Sotyktu

Każda tabletka powlekana zawiera 6 mg deukrawacytynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 44 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Różowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8 mm, z wytłoczonym napisem „BMS 895” i „6 mg” w dwóch wierszach po jednej stronie i niezapisana po drugiej stronie.

Łuszczyca plackowata

Produkt leczniczy SOTYKTU jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dorosłych, którzy są kandydatami do leczenia systemowego.

Łuszczycowe zapalenie stawów

Produkt leczniczy SOTYKTU, stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. psoriatic arthritis, PsA) u osób dorosłych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic drugs, DMARD) (patrz punkt 5.1).

Leczenie powinno być rozpoczynane pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu schorzeń, w których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego SOTYKTU.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 6 mg przyjmowane doustnie raz na dobę.

Jeśli po upływie 24 tygodni u pacjenta nie stwierdza się korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Odpowiedź pacjenta na leczenie należy regularnie poddawać ocenie.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych) (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne w przypadku pacjentów w wieku ≥ 75 lat jest bardzo ograniczone, toteż należy zachowywać ostrożność podczas stosowania deukrawacytynibu w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych dializie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania deukrawacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności deukrawacytynibu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich rozkruszać, kroić ani gryźć.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne zakażenia (np. czynna gruźlica, patrz punkt 4.4).

Zakażenia

Deukrawacytynib może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8).

Nie należy rozpoczynać leczenia deukrawacytynibem u pacjentów z jakimkolwiek znaczącym klinicznie czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia lub poddania odpowiedniemu leczeniu (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającym zakażeniem w wywiadzie należy zachować ostrożność w przypadku rozważania stosowania deukrawacytynibu.

Pacjentów leczonych deukrawacytynibem należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących zakażenie zwrócili się do lekarza. Jeśli u pacjenta wystąpi istotne klinicznie zakażenie lub brak odpowiedzi na standardowe leczenie, należy pacjenta uważnie monitorować i nie podawać mu deukrawacytynibu do czasu ustąpienia zakażenia.

Ocena przed leczeniem pod kątem gruźlicy

Przed rozpoczęciem leczenia deukrawacytynibem pacjentów należy ocenić pod kątem zakażenia gruźlicą (TB). Nie należy podawać deukrawacytynibu pacjentom z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3). Leczenie utajonej gruźlicy należy rozpocząć przed podaniem deukrawacytynibu. Należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem stosowania deukrawacytynibu u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić odpowiedniego przebiegu leczenia. Pacjentów otrzymujących deukrawacytynib należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnej gruźlicy.

Nowotwory złośliwe

W badaniach klinicznych z zastosowaniem deukrawacytynibu obserwowano przypadki nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków i niemelanocytowych nowotworów skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Nie wiadomo, czy hamowanie działania kinazy tyrozynowej 2 (TYK2) może mieć związek z działaniami niepożądanymi dotyczącymi hamowania działania kinaz janusowych (JAK). W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną inhibitora JAK, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego obserwowano większą częstość występowania nowotworów, w szczególności raka płuca, chłoniaka i niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC), niż w przypadku pacjentów leczonych inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (TNF).

Dostępne dane kliniczne pozwalające ocenić potencjalny związek ekspozycji na deukrawacytynib z rozwojem nowotworów złośliwych są ograniczone. Trwają oceny bezpieczeństwa długoterminowego. U pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia, należy rozważyć ryzyka i korzyści wynikające z leczenia deukrawacytynibem.

Poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular events, MACE), zakrzepica żył głębokich (DVT) i zatorowość płucna (PE)

Nie wiadomo, czy hamowanie działania kinazy TYK2 może mieć związek z działaniami niepożądanymi dotyczącymi hamowania działania kinaz JAK. W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną inhibitora JAK, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo naczyniowego obserwowano większą częstość występowania zdarzenia MACE definiowanego jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego i nieprowadzącego do zgonu udaru oraz zależną od dawki większą częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym DVT i PE, niż w przypadku inhibitorów TNF.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem deukrawacytynibu nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia zdarzeń MACE, DVT ani PE. Trwają oceny długoterminowego bezpieczeństwa deukrawacytynibu. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia deukrawacytynibem.

Szczepienia

Przed rozpoczęciem leczenia deukrawacytynibem należy rozważyć wykonanie wszystkich szczepień ochronnych odpowiednich dla danego wieku, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Należy unikać stosowania żywych szczepionek u pacjentów leczonych deukrawacytynibem. Nie oceniono reakcji na szczepionki żywe i inaktywowane.

Substancje pomocnicze

Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania kliniczne wskazują, że deukrawacytynib nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami w przypadku jednoczesnego stosowania z poniższymi produktami leczniczymi i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Wpływ deukrawacytynibu na inne produkty lecznicze

Deukrawacytynib nie wpływa znacząco na stężenie w osoczu rozuwastatyny (substrat BCRP i OATP) i metotreksatu (substrat BCRP i transporterów nerkowych), mykofenolanu mofetylu (MMF; substrat CES1 i CES2), metforminy (substrat transportu leków zależnego od MATE2K w nerkach i OCT1 w wątrobie) lub doustnych produktów antykoncepcyjnych (octan noretyndronu i etynyloestradiol).

Wpływ innych produktów leczniczych na deukrawacytynib

Produkty lecznicze będące inhibitorami lub induktorami enzymów CYP bądź transporterów takich jak cyklosporyna (podwójny inhibitor P-gp / białka oporności raka piersi [BCRP]), fluwoksamina (silny inhibitor CYP 1A2), rytonawir (umiarkowany induktor CYP 1A2), diflunisal (inhibitor UGT 1A9), pirymetamina (inhibitor OCT1), famotydyna (antagonista receptora H2) lub rabeprazol (inhibitor pompy protonowej) nie wpływają znacząco na ekspozycję na deukrawacytynib w osoczu (patrz punkt 5.2).

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania deukrawacytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania deukrawacytynibu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Deukrawacytynib i jego metabolit (BMT-153261) przenikają do mleka kobiecego (patrz punkt 5.2). Szacowana względna dawka dobowa dla niemowląt odpowiada 12% dawki dla matki.

Wpływ deukrawacytynibu na organizm noworodków/niemowląt jest nieznany.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie deukrawacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie oceniano wpływu deukrawacytynibu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Deukrawacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (18,9% w badaniach dotyczących łuszczycy plackowatej i 15,1% w badaniach dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów). Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych deukrawacytynibem był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z łuszczycą plackowatą. Długoterminowy profil bezpieczeństwa stosowania deukrawacytynibu był podobny i zgodny z wcześniejszymi doświadczeniami.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane deukrawacytynibu pochodzące z badań klinicznych (patrz Tabela 1.) sklasyfikowano według układów i narządów MedDRA oraz według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowycha
	Często	Zakażenia wirusem opryszczki pospolitejb
	Niezbyt często	Zapalenie płuc Półpasiec Zapalenie oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Owrzodzenia jamy ustnejc
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka trądzikopodobnad Zapalenie mieszków włosowych
Badania diagnostyczne	Często	Wzrost stężenia kinazy kreatynowej we krwi
a Do zakażeń górnych dróg oddechowych zalicza się zapalenie jamy nosowoJgardłowej, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie zatok, ostre zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie migdałków, ropień okołomigdałkowy, zapalenie krtani, zapalenie tchawicy, zapalenie gardła i migdałków oraz zapalenie nosa i tchawicy. b Do zakażeń wirusem opryszczki pospolitej zalicza się opryszczkę jamy ustnej, opryszczkę pospolitą, opryszczkę narządów płciowych, opryszczka oczna i wirusowe zakażenie opryszczką. c Do owrzodzeń jamy ustnej należą: afta, wrzód w jamie ustnej, owrzodzenie języka i zapalenie jamy ustnej. d Do wysypki trądzikopodobnej zalicza się trądzik, trądzik pospolity, wysypkę, trądzik różowaty, krosty, wysypkę krostkową, wysypkę grudkową i grudki.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia W badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2 (patrz punkt 5.1) w ciągu pierwszych 16 tygodni zakażenia wystąpiły u 29,1% pacjentów w grupie otrzymującej deukrawacytynib (116,0 zdarzeń na 100 osobolat) w porównaniu z 21,5% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (83,7 zdarzeń na 100 osobolat). Większość zakażeń nie miała poważnego przebiegu, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane i nie prowadziło do przerwania stosowania deukrawacytynibu. Częstość występowania poważnych zakażeń w grupie otrzymującej deukrawacytynib wynosiła 0,6% (2,0 zdarzenia na 100 osobolat), a w grupie otrzymującej placebo – 0,5% (1,6 zdarzenia na 100 osobolat).

Częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej deukrawacytynib nie zwiększyła się do 52. tygodnia (95,4 zdarzeń na 100 osobolat). Częstość występowania poważnych zakażeń w grupie otrzymującej deukrawacytynib nie zwiększyła się do 52. tygodnia (1,7 zdarzeń na 100 osobolat).

Ogólnie, częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, obserwowana u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych deukrawacytynibem była zgodna z częstością obserwowaną u pacjentów z łuszczycą plackowatą.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

U zdrowych osób deukrawacytynib podawano w pojedynczych dawkach do 40 mg (> 6 razy zalecana dawka u ludzi wynosząca 6 mg/dobę) oraz w dawkach wielokrotnych do 24 mg/dobę (12 mg dwa razy na dobę) przez 14 dni bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę.

W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjentów w celu wykrycia wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Dializa nie powoduje istotnego usunięcia deukrawacytynibu z krążenia ogólnoustrojowego (patrz punkt 5.2).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AF07

Mechanizm działania

Deukrawacytynib selektywnie hamuje TYK2 (TYK2 należy do rodziny kinaz JAK). Deukrawacytynib wiąże się z domeną regulatorową TYK2, stabilizując hamującą interakcję między domeną regulatorową i katalityczną enzymu. Powoduje to allosteryczne hamowanie aktywacji TYK2 za pośrednictwem receptora i jej funkcji w komórkach. TYK2 pośredniczy w sygnalizacji interleukiny-23 (IL-23), interleukiny-12 (IL-12) i interferonów typu I (IFN), które są naturalnie występującymi cytokinami zaangażowanymi w reakcje zapalne i immunologiczne. Deukrawacytynib hamuje uwalnianie cytokin i chemokin prozapalnych.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z łuszczycą deukrawacytynib zmniejszał ekspresję genów związanych z łuszczycą w skórze łuszczycowej, w tym zmniejszał ekspresję genów regulowanych przez szlak IL-23 i IFN typu I. U pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów deukrawacytynib zmniejszał stężenia IL-17A, IL-19 i β-defensyny we krwi po 16 tygodniach leczenia, podawany raz na dobę. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów obserwowano zmniejszenie stężenia we krwi dodatkowych biomarkerów, w tym białka C-reaktywnego (CRP), metaloproteinazy macierzy 3 (MMP3), metaloproteinazy macierzy 1 (MMP1), produktu degradacji kolagenu typu 1 (C1M) i TNF-alfa.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Łuszczyca plackowata

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania deukrawacytynibu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo i apremilastem badaniach klinicznych (POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2) z udziałem pacjentów w wieku 18 lat i starszych z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i kwalifikujących się do leczenia systemowego lub fototerapii. U pacjentów zajęcie powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynosiło ≥ 10%, wskaźnik nasilenia łuszczycy (ang. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 i statyczna ogólna ocena przez lekarza (ang. static Physician’s Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) w 5-punktowej skali ogólnego nasilenia choroby.

W badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2 wzięło udział łącznie 1 686 pacjentów, z których 843 zrandomizowano do leczenia deukrawacytynibem w dawce 6 mg raz na dobę, 422 do leczenia apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę i 421 do leczenia placebo.

W obu badaniach u pacjentów otrzymujących placebo w 16. tygodniu zmieniono leczenie na deukrawacytynib, które kontynuowano do 52. tygodnia. Pacjenci zrandomizowani do przyjmowania apremilastu, którzy nie uzyskali wyniku PASI 50 (POETYK PSO-1) lub PASI 75 (POETYK PSO-2) w 24. tygodniu, przeszli na deukrawacytynib i kontynuowali leczenie do 52. tygodnia. W badaniu POETYK PSO-1 pacjenci zrandomizowani do przyjmowania deukrawacytynibu kontynuowali leczenie do 52. tygodnia. W badaniu POETYK PSO-2 pacjenci leczeni deukrawacytynibem, którzy uzyskali wynik PASI 75 w 24. tygodniu, zostali ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do kontynuacji leczenia deukrawacytynibem (leczenie podtrzymujące) lub przeszli na placebo (wycofanie).

Podstawowa charakterystyka choroby była spójna dla badanej populacji w obu badaniach: większość pacjentów stanowili mężczyźni (67%), średni wiek wynosił około 47 lat, a większość pacjentów była w wieku od 40 lat do 64 lat. 10% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat. Ogólna mediana wyniku PASI wynosiła 18,7, a mediana BSA – 20%. Punktacja wyjściowa w skali sPGA wynosiła 3 (umiarkowana) u 79,8% pacjentów i 4 (ciężka) u 20,2%. Mediana wyniku dla wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynosiła 11. U 18,4% badanych pacjentów stwierdzono w wywiadzie łuszczycowe zapalenie stawów.

W obu badaniach 40% pacjentów otrzymywało wcześniej fototerapię, 42,4% nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia systemowego (w tym biologicznego i (lub) niebiologicznego), 41% otrzymywało wcześniej niebiologiczne leczenie systemowe, a 34,8% otrzymywało wcześniej leczenie biologiczne (16,1% inhibitory TNF, 4,9% inhibitory IL-12/23, 16,6% inhibitory IL-17 i 4,4% inhibitory IL-23).

Pierwszorzędowymi wspólnymi punktami końcowymi w tych dwóch badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali 1) co najmniej 75-procentową poprawę w punktacji PASI (PASI 75) w stosunku do wartości wyjściowej oraz 2) wynik w skali sPGA: skóra czysta lub prawie czysta (0 lub 1) w 16. tygodniu w porównaniu z placebo.

W badaniu POETYK PSO-1 w 16. tygodniu uzyskano poprawę w skali PASI 75 u 58,4% pacjentów otrzymujących deukrawacytynib, 35,1% pacjentów otrzymujących apremilast i 12,7% pacjentów otrzymujących placebo. W 16. tygodniu, w statycznej ogólnej ocenie przez lekarza (ang. static Physician’s Global Assessment, sPGA) skórę czystą lub prawie czystą stwierdzono u 53,6%, 32,1% i 7,2% pacjentów otrzymujących odpowiednio deukrawacytynib, apremilast i placebo. Dla tych pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych wykazano przewagę deukrawacytynibu względem placebo. Spójne wyniki zaobserwowano w badaniu POETYK PSO-2.

W tabeli 2. przedstawiono główne wyniki skuteczności dla wspólnych pierwszorzędowych i pozostałych punktów końcowych.

Tabela 2: Główne wyniki skuteczności u dorosłych z łuszczycą plackowatą

	POETYK PSO-1			POETYK PSO-2
Punkt końcowy	Deukrawacyty nib (N = 332) n (%)	Apremilast (N = 168) n (%)	mlaceb (N = 166) n (%)	oDeukrawacytyJ nib (N = 511) n E┩	Apremilast (N = 254) n (%)	mlacebo (N = 255) n (%)
sPGA MLN
Tydzień 16.	178 (53,6)	54 (32,1)d	12 (7,2)a,d	253 (49,5)	86 (33,9)d	22 (8,6)a,d
Tydzień 24.	195 (58,7)	52 (31,0)d	-	251 (49,8)b	75 (29,5)d	-
sPGA 0
Tydzień 16.	58 (17,5)	8 (4,8)d	1 (0,6)d	80 (15,7)	16 (6,3)e	3 (1,2)d
PASI 75
Tydzień 16.	194 (58,4)	59 (35,1)d	21 (12,7)a,d	271 (53,0)	101 (39,8)e	24 (9,4)a,d
Tydzień 24.	230 (69,3)	64 (38,1)d	-	296 (58,7)b	96 (37,8)d	-
PASI 09
Tydzień 16.	118 (35,5)	33 (19,6)e	7 (4,2)d	138 (27,0)	46 (18,1)f	7 (2,7)d
Tydzień 24.	140 (42,2)	37 (22,0)d	-	164 (32,5)b	50 (19,7)d	-
PASI 001
Tydzień 16.	47 (14,2)	5 (3,0)d	1 (0,6)d	52 (10,2)	11 (4,3)f	3 (1,2)d
Skóra głowy PGA 0/1c	(N = 209)	(N = 110)	(N = 121)	(N = 305)	(N = 166)	(N = 173)
Tydzień 16.	147 (70,3)	43 (39,1)d	21 (17,4)d	182 (59,7)	61 (36,7)d	30 (17,3)d
Zastosowano imputację braku odpowiedzi (ang. non-responder imputation, NRI); pacjenci, którzy przerwali leczenie lub udział w badaniu przed punktem końcowym, lub pacjenci z brakującymi danymi zostali zaliczeni do osób niereagujących na leczenie. a Wspólny pierwszorzędowy punkt końcowy porównujący deukrawacytynib z placebo b N = 504 z uwzględnieniem brakujących ocen z powodu pandemii COVID-19 c Obejmuje pacjentów z wyjściowym wynikiem PGA dotyczącym skóry głowy ≥ 3 d p ≤ 0,0001 dla porównania między deukrawacytynibem i placebo lub deukrawacytynibem i apremilastem e p < 0,001 dla porównania między deukrawacytynibem i apremilastem f p < 0,01 dla porównania między deukrawacytynibem i apremilastem

Badanie wieku, płci, rasy, masy ciała, czasu trwania choroby, wyjściowego nasilenia choroby i wcześniejszego leczenia lekami biologicznymi lub niebiologicznymi nie wykazało różnic w odpowiedzi na deukrawacytynib w tych podgrupach.

Odpowiedź zależna od czasu Deukrawacytynib wykazał szybko pojawiającą się skuteczność, z maksymalną odpowiedzią PASI 75 osiągniętą w 24. tygodniu (POETYK PSO-1 i PSO-2) i utrzymującą się do 52. tygodnia (POETYK PSO-1) (patrz rycina 1).

Rycina 1: Odpowiedź PASI 75 (NRI) w 52. tygodniu według wizyt w badaniu POETYK PSO-1 ) deukrawacytynib, n = 332 % ( apremilast, n = 168 w placebo, n Z 166 ó t n cje a p k ete s d O

Tydzień

Utrzymanie i czas trwania odpowiedzi W badaniu POETYK PSO-2, w celu oceny utrzymania i czasu trwania odpowiedzi na leczenie, pacjenci, którzy zostali pierwotnie zrandomizowani do leczenia deukrawacytynibem i uzyskali odpowiedź PASI 75 w 24. tygodniu, zostali ponownie zrandomizowani do kontynuacji leczenia deukrawacytynibem lub otrzymywali placebo. W przypadku pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie w 24. tygodniu i którzy zostali ponownie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo, mediana czasu do utraty odpowiedzi PASI 75 wynosiła około 12 tygodni. Na rycinie 2. przedstawiono odpowiedzi PASI 75 w obu grupach leczenia od 24. tygodnia do 52. tygodnia.

Rycina 2: Odpowiedź PASI 75 (NRI) po ponownej randomizacji w 24. tygodniu w badaniu POETYK PSO-2

)%(wótnjeacpketesdO

deukrawacytynib, n Z 148 placebo, n = 150

Tydzień Zgłoszone wyniki pacjentów U pacjentów leczonych deukrawacytynibem zaobserwowano istotnie większą poprawę jakości życia związaną ze zdrowiem, mierzoną za pomocą wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) oraz poprawę w zakresie zgłaszanych przez pacjentów objawów podmiotowych (świąd, ból, pieczenie i napięcie skóry) i przedmiotowych (suchość skóry, pęknięcia, złuszczanie drobno- i grubopłatowe, rumień i krwawienie) łuszczycy, mierzonych za pomocą dzienniczka PSSD (ang. Psoriasis Symptoms and Signs Diary), w porównaniu z placebo w 16. tygodniu oraz z apremilastem w 16. i 24. tygodniu. W badaniu POETYK PSO-1 poprawa tych odpowiedzi u pacjentów otrzymujących ciągłe leczenie deukrawacytynibem utrzymywała się do 52. tygodnia.

Tabela 3: Wyniki pacjentów zgłoszone w badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2

	POETYK PSO-1			POETYK PSO-2
	Deukrawacytynib	Apremilast	Placebo	Deukrawacytynib	Apremilast	Placebo
DLQI Pacjenci z wynikiem 0 lub 1 (NRI)*	N = 322	N = 161	N = 160	N = 495	N = 247	N = 246
Tydzień 16., n (%)	132 (41,0)	46 (28,6)a	17 (10,6)b	186 (37,6)	57 (23,1)b	24 (9,8)b
Tydzień 24., n (%)	155 (48,1)	39 (24,2)b	J	205 (41,4)	53 (21,5)b	J
Wynik dotyczący objawów podmiotowych wg PSSD Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (mBOCF)**	N = 306	N = 158	N = 151	N = 466	N = 233	N = 239
Tydzień 16., średnia (SE)	-26,7 (1,8)	-17,8 (2,2)b	-3,6 (2,1)b	-28,3 (1,1)	-21,1 (1,4)b	-4,7 (1,4)b
Tydzień 24., średnia (SE)	-31,9 (2,0)	-20,7 (2,4)b	-	-29,1 (1,1)	-21,4 (1,5)b	-
	POETYK PSO-1			POETYK PSO-2
	Deukrawacytynib	Apremilast	Placebo	Deukrawacytynib	Apremilast	Placebo
Wynik dotyczący objawów przedmiotowych wg PSSD Zmiana względem wartości wyjściowej (mBOCF)*	N = 306	N = 158	N = 151	N = 466	N = 233	N = 239
Tydzień 16., średnia (SE)	-28,9 (1,8)	-20,0 (2,2)b	-5,3 (2,1)a	-31,9 (1)	-23,8 (1,4)b	-7,1 (1,4)b
Tydzień 24., średnia (SE)	-33,8 (2,0)	-22,5 (2,4)b	-	-32,4 (1,1)	-24,2 (1,5)b	-

• Pacjenci z wynikiem wyjściowym ≥ 2 ** Skorygowana średnia zmiana; mBOCF – zmodyfikowana obserwacja wyjściowa przeniesiona dalej; błąd standardowy (SE) a p < 0,01 dla porównania deukrawacytynibu z placebo lub deukrawacytynibu z apremilastem b p < 0,0001 dla porównania deukrawacytynibu z placebo lub deukrawacytynibu z apremilastem

Łuszczycowe zapalenie stawów

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania deukrawacytynibu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach (POETYK PsA-1 i POETYK PsA-2) z udziałem pacjentów w wieku 18 lat i starszych z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (PsA) (≥ 3 obrzęki stawów, ≥ 3 bóle stawów, stężenie białka C-reaktywnego (CRP) ≥ 3 mg/l) oraz z czynną łuszczycą plackowatą lub łuszczycą plackowatą w wywiadzie. Pacjenci biorący udział w obu badaniach mieli w momencie rozpoczęcia badania rozpoznanie łuszczycowego zapalenia stawów trwającego co najmniej 3 miesiące i spełniali kryteria klasyfikacji łuszczycowego zapalenia stawów (CASPAR) podczas badań przesiewowych. W badaniu POETYK PsA-1 u pacjentów stwierdzono również obecność co najmniej jednej nadżerki kości w badaniu rentgenowskim dłoni i (lub) stóp.

Skuteczność oceniano w badaniach PsA-1 (n = 670) i PsA-2 (n = 624) u łącznie 1 294 pacjentów do 16. tygodnia. W badaniu PsA-1 pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 6 mg deukrawacytynibu raz na dobę lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo zostali przeniesieni do grupy otrzymującej 6 mg deukrawacytynibu raz na dobę. Pacjenci byli obserwowani do 52. tygodnia. W badaniu PsA-2 pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 6 mg deukrawacytynibu raz na dobę, placebo lub 30 mg apremilastu dwa razy na dobę (jako grupa odniesienia pod względem bezpieczeństwa). Okres oceny skuteczności z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 16 tygodni. W 16. tygodniu badania PsA-2 pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo zostali przeniesieni do grupy otrzymującej 6 mg deukrawacytynibu raz na dobę, a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej deukrawacytynib lub apremilast kontynuowali przydzielone leczenie do 52. tygodnia.

Charakterystyka choroby w momencie rozpoczęcia badania na podstawie zbiorczych danych wykazała średni czas trwania choroby wynoszący 4,0 lata, a większość pacjentów cierpiała na zapalenie wielostawowe (75,7%), a następnie zapalenie nielicznostawowe (13,5%). U 8,4% pacjentów dominowało zajęcie dystalnych stawów międzypaliczkowych, natomiast u 15,5% występowało obwodowe i łuszczycowe zapalenie stawów kręgosłupa. Zapalenie palców i zapalenie przyczepów ścięgnistych występowało odpowiednio u 30,8% i 61,8% pacjentów, a u 49,1% występowały zmiany łuszczycowe na skórze obejmujące ≥ 3% powierzchni ciała (BSA), a statyczna ogólna ocena przez lekarza (sPGA) wynosiła co najmniej 2.

W obu badaniach większość pacjentów nie była wcześniej leczona lekami biologicznymi i u wszystkich pacjentów wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja, lub utrata odpowiedzi na niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ], konwencjonalne syntetyczne DMARD [csDMARD] lub apremilast. Ponadto w badaniu PsA-2 uwzględniono pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni lekami anty-TNF alfa. W analizie zbiorczej badań 56,3% pacjentów otrzymywało jednocześnie metotreksat (MTX), 10,0% otrzymywało inne jednoczesne leczenie csDMARD, a 33,7% nie otrzymywało jednoczesnego leczenia csDMARD.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź zgodną z kryteriami American College of Rheumatology (ACR) 20 w 16. tygodniu.

Odpowiedź kliniczna

W obu badaniach leczenie deukrawacytynibem spowodowało znaczną poprawę w zakresie aktywności choroby, mierzoną za pomocą kryteriów ACR20/50/70 oraz skali minimalnej aktywności choroby (ang. Minimal Disease Activity, MDA), w porównaniu z placebo w 16. tygodniu (patrz Tabela 4.). Odpowiedź kliniczna u pacjentów leczonych deukrawacytynibem nadal ulegała poprawie po 16. tygodniu, a wyniki utrzymywały się do 52. tygodnia.

Tabela 4.: Wyniki skuteczności u dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów

	POETYK PsA-1			POETYK PsA-2
	Deukrawacytynib (N Z 336)	Placebo (N Z 334)	Różnica względem placebo (95% CI)	Deukrawacytynib (N Z 312)	Placebo (N Z 312)	Różnica względem placebo (95% CI)
Odpowiedź ACR20
Tydzień 16. (%)	54,2	34,1	20,0 (12,7; 27,4)a	54,2	39,4	14,8 (7,0; 22,5)a
Tydzień 52. (%)*	76,3 (212/278)			71,9 (194/270)
Odpowiedź ACR50
Tydzień16. (%)	24,7	13,5	11,2 (5,3; 17,1)c	28,8	16,3	12,5 (6,0; 19,0)c
Tydzień 52. (%)*	48,9 (136/278)			47,0 (127/270)
Odpowiedź ACR70
Tydzień 16. (%)	11,6	5,4	6,2 (2,0;10,4)d	10,6	5,4	5,2 (0,9; 9,4)d
Tydzień 52. (%)*	30,2 (84/278)			30,0 (81/270)
Odpowiedź w skali minimalnej aktywności choroby (MDA)**
Tydzień 16. (%)	19,0	10,2	8,9 (3,6; 14,2)b	25,6	14,7	10,9 (4,6; 17,1)b
Tydzień 52. (%)*	40,7 (114/280)			48,3 (130/269)
Pacjentów, którzy przerwali lub wypadli z badania do 16. tygodnia, uznawano za takich, u których leczenie nie przyniosło skutku. Po 16. tygodniu wyniki przedstawiono wyłącznie na podstawie rzeczywistych danych. N to łączna liczba pacjentów włączonych do badania. a p ≤ 0,0002 b p ≤ 0,001 c Nominalna wartość p ≤ 0,0002 d Nominalna wartość p ≤ 0,02 * Dane przedstawiono dla dostępnych uczestników w formacie % (n/N) obserwowanych ** Minimalna aktywność choroby (MDA) = 5 z 7 wyników: liczba bolących stawów ≤ 1; liczba obrzękniętych stawów ≤ 1; Wskaźnik aktywności i nasilenia łuszczycy ≤ 1 lub powierzchnia ciała ≤ 3%; wynik w wizualnej skali analogowej bólu pacjenta (VAS) ≤ 15; ogólna aktywność choroby pacjenta VAS ≤ 20; ocena według Kwestionariusza Oceny Zdrowia – Wskaźnik niepełnosprawności ≤ 0,5; liczba bolących punktów przyczepu ścięgien ≤ 1

W badaniach PsA-1 i PsA-2 wykazano poprawę u pacjentów leczonych deukrawacytynibem w 16. tygodniu w zakresie wszystkich składowych kryteriów odpowiedzi ACR, w tym w ocenie bólu przez pacjenta (Pain VAS), która następnie uległa dalszej poprawie po 16. tygodniu i utrzymywała się do 52. tygodnia.

Liczba pacjentów z zapaleniem stawów kręgosłupa z zajęciem osiowym / przewagą objawów osiowych była zbyt mała, aby umożliwić miarodajną ocenę.

W badaniu POETYK PsA-1 pacjenci otrzymujący deukrawacytynib osiągnęli nominalnie znaczną poprawę w skali aktywności choroby (28 stawów) przy użyciu CRP (DAS28-CRP) w porównaniu z placebo w 16. tygodniu (odpowiednio -1,33 i -0,83). W badaniu POETYK PsA-2 w 16. tygodniu również zaobserwowano poprawę (odpowiednio -1,28 i -0,80).

U pacjentów z współistniejącą łuszczycą plackowatą otrzymujących produkt leczniczy SOTYKTU zaobserwowano znaczną poprawę w porównaniu z placebo, mierzoną za pomocą wskaźnika nasilenia łuszczycy (PASI 75) w 16. tygodniu, a wyniki utrzymywały się do 52. tygodnia w obu badaniach.

Odpowiedź w zakresie sprawności fizycznej W obu badaniach pacjenci leczeni deukrawacytynibem wykazali statystycznie istotną poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie sprawności fizycznej mierzonej za pomocą Kwestionariusza Oceny Zdrowia – Wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Skorygowana średnia różnica (95% CI) względem placebo w zmianie wyniku HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej w 16. tygodniu wyniosła -0,17 (-0,24; -0,09) w badaniu PsA-1 oraz -0,11 (-0,18; -0,04) w badaniu PsA-2. Odsetek pacjentów, u których odnotowano poprawę wyniku HAQ-DI (≥ 0,35 w stosunku do wartości wyjściowej) w 16. tygodniu w badaniach PsA-1 i PsA-2 wyniósł odpowiednio 51,3% i 48,9% w grupie pacjentów otrzymujących deukrawacytynib oraz odpowiednio 38,8% i 43,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Odpowiedź utrzymywała się do 52. tygodnia w obu badaniach.

Inne wyniki związane ze zdrowiem Pacjenci leczeni deukrawacytynibem wykazali poprawę wyników w skali SF-36 Physical Component Summary (PCS) w 16. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W 16. tygodniu zaobserwowano znaczną poprawę w przypadku stosowania deukrawacytynibu w porównaniu z placebo w zakresie wyniku PCS (skorygowana średnia różnica (95% CI) w stosunku do wartości wyjściowej: 2,3 (1,3; 3,4), p < 0,0001 w badaniu POETYK PsA-1 i 2,0 (1,0; 3,1), p = 0,0002 w badaniu POETYK PsA-2). Poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia w obu badaniach.

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 1519 pacjentów z łuszczycą plackowatą leczonych deukrawacytynibem w badaniach klinicznych 152 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, w tym 21 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (patrz punkt 4.2). Spośród 1 312 pacjentów z łuszczycą plackowatą leczonych deukrawacytynibem w badaniach klinicznych 171 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, w tym 22 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w ekspozycji, bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między starszymi i młodszymi pacjentami, którzy otrzymywali deukrawacytynib.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego SOTYKTU w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu łuszczycy plackowatej i łuszczycowego zapalenia stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Deukrawacytynib wykazywał niemal całkowite wchłanianie po podaniu doustnym, zależne od dawki zwiększenie ekspozycji i brak wyraźnej farmakokinetyki zależnej od czasu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym w postaci tabletek deukrawacytynib wykazywał szybkie i prawie całkowite wchłanianie. Mediana T wynosiła od 2 do 3 godzin, a bezwzględna biodostępność po podaniu max doustnym wynosiła 99% u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki raz na dobę obserwowano niewielką akumulację (< 1,4-krotna w stanie stacjonarnym).

Posiłki Deukrawacytynib może być podawany bez konieczności spożywania posiłków lub stosowania leków modulujących pH żołądka (blokery receptora H2 i inhibitory pompy protonowej). Jednoczesne przyjmowanie posiłku lub modulatorów pH żołądka nie miało wpływu na całkowitą ekspozycję (AUC[INF]) deukrawacytynibu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 140 l i jest większa niż całkowita objętość wody w organizmie [42 l], co wskazuje na dystrybucję pozanaczyniową. Deukrawacytynib w 81,6% wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami surowicy ludzkiej.

Podobnie wygląda dystrybucja deukrawacytynibu pomiędzy osoczem a składnikami czerwonych krwinek, a stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 1,26.

Wydzielanie do mleka kobiecego Po podaniu jednorazowej dawki doustnej wynoszącej 9 mg deukrawacytynibu ośmiu zdrowym kobietom karmiącym piersią, w mleku kobiecym wykryto obecność deukrawacytynibu i jego głównego metabolitu – BMT-153261. Maksymalne stężenia w mleku osiągnięto szybko, z medianą wartości Tmax wynoszącą około 1 godziny dla deukrawacytynibu i 6 godzin dla BMT-153261. Szacowany stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu dla wartości C max i AUC wynosił odpowiednio 1,5 i 3,2 w przypadku deukrawacytynibu, a w przypadku BMT-153261 był on większy (stosunek dla Cmax: 13; stosunek dla AUC: 16). W ciągu 24 godzin od podania dawki do mleka kobiecego przeniknęło 93% deukrawacytynibu i 80% BMT-153261. Karmienie piersią miało niewielki wpływ lub brak wpływu na stężenie deukrawacytynibu w osoczu.

Metabolizm

U ludzi deukrawacytynib jest metabolizowany za pośrednictwem czterech głównych szlaków metabolicznych, które obejmują N-demetylację w części cząsteczki triazolowej przez cytochrom P-450 (CYP) 1A2 w celu utworzenia głównego metabolitu BMT-153261, hydrolizę karboksyamidu cyklopropylu przez karboksyesterazę 2 (CES2) w celu utworzenia głównego metabolitu BMT-158170, N-glukuronidację przez urydyno-glukuronylotransferazę (UGT) w celu utworzenia BMT-334616 oraz monooksydację przez CYP 2B6/2D6 przy deuterowanej grupie metylowej w celu utworzenia M11.

W stanie stacjonarnym deukrawacytynib jest głównym krążącym związkiem, stanowiąc 49% mierzonych składników związanych z lekiem. Zidentyfikowano dwa główne krążące metabolity, BMT-153261 i BMT-158170, z których oba mają okresy półtrwania porównywalne z macierzystym deukrawacytynibem. BMT-153261 ma porównywalną moc działania do leku macierzystego, a BMT-158170 nie jest aktywny farmakologicznie. Ekspozycja na BMT-153261 w krążeniu jest znacznie mniejsza niż w przypadku leku macierzystego i dlatego dominujące działanie farmakologiczne przypisuje się lekowi macierzystemu – deukrawacytynibowi.

Ponadto nie zidentyfikowano żadnych metabolitów specyficznych dla człowieka ani metabolitów o długim czasie trwania w krwiobiegu.

Eliminacja

Deukrawacytynib jest eliminowany wieloma ścieżkami, w tym poprzez metabolizm fazy I i II oraz bezpośrednią eliminację przez nerki i z kałem. Ponadto udział żadnego z enzymów nie stanowił więcej niż 26% całkowitego klirensu. Deukrawacytynib jest intensywnie metabolizowany, przy czym 59% podanej doustnie dawki [14C]-deukrawacytynibu jest eliminowane w postaci metabolitów z moczem (37% dawki) i kałem (22% dawki). Niezmieniony deukrawacytynib w moczu i kale stanowił odpowiednio 13% i 26% dawki.

Efektywny okres półtrwania deukrawacytynibu w dawce 6 mg u zdrowych osób dorosłych wynosi około 10 godzin, a całkowity klirens 15,3 l/h (CV 27%). Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej okres półtrwania deukrawacytynibu u pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów jest podobny do okresu półtrwania u zdrowych dorosłych i wynosi od 10 do 11 godzin. Klirens deukrawacytynibu u pacjentów z łuszczycą jest podobny do występującego u zdrowych dorosłych. Klirens deukrawacytynibu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów jest umiarkowanie mniejszy (o 29%) w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi. Deukrawacytynib jest substratem transporterów wypływu glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) oraz transportera wychwytu OCT1. Ze względu na, wysoką biodostępność po podaniu doustnym i niskie powinowactwo do tych transporterów udział tych transporterów w farmakokinetyce deukrawacytynibu jest minimalny.

Deukrawacytynib nie jest substratem transporterów OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ani MATE2K.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka po podaniu pojedynczej dawki deukrawacytynibu podawanego w postaci tabletek była liniowa w zakresie dawek od 3 mg do 36 mg.

Interakcje

Wpływ deukrawacytynibu na inne produkty lecznicze Badania in vitro nie wykazały, aby deukrawacytynib i jego główne krążące metabolity, w klinicznie istotnym stężeniu, hamowały główne CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 i transportery leków (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K). Ponadto deukrawacytynib nie indukuje CYP 1A2, 2B6 ani 3A4 (patrz punkt 4.5).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia ekspozycja na deukrawacytynib w stanie stacjonarnym (Cavg,ss) była wyższa i wynosiła maksymalnie 31% u pacjentów w wieku od 65 lat do 74 lat [n = 87 z 1 387 (6,3%) w przypadku łuszczycy i n = 155 z 1 325 (11,7%) w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów] oraz maksymalnie 53% u tych pacjentów w wieku od 75 lat do 84 lat [n = 13 z 1387 (0,94%) w przypadku łuszczycy i n = 23 z 1 325 (1,7%) w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów]. Dane dotyczące ekspozycji na lek u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Na podstawie dedykowanego badania, w którym szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) określono przy użyciu równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD), stwierdzono, że zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na deukrawacytynib (patrz punkt 4.2). W porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek wartość Cmax deukrawacytynibu była zmieniona nawet o 15%, a wartość AUC[INF] zwiększona nawet o 48% we wszystkich grupach z zaburzeniami czynności nerek [łagodne (eGFR: od ≥ 60 ml/min do < 90 ml/min), umiarkowane (eGFR: od ≥ 30 ml/min do < 60 ml/min), ciężkie (eGFR: < 30 ml/min) i ESRD (eGFR: < 15 ml/min)]. W porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek wartość Cmax produktu BMT-153261 wzrosła nawet o 34%, a wartość AUC [INF] wzrosła nawet o 84% we wszystkich grupach z zaburzeniami czynności nerek.

Dializa nie powoduje znacznego usuwania deukrawacytynibu z krążenia ogólnoustrojowego (5,4% dawki usuniętej podczas dializy).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Łagodne (klasa A wg skali Child-Pugh) i umiarkowane (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzenia czynności wątroby nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na deukrawacytynib (patrz punkt 4.2). W porównaniu z grupą z prawidłową czynnością wątroby wartości Cmax i AUC[INF] deukrawacytynibu całkowitego w grupie z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 10% i 40%, natomiast wartości C max i AUC[INF] niezwiązanego deukrawacytynibu zwiększyły się odpowiednio o 26% i 60%. U dorosłych z ciężkimi (klasa C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wartość Cmax deukrawacytynibu całkowitego była porównywalna, a wartość AUC deukrawacytynibu całkowitego była o 43% większa w porównaniu z odpowiednimi zdrowymi dorosłymi. U tych osób dorosłych wartości C max i AUC[INF] niezwiązanego deukrawacytynibu zwiększyły się odpowiednio o 62% i 131%. Nie zaleca się stosowania deukrawacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Wartość AUC[0-T] produktu BMT-153261 zmniejszyła się o 19%, 53% i 76% odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, natomiast wartość C max produktu BMT-153261 zmniejszyła się o 25%, 59% i 79% odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Płeć Na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej oczekuje się, że u kobiet średnia ekspozycja na deukrawacytynib w stanie stacjonarnym (Cmax,ss i Cavg,ss) będzie o maksymalnie 30% większa w porównaniu z mężczyznami.

Masa ciała Na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej oczekuje się większych średnich geometrycznych stężenia deukrawacytynibu w stanie stacjonarnym u pacjentów o mniejszej masie ciała (< 60 kg), wynoszących maksymalnie 37,4% (Cmax,ss) i maksymalnie 26,6% (Cavg,ss). U pacjentów o większej masie ciała (> 90 kg) oczekuje się mniejszych średnich geometrycznych stężenia deukrawacytynibu w stanie stacjonarnym, wynoszących maksymalnie 24,8% (Cmax,ss) i maksymalnie 19,6% (C avg,ss) (w porównaniu z pacjentami o masie ciała 60–90 kg).

Czynniki wewnętrzne Rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na deukrawacytynib.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniu toksyczności przewlekłej na szczurach obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, komórkowości szpiku kostnego i komórkowości limfoidalnej w tkankach układu odpornościowego przy ekspozycji (AUC) dla najniższego obserwowanego poziomu działania (ang. lowest-observed effect-level, LOEL) około 7 razy większej niż zalecana dawka dla ludzi (RHD). Efekty te nie były związane z klinicznymi objawami immunosupresji (np. zakażenia). Zmniejszenie liczby płytek krwi i masy czerwonych krwinek (RBC) obserwowano przy ekspozycji (AUC) dla LOEL około 33 razy większej niż RHD. W badaniu toksyczności przewlekłej na małpach obserwowano kliniczne i mikroskopowe zmiany skórne oraz zmniejszenie parametrów masy krwinek czerwonych przy ekspozycji (AUC) dla LOEL około 6 razy większej niż RHD.

Szkodliwy wpływ na rozwój i reprodukcję

Deukrawacytynib nie miał wpływu na płodność ani wczesny rozwój embrionalny u samców i samic szczurów przy ekspozycji (AUC) wynoszącej odpowiednio około 178 oraz 136 razy większej niż RHD. Deukrawacytynib nie był szkodliwy dla zarodka ani teratogenny w przypadku ekspozycji (AUC) matki na dawki do około 211 razy większej niż RHD u szczurów lub 72/16 (całkowity/niezwiązany) razy większej niż RHD u królików.

W badaniu dotyczącym rozwoju prenatalnego i postnatalnego u szczurów w okresie przedodsadzeniowym odnotowano przejściowo mniejszą masę ciała w przypadku ekspozycji (AUC) matki na dawkę przekraczającą około 87 razy RHD. Efekt ten został w pełni zniwelowany w okresie poodsadzeniowym.

Po podaniu radioznakowanego deukrawacytynibu karmiącym szczurom deukrawacytynib i (lub) jego metabolity były obecne w mleku, a stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosił od 2,7 do 30,9.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Hypromelozy octano-bursztynian Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna uwodniona Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysty blister z polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu (PVC/PCTFE) z wypychaną folią aluminiową, zawierający 7 lub 14 tabletek powlekanych (blistry z kalendarzem lub bez kalendarza).

Wielkości opakowań: 7, 14, 28 i 84 tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1718/001 EU/1/23/1718/002 EU/1/23/1718/003 EU/1/23/1718/004 EU/1/23/1718/005 EU/1/23/1718/006 EU/1/23/1718/007 EU/1/23/1718/008

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 marca 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.