Podmiot odpowiedzialny: Boehringer ingelheim international gmbh

Spevigo

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Opakowania i refundacja

Dawka 150 mg

CENpodskórna

Opakowania i refundacja — dawka 150 mg
Opakowanie
2 amp.-strzyk. 1 ml	Pełna odpłatność

Dawka 300 mg

CENpodskórna

Opakowania i refundacja — dawka 300 mg
Opakowanie
1 amp.-strzyk. 2 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli (masa ciała ≥ 40 kg): podskórna dawka nasycająca 600 mg, a następnie 300 mg podskórnie co 4 tygodnie w zapobieganiu zaostrzeniom GPP.

Dzieci

Młodzież od 12. roku życia o masie ciała ≥ 40 kg: podskórna dawka nasycająca 600 mg, a następnie 300 mg podskórnie co 4 tygodnie. Młodzież od 12 lat o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg: dawka nasycająca 300 mg, a następnie 150 mg podskórnie co 4 tygodnie. Nie stosować u dzieci poniżej 12 lat.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami zapalnymi skóry.

Leczenie można rozpocząć w postaci wstrzyknięcia podskórnego za pomocą ampułko-strzykawki w celu zapobiegania zaostrzeniom GPP lub za pomocą dawki dożylnej spesolimabu w celu leczenia zaostrzenia GPP (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Spevigo 450 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji).

Dawkowanie

Zalecana dawka w zapobieganiu zaostrzeniom GPP u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg to podskórna dawka nasycająca 600 mg (cztery wstrzyknięcia po 150 mg lub dwa wstrzyknięcia po 300 mg), a następnie 300 mg (dwa wstrzyknięcia po 150 mg lub jedno wstrzyknięcie 300 mg) podawane podskórnie co 4 tygodnie.

Produktu leczniczego Spevigo nie badano u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego i symulacji farmakokinetycznej zalecana dawka dla młodzieży w wieku od 12 lat o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg to podskórna dawka nasycająca 300 mg (dwa wstrzyknięcia po 150 mg lub jedno wstrzyknięcie po 300 mg), a następnie 150 mg (jedno wstrzyknięcie 150 mg) podawane podskórnie co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2).

Dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków stosowanych w leczeniu GPP ze spesolimabem są ograniczone. Nie zaleca się stosowania spesolimabu w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP, a podczas rozpoczynania terapii należy rozważyć zmniejszenie dawki leków wcześniej stosowanych w leczeniu GPP (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Leczenie zaostrzenia GPP w trakcie podskórnego leczenia zapobiegawczego GPP Jeśli w trakcie otrzymywania podskórnego produktu leczniczego Spevigo u pacjenta wystąpi zaostrzenie GPP, zaostrzenie GPP można leczyć dożylnym produktem leczniczym Spevigo (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Spevigo 450 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji).

Rozpoczynanie lub wznawianie podskórnego leczenia zapobiegawczego GPP po dożylnym leczeniu zaostrzenia GPP Cztery tygodnie po leczeniu dożylnym produktem leczniczym Spevigo można rozpocząć lub wznowić stosowanie podskórnego produktu leczniczego Spevigo. Podskórna dawka nasycająca nie jest wymagana.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki należy podać ją możliwie jak najszybciej. Następnie należy wznowić dawkowanie o normalnej zaplanowanej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie badano formalnie stosowania spesolimabu w tych grupach pacjentów. Na ogół nie oczekuje się, aby te schorzenia miały jakikolwiek klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych, i nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności spesolimabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Sposób podawania

Wstrzyknięcie należy podawać podskórnie w górną część ud lub brzuch. Ampułko-strzykawki nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona, stwardniała lub pokryta bliznami. Jeśli konieczne jest wykonywanie wielokrotnych wstrzyknięć jedno po drugim, należy za każdym razem wybrać inne miejsce do wykonania wstrzyknięcia, oddalone co najmniej o 2 cm od innych miejsc wstrzyknięcia.

Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg Podskórna dawka nasycająca 600 mg (patrz punkt „Dawkowanie”) powinna zostać podana przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego.

W przypadku podawania kolejnych podskórnych dawek 300 mg, jeśli lekarz uzna za właściwe, pacjenci mogą samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia lub opiekunowie mogą podawać produkt leczniczy w ampułko-strzykawce po odbyciu odpowiedniego szkolenia dotyczącego techniki wstrzykiwania podskórnego.

Aby podać całkowitą dawkę 300 mg, wymagane jest wstrzyknięcie dwóch ampułko-strzykawek 150 mg, jedna po drugiej, lub wstrzyknięcie jednej ampułko-strzykawki 300 mg.

Szczegółowa instrukcja użycia znajduje się w odpowiedniej ulotce dla pacjenta.

Młodzież w wieku od 12 lat o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg Produkt leczniczy Spevigo powinien być podawany tylko przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. W przypadku podskórnej dawki nasycającej 300 mg (patrz punkt „Dawkowanie”) wymagane jest wstrzyknięcie dwóch ampułko-strzykawek 150 mg, jedna bezpośrednio po drugiej, lub wstrzyknięcie jednej ampułko-strzykawki 300 mg. W przypadku kolejnej dawki 150 mg należy wstrzyknąć jedną ampułko-strzykawkę 150 mg.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zakażenia

Spesolimab może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającym zakażeniem w wywiadzie należy rozważyć potencjalne ryzyko i spodziewane korzyści kliniczne z leczenia, zanim zaleci się im spesolimab. Nie należy rozpoczynać leczenia spesolimabem u pacjentów z jakimkolwiek istotnym klinicznie czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia lub do czasu wdrożenia odpowiedniego leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych istotnego klinicznie zakażenia podczas otrzymywania lub po otrzymaniu spesolimabu.

Jeśli pacjent otrzymuje leczenie wstrzyknięciami podskórnymi produktu leczniczego Spevigo w zapobieganiu zaostrzeń GPP i rozwinie klinicznie istotne czynne zakażenie, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spevigo. Wznowienie leczenia można rozważyć po ustąpieniu zakażenia lub wdrożenia odpowiedniego leczenia.

Badanie w celu wykrycia gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem pacjentów należy ocenić w kierunku zakażenia gruźlicą.

Spesolimab jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3).

Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem należy rozważyć zastosowanie terapii przeciwgruźliczej u pacjentów z utajoną gruźlicą, gruźlicą w wywiadzie lub możliwym wcześniejszym narażeniem na kontakt z chorymi na czynną gruźlicę, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego leczenia. Podczas otrzymywania i po otrzymaniu spesolimabu pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnej gruźlicy.

Reakcje nadwrażliwości

W przypadku podawania przeciwciał monoklonalnych, takich jak spesolimab, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Nadwrażliwość może obejmować reakcje typu natychmiastowego, takie jak anafilaksja, oraz reakcje opóźnione, takie jak reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

U pacjentów leczonych spesolimabem zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów anafilaksji lub innej ciężkiej nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie spesolimabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u pacjentów z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu

Leczenie zaostrzeń GPP, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Spevigo 450 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Brak doświadczenia ze stosowaniem spesolimabu u pacjentów z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu lub zaostrzeniem wymagającym intensywnej opieki medycznej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP lub lekami immunosupresyjnymi

Nie przeprowadzono systematycznej oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności spesolimabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym lekami biologicznymi. W badaniu klinicznym dotyczącym zapobiegania zaostrzeniom GPP inne leki stosowane w leczeniu GPP musiały być odstawione przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem, z zachowaniem okresu wypłukiwania w przypadku większości innych leków (leków biologicznych, innych ogólnoustrojowych leków immunomodulujących), lub odstawione w dniu randomizacji (dniu rozpoczęcia leczenia zapobiegawczego spesolimabem) (patrz punkt 5.1).

Nie zaleca się stosowania spesolimabu w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP. W celu zapobiegania ryzyku wystąpienia zaostrzeń GPP należy rozważyć zmniejszenie dawki leków wcześniej stosowanych w leczeniu GPP podczas rozpoczynania leczenia zapobiegawczego spesolimabem. W razie konieczności inne leki stosowane w leczeniu GPP mogą być okazjonalnie stosowane podczas leczenia (np. w przypadku nasilenia lub po zaostrzeniu) według uznania lekarza prowadzącego.

Szczepienia

Nie wiadomo, czy spesolimab wpływa na skuteczność szczepionek.

Brak danych dotyczących potencjalnego wtórnego przeniesienia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących spesolimab (patrz punkt 4.5). Odstęp czasu między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia spesolimabem powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. Nie należy podawać żywych szczepionek w trakcie leczenia ani przez co najmniej 16 tygodni od zakończenia leczenia spesolimabem.

Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem w celu zapobiegania zaostrzeniom GPP należy rozważyć ukończenie wszystkich odpowiednich szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień.

Neuropatia obwodowa

Zagrożenie wystąpieniem neuropatii obwodowej podczas stosowania spesolimabu jest nieznane. Przypadki neuropatii obwodowej zgłaszano w badaniach klinicznych spesolimabu. Lekarze powinni zwracać uwagę na potencjalne objawy wystąpienia neuropatii obwodowej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Polisorbaty Produkt leczniczy zawiera 0,4 mg polisorbatu 20 w każdej 1 ml ampułko-strzykawce i 0,8 mg polisorbatu 20 w każdej 2 ml ampułko-strzykawce. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (33,3%), przy czym ciężkie zakażenia zgłoszono u 3 pacjentów (3,2%) (patrz Opis wybranych działań niepożądanych).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 1 zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i kategorii częstości zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażeniea) Bardzo często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwośćb) Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Bardzo częstoc) podania Zmęczenie Często a) Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami było zakażenie dróg moczowych (często) i zakażenie górnych dróg oddechowych (bardzo często) b) Dane pochodzą z otwartych badań rozszerzonych i doświadczenia zebranego po wprowadzeniu do obrotu c) Nie zgłaszano w badaniu Effisayil 1

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia Podczas 1‑tygodniowego okresu z grupą kontrolną placebo w badaniu Effisayil 1 zakażenia zgłaszano u 17,1% pacjentów leczonych spesolimabem w porównaniu z 5,6% pacjentów leczonych placebo. W badaniu Effisayil 1 ciężkie zakażenie (zakażenie dróg moczowych) zgłoszono u 1 pacjenta (2,9%) w grupie spesolimabu i nie zgłoszono takich przypadków u żadnego pacjenta w grupie placebo. Podczas trwającego do 48 tygodni badania Effisayil 2 z grupą kontrolną placebo zakażenia zgłaszano u 33,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Spevigo i 33,3% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu Effisayil 2 ciężkie zakażenie zgłoszono u 3 pacjentów (3,2%) w grupie stosującej produkt leczniczy Spevigo i u żadnego pacjenta w grupie placebo. Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych spesolimabu miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego, bez wyraźnej tendencji w odniesieniu do czynnika chorobotwórczego lub rodzaju zakażenia.

Nadwrażliwość Nadwrażliwość obejmuje natychmiastowe ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, w tym reakcję anafilaktyczną. Natychmiastowe ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości zgłaszano w otwartych badaniach rozszerzonych i po wprowadzeniu do obrotu.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, obrzęk, ból, stwardnienie, ocieplenie, złuszczanie się skóry, grudki, świąd, wysypkę i pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące młodzieży są ograniczone. Ośmiu pacjentów z populacji młodzieży z GPP, w wieku od 14 do 17 lat, włączono do badania Effisayil 2 (patrz punkt 5.1). Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży leczonej spesolimabem (n = 6) był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania u dorosłych i nie zidentyfikowano żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC22

Mechanizm działania

Spesolimab to humanizowane antagonistyczne przeciwciało monoklonalne immunoglobuliny G1 (IgG1) blokujące przekazywanie sygnału przez ludzki receptor interleukiny 36 (IL36R). Wiązanie spesolimabu z IL36R zapobiega następowej aktywacji IL36R przez jego ligandy (IL36 α, β i γ) oraz aktywacji szlaków prozapalnych na dalszym etapie sekwencji zdarzeń.

Działanie farmakodynamiczne

Po leczeniu dożylnym spesolimabem u pacjentów z GPP obserwowano zmniejszenie stężenia białka C‑reaktywnego (CRP), IL6, cytokin mediowanych przez komórki T‑pomocnicze (Th1/Th17), markerów zapalenia mediowanego przez keratynocyty, mediatorów neutrofilów oraz cytokin prozapalnych w surowicy i skórze w tygodniu 1 w porównaniu z punktem początkowym i było to związane ze zmniejszeniem nasilenia objawów klinicznych. Zmniejszenie stężenia tych biomarkerów było bardziej wyraźne podczas ostatniego oznaczenia w tygodniu 8 w badaniu Effisayil 1.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Effisayil 2 (1368-0027) W badaniu fazy II b prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną placebo (Effisayil 2) oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania spesolimabu do podawania podskórnego u pacjentów z populacji dorosłych i młodzieży z GPP w wywiadzie, rozpoznaną zgodnie z kryteriami ERASPEN, niezależnie od statusu mutacji IL36RN, u których w przeszłości wystąpiły co najmniej dwa zaostrzenia GPP o nasileniu umiarkowanym do silnego. Pacjenci zostali zrandomizowani, jeśli uzyskali całkowity wynik w GPPGA równy 0 lub 1 w okresie przesiewu i momencie randomizacji. U pacjentów wymagane było zaprzestanie terapii ogólnoustrojowej i miejscowej GPP przed randomizacją lub w momencie randomizacji. Pacjenci ci musieli mieć dodatni wywiad w kierunku zaostrzeń w trakcie jednoczesnego leczenia GPP lub dodatni wywiad w kierunku zaostrzeń po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania tych jednocześnie przyjmowanych leków.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (zdefiniowanego jako wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA ≥ 2 i wzrost całkowitego wyniku w GPPGA ≥ 2 od punktu wyjściowego). Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy badania obejmował wystąpienie co najmniej jednego zaostrzenia GPP do tygodnia 48. Dodatkowymi drugorzędowymi punktami końcowymi w tygodniu 48 był czas do pierwszego pogorszenia wyniku w skali oceny objawów łuszczycy (ang. Psoriasis Symptom Scale, PSS) i wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) zdefiniowanego jako 4-punktowy wzrost łącznego wyniku od punktu wyjściowego.

Łącznie 123 pacjentów zostało randomizowanych (1:1:1:1) do otrzymywania jednego z czterech sposobów leczenia (patrz tabela 2).

Tabela 2: Grupy leczenia w badaniu Effisayil 2

Dawka nasycająca Kolejne dawki Spesolimab 600 mg podskórnie 300 mg podskórnie co 4 tygodnie Spesolimab 600 mg podskórnie 300 mg podskórnie co 12 tygodni Spesolimab 300 mg podskórnie 150 mg podskórnie co 12 tygodni Placebo leczenie podskórne leczenie podskórne co 4 tygodnie

Populacja badana składała się z 38,2% mężczyzn i 61,8% kobiet. Średni wiek wynosił 40,4 (zakres: od 14 do 75) roku, przy czym 8 (6,5%) pacjentów było z populacji młodzieży (2 w każdej grupie leczenia); 64,2% pacjentów miało pochodzenie azjatyckie i 35,8% pochodzenie kaukaskie. Pacjenci włączeni do badania mieli wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równy 1 (28,5%) lub 0 (71,5%) oraz całkowity wynik w GPPGA równy 1 (86,2%) lub 0 (13,8%). W momencie randomizacji 74,8% pacjentów było leczonych terapią ogólnoustrojową z powodu GPP, którą przerwano w momencie rozpoczęcia randomizacji do badanego leczenia.

Podczas gdy w badaniu Effisayil 2 badano 3 schematy dawkowania, zalecany schemat dawkowania w zapobieganiu zaostrzeniom GPP to podskórna dawka nasycająca 600 mg spesolimabu, po której podaje się dawkę podskórną 300 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 4.2). Poniższe podsumowanie wyników dotyczy zalecanego schematu dawkowania.

Pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie, kwalifikowali się do otrzymania maksymalnie dwóch dożylnych dawek 900 mg spesolimabu metodą otwartej próby (patrz punkt 4.2). 2 (6,7%) pacjentów w grupie otrzymującej zalecaną dawkę spesolimabu i 15 (48.4%) pacjentów w grupie placebo otrzymało dożylną terapię zaostrzenia.

Leczenie zalecaną dawką spesolimabu w porównaniu z placebo prowadziło do statystycznie istotnej poprawy stwierdzonej na podstawie pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego (patrz tabela 3).

Tabela 3: Czas do pierwszego zaostrzenia GPP i wystąpienie co najmniej jednego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (badanie Effisayil 2)

	Placebo	Zalecana dawka spesolimabu
Liczba pacjentów poddanych analizie, N	31	30
Pacjenci z zaostrzeniami GPP, N (%)*	16 (51,6)	3 (10,0)
Ryzyko bezwzględne (hazard ratio, HR)** dla czasu do pierwszego zaostrzenia w porównaniu z placebo (95% CI)	0,16 (0,05; 0,54)
wartość p***	0,0005
Różnica ryzyka występowania zaostrzeń GPP w porównaniu z placebo (95% CI)	-39,0% (-62,1; -15,9)
wartość p****	0,0013

Stosowanie leczenia dożylnego spesolimabem lub zleconej przez badacza terapii standardowej w leczeniu nasilenia GPP uznawano za wystąpienie zaostrzenia GPP ** Model regresji Coxa stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji *** Test log-rank stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji, jednostronna wartość p **** Test Cochran-Mantel-Haenszel po wielokrotnej imputacji, stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji, jednostronna wartość p

Skuteczność zalecanej dawki podskórnej spesolimabu w porównaniu z placebo obserwowano krótko po randomizacji i utrzymywała się ona do tygodnia 48 (patrz rycina 1).

Rycina 1: Czas do pierwszego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (badanie Effisayil 2)

Zarówno dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego obserwowano efekt leczenia u wszystkich pacjentów niezależnie od statusu mutacji IL36RN.

Jeden pacjent z populacji młodzieży w grupie placebo otrzymał zleconą przez badacza terapię standardową w celu leczenia nasilenia GPP i uznano, że wystąpiło zaostrzenie GPP. U żadnego pacjenta z populacji młodzieży z grupy otrzymującej zalecaną dawkę spesolimabu nie wystąpiło zaostrzenie GPP.

Obserwowano również zapobieganie nasileniu GPP w zakresie PSS i DLQI, jak wykazano na podstawie ryzyka bezwzględnego dla PSS równego 0,42 (95% CI 0,20; 0,91) i dla DLQI równego 0,26 (95% CI 0,11; 0,62).

Immunogenność U pacjentów z GPP leczonych dożylnie spesolimabem w badaniu Effisayil 1 46% pacjentów wytworzyło przeciwciała przeciwko lekowi (ang. Anti-Drug Antibodies, ADA). Większość pacjentów, którzy mieli dodatni wynik badania na obecność ADA, wytworzyła również przeciwciała neutralizujące. W badaniu Effisayil 2, po wielokrotnym podaniu podskórnym dawek spesolimabu, 41% pacjentów wytworzyło ADA. Większość pacjentów, którzy mieli dodatni wynik badania na obecność ADA, wytworzyła również przeciwciała neutralizujące. Klirens spesolimabu wzrastał wraz ze zwiększającym się mianem ADA. Ponieważ u większości pacjentów nie występowało kolejne nowe zaostrzenie w badaniu Effisayil 1, dane dotyczące ponownego leczenia pacjentów z ADA (n = 4) są ograniczone. Obecnie nie wiadomo, czy istnieje korelacja między obecnością ADA przeciwko spesolimabowi a utrzymaniem skuteczności w leczeniu zaostrzeń. Po podskórnym podaniu spesolimabu w badaniu Effisayil 2 nie obserwowano żadnego widocznego wpływu obecności ADA na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spevigo w populacji dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat w leczeniu uogólnionej łuszczycy krostkowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Model farmakokinetyki populacyjnej opracowano na podstawie danych zebranych od zdrowych osób, pacjentów z GPP i pacjentów z innymi chorobami. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 900 mg oszacowana na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej wartości AUC0‑∞ (95% CI) i Cmax (95% CI) u typowego pacjenta z GPP, który nie wytworzył ADA, wynosiły odpowiednio 4 750 (4 510, 4 970) µg·dobę/ml i 238 (218, 256) µg/ml. Po podaniu podskórnej dawki nasycającej 600 mg spesolimabu, a następnie 300 mg spesolimabu podskórnie co 4 tygodnie średnie (CV%) stężenie minimalne w stanie stacjonarnym mieściło się w zakresie od 33,4 µg/ml (37,6%) do 42,3 µg/ml (43,0%).

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym dawki pojedynczej spesolimabu u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu było osiągane w ciągu 5,5 do 7,0 dni od podania dawki. Po podaniu podskórnym w brzuch biodostępność bezwzględna była nieznacznie większa w przypadku większych dawek z szacowanymi wartościami 58%, 65% i 72% przy dawce odpowiednio 150 mg, 300 mg i 600 mg. Na podstawie ograniczonych danych biodostępność bezwzględna w udzie wynosiła około 85% po podaniu podskórnej dawki 300 mg spesolimabu. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 300 mg spesolimabu w okolicę brzucha, w postaci jednego wstrzyknięcia 300 mg lub dwóch wstrzyknięć 150 mg, biodostępność była podobna w obu schematach leczenia.

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej typowa objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 6,4 l.

Metabolizm

Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego spesolimabu. Oczekuje się, że jako humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 spesolimab jest rozkładany na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem szlaków katabolicznych, w taki sam sposób jak endogenna IgG.

Eliminacja

W liniowym zakresie dawek (od 0,3 do 20 mg/kg), w oparciu o model farmakokinetyki populacyjnej, klirens spesolimabu (95% CI) u typowego pacjenta z GPP o masie 70 kg, który nie wytworzył przeciwciał przeciwko lekowi ADA, wynosił 0,184 l/dobę. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosił 25,5 dnia.

Liniowość lub nieliniowość

W przypadku podawania dożylnego spesolimab wykazywał linearną farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji w przypadku dawek pojedynczych z zakresu od 0,3 do 20 mg/kg. Zarówno klirens, jak i okres półtrwania w fazie końcowej nie zależały od dawki. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki spesolimabu ekspozycja wzrosła nieznacznie bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 150 mg do 600 mg z powodu nieznacznie zwiększonej biodostępności w przypadku stosowania większych dawek.

Masa ciała

Stężenie spesolimabu było mniejsze u pacjentów o większej masie ciała i większe u pacjentów o mniejszej masie ciała. Spesolimabu nie badano u pacjentów z GPP o masie ciała powyżej 164 kg. Na podstawie modelingu farmakokinetycznego i symulacji farmakokinetycznej zalecana dawka dla młodzieży w wieku od 12 lat o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg to połowa zalecanej dawki dla dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg (patrz punkt 4.2). Oczekuje się, że ekspozycja u pacjentów o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg otrzymujących zmniejszony schemat dawkowania będzie porównywalna z ekspozycją obserwowaną w badaniach GPP.

Osoby w podeszłym wieku/płeć/rasa

W oparciu o analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę spesolimabu.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie oczekuje się, aby spesolimab jako przeciwciało monoklonalne ulegał eliminacji przez wątrobę lub nerki. Nie przeprowadzono żadnego formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę spesolimabu. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie zidentyfikowano żadnego wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby lub łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na ekspozycję ogólnoustrojową spesolimabu.

Dzieci i młodzież

Nie badano dotychczas farmakokinetyki spesolimabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 14 lat. Właściwości farmakokinetyczne spesolimabu w osoczu obserwowane u młodzieży były spójne z właściwościami farmakokinetycznymi obserwowanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach nieklinicznych na myszach z zastosowaniem zastępczego przeciwciała skierowanego przeciwko mysiemu IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i (lub) płodu lub płodność.

Genotoksyczność

Nie prowadzono badań spesolimabu dotyczących genotoksyczności.

Rakotwórczość

Nie prowadzono badań spesolimabu dotyczących rakotwórczości i mutagenności.

6.1 Substancje pomocnicze

Octan sodu trójwodny (E262) Kwas octowy lodowaty (E260) (w celu dostosowania pH) Sacharoza Chlorowodorek argininy Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C‑8 °C).

Nie zamrażać. Nie stosować ampułko-strzykawki z produktem leczniczym Spevigo, jeśli została zamrożona, nawet po rozmrożeniu.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Spevigo 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Przed użyciem 150 mg ampułko-strzykawkę można pozostawić w temperaturze do 25 °C na maksymalnie 14 dni, jeśli jest przechowywana w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Ampułko-strzykawkę Spevigo 150 mg należy wyrzucić, jeśli była przechowywana w temperaturze do 25 °C przez dłużej niż 14 dni.

Spevigo 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Przed użyciem 300 mg ampułko-strzykawkę można pozostawić w temperaturze do 30 °C na maksymalnie 14 dni, jeśli jest przechowywana w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Ampułko-strzykawkę 300 mg należy wyrzucić, jeśli była przechowywana w temperaturze do 30 °C przez dłużej niż 14 dni.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Szklana ampułko-strzykawka z automatycznym zabezpieczeniem igły, wydłużonym kołnierzem, tłokiem i ogranicznikiem tłoka (powlekany kauczuk butylowy, silikonowany).

Spevigo 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Opakowanie zawierające 2 ampułko-strzykawki.

Spevigo 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Opakowanie zawierające 1 ampułko-strzykawkę.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ampułko-strzykawki należy wyjąć z lodówki i wyjąć z pudełka na 15 do 30 minut przed wstrzyknięciem, aby osiągnęły temperaturę pokojową (do 25 °C). Nie umieszczać ampułko strzykawek w miejscu narażonym na bezpośrednie działanie światła słonecznego.

Ogólne specjalne środki ostrożności

Przed użyciem zaleca się dokonania oględzin każdej ampułko-strzykawki. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko brązowawo-żółtego. Roztwór może zawierać kilka przezroczystych do białych cząstek związanych z produktem. Nie stosować produktu leczniczego Spevigo, jeśli roztwór jest mętny lub przebarwiony, lub zawiera duże lub kolorowe cząstki.

Nie stosować, jeśli ampułko-strzykawki zostaną upuszczone lub wyglądają na uszkodzone. Nie zdejmować nasadki, dopóki pacjent nie będzie gotowy do wykonania wstrzyknięcia.

Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 150 mg

Dawka 300 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty