Spinraza

Spinraza 12 mg Każda fiolka 5 ml przeznaczona do jednorazowego użytku zawiera sól sodową nusinersenu w ilości odpowiadającej 12 mg nusinersenu. Każdy mililitr zawiera 2,4 mg nusinersenu.

Spinraza 28 mg Każda fiolka 5 ml przeznaczona do jednorazowego użytku zawiera sól sodową nusinersenu w ilości odpowiadającej 28 mg nusinersenu. Każdy mililitr zawiera 5,6 mg nusinersenu.

Spinraza 50 mg Każda fiolka 5 ml przeznaczona do jednorazowego użytku zawiera sól sodową nusinersenu w ilości odpowiadającej 50 mg nusinersenu. Każdy mililitr zawiera 10 mg nusinersenu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Przezroczysty i bezbarwny roztwór o pH wynoszącym około 7,2.

Produkt leczniczy Spinraza jest wskazany do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni 5q.

Leczenie produktem Spinraza może zlecać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w zakresie leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA, ang. spinal muscular atrophy).

Decyzję o podjęciu leczenia należy oprzeć na indywidualnej ocenie przez eksperta spodziewanych korzyści z terapii u określonego pacjenta w stosunku do ryzyka zastosowania produktu Spinraza. Pacjenci urodzeni już z ciężką hipotonią oraz niewydolnością oddechową, u których nie przeprowadzono badań produktu Spinraza, mogą nie doświadczyć znaczącej poprawy klinicznej ze względu na poważny niedobór białka SMN (białka przeżycia neuronów ruchowych, ang. survival motor neuron). Dawkowanie

Dostępne są dwa schematy dawkowania: schemat leczenia niższą dawką (12 mg) i schemat leczenia wyższymi dawkami (50/28 mg). Leczenie produktem Spinraza należy rozpocząć możliwie jak najwcześniej po rozpoznaniu.

Schemat leczenia niższą dawką W ramach tego schematu dawkę nasycającą 12 mg należy podać w dniach 0., 14., 28. i 63. Dawkę podtrzymującą 12 mg należy podawać następnie co 4 miesiące.

Schemat leczenia wyższymi dawkami Dawkę nasycającą 50mg należy podać w dniach 0. i 14. Dawkę podtrzymującą 28 mg należy podawać następnie co 4 miesiące.

Zmiana ze schematu leczenia niższą dawką na schemat leczenia wyższymi dawkami Pacjentów leczonych obecnie produktem Spinraza 12 mg można przestawić na schemat dawkowania 50/28 mg, podając jedną dawkę nasycającą 50 mg co najmniej 4 miesiące (+/- 14 dni) po ostatniej dawce 12 mg. Dawkę podtrzymującą 28 mg należy podawać następnie co 4 miesiące.

Czas trwania leczenia Należy regularnie oceniać potrzebę kontynuacji leczenia i rozważać ją indywidualnie, stosownie do stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie.

Opóźnienie lub pominięcie podania dawki W razie opóźnienia lