Sogroya

Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Jeden ml roztworu zawiera 3,3 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 5 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu

Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Jeden ml roztworu zawiera 6,7 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu

Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Jeden ml roztworu zawiera 10 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu

*Wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach bakterii Escherichia coli, następnie dołączany jest fragment wiążący albuminę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór, wolny od widocznych cząstek.

Produkt leczniczy Sogroya jest wskazany w terapii zastępczej endogennego hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone, GH) u dzieci w wieku 3 lat i powyżej oraz młodzieży z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi niedoborem hormonu wzrostu (dzieci i młodzież z GHD (ang. Growth Hormone Deficiency, GHD)) oraz u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu (dorośli z GHD).

Leczenie somapacitanem powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy posiadających odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w diagnozowaniu i prowadzeniu pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu (np. endokrynologów).

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania

Dzieci i młodzież z GHD	Zalecana dawka początkowa
Dzieci i młodzież uprzednio=nieleczona oraz dzieci i młodzież stosująca uprzednio inne produkty lecznicze zawierające hormon wzrostu	0,16 mg/kg/tydzień
Dorośli pacjenci z GHD	Zalecana dawka początkowa
Pacjenci uprzednio nieleczeni Dorośli (≥18 do <60 lat) Kobiety stosujące doustną terapię estrogenową (niezależnie od wieku) Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej)	1,5 mg/tydzień 2 mg/tydzień 1 mg/tydzień
Pacjenci stosujący uprzednio produkty lecznicze zawierające hormon wzrostu podawany codziennie Dorośli (≥18 do <60 lat) Kobiety stosujące doustną terapię estrogenową (niezależnie od wieku) Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej)	2 mg/tydzień 4 mg/tydzień 1,5 mg/tydzień

Dzieci i młodzież z GHD Dostosowanie dawki Dawkę somapacitanu można ustalić indywidualnie i dostosowywać w zależności od tempa wzrostu, występowania działań niepożądanych, masy ciała i stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1, IGF-1) w surowicy.

Wartość wskaźnika odchylenia standardowego (ang. standard deviation score, SDS) dla średnich stężeń IGF-1 (IGF-1 SDS) (próbki pobierane 4 dni po podaniu poprzedniej dawki) może pomóc w dostosowywaniu dawki. Celem dostosowania dawki powinno być osiągnięcie wskaźnika odchylenia standardowego dla średnich stężeń IGF-1 w zakresie prawidłowym, tj. od -2 do +2 (najlepiej w pobliżu 0 SDS).

Jeśli IGF-1 SDS wynosi > 2, należy ponownie ocenić tę wartość po kolejnych podaniach somapacitanu. Jeśli wartość ta utrzymuje się > 2, zaleca się zmniejszenie dawki o 0,04 mg/kg/tydzień. U niektórych pacjentów może zaistnieć konieczność więcej niż jednego zmniejszenia dawki.

U pacjentów, u których zmniejszono dawkę lecz tempo wzrostu nie jest odpowiednie, dawkę można stopniowo zwiększać w zależności od jej tolerancji do maksymalnej dawki 0,16 mg/kg/tydzień. Dawka nie powinna być zwiększana o więcej niż 0,02 mg/kg/tydzień.

Ocena skuteczności leczenia Należy rozważyć przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w odstępach co około 6 do 12 miesięcy poprzez ocenę parametrów auksologicznych, biochemicznych (stężenia IGF-1, hormonów, glukozy oraz lipidów) oraz fazy dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć przeprowadzenie częstszych ocen.

Należy przerwać leczenie u pacjentów, którzy osiągnęli końcowy lub prawie końcowy wzrost, tj. roczne tempo wzrostu < 2 cm/rok i wiek kostny > 14 lat u dziewcząt lub > 16 lat u chłopców, co odpowiada zamknięciu nasadowych chrząstek wzrostowych, patrz punkt 4.3. U pacjentów po zrośnięciu nasad kości należy dokonać ponownej oceny klinicznej pod kątem konieczności leczenia hormonem wzrostu.

Jeśli niedobór hormonu wzrostu utrzymuje się po zakończeniu wzrastania, należy kontynuować leczenie hormonem wzrostu, aby osiągnąć pełny rozwój somatyczny osoby dorosłej, dotyczący między innymi beztłuszczowej masy ciała i odpowiedniej mineralizacji kości (patrz zalecenia dotyczące dawkowania dla dorosłych pacjentów (Tabela 1)).

Dorośli pacjenci z GHD Dostosowanie dawki Dawka somapacitanu musi być ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki o 0,5 mg do 1,5 mg w odstępach 2–4 tygodniowych, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i występowania działań niepożądanych, maksymalnie do dawki 8 mg somapacitanu na tydzień. Stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1, IGF-1) w surowicy (oznaczane 3–4 dni po podaniu) mogą służyć jako wskazówka podczas dostosowywania dawki. Wartość docelowa wskaźnika IGF-1 powinna osiągać wartość znajdującą się w górnym zakresie normy, bez przekraczania 2 odchyleń standardowych (ang. standard deviation score, SDS). Wartości docelowe IGF-1 SDS są zwykle osiągane w ciągu 8 tygodni dostosowywania dawki. U niektórych dorosłych pacjentów z GHD może być konieczne dłuższe dostosowywanie dawki (patrz poniżej i punkt 5.1).

Ocena skuteczności leczenia Korzystając z IGF-1 SDS jako biomarkera dostosowywania dawki, celem jest osiągnięcie wartości IGF-1 SDS w górnym zakresie referencyjnym skorygowanym względem wieku (górnym zakres referencyjny IGF-1 SDS: 0 i +2) w ciągu 12 miesięcy dostosowywania. Jeśli w tym okresie cel ten nie może zostać osiągnięty lub u pacjenta nie zostaną osiągnięte pożądane korzyści kliniczne, należy rozważyć inne sposoby leczenia.

Po ustaleniu dawki podtrzymującej somapacitanu należy rozważyć monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leczenia w odstępach co około 6 do 12 miesięcy, mogące obejmować ocenę parametrów biochemicznych (IGF-1, stężenie glukozy i lipidów), składu ciała oraz wskaźnika masy ciała.

Dzieci i młodzież oraz dorośli pacjenci z GHD Zmiana leczenia z innych produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu W przypadku pacjentów, u których leczenie jest zmieniane z podawanych raz na tydzień produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu na somapacitan, zalecana jest kontynuacja podawania tego samego dnia, raz na tydzień. W przypadku pacjentów, u których leczenie jest zmieniane z podawanych raz na dobę produktów leczniczych zawierających ludzki hormon wzrostu na somapacitan podawany raz na tydzień, należy rozpocząć podawanie pierwszej cotygodniowej dawki somapacitanu dowolnego dnia, w dniu następującym po wstrzyknięciu ostatniej dawki leku podawanego raz na dobę (lub co najmniej po upłynięciu 8 godzin). Należy stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania przedstawionych w Tabeli 1.

Leczenie estrogenami podawanymi doustnie U pacjentek leczonych estrogenami podawanymi doustnie, może dochodzić do obniżenia stężenia IGF-1 i do osiągnięcia celu terapeutycznego może być konieczne dostosowanie dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży z GHD dawki powyżej 0,16 mg/kg/tydzień nie były badane i nie są zalecane.

Pominięta dawka Pacjentom, którzy pominęli dawkę, zaleca się jak najszybsze wstrzyknięcie somapacitanu, podawanego raz na tydzień, w ciągu 3 dni od pominięcia dawki, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Jeśli upłynęły więcej niż 3 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Jeśli pacjent pominął dwie lub więcej dawek, dawkowanie należy wznowić w zaplanowanym uprzednio dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Zmiana dnia podania dawki Dzień tygodnia, w którym następuje wstrzyknięcie produktu leczniczego, może być zmieniony o ile odstęp pomiędzy podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 4 dni. Po wybraniu nowego dnia podawania, należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego raz na tydzień.

Elastyczność czasu podania dawki W przypadku, gdy wstrzyknięcie dawki w zaplanowanym dniu nie jest możliwe, somapacitan podawany raz na tydzień może być podany do 2 dni przed lub 3 dni po zaplanowanym dniu cotygodniowego podawania produktu leczniczego, o ile odstęp pomiędzy podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 4 dni (96 godzin). Podanie następnej dawki należy wznowić w zaplanowanym uprzednio dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania raz na tydzień.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej) Na ogół pacjenci w podeszłym wieku wymagają mniejszych dawek somapacitanu. Dalsze informacje, patrz punkt 5.2.

Dzieci i młodzież Dane dotyczące skuteczności klinicznej somapacitanu u dzieci z GHD w wieku poniżej 3 lat są ograniczone. Dostępne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, jednak nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania.

Płeć U mężczyzn wrażliwość na IGF-1 zwiększa się wraz z upływem czasu. W związku z tym istnieje ryzyko, iż mężczyźni mogą otrzymać zawyżone dawki. Kobiety, szczególnie kobiety, które przyjmują doustne estrogeny, wymagają większych dawek oraz dłuższego dostosowywania dawki niż mężczyźni, patrz punkt 5.1 i 5.2. U pacjentek przyjmujących doustne estrogeny należy rozważyć zmianę drogi podania estrogenu (np. przezskórna, dopochwowa), patrz punkt 4.4.

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać mniejszych dawek somapacitanu, ale ponieważ dawka jest dostosowywana indywidualnie do potrzeb każdego pacjenta, nie ma konieczności jej dodatkowego dostosowywania, patrz punkt 5.2.

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać większych dawek somapacitanu, ale ponieważ dawka jest dostosowywana indywidualnie do potrzeb każdego pacjenta, nie ma konieczności jej dodatkowego dostosowywania. Brak dostępnych danych na temat stosowania somapacitanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Podczas leczenia somapacitanem tej grupy pacjentów należy zachować ostrożność, patrz punkt 5.2.

Sposób podawania

Somapacitan należy podawać raz na tydzień, o dowolnej porze dnia.

Somapacitan należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki brzucha, uda, pośladki lub ramiona bez potrzeby dostosowywania dawki.

Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać co tydzień, w celu zapobiegania miejscowej lipoatrofii.

Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 5 mg/1,5 ml (3,3 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,025 mg (0,0075 ml) do 2 mg (0,6 ml) w odstępach co 0,025 mg.

Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 10 mg/1,5 ml (6,7 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,05 mg (0,0075 ml) do 4 mg (0,6 ml) w odstępach co 0,05 mg.

Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,10 mg (0,01 ml) do 8 mg (0,8 ml) w odstępach co 0,10 mg.

Instrukcje dotyczące postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nie wolno stosować somapacitanu w przypadku stwierdzenia czynnej choroby nowotworowej. Guzy wewnątrzczaszkowe powinny być nieaktywne, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed rozpoczęciem leczenia somapacitanem. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia objawów wzrostu guza, patrz punkt 4.4.

Nie wolno stosować somapacitanu do pobudzania wzrostu kości na długość u dzieci z zarośniętymi chrząstkami nasadowymi kości, patrz punkt 4.2.

Nie leczyć somapacitanem pacjentów z ostrymi schorzeniami, pacjentów u których wystąpiły powikłania po operacjach na otwartym sercu, operacjach w obrębie jamy brzusznej, z urazami wielonarządowymi spowodowanymi wypadkiem, z ostrą niewydolnością oddechową lub w tym podobnych stanach (odnośnie stosowania terapii zastępczej, patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Niedoczynność kory nadnerczy

Zastosowanie terapii hormonem wzrostu może spowodować hamowanie aktywności dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu 1 (11βHSD1) i zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. U pacjentów z wcześniej nierozpoznaną ośrodkową (wtórną) niedoczynnością kory nadnerczy może w trakcie leczenia hormonem wzrostu dojść do wystąpienia niedoczynności wymagającej zastosowania zastępczej terapii glikokortykoidami. Ponadto, po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy leczonych glikokortykoidami może być konieczne zwiększenie stosowanej u nich dawki podtrzymującej lub dawki stosowanej w sytuacjach stresowych. Konieczne jest monitorowanie stężenia kortyzolu w surowicy pacjentów z rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy i (lub) w razie potrzeby zwiększenie dawki glikokortykoidów, patrz punkt 4.5.

Zaburzenia metabolizmu glukozy

Leczenie hormonem wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę, szczególnie podczas stosowania większych dawek, a u pacjentów z niedostatecznym wydzielaniem insuliny może wystąpić hiperglikemia. W rezultacie tego, podczas leczenia hormonem wzrostu mogą wystąpić wcześniej nierozpoznane zaburzenia tolerancji glukozy i objawowa cukrzyca. Z tego powodu stężenie glukozy należy mierzyć okresowo u wszystkich pacjentów leczonych hormonem wzrostu, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy, takimi jak otyłość lub cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą typu 1 lub typu 2 lub zaburzeniem tolerancji glukozy powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia hormonem wzrostu. Po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu dawki przeciwhiperglikemicznych produktów leczniczych, stosowane u tych pacjentów, mogą wymagać dostosowania.

Nowotwory

Brak dowodów na istnienie zwiększonego ryzyka występowania nowych nowotworów pierwotnych u pacjentów leczonych hormonem wzrostu.

U pacjentów z całkowitą remisją nowotworów złośliwych lub leczonych z powodu nowotworów łagodnych, leczenie hormonem wzrostu nie było związane ze zwiększoną częstością nawrotów. Pacjentów w fazie całkowitej remisji nowotworów złośliwych lub leczonych z powodu nowotworów łagodnych należy ściśle obserwować pod kątem nawrotu choroby po rozpoczęciu terapii hormonem wzrostu. Leczenie hormonem wzrostu należy przerwać w przypadku progresji lub nawrotu nowotworu złośliwego lub łagodnego. Stwierdzono niewielki wzrost ryzyka wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu, u których w dzieciństwie występował nowotwór. Najczęściej kolejnymi nowotworami były nowotwory wewnątrzczaszkowe. Dominującym czynnikiem ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów wydaje się być wcześniejsza ekspozycja na promieniowanie.

Łagodny wzrost ciśnienia śródczaszkowego

W przypadku wystąpienia silnych lub nawracających bólów głowy, zaburzeń widzenia, nudności i (lub) wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka. Stwierdzenie objawów tarczy zastoinowej może świadczyć o łagodnym wzroście ciśnienia śródczaszkowego; wówczas w razie potrzeby, należy zaprzestać podawania hormonu wzrostu. Obecnie nie ma wystarczających danych, które byłyby pomocne w podejmowaniu decyzji klinicznych o dalszym sposobie leczenia pacjentów, u których nadciśnienie śródczaszkowe ustąpiło. W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu należy uważnie obserwować objawy nadciśnienia śródczaszkowego u tych pacjentów.

Czynność tarczycy

Hormon wzrostu nasila pozatarczycową konwersję T4 do T3 i w związku z tym mogą wystąpić pierwsze objawy niedoczynności tarczycy. Ponieważ niedoczynność tarczycy zakłóca odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu, należy u pacjentów regularnie badać czynność tarczycy i stosować terapię zastępczą hormonami tarczycy, gdy jest to wskazane, patrz punkty 4.5 i 4.8.

Jednoczesne stosowanie z estrogenami podawanymi doustnie

Estrogen podawany doustnie wpływa na odpowiedz IGF-1 na hormon wzrostu, również na somapacitan. U pacjentek przyjmujących jakąkolwiek postać doustnego estrogenu (terapia hormonalna lub antykoncepcja) należy rozważyć zmianę drogi podania estrogenu (np. przezskórne, dopochwowe produkty hormonalne) lub zastosowanie innej formy antykoncepcji. Jeśli kobieta przyjmująca estrogeny podawane doustnie rozpoczyna leczenie somapacitanem, konieczne może być zastosowanie większych dawek początkowych i wydłużenie okresu dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli pacjentka stosująca somapacitan rozpoczyna terapię estrogenami doustnymi, może być konieczne zwiększenie dawki somapacitanu w celu utrzymania stężenia IGF-1 w surowicy w zakresie normy dla danego wieku. I odwrotnie, jeśli pacjentka przyjmująca somapacitan przerywa stosowanie doustnej terapii estrogenowej, może być konieczne zmniejszenie dawki somapacitanu w celu uniknięcia zbyt dużego stężenia somapacitanu i (lub) działań niepożądanych, patrz punkty 4.2 i 4.5.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Gdy somapacitan jest podawany w to samo miejsce przez dłuższy okres czasu, mogą wystąpić miejscowe zmiany tkanki podskórnej, takie jak lipohipertrofia, lipoatrofia i lipodystrofia nabyta. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia lipohipertrofii, należy zmieniać miejsce wykonywania wstrzyknięć, patrz punkty 4.2 i 4.8.

Przeciwciała

Nie zaobserwowano występowania przeciwciał przeciwko somapacitanowi u dorosłych pacjentów z GHD. Odnotowano kilkanaście przypadków dodatniego wyniku testu na obecność przeciwciał wiążących somapacitan wśród dzieci i młodzieży z GHD. Nie były to przeciwciała neutralizujące i nie zaobserwowano ich wpływu na skuteczność kliniczną. Testy na obecność przeciwciał przeciwko somapacitanowi należy przeprowadzić u pacjentów, którzy nie reagują na leczenie.

Ostre stany chorobowe

Wpływ hormonu wzrostu na proces zdrowienia był oceniany w dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 522 dorosłych pacjentów z ciężkimi schorzeniami, u których wystąpiły powikłania po operacjach na otwartym sercu, operacjach w obrębie jamy brzusznej, z urazami wielonarządowymi w następstwie wypadku lub z ostrą niewydolnością oddechową. Śmiertelność w grupie pacjentów leczonych hormonem wzrostu w dawce 5,3 lub 8 mg na dobę była większa niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła 42% w porównaniu do 19%. W oparciu o powyższe dane pacjenci w stanach chorobowych opisanych powyżej nie powinni być leczeni somapacitanem. Ponieważ nie są dostępne żadne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania terapii zastępczej hormonem wzrostu u pacjentów z ostrymi schorzeniami, korzyści z kontynuowania leczenia u tych pacjentów należy odnieść do związanego z nim potencjalnego ryzyka.

Niedobór hormonu wzrostu u dorosłych jest chorobą trwającą całe życie i wymaga odpowiedniego leczenia, jednak doświadczenie z leczenia pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz dorosłych pacjentów leczonych hormonem wzrostu przez okres ponad pięciu lat jest nadal ograniczone.

Zapalenie trzustki

Zgłoszono kilka przypadków wystąpienia zapalenia trzustki u osób leczonych innymi produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu. W związku z tym należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia trzustki u pacjentów leczonych somapacitanem, u których podczas leczenia wystąpi niewyjaśniony ból brzucha.

Złuszczenie głowy kości udowej

U szybko rosnących dzieci i pacjentów z zaburzeniami hormonalnymi, w tym z GHD, złuszczenie głowy kości udowej może występować częściej niż w populacji ogólnej. Dzieci, u których podczas leczenia somapacitanem występuje przewlekły ból biodra/kolana i/lub utykanie, powinny zostać zbadane przez lekarza.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Dane z badania interakcji przeprowadzonego u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu sugerują, że podawanie hormonu wzrostu może zwiększyć klirens substancji, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450. W największym stopniu zwiększeniu może ulec klirens substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 (np. steroidów płciowych, kortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych i cyklosporyny), co prowadzi do obniżenia stężenia tych substancji w osoczu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.

Glikokortykoidy

Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu, co może prowadzić do wystąpienia objawów wcześniej nierozpoznanej ośrodkowej niedoczynności nadnerczy lub powodować nieskuteczność małych dawek glikokortykoidów podawanych w terapii zastępczej, patrz punkt 4.4.

Doustne estrogeny

U pacjentek stosujących doustne estrogeny może być konieczna większa dawka somapacitanu do osiągnięcia celów terapeutycznych, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Produkty przeciwhiperglikemiczne

Dawki leków przeciwhiperglikemicznych, w tym insuliny, mogą wymagać dostosowania w przypadku jednoczesnego stosowania somapacitanu, ponieważ somapacitan może zmniejszać wrażliwość na insulinę, patrz punkty 4.4 i 4.8.

Inne

Na skuteczność metaboliczną somapacitanu może również wpływać jednoczesne leczenie innymi hormonami, np. testosteronem i hormonami tarczycy, patrz punkt 4.4.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania somapacitanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, patrz punkt 5.3. Produkt leczniczy Sogroya nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy somapacitan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie somapacitanu do mleka, patrz punkt 5.3. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Podejmując decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu podawania produktu leczniczego Sogroya należy uwzględnić korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania somapacitanu i jego potencjalnego wpływu na płodność. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów, patrz punkt 5.3.

Sogroya nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego (ang. Adverse Drug Reactions, ADRs) są (w kolejności malejącej [dzieci i młodzież z GHD, dorośli z GHD]) ból głowy (12%, 12%), ból kończyny (9%, nd), niedoczynność tarczycy (5%, 2%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5%, 1%), obrzęk obwodowy (3%, 4%), ból stawów (2%, 7%), hiperglikemia (2%, 1%), zmęczenie (2%, 6%) i niewydolność kory nadnerczy (1,5%, 3%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 2 pochodzą z danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych podczas jednego trwającego kluczowego badania III fazy (52 tygodnie) z udziałem dzieci i młodzieży z GHD (wiek wyjściowy: 2,5 do 11 lat); działania niepożądane dotyczą leczenia somapacitanem. Częstość występowania działań niepożądanych została obliczona na podstawie częstości występowania w kluczowym badaniu III fazy. Wymienione w Tabeli 3 działania niepożądane oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania zebranych z trzech zakończonych badań III fazy u dorosłych pacjentów z GHD (wiek wyjściowy: 19 do 77 lat).

Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz konwencji dotyczącej częstości określonych jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 2: Działania niepożądane pochodzące z badania klinicznego III fazy z udziałem dzieci i młodzieży z GHD

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy* Niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Ból stawów= Ból kończyny**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy*= Reakcje w miejscu wstrzyknięcia*# Zmęczenie=

*Ogólnie były to działania niepożądane nieciężkie, o łagodnym przebiegu i przemijające #Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: zasinienie w miejscu wstrzyknięcia (1,5%), ból w miejscu wstrzyknięcia (1,5%), krwiak w miejscu wstrzyknięcia (1,5%) i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (0,8%) **Głównie lekki ból nogi

Tabela 3: Działania niepożądane pochodzące z trzech zakończonych badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów z GHD

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność kory nadnerczy Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hiperglikemia*
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje	Zespół cieśni nadgarstka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka* Pokrzywka*	Lipohipertrofia*= Świąd*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Ból stawów Ból mięśni Sztywność mięśni*	Sztywność stawów=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy= Zmęczenie Astenia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

*Ogólnie były to działania niepożądane nieciężkie, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i przemijające

Opis wybranych działań niepożądanych

Obrzęk obwodowy Obrzęk obwodowy obserwowano często (3% wśród dzieci i młodzieży z GHD i 4% wśród dorosłych pacjentów z GHD). U pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu występuje deficyt płynu pozakomórkowego. Po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu deficyt ten ulega wyrównaniu, więc może pojawić się zatrzymanie płynów w organizmie i obrzęk obwodowy. Objawy te są zwykle przemijające, zależne od dawki i mogą wymagać tymczasowego zmniejszenia dawki.

Niedoczynność kory nadnerczy Niedoczynność kory nadnerczy obserwowano często (1,5% wśród dzieci i młodzieży z GHD i 3% wśród dorosłych pacjentów z GHD), patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania somapacitanu ustalono u dzieci i młodzieży, w wieku 3 lata i powyżej, z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi GHD. Profil bezpieczeństwa stosowania somapacitanu u pacjentów z GHD poniżej 3 lat nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania somapacitanu jest ograniczone.

Na podstawie doświadczenia wynikającego ze stosowania produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu podawany raz na dobę, może wystąpić krótkotrwałe przedawkowanie z początkowo małym, a następnie z dużym stężeniem glukozy we krwi. Obniżenie stężenia glukozy stwierdzono w badaniach biochemicznych, bez klinicznych objawów hipoglikemii. Długotrwałe przedawkowanie może spowodować wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających znanym skutkom nadmiaru ludzkiego hormonu wzrostu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatropina i agoniści somatropiny, Kod ACT: H01AC07.

Mechanizm działania

Somapacitan jest długodziałającą rekombinowaną pochodną ludzkiego hormonu wzrostu. Składa się ze 191 aminokwasów podobnych do endogennego ludzkiego hormonu wzrostu, z pojedynczym podstawieniem w łańcuchu aminokwasów (L101C), do którego przyłączony jest fragment wiążący albuminę. Fragment wiążący albuminę (łańcuch boczny) składa się z fragmentu kwasu tłuszczowego i hydrofilowego elementu dołączonego w pozycji 101 białka. Somapacitan działa bezpośrednio przez receptor hormonu wzrostu (ang. growth hormon (GH)) i (lub) pośrednio przez IGF-1 wytwarzany we wszystkich tkankach, ale głównie przez wątrobę. Leczenie niedoboru hormonu wzrostu somapacitanem pozwala osiągnąć normalizację składu ciała (tj. zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej i zwiększenie beztłuszczowej masy ciała) i czynności metabolicznej.

Somapacitan pobudza wzrost szkieletowy u dzieci i młodzieży z GHD poprzez oddziaływanie na chrząstki wzrostowe kości (nasady kości), patrz punkt 5.3.

Działanie farmakodynamiczne

IGF-1 Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) jest uznanym biomarkerem oceny skuteczności leczenia GHD. Podanie somapacitanu indukuje dawkozależną odpowiedź IGF-1.

Stan stacjonarny odpowiedzi IGF-1 osiągany jest po 1-2 cotygodniowych dawkach. Wartości IGF-1 zmieniają się w ciągu tygodnia. Odpowiedź IGF-1 jest największa po 2 do 4 dni. Profil IGF-1 podczas leczenia hormonem wzrostu podawanym codziennie jest inny niż podczas leczenia somapacitanem, patrz rysunek 1.

U dzieci i młodzieży z GHD somapacitan indukuje dawkozależną liniową odpowiedź IGF-1, przy czym zmiana średnio o 0,02 mg/kg powoduje zmianę wartości wskaźnika odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,32.

somapacitan somatropina Dni w stanie równowagi

Rysunek 1: Modelowane profile IGF-1 w stanie równowagi dla somapacitanu i somatropiny (w oparciu o dane dotyczące dorosłych pacjentów z GHD)

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dzieci i młodzież z GHD REAL 4 (III faza) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania somapacitanu podawanego raz na tydzień w leczeniu dzieci i młodzieży z GHD oceniano w trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym III fazy, w grupach równoległych, z aktywną grupą kontrolną (REAL 4) z udziałem 200 pacjentów uprzednio nieleczonych. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej somapacitan raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień (N=132) lub somatropinę raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę (N=68).

Wyjściowo, na początku badania średni wiek 200 pacjentów wynosił 6,4 lat (zakres: od 2,5 do 11 lat). Chłopcy stanowili 74,5% pacjentów.

Roczne tempo wzrostu w 52. tygodniu stosowania somapacitanu i somatropiny było zbliżone (Tabela 4).

Tabela 4: Wyniki dotyczące wzrostu dzieci i młodzieży z GHD w 52. tygodniu badania

	Somapacitan podawany raz w tygodniu (N=132)=	Somatropina podawana raz na dobę (N=68)=	Oszacowana różnica w leczeniu (95% CI) (somapacitan minus somatropina)
Roczne tempo wzrostu (cm/rok)	11,2	11,7=	J0,5 [J1,1;=0,2z=

Zgodnie z niniejszym, zmiany odnośnie wartości SDS wzrostu i IGF-1 SDS względem wartości wyjściowej w 52. tygodniu stosowania somapacitanu i somatropiny były także zbliżone (Tabela 5).

Tabela 5: Wartość SDS wzrostu i IGF-1 SDS u badanych dzieci i młodzieży z GHD – 52 tygodnie badania

	Somapacitan podawany raz w tygodniu (N=132)	Somatropina podawana raz na dobę (N=68)	Oszacowana różnica wleczeniu (95% CI) (somapacitan minus somatropina)
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) wzrostu, wartość wyjściowaa	-2,99=	J3I47=	=
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) wzrostu, zmiana względem wartości wyjściowej	1,25	1,30	-0,05 [-0,18; 0,08]
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) IGF-1, wartość wyjściowaa	-2,03=	JOI33=	=
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) IGF-1, 52 tydzieńa	0,28	0,10
Zmiana wskaźnika odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 względem wartości wyjściowej	2,36	2,33	0,03 [-0,30; 0,36]

a Obserwowana średnia

Zdecydowana większość pacjentów (96,9%) wśród dzieci i młodzieży biorących udział w badaniu osiągnęła średnią wartość IGF-1 SDS w prawidłowym zakresie (-2 do +2) po 52 tygodniach leczenia somapacitanem podawanym raz na tydzień (Tabela 6). U niewielkiej liczby pacjentów średnia wartość IGF-1 SDS wynosiła powyżej +2 (2,3%) i u żadnego pacjenta średnia wartość IGF-1 SDS nie wynosiła powyżej +3.

Tabela 6: Średnie wartości IGF-1 SDS po 52 tygodniach leczenia somapacitanem podawanym raz na tydzień u badanych dzieci i młodzieży z GHD

Zakres wartości IGF-1 SDS	Średnia osiągnięta w 52. tygodniu (N=132)=
<JO=	MI8%=
J2 do=M=	21I2%=
0 do=⬲=	75I8%=
H2do=+3=	OI3%=
>+3=	M=

REAL 3 (II faza) Badanie kliniczne złożone z 26-tygodniowej fazy głównej i 26-tygodniowej fazy przedłużonej, z 4 ramionami terapeutycznymi, z grupami równoległymi, w którym somapacitan podawany był raz na tydzień w dawkach 0,04, 0,08 i 0,16 mg/kg/tydzień, a w aktywnym ramieniu kontrolnym podawano somatropinę raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę, ukończyło łącznie 59 pacjentów z GHD uprzednio nieleczonych hormonem wzrostu (dzieci i młodzież). Pacjenci kontynuowali uczestnictwo w grupach równoległych, w 104-tygodniowej fazie przedłużonej oceniającej bezpieczeństwo stosowania, prowadzonej metodą otwartej próby, w której somapacitan podawany był w dawce 0,16 mg/kg/tydzień, a somatropina - podawana raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę. Wszyscy pacjenci zostali następnie włączeni do 208-tygodniowej długoterminowej fazy przedłużonej oceniającej bezpieczeństwo stosowania, w której somapacitan podawany był raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień.

Ciągłe korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania somapacitanu podawanego raz na tydzień obserwowano do co najmniej 208. tygodnia. Wartość SDS wzrostu wyniosła -1,06 (zmiana względem wartości wyjściowej: 2,85) u 38 pacjentów.

Wzrost osiągnięty w tygodniu 208. przez pacjentów, którym leczenie w tygodniu 156. zmieniono z somatropiny podawanej raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę na somapacitan podawany raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień wskazuje, że korzyści terapeutyczne z leczenia hormonem wzrostu podawanym codziennie i po zmianie na somapacitan podawany raz na tydzień są podobne.

Średnia wartość IGF-1 SDS mieściła się w granicach normy we wszystkich grupach.

Dorośli z GHD W 34-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu otwartym z lekiem aktywnym zrandomizowanych (w stosunku 2:1:2) zostało 301 uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z GHD, 300 z nich otrzymało podawany raz w tygodniu somapacitan lub placebo lub podawaną codziennie somatropinę przez 34-tygodniowy okres leczenia (główna faza badania). Średnia wieku populacji pacjentów wynosiła 45,1 lat (23–77 lat; 41 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych), 51,7% stanowiły kobiety, a u 69,7% pacjentów GHD wystąpiło w wieku dorosłym. W sumie 272 dorosłych pacjentów z GHD, którzy ukończyli 34-tygodniową fazę główną badania, wzięło również udział w 53-tygodniowym otwartym badaniu rozszerzającym. U pacjentów otrzymujących placebo zastosowano somapacitan, a pacjenci otrzymujący somatropinę zostali ponownie zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy leczonej somapacitanem albo somatropiną.

Efekty kliniczne dotyczące głównych punktów końcowych obserwowane podczas głównej fazy leczenia (Tabela 7) i podczas fazy leczenia rozszerzającego (Tabela 8) przedstawiono poniżej.

Tabela 7: Wyniki po 34 tygodniach

Różnica między somapacitanem a placebo [95% CI] Wartość p	Różnica między somapacitanem a somatropiną [95% CI]

Zmiana po 34 tygodniach somapacitan somatropina Placebo w stosunku do wartości wyjścioweja

Liczba uczestników 120 119 61 (N)

% zawartość tłuszczu -1,53 1,17 trzewnego -1,06 -2,23 0,47 [-2,68; -0,38] [0,23; 2,11] (Pierwszorzędowy 0,0090b punkt końcowy) -14 -1 Trzewna tkanka -10 -9 3 [-21; -7] [-7; 4] tłuszczowa (cm2) 679= 96= Przyrost masy mięśni 558 462 -121 [340; 1,019] [-182; 374] szkieletowych (g) c 1144 49= Beztłuszczowa masa 1394 1345 250 [459; 1 829] [-513; 610] ciała (g) 2,40 0,02 Wartość IGF-1 SDS 2,40 2,37 -0,01 [2,09; 2,72] [-0,23; 0,28]

Skróty: N = liczba uczestników uwzględniona w pełnej analizie, CI = przedział ufności, DM = cukrzyca. IGF-1 SDS: wartość wskaźnika odchylenia standardowego insulinopodobnego czynnika wzrostu 1. a Parametry składu ciała oparte na badaniu obrazowym metodą dwufotonowej absorpcjometrii rentgenowskiej (ang. dual-energy X-ray absorptiometry, DXA). b Wyjściowo porównywano zmianę odsetka tłuszczu trzewnego (%) w stosunku do wartości wyjściowej dla somapacitanu i placebo. Zmiany dotyczące odsetka tłuszczu trzewnego (%) mierzonego od wartości wyjściowej do 34-go tygodnia oceniano z użyciem modelu analizy kowariancji z uwzględnieniem leczenia, rodzaju niedoboru hormonu wzrostu, płci, regionu świata, obecności cukrzycy, a także płci w zależności od regionu i obecności cukrzycy, jako czynnikami zmiennymi w stosunku do wartości wyjściowej, gdzie przy zastosowaniu techniki wielokrotnych imputacji brakujące dane z 34-go tygodnia uzyskano na podstawie danych w grupie placebo.

Analiza post-hoc podgrup dotycząca zmian w stosunku do wartości wyjściowej odsetka tłuszczu trzewnego (%) w porównaniu do placebo w 34. tygodniu wykazała szacowaną różnicę w leczeniu (somapacitan-placebo) na poziomie -2,49% [-4,19; -0,79] u mężczyzn, -0,80% [-2,99; 1,39] u kobiet niestosujących estrogenów doustnych, -1,44% [-3,97; 1,09] u kobiet przyjmujących estrogeny doustne.

Tabela 8: Wyniki po 87 tygodniach

Zmiana po 87 tygodniach w stosunku do wartości wyjścioweja	somapacitan/ somapacitan	somatropina/ somatropina	placebo/ somapacitan	somatropina/ somapacitan	Różnica między somapacitan/ somapacitan a somatropina/somat x95%⁃fz
Liczba uczestników (N) 1,15 % zawartość tłuszczu -1,52 -2,67 -2,28 -1,35 [-0,10; 2,40] trzewnego 0,22 Trzewna tkanka -6,64 -6,85 -10,21 -8,77 [-10; 10] tłuszczowa (cm2) 97,02= Przyrost masy mięśni 546,11 449,09 411,05 575,80 [-362; 556] szkieletowych (g) 433,32= Beztłuszczowa masa 1739,05 1305,73 1660,56 1707,82 [-404; 1271] ciała (g)

ropina 114 52 54 51 a Parametry składu ciała oparte na badaniu obrazowym metodą DXA.

Obserwowane i symulowane wartości IGF-1 SDS w badaniu klinicznym W głównej fazie badania klinicznego wartości IGF-1 SDS równe 0 lub powyżej uzyskano u 53% dorosłych pacjentów z GHD leczonych somapacitanem po 8-tygodniowym okresie dostosowywania dawki. Odsetek ten był jednak niższy w poszczególnych podgrupach, takich jak kobiety stosujące estrogeny doustne (32%) oraz dorośli pacjenci z GHD ujawnionym w dzieciństwie (39%) (Tabela 9). Analizy symulacyjne post-hoc wskazały, że odsetek dorosłych pacjentów z GHD osiągających wartość IGF-1 SDS powyżej 0 powinien być wyższy w przypadku, gdyby dozwolone było dostosowywanie dawki somapacitanu powyżej 8 tygodni. W analizie symulacyjnej przyjęto, że dostosowywanie dawki somapacitanu było dobrze tolerowane u wszystkich pacjentów, aż do osiągnięcia docelowej wartości IGF-1 SDS lub dawki 8 mg somapacitanu na tydzień.

Tabela 9: Odsetek dorosłych pacjentów z GHD leczonych somapacitanem z wartościami IGF-1 SDS powyżej 0

		Kobiety niestosujące estrogenów doustnych	Kobiety stosujące estrogeny doustne	GHD u dorosłych ujawniony w dzieciństwie	GHD u dorosłych ujawniony u dorosłych
Obserwacjaa	71%	46%	32%	39%	60%
Symulacja post hoc

Podgrupy Mężczyźni Wszyscy

53% 100% 96% 70% 84% 92% 90% a Badanie zaprojektowano tak, aby dostosowywanie dawki dotyczyło wartości IGF-1 SDS powyżej -0,5

Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca dla każdego pacjenta jest inna i uzależniona od płci pacjenta. Średnia dawka podtrzymująca somapacitanu w badaniach klinicznych III fazy wynosiła 2,4 mg/tydzień.

Dzieci i młodzież oraz dorośli z GHD Bezpieczeństwo stosowania Profil bezpieczeństwa somapacitanu odpowiada dobrze znanemu profilowi bezpieczeństwa somatropiny. Nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji o bezpieczeństwie, patrz punkt 4.8.

Immunogenność Przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA) wykrywano niezbyt często u dzieci i młodzieży (16/132). Żadne z tych przeciwciał nie było przeciwciałem neutralizującym. Nie zaobserwowano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania. U dorosłych pacjentów nie wykryto przeciwciał przeciwlekowych.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sogroya we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

somapacitanu umożliwiają podawanie raz na tydzień. Odwracalne wiązanie z endogenną albuminą opóźnia eliminację somapacitanu, a tym samym przedłuża okres półtrwania in vivo i czas działania. Farmakokinetykę somapacitanu po podaniu podskórnym badano podczas stosowania dawek od 0,02 do 0,16 mg/kg/tydzień u dzieci i młodzieży (2,5 do 14 lat) oraz dawek od 0,01 do 0,32 mg/kg u zdrowych dorosłych oraz dawek do 0,12 mg/kg u dorosłych pacjentów z GHD. Podsumowując, somapacitan charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką w całym zakresie badanych dawek. Jednakże w klinicznie istotnym zakresie dawek u dorosłych pacjentów z GHD farmakokinetyka somapacitanu jest w przybliżeniu liniowa.

U dzieci i młodzieży z GHD dawka somapacitanu wynosząca 0,16 mg/kg/tydzień odpowiada średniemu stężeniu 80,2 ng/ml, a u dorosłych z GHD dawki somapacitanu w klinicznie istotnym zakresie odpowiadają średniemu stężeniu 0,1-36,2 ng/ml.

Wchłanianie

U dorosłych pacjentów z GHD oraz dzieci i młodzieży z GHD mediana t max wynosiła od 4 do 25,5 godzin w dawkach od 0,02 mg/kg/tydzień do 0,16 mg/kg/tydzień. Stan równowagi ekspozycji był osiągany po 1-2 podaniach raz na tydzień. Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej somapacitanu u ludzi.

Dystrybucja

Somapacitan silnie wiąże się (> 99%) z białkami osocza i przypuszcza się, że jest dystrybuowany jak albumina. Na podstawie analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej szacowana objętość dystrybucji (V/F) wynosiła 1,7 l u dzieci i młodzieży z GHD oraz 14,6 l u dorosłych z GHD.

Eliminacja

Po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym dawek 0,16 mg/kg/tydzień końcowy okres półtrwania wynosił około 34 godzin u dzieci i młodzieży z GHD. Końcowy okres półtrwania oszacowano na podstawie średnich geometrycznych na około 2 do 3 dni w stanie równowagi u pacjentów z GHD (dzieci i młodzieży oraz dorosłych) (dawki: od 0,02 do 0,12 mg/kg).

Somapacitan pozostaje w krążeniu przez około 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Po podaniu wielokrotnym obserwowano małą akumulację somapacitanu lub jej brak (średni współczynnik akumulacji: 1-2).

Metabolizm

Somapacitan jest intensywnie metabolizowany przez degradację proteolityczną i rozszczepienie wiązania łącznika pomiędzy peptydem a albuminą.

Somapacitan jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem. Nie stwierdzono niezmienionego somapacitanu w moczu, który jest główną drogą wydalania (81%), ani w kale, w którym stwierdzono 13% metabolitów somapacitanu, co wskazuje na pełny metabolizm przed wydaleniem.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież z GHD Na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podczas dawkowania ustalonego w oparciu o masę ciała.

Dorośli z GHD Wiek Ekspozycja u osób w wieku powyżej 60 lat jest wyższa (29%) niż u osób młodszych po tej samej dawce somapacitanu. Mniejsza dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 60 lat jest opisana w punkcie 4.2.

Płeć U kobiet, a w szczególności kobiet przyjmujących doustne estrogeny, ekspozycja jest niższa (53% w przypadku kobiet przyjmujących doustne estrogeny i 30% w przypadku kobiet niestosujących doustnych estrogenów) niż u mężczyzn przy tej samej dawce somapacitanu. Wyższa dawka początkowa dla kobiet przyjmujących doustne estrogeny jest opisana w punkcie 4.2.

Rasa Nie było różnicy w zakresie ekspozycji na somapacitan i odpowiedź IGF-1 między Japończykami a pacjentami rasy białej. Pomimo wyższej ekspozycji u Azjatów niebędących Japończykami w porównaniu do osób rasy białej przy tej samej dawce somapacitanu, osoby rasy białej, Japończycy i Azjaci niebędący Japończykami potrzebowali takich samych dawek, aby osiągnąć podobny poziom IGF-1. Z tego względu nie ma zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na rasę.

Pochodzenie etniczne Pochodzenie etniczne (4,5 % osób pochodzenia latynoamerykańskiego lub latynoskiego [15 osób otrzymało somapacitan]) nie było przedmiotem oceny w fazie badań klinicznych z powodu małej wielkości próby.

Masa ciała Chociaż ekspozycja u osób o małej masie ciała była wyższa w porównaniu do osób o dużej masie ciała podczas stosowania takiej samej dawki somapacitanu, pacjenci o masie ciała od 35 kg do 150 kg potrzebowali takich samych dawek, aby osiągnąć podobny poziom IGF-1. Z tego względu brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na masę ciała.

Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na somapacitan w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi była większa u pacjentów z niewydolnością nerek, w szczególności u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy, gdzie stosunek wskaźników AUC w odniesieniu do prawidłowej 0-168h czynności nerek wynosił odpowiednio 1,75 i 1,63. Z zasady, ekspozycja na somapacitan rosła wraz ze spadkiem współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Wyższe poziomy IGF-1 AUC 0-168h zaobserwowano u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy, gdzie wskaźniki w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosiły odpowiednio 1,35, 1,40 i 1,24. Ze względu na niewielkie zwiększenie IGF-1 w powiązaniu z niskimi zalecanymi dawkami początkowymi i indywidualnym dostosowywaniem dawki somapacitanu, brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na somapacitan w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi była wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdzie wskaźnik AUC 0-168h wynosił 4,69 oraz Cmax 3,52, w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Niższe poziomy IGF-1 stymulowane somapacitanem obserwowano u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (stosunek do normy wynosił 0,85 dla łagodnych i 0,75 dla umiarkowanych zaburzeń).

Ze względu na niewielkie zmniejszenie IGF-1 w powiązaniu z indywidualnym dostosowywaniem dawki somapacitanu, brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rozwoju przed i pourodzeniowym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości somapacitanu.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność samców i samic szczurów podczas stosowania dawki powodującej co najmniej 13- i 15-razy większą ekspozycję niż przewidywana maksymalna ekspozycja kliniczna podczas stosowania dawki 8 mg/tydzień u mężczyzn i kobiet. Jednak w przypadku wszystkich dawek obserwowano nieregularny cykl menstruacyjny u osobników żeńskich.

Nie znaleziono dowodów na uszkodzenie płodu, gdy ciężarnym szczurom i królikom podawano podczas organogenezy somapacitan podskórnie w dawkach prowadzących do ekspozycji znacznie (co najmniej 18-krotnie) przekraczającej przewidywaną ekspozycję przy maksymalnej dawce klinicznej 8 mg/tydzień. Podczas stosowania dużych dawek prowadzących do ekspozycji co najmniej 130 krotnie przekraczającej przewidywaną maksymalną ekspozycję kliniczną przy dawce 8 mg/tydzień, u młodych potomków samic szczurów otrzymujących somapacitan stwierdzono krótkie/wygięte/pogrubione kości długie. Wiadome jest, że takie zmiany u szczurów ustępują po urodzeniu i należy je traktować jako niewielkie wady rozwojowe, a nie trwałe nieprawidłowości. Wzrost płodów był ograniczony, gdy ciężarnym królikom podawano podskórnie somapacitan przy ekspozycji co najmniej 9-krotnie większej niż przewidywana ekspozycja po maksymalnej dawce klinicznej 8 mg/tydzień.

U szczurów w okresie laktacji metabolity somapacitanu były wydzielane do mleka, ale w mniejszym stopniu niż do osocza (do 50% poziomu w osoczu).

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Mannitol Poloksamer 188 Fenol Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym otwarciu 6 tygodni. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Produkt leczniczy Sogroya przechowywać w opakowaniu zewnętrznym z nałożoną na wstrzykiwacz nasadką w celu ochrony przed światłem.

Przed i po pierwszym otwarciu Jeśli przechowywanie w lodówce nie jest możliwe (np. podczas przemieszczania się), produkt leczniczy Sogroya może być tymczasowo przechowywany w temperaturach do 30°C łącznie do 72 godzin (3 dni). Po przechowywaniu w tej temperaturze ponownie włożyć produkt leczniczy Sogroya do lodówki. W przypadku przechowywania poza lodówką, a następnie ponownego umieszczenia w lodówce, łączny całkowity czas przechowywania poza lodówką nie powinien przekraczać 3 dni, co należy uważnie kontrolować. Wstrzykiwacz Sogroya należy wyrzucić, jeśli produkt był przechowywany w temperaturze do 30°C przez więcej niż 72 godziny (3 dni) lub był przechowywany przez pewien czas w temperaturze powyżej 30°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Produkt leczniczy Sogroya przechowywać w opakowaniu zewnętrznym z nałożoną na wstrzykiwacz nasadką w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 ml roztworu w szklanym wkładzie (bezbarwne szkło typu 1) z tłokiem wykonanym z gumy chlorobutylowej i korkiem wykonanym z gumy bromobutylowej/izoprenowej, zabezpieczonym aluminiowym kapslem. Wkład jest elementem wielodawkowego, jednorazowego wstrzykiwacza wykonanego z polipropylenu, poliacetalu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitrylo-butadieno-styrenowego; wstrzykiwacz zawiera dodatkowo dwie metalowe sprężyny. Wkład jest stałym elementem wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego.

Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze turkusowym.

Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze żółtym.

Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze: rubinowa czerwień.

Wielkości opakowań: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i opakowanie zbiorcze z 5 (5 opakowań po 1 sztuce) wstrzykiwaczami półautomatycznymi napełnionymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania tylko przez jedną osobę.

Nie należy stosować produktu leczniczego Sogroya, jeśli roztwór nie jest przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego i jeśli nie jest wolny od widocznych cząstek.

Produktu leczniczego Sogroya nie stosować, jeśli był on zamrożony.

Nie wolno wyjmować wkładu z wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego celem ponownego napełnienia.

Przed każdym użyciem należy założyć igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Po każdym wstrzyknięciu należy zdjąć igłę i przechowywać wstrzykiwacz bez założonej igły. Może to zapobiec blokowaniu się igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekaniu roztworu i niedokładnemu dawkowaniu. W przypadku zablokowania się igły pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w instrukcji użycia znajdującej się w ulotce dołączonej do opakowania.

Opakowanie nie zawiera igieł. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Sogroya przeznaczony jest do stosowania z jednorazowymi igłami o długości od 4 mm do 8 mm i grubości od 30G do 32G.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1501/001 EU/1/20/1501/002 EU/1/20/1501/003 EU/1/20/1501/004 EU/1/20/1501/005 EU/1/20/1501/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 marca 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.