and Difficulties Questionnaire). Całkowita ocena w skali SDQ po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby wskazywała różnice na korzyść produktu leczniczego Slenyto (p=0,077) W odniesieniu do funkcjonowania społecznego (CGAS) różnice między produktem Slenyto i placebo były niewielkie i nieistotne statystycznie (tab. 1).

Tabela 1: ZACHOWANIE DZIECKA (13 tygodni, podwójnie ślepa próba)
Zmienna	Grupa	Skorygowana średnia dla grupy leczenia (SE) [95% CI]	Różnica między grupami leczenia (SE)	95% CI	wartość p*
Kwestionariusz SDQ
Zachowania uzewnętrznione	Slenyto	-0,70 (0,244)[-1,19;-0,22]	-0,83 (0,355)	-1,54;-0,13	0,021
	Placebo	0,13(0,258)[-0,38; 0,64]
Łączny wynik	Slenyto	-0,84 (0,387) [-1,61, -0,07]	-1,01 (0,563)	-2,12; 0,11	0,077
	Placebo	0,17 (0,409) [-0,64, 0,98]
CGAS
	Slenyto Placebo	1,96(1,328)(-0,67, 4,60) 1,84(1,355)(-0,84, 4,52)	0,13(1,901)	-3,64; 3,89	nieistotne statystycznie

*Analiza MMRM CI = przedział ufności; SDQ = Kwestionariusz Mocnych Stron i Trudności; CGAS = skala Children’s Global Assessment Scale; SE = błąd standardowy

Wpływ leczenia na parametry snu był powiązany z lepszym samopoczuciem rodziców. W grupie przyjmującej produkt Slenyto po 13 tygodniach leczenia w metodologii podwójnie ślepej próby (p=0,001) stwierdzono istotną poprawę w porównaniu z grupą placebo pod względem satysfakcji rodziców ze snu dzieci, ocenianej przy użyciu Composite Sleep Disturbance Index (CSDI) (p=0,005), oraz samopoczucia opiekunów, ocenianego przy użyciu WHO-5 (tab. 2).

Tabela 2: SAMOPOCZUCIE RODZICÓW (13 tygodni, podwójnie ślepa próba)
Zmienna	Grupa	Skorygowana średnia dla grupy leczenia (SE) [95% CI]	Różnica między grupami leczenia (SE)	95% CI	wartość p*
WHO-5	Slenyto 1,43(0,565)(0,31, 2,55) Placebo -0,75(0,608)(-1,95, 0,46)		2,17(0,831)	0,53; 3,82	0,01
Satysfakcja (CSDI)	Slenyto 1,43(0,175)(1,08, 1,78) Placebo 0,71(0,184)(0,34, 1,07)		0,72(0,254)	0,22; 1,23	0,005

*Analiza MMRM CI = przedział ufności; WHO-5 = Wskaźnik Dobrego Samopoczucia Światowej Organizacji Zdrowia; CSDI = wskaźnik Composite Sleep Disturbance Index; SE = błąd standardowy

Wyniki leczenia w okresie otwartej próby (91 tygodni) Pacjenci (51 z grupy przyjmującej produkt leczniczy Slenyto, 44 z grupy placebo, średni wiek 9 ± 4,24 lat, zakres 2-17,0 lat) przyjmowali w metodologii otwartej próby produkt leczniczy Slenyto 2/5 mg zgodnie z dawkowaniem w okresie podwójnie ślepej próby przez 91 tygodni z możliwością skorygowania dawki do 2, 5 lub 10 mg/dobę po pierwszych 13 tygodniach okresu obserwacji. 74 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy Slenyto przez 104 tygodnie, 39 – przez 2 lata, a 35 – przez 21 miesięcy. Obserwowana w okresie podwójnie ślepej próby poprawa pod względem całkowitej długości snu (TST), latencji snu (SL) i czasu trwania snu bez wybudzenia (LSE - najdłuższy epizod snu) została utrzymana przez cały okres obserwacji (39 tyg.).

Po 2-tygodniowym okresie eliminacji leku, w trakcie którego uczestnicy przyjmowali placebo, zaobserwowano opisowy spadek większości wskaźników, ale osiągnięte wartości nadal były istotnie lepsze niż wartości sprzed leczenia. Nie stwierdzono oznak efektu odbicia.

ADHD W badaniu z zastosowaniem produktu Slenyto opisanym powyżej, u 36 uczestników w wywiadzie medycznym poza ASD rozpoznano też ADHD. Analiza wpływu produktu Slenyto na pierwszorzędowy punkt końcowy, TST, wykazała taki sam poziom poprawy u uczestników z współistniejącym ADHD i bez niego.

Leczenie melatoniną badano w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 105 dzieci w wieku od 6 do 12 lat z ADHD i przewlekłą bezsennością związaną z napadami snu, które nie otrzymywały leków na ADHD ani interwencji behawioralnej (van der Heijden KB et al. 2007). W badaniu tym przez 4 tygodnie stosowano suplementację melatoniną o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 3 mg lub 6 mg. Leczenie melatoniną poprawiło okołodobowy rytm snu i czuwania oraz skróciło latencję snu u dzieci z ADHD i przewlekłą bezsennością związaną z napadami snu. Średni czas latencji snu skrócił się o 21,3 minuty w grupie melatoniny i wydłużył o 3 minuty w grupie placebo. Całkowity czas snu wydłużył się o 19,8 minuty w grupie melatoniny i skrócił o 13,6 minuty w grupie placebo. Melatonina o natychmiastowym uwalnianiu nie miała wpływu na zachowania problemowe, sprawność poznawczą ani jakość życia.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

W populacji dzieci i młodzieży obejmującej 16 dzieci z ASD w wieku 7-15 lat cierpiących na bezsenność, po podaniu produkt leczniczy Slenyto 2 mg (2 minitabletki 1 mg) po spożyciu standaryzowanego śniadania stężenie melatoniny osiągnęło najwyższe wartości po 2 godzinach od podania i pozostawało podwyższone przez kolejnych 6 godzin. Wartość C (SD) oznaczona w ślinie max wyniosła 410 pg/ml (210).

U osób dorosłych po podaniu produkt leczniczy Slenyto w dawce 5 mg (1 minitabletka 5 mg) po spożyciu posiłku stężenie melatoniny osiągnęło najwyższe wartości w ciągu 3 godzin od podania. Wartość C (SD) oznaczana w osoczu wyniosła 3,57 ng/ml (3,64). Po podaniu na czczo wartość C max max była niższa (1,73 mg/ml), a tmax wystąpił wcześniej (w ciągu 2 godzin) w porównaniu z podaniem po posiłku. Wpływ na AUC-∞ był nieznaczny (niewielkie obniżenie o 14%).

U osób dorosłych melatonina podana doustnie wchłania się całkowicie. U osób w podeszłym wieku wchłanianie może być niższe nawet o 50%. Farmakokinetyka melatoniny jest liniowa w zakresie dawek 2-8 mg.

Dane dotyczące tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających 2 mg melatoniny i minitabletek 1 mg i 5 mg wskazują, że po wielokrotnym podaniu nie dochodzi do akumulacji melatoniny. Jest to zgodne ze stwierdzonym niskim okresem półtrwania melatoniny u ludzi.

Biodostępność melatoniny jest rzędu 15%. Występuje znaczny metabolizm pierwszego przejścia (szacowany na 85%).

Dystrybucja

W warunkach in vitro melatonina wiąże się z białkami osocza w ok. 60%. Melatonina wiąże się głównie z albuminami, alfa1-kwaśną glikoproteiną i lipoproteinami wysokiej gęstości.

Metabolizm

Melatonina szybko ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, w którym biorą udział przede wszystkim enzymy CYP1A, a być może także CYP2C19, układu cytochromu P450. Końcowy okres półtrwania wynosi ok. 40 min. U dzieci przed okresem dojrzewania i młodych dorosłych tempo metabolizmu melatoniny jest większe niż u osób dorosłych. Tempo metabolizmu melatoniny ogólnie zmniejsza się z wiekiem. W wieku przedpokwitaniowym i w okresie dojrzewania jest większe niż w starszym wieku. Głównym metabolitem jest 6-sulfatoksymelatonina (6-S-MT), która jest nieczynna farmakologicznie. Melatonina jest metabolizowana w wątrobie. Metabolit zostaje całkowicie wydalony w ciągu 12 godzin od przyjęcia leku.

