Spherox

2.1 Opis ogólny

Przeznaczone do implantacji sferoidy ludzkich autologicznych chondrocytów powiązanych z macierzą zawieszone w izotonicznym roztworze chlorku sodu.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Sferoidy są to kuliste agregaty namnażanych ex vivo ludzkich autologicznych chondrocytów i samopowstałej macierzy zewnątrzkomórkowej.

Każda ampułko-strzykawka lub aplikator zawiera określoną liczbę sferoid zależną od wielkości ubytku (10-70 sferoid/cm2), który ma być wypełniony.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do implantacji.

Białe do żółtawych sferoidy autologicznych chondrocytów powiązanych z macierzą w przejrzystym, bezbarwnym roztworze.

Naprawa objawowych ubytków chrząstki stawowej kłykcia kości udowej i rzepki stawu kolanowego (stopnia III lub IV według klasyfikacji Międzynarodowego Towarzystwa Leczenia Zaburzeń Chrząstki i Chorób Zwyrodnieniowych Stawów [ang. International Cartilage Regeneration & Joint Preservation Society, ICRS]) o wielkości wynoszącej maksymalnie 10 cm2 u osób dorosłych i młodzieży z zamkniętą płytką nasadową (płytką wzrostu) w zmienionym chorobowo stawie.

Produkt leczniczy Spherox przeznaczony jest wyłącznie do stosowania autologicznego. Musi być podawany w placówce medycznej przez specjalistę w zakresie chirurgii ortopedycznej.

Dawkowanie

Podaje się 10-70 sferoid na centymetr kwadratowy ubytku.

Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Spherox u pacjentów w wieku powyżej 50 lat. Dane nie są dostępne.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Spherox u dzieci i młodzieży z nadal otwartą płytką nasadową (płytką wzrostu) w zmienionym chorobowo stawie. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podania dostawowego.

Produkt leczniczy Spherox podaje się pacjentom w postaci implantów dostawowych.

Leczenie produktem leczniczym Spherox jest procesem dwuetapowym.

W pierwszym etapie należy wykonać procedurę biopsji podczas zabiegu chirurgicznego (najlepiej artroskopii lub miniartrotomii). Podczas artroskopii lub artrotomii należy jak najdokładniej określić ubytek chrząstki oraz jego wielkość. Po biopsji komórki chrzęstne podlegają hodowli w miejscu wytwarzania do czasu, gdy wytworzą się z nich sferoidy stanowiące produkt leczniczy Spherox. Proces ten trwa zwykle około 6 do 8 tygodni.

W drugim etapie należy wykonać procedurę implantacji podczas zabiegu chirurgicznego (najlepiej artroskopii lub miniartrotomii). Wymagane jest chirurgiczne opracowanie okolicy ubytku. Nie wolno uszkodzić płytki podchrzęstnej. Sferoidy dostarczane są w ampułko-strzykawce lub aplikatorze (długość rdzenia 150 mm (co.fix 150)). Sferoidy należy równomiernie nałożyć na dno ubytku, a w razie konieczności rozprowadzić na całej powierzchni ubytku za pomocą narzędzi chirurgicznych. W ciągu 20 minut sferoidy same przylgną do dna ubytku. Po tym czasie ranę chirurgiczną można zamknąć bez dodatkowego pokrycia leczonej powierzchni (np. płatem okostnowym; macierzą) i konieczności mocowania sferoid klejem fibrynowym. Do wypełnienia kwalifikują się zarówno pojedyncze ubytki, jak i ubytki sąsiadujące ze sobą (powierzchnia łączna), o wielkości wynoszącej maksymalnie 10 cm2.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Spherox wymagana jest realizacja specjalnego programu rehabilitacji (patrz punkt 4.4). Program może trwać do jednego roku w zależności od zaleceń lekarza.

Instrukcje dotyczące przygotowywania produktu leczniczego Spherox do stosowania i sposobu postępowania z produktem, patrz punkt 6.6.

• Pacjenci, u których nie doszło do pełnego zamknięcia płytki nasadowej (płytki wzrostu) w zmienionym chorobowo stawie.
• Pierwotna (uogólniona) choroba zwyrodnieniowa kości i stawów.
• Zaawansowana choroba zwyrodnieniowa zajętego stawu (powyżej stopnia II w skali Kellgrena i Lawrence'a).
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub HIV I/II.

Identyfikowalność

Należy przestrzegać wymagań dotyczących identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej opartej na komórkach. W celu zapewnienia identyfikowalności należy zachować nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta przez okres 30 lat po upływie terminu ważności produktu.

Stosowanie autologiczne

Produkt leczniczy Spherox przeznaczony jest wyłącznie do autologicznego stosowania leczniczego i w żadnym wypadku nie należy go podawać innemu pacjentowi niż dawca. Nie wolno podawać produktu leczniczego Spherox, jeśli informacje na etykietach produktu i w dokumentach przewozowych nie zgadzają się z tożsamością pacjenta. Przed podaniem należy również sprawdzić numer zamówienia (numer serii) na opakowaniu bezpośrednim.

Ogólne

Nie wolno stosować produktu leczniczego Spherox, jeśli opakowanie bezpośrednie lub zewnętrzne jest uszkodzone, a zatem niejałowe.

Nie zaleca się implantacji produktu leczniczego Spherox u pacjentów z ubytkami chrząstki w miejscach innych niż staw kolanowy. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Spherox u pacjentów z ubytkami chrząstki zlokalizowanymi poza kłykciem kości udowej i rzepką stawu kolanowego. Dane nie są dostępne.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie pacjentów z miejscowymi odczynami zapalnymi oraz z ostrymi, a także świeżymi zakażeniami w obrębie stawów, należy odroczyć do czasu potwierdzenia ustąpienia zakażenia.

Z podstawowych badań dotyczących produktu leczniczego Spherox wykluczono pacjentów z objawami przewlekłych chorób zapalnych.

Współistniejące choroby stawów, takie jak wczesna choroba zwyrodnieniowa kości i stawów, ubytki w warstwie podchrzęstnej kości, niestabilność stawu, zmiany w więzadłach lub łąkotkach, nieprawidłowy rozkład obciążenia w stawie, koślawość lub szpotawość, przemieszczenie lub niestabilność rzepki oraz zaburzenia metaboliczne, zapalne, immunologiczne lub nowotworowe zmienionego chorobowo stawu są potencjalnymi czynnikami wikłającymi. Nieleczony obrzęk kości sąsiadującej z ubytkiem chrząstki przeznaczonym do wypełnienia może niekorzystnie wpływać na powodzenie zabiegu. W miarę możliwości przed implantacją produktu leczniczego Spherox lub najpóźniej podczas implantacji należy naprawić wszelkie współistniejące uszkodzenia stawu.

Podejmując decyzję o leczeniu ubytków przeciwległych (uszkodzeń chrząstki stawowej na obu sąsiadujących powierzchniach stawowych, tzw. „kissing lesions”, większych niż stopnia II według klasyfikacji ICRS), należy wziąć pod uwagę umiejscowienie ubytków w stawie i stopień, w jakim się pokrywają.

Pooperacyjny krwiak śródstawowy występuje głównie u pacjentów ze skłonnością do krwotoków lub w przypadku słabej kontroli krwawienia podczas zabiegu. Przed zabiegiem należy sprawdzić u pacjenta funkcje hemostatyczne. Należy zastosować profilaktykę przeciwzakrzepową zgodnie z miejscowymi wytycznymi.

Nie zaleca się implantacji produktu leczniczego Spherox u pacjentów otyłych.

Rehabilitacja

Po implantacji pacjent powinien zrealizować odpowiedni program rehabilitacji. Aktywność fizyczną należy wznowić zgodnie z zaleceniami lekarza. Zbyt wcześnie podjęta i nadmiernie intensywna aktywność może zagrozić wszczepowi i trwałości korzyści klinicznych związanych z implantacją produktu leczniczego Spherox.

Konieczne jest, aby po implantacji pacjent zastosował się do odpowiedniego programu rehabilitacji (zwłaszcza w przypadku chorych z zaburzeniami psychicznymi lub uzależnionych od substancji psychoaktywnych).

Przypadki, w których nie jest możliwe dostarczenie produktu leczniczego Spherox

Produktu leczniczego nie można dostarczyć, gdy proces wytwarzania sferoid nie powiódł się lub nie zostały spełnione kryteria zwolnienia produktu, np. ze względu na niedostateczną jakość materiału biopsyjnego. Lekarz zostanie o tym niezwłocznie poinformowany.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stosowane miejscowo antybiotyki lub środki dezynfekujące mogą mieć toksyczny wpływ na chrząstkę stawową i nie zaleca się bezpośredniego kontaktu produktu leczniczego Spherox z tymi substancjami. Z podstawowych badań dotyczących produktu leczniczego Spherox wykluczono pacjentów leczonych kortykosteroidami.

Ciąża

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania autologicznych chondrocytów lub sferoid autologicznych chondrocytów u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy Spherox służy do wypełniania ubytków chrząstki w stawach i implantowany jest podczas zabiegu chirurgicznego, dlatego nie zaleca się jego stosowania u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Produkt leczniczy Spherox służy do wypełniania ubytków chrząstki w stawach i implantowany jest podczas zabiegu chirurgicznego, dlatego nie zaleca się jego stosowania u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu produktu leczniczego Spherox na płodność.

Zabieg chirurgiczny (tj. biopsja lub implantacja produktu leczniczego Spherox) będzie wywierał znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W okresie rehabilitacji zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być również ograniczona z powodu zmniejszenia możliwości poruszania się. Dlatego pacjenci powinni zasięgnąć porady lekarza prowadzącego i ściśle przestrzegać jego zaleceń.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dostępne są informacje z badań klinicznych, z nieinterwencyjnego badania z udziałem młodzieży i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczące działań niepożądanych. Podczas leczenia produktem Spherox mogą wystąpić działania niepożądane związane z zabiegiem chirurgicznym (implantacją) lub z produktem Spherox.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z produktem Spherox przedstawiono w Tabeli 1 poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie z malejącym nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane związane z produktem Spherox

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Rzadko	Zapalenie tkanki łącznej Zapalenie kości i szpiku
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Nadwrażliwość
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Obrzęk szpiku kostnego Wysięk w jamie stawowej Ból stawu Obrzęk stawu
	Niezbyt często	Chondromalacja (rozmiękanie chrząstki) Trzeszczenie w stawie Zablokowanie stawu Torbiel maziówkowa Chrondopatia Zapalenie błony maziowej Wolne ciało stawowe
	Rzadko	Osteochondroza Martwica kości Powstawanie osteofitów Infekcyjne zapalenie stawów
	Nieznana	Zwłóknienie stawu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Ból
	Niezbyt często	Zaburzenia chodu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Przerost Utrata przeszczepu
	Rzadko	Rozwarstwienie przeszczepu Infekcja w miejscu implantacji Zapalenie fałdu podrzepkowego

Opis wybranych działań niepożądanych

Rozwarstwienie przeszczepu Rozwarstwienie przeszczepu oznacza częściowe lub całkowite odłączenie się uformowanej tkanki od podchrzęstnej warstwy kości i otaczającej chrząstki. Całkowite rozwarstwienie przeszczepu jest poważnym powikłaniem, któremu mogą towarzyszyć dolegliwości bólowe. Do czynników ryzyka należą w szczególności nieleczone choroby współistniejące, takie jak niestabilność stawu lub brak stosowania się do protokołu rehabilitacji.

Przerost W trakcie leczenia produktem leczniczym Spherox może nastąpić objawowy przerost w miejscu implantacji powodujący ból.

Działania niepożądane związane z zabiegiem chirurgicznym:

Podczas badań klinicznych i (lub) na podstawie spontanicznych zgłoszeń odnotowano poniższe działania niepożądane uznawane za związane z zabiegiem chirurgicznym:

• Klasyfikacja układów i narządów: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie płuc (częstość nieznana)
• Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia naczyniowe: obrzęk limfatyczny (niezbyt często), zakrzepowe zapalenie żył (rzadko), zakrzepica żył głębokich (niezbyt często), krwiak (rzadko)
• Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: zatorowość płucna (niezbyt często)
• Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ból blizny pooperacyjnej (niezbyt często)
• Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: wysięk w jamie stawowej (często), ból stawu (często), obrzęk stawu (często), zapalenie ścięgna (niezbyt często), osłabienie mięśni (niezbyt często), zespół bólu rzepkowo-udowy (niezbyt często), martwica kości (rzadko), zapalenie błony maziowej (niezbyt często), wolne ciało stawowe (niezbyt często)
• Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból (często), zaburzenia chodu (niezbyt często), dyskomfort (bardzo rzadko)
• Klasyfikacja układów i narządów: Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: naderwanie więzadła (niezbyt często), powikłania związane ze szwami (rzadko), rozejście się rany pooperacyjnej (rzadko)

Odnotowane działania niepożądane związane z produktem i zabiegiem chirurgicznym w większości przypadków nie były poważne.

Dzieci i młodzież

Zasadniczo działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały z porównywalną częstością i były podobnego typu co u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku istotnego przekroczenia zalecanej dawki (do 170 sferoid/cm² w badaniu zainicjowanym przez badacza z okresem obserwacji kontrolnej trwającym maksymalnie 12 miesięcy) nie stwierdzono żadnych negatywnych skutków.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w zaburzeniach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX02

Mechanizm działania

Procedura implantacji chondrocytów autologicznych (ang. autologous chondrocyte implantation, ACI) polega na pobraniu własnych chondrocytów pacjenta wyizolowanych ze zdrowej chrząstki, ich hodowli in vitro, a następnie wszczepieniu w miejscu ubytku chrząstki. Produkt leczniczy Spherox jest hodowany i wszczepiany w postaci trójwymiarowych sferoid.

Skuteczność kliniczna

Od 2004 roku produkt leczniczy Spherox dostępny jest dla pacjentów na imienne zamówienie w leczeniu ubytków chrząstki stopnia 3 lub 4 według klasyfikacji Outerbridge albo stopnia III lub IV według klasyfikacji ICRS (Outerbridge 1961, ICRS Cartilage Injury Evaluation Package 2000). U chorych leczono głównie ubytki chrząstki w stawie kolanowym.

Produkt leczniczy Spherox oceniany był w prowadzonym metodą otwartej próby wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym fazy II bez grupy kontrolnej, w którym wzięło udział 75 pacjentów z ogniskowymi ubytkami chrząstki (stopnia III lub IV wg klasyfikacji ICRS) o wielkości 4-10 cm2 w stawie kolanowym. U dwudziestu pięciu pacjentów podano 10-30 sferoid na cm² ubytku, u 25 podano 40–70 sferoid na cm² ubytku, a u 25 podano 3-7 sferoid na cm² ubytku. Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intention-to-treat, ITT) objęła 73 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 34 lata (zakres od 19 do 48 lat), średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI) wynosiła 25,2. We wszystkich trzech grupach dawkowania można było odnotować istotną poprawę (α <0,05) wyniku w skali do oceny stanu funkcjonalnego stawu kolanowego oraz choroby zwyrodnieniowej kości i stawów (ang. Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score, KOOS) po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach w porównaniu z wynikiem sprzed leczenia. We wszystkich grupach dawkowania średni całkowity wynik w skali KOOS od 0 (wynik najgorszy) do 100 (wynik najlepszy) wzrósł w pierwszym roku leczenia z 57,0 ± 15,2 do 73,4 ± 17,3 i nadal nieznacznie wzrastał, dochodząc do 74,6 ± 17,6 punktu po 18 miesiącach, 73,8 ± 18,4 punktu po dwóch latach, 77,0 ± 17,8 punktów po upływie trzech lat, 77,1 ± 18,6 punktu po czterech latach i 76,9 ± 19,3 podczas ostatniej wizyty kontrolnej po pięciu latach. W każdej grupie dawkowania odnotowano zmiany o podobnym zakresie, a w trzech analizach (w parach) nie wykazano żadnych istotnych statystycznie różnic między grupami. W dodatkowych skalach oceny, np. w skali Międzynarodowego Komitetu Dokumentacji Badań Stawu Kolanowego (ang. International Knee Documentation Committee, IKDC; subiektywna ocena stawu kolanowego) i w skali Lysholm, także odnotowano istotną poprawę po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach w porównaniu z wartością uzyskaną przed leczeniem. W ocenie wyników naprawy zmian w tkance kostnej na podstawie badań obrazowych wykonywanych metodą rezonansu magnetycznego (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI) według systemu do oceny stopnia naprawy tkanki chrzęstnej (ang. Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue, MOCART) (0 = wynik najgorszy; 100 = wynik najlepszy) wykazano w ciągu pierwszych 60 miesięcy poprawę z 59,8 punktu podczas wizyty 2. (3 miesiące po leczeniu) maksymalnie do 75.0 punktu w grupie pacjentów, u których implantowano 3-7 sferoid na cm² ubytku, z 64,5 punktu podczas wizyty 2. maksymalnie do 76,4 punktu w grupie, w której implantowano 10-30 sferoid na cm² ubytku i z 64,7 punktu podczas wizyty 2. maksymalnie do 73,6 punktu w grupie, w której implantowano 40-70 sferoid na cm² ubytku.

Ponadto przeprowadzono wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie kliniczne fazy III z grupą kontrolną. Badanie to miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia ubytków chrząstki (od 1 do <4 cm2) kłykcia kości udowej w stawie kolanowym produktem leczniczym Spherox i metodą mikrozłamań w okresie 5 lat. Główne dane dotyczące skuteczności oparto o analizę wstępną przeprowadzoną 12 miesięcy po leczeniu. Dodatkowe analizy statystyczne przeprowadzono 24 miesiące, 36, 48 i 60 miesięcy po leczeniu.

Grupy leczenia były zrównoważone pod względem wielkości (liczebności), danych demograficznych i podstawowych cech choroby. Analizowana populacja składała się ze 102 pacjentów (41 kobiet, 61 mężczyzn) w wieku wynoszącym przeciętnie 37 lat (zakres od 18 do 49 lat), u których wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił średnio 25,8. Wielkość ubytków wahała się w zakresie od 0,5 do 4 cm2. W większości przypadków stwierdzono zmiany stopnia IVA, a następnie IIIB i IIIA według klasyfikacji ICRS (odpowiednio u 56, 22 i 10 pacjentów). U żadnego z pacjentów nie stosowano wcześniej leczenia zmian metodą mikrozłamań na mniej niż rok przed przesiewem. W ocenie całkowitego wyniku uzyskanego w skali KOOS w populacji ITT wykazano, że obie metody leczenia spowodowały statystycznie istotną poprawę w porównaniu ze stanem wyjściowym (dzień przed artroskopią). U pacjentów leczonych produktem Spherox średni całkowity wynik w skali KOOS (0-100 ± SD) wzrósł z 56,6 ± 15,4 w punkcie wyjściowym do 81,5 ± 17,3 24 miesiące po leczeniu. U pacjentów leczonych metodą mikrozłamań średni całkowity wynik w skali KOOS wzrósł z 51,7 ± 16,5 do 72,6 ± 19,5 po 24 miesiącach (w obu grupach leczenia p <0,0001). Na podstawie wyników analizy między grupami wykazano, że leczenie produktem Spherox nie ustępuje terapii metodą mikrozłamań (próg tolerancji Δ o wartości 6,1 w przypadku dolnej granicy CI ustalonej na poziomie –0,4 w momencie oceny po 24 miesiącach). Wyniki w późniejszych punktach czasowych były spójne z tymi wynikami. Całkowity wynik w skali KOOS w momencie kontroli po 60 miesiącach wynosił 84,5 ± 16,1 po leczeniu produktem leczniczym Spherox w porównaniu z 75,4 ± 19,6 po leczeniu metodą mikrozłamań. Nie odnotowano istotnych różnic w łącznych wynikach oceny według systemu MOCART między dwoma grupami leczenia 3, 12, 18, 24 do 60 miesięcy po leczeniu. Na podstawie wyników oceny w dodatkowych skalach według klasyfikacji IKDC, a także wyników uzyskanych w formularzu oceny aktualnego stanu zdrowia (ang. IKDC Current Health Assessment Form, IKDC) wykazano ogólną poprawę w porównaniu ze stanem wyjściowym w obydwu grupach leczenia, przy czym w grupie leczonej produktem Spherox wynik liczbowy był nieznacznie lepszy, ale nie osiągnął poziomu istotności statystycznej.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Spherox analizowano w nieinterwencyjnym, wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 60 nastoletnich pacjentów z zamkniętymi płytkami nasadowymi (płytkami wzrostu) w wieku od 15 do <18 lat z ogniskowymi ubytkami chrząstki (stopnia III lub IV wg klasyfikacji ICRS) o wielkości 0,75 – 12,00 cm2 w stawie kolanowym. Średni wiek pacjentów wynosił 16,5 lat (zakres od 15 do 17 lat), a średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI) wynosiła 23,9. Średni okres kontroli (SD), zdefiniowany jako odstęp między dniem implantacji a dniem wizyty kontrolnej zgodnie z dokumentacją lekarza, wynosił 48,4 (19,5) miesięcy. Średni (SD) całkowity wynik w skali KOOS w populacji dzieci i młodzieży w momencie kontroli wynosił 75,5 (18,2). Wyniki badania MRI według systemu MOCART (0 = wynik najgorszy; 100 = wynik najlepszy) w momencie kontroli wynosiły średnio (SD) 74,9 (18,5) i mieściły się w zakresie od minimalnie 30 do maksymalnie 100.

5.2 Farmakokinetyka

Z uwagi na charakter i planowane zastosowanie kliniczne produktu leczniczego Spherox konwencjonalne badania właściwości farmakokinetycznych, wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nie mają zastosowania.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sferoidy utworzone ex vivo wszczepiano u myszy (podskórna implantacja eksplantów chrząstki ze sferoidami ludzkimi) lub u świnek miniaturowych (implantacja autologicznych sferoid w ubytkach chrząstki). Nie odnotowano żadnych cech odczynu zapalnego, zapalenia błony maziowej, zakażenia, odrzucenia przeszczepu, przerostu przeszczepu ani immunotoksyczności, potencjału onkogennego czy biodystrybucji materiału. W badaniu biodystrybucji i potencjału onkogennego przeprowadzonym zgodnie z zasadami dobrej praktyki laboratoryjnej (ang. Good Laboratory Practice, GLP) u myszy NSG wykazano brak oznak wskazujących na biodystrybucję i(lub) migrację komórek z implantowanych sferoid ludzkich. Nie stwierdzono podejrzenia potencjału onkogennego ani zwiększenia zachorowalności na nowotwory w wyniku wszczepienia sferoid. W badaniu u owiec także nie obserwowano biodystrybucji komórek po wstrzyknięciu sferoid do stawu kolanowego. Wskazuje to na brak ryzyka związanego ze stosowaniem sferoid u ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

72 godziny

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze od 1°C do 10°C Nie zamrażać. Nie poddawać napromienianiu. Nie otwierać opakowania zewnętrznego przed użyciem produktu, aby zapobiec skażeniu drobnoustrojami.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

podawania lub implantacji

Sferoidy dostarczane są w aplikatorze lub w ampułko-strzykawce jako jednostkowym opakowaniu bezpośrednim.

Aplikator (długość rdzenia 150 mm (co.fix 150)) zapakowany jest w jałową tubę i dodatkowo w zewnętrzną torebkę. Tuba może zawierać maksymalnie dwa rdzenie co.fix 150. Cewnik aplikatora wykonany jest z termoplastycznego poliuretanu, zatyczka uszczelniająca pokryta jest po jednej stronie kopolimerem akrylonitrylo-butadieno-styrenowym, a po jej drugiej stronie znajduje się korek z silikonu. Aplikator dostarczany jest razem z urządzeniem do aplikacji (jałowa strzykawka).

Ampułko-strzykawka składa się z cylindra z końcówką typu luer lock, pierścienia uszczelniającego i zaślepki. Zapakowana jest w jałową tubę z zakrętką i dodatkowo w zewnętrzną torebkę. Wszystkie elementy ampułko-strzykawki wykonane są z polipropylenu, a pierścień uszczelniający z izoprenu. Olej silikonowy służy jako środek poślizgowy. Ampułko-strzykawka dostarczana jest razem z urządzeniem do aplikacji (wbudowana kaniula lub rdzeń filtrujący).

Wielkości opakowań

Liczba dostępnych jednostkowych opakowań bezpośrednich zależy od rodzaju opakowania bezpośredniego oraz liczby sferoid niezbędnych do wypełnienia ubytku o określonej wielkości (10-70 sferoid/cm²).

Maksymalna pojemność jednego aplikatora wynosi 60 sferoid w izotonicznym roztworze chlorku sodu o objętości maksymalnie 200 mikrolitrów. Maksymalna pojemność jednej ampułko-strzykawki wynosi 100 sferoid w izotonicznym roztworze chlorku sodu o objętości maksymalnie 1 000 mikrolitrów.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego:

Nie należy stosować produktu leczniczego Spherox, jeśli opakowanie bezpośrednie lub zewnętrzne jest uszkodzone, a zatem niejałowe.

Nie wolno przechowywać sferoid pozostałych po zabiegu w celu wykorzystania w późniejszym terminie.

Niewykorzystane resztki produktu leczniczego i wszelkie materiały, które miały kontakt z produktem leczniczym Spherox (odpady stałe i płynne), należy traktować i usunąć jako odpady potencjalnie zakaźne zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z materiałem pochodzenia ludzkiego.

7. Podmiot odpowiedzialny

CO.DON GmbH Deutscher Platz 5d

04103 Lipsk

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1181/001 EU/1/17/1181/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 lipca 2017 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 kwietnia 2022 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.