Melatonina w stężeniach przekraczających stężenia terapeutyczne nie indukuje enzymów CYP1A2 ani CYP3A in vitro.

Eliminacja

Końcowy okres półtrwania (t½) wynosi 3,5-4 h. Za 90% metabolizmu melatoniny odpowiadają dwa szlaki metaboliczne w wątrobie. Podstawowy szlak metabolizmu to hydroksylacja w pozycji C6 przez układ P-450 w mikrosomach wątrobowych, w wyniku czego powstaje 6-hydroksymelatonina. Drugi, mniej znaczący szlak to 5-demetylacja, w wyniku czego powstaje N-acetyloserotonina, która jest fizjologicznym prekursorem melatoniny. Zarówno 6-hydroksymelatonina, jak i N-acetyloserotonina ulegają ostatecznie sprzężeniu z kwasem siarkowym i glukuronowym i zostają wydalone z moczem w postaci pochodnych odpowiednio 6-sulfatoksy i 6-glukuronianowych.

Wydalanie metabolitów zachodzi przez nerki, w tym 89% w postaci koniugatów siarczanowych i glukuronianowych 6-hydroksymelatoniny (ponad 80% jako 6-sulfatoksymelatonina), a 2% jako melatonina (niezmieniona substancja czynna).

Płeć

U kobiet w porównaniu z mężczyznami obserwuje się 3-4-krotnie większy wzrost Cmax. Obserwowano także 5-krotne wahania Cmax u różnych osób tej samej płci. Pomimo różnic stężenia leku we krwi u kobiet i mężczyzn nie stwierdzono różnic farmakodynamiki melatoniny.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania melatoniny u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Mimo to, z uwagi na fakt, że melatonina jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, a metabolit 6-SMT jest nieczynny farmakologicznie, nie należy oczekiwać, by upośledzenie czynności nerek miało wpływ na wydalanie melatoniny.

Zaburzenia czynności wątroby Metabolizm melatoniny zachodzi głównie w wątrobie, w związku z czym upośledzenie czynności wątroby powoduje podwyższenie stężenia endogennej melatoniny.

U osób z marskością wątroby stężenie melatoniny w osoczu w ciągu dnia było istotnie wyższe. W tej grupie stwierdzono istotnie niższe całkowite wydalanie 6-sulfatoksymelatoniny w porównaniu z grupą kontrolną.

Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania melatoniny u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby. Z opublikowanych danych wynika, że u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stężenie endogennej melatoniny w ciągu dnia jest znacznie podwyższone z powodu zmniejszonego wydalania (patrz punkt 4.2)

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Jedynie u szczurów po podaniu bardzo wysokich dawek, odpowiadających ok. 2000 mg/dobę u ludzi, wystąpił niewielki wpływ na wzrost i żywotność po urodzeniu.

6.1 Substancje pomocnicze

Slenyto 1 mg tabletka o przedłużonym uwalnianiu

Rdzeń Kopolimer amoniowego metakrylanu (typ B) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Bezwodny koloidalny krzemu dwutlenek Talk Magnezu stearynian

Otoczka Sól sodowa karboksymetylocelulozy (E466) Maltodekstryna Glukoza jednowodna Lecytyna (E322) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172)

Slenyto 5 mg tabletka o przedłużonym uwalnianiu

Rdzeń Kopolimer amoniowego metakrylanu (typ A) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Bezwodny koloidalny krzemu dwutlenek Magnezu stearynian

Otoczka Sól sodowa karboksymetylocelulozy (E466) Maltodekstryna Glukoza jednowodna Lecytyna (E322) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Slenyto 1 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Nieprzezroczysty blister z PVC/PVDC zamknięty folią aluminiową. Wielkość opakowania: 30 tabletek lub 60 tabletek.

Slenyto 5 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Nieprzezroczysty blister z PVC/PVDC zamknięty folią aluminiową. Wielkość opakowania: 30 tabletek lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL 4 rue de Marivaux

75002 Paris

Francja e-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1318/001 EU/1/18/1318/003 EU/1/18/1318/005 EU/1/18/1318/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 września 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 czerwca 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

{DD miesiąc RRRR}

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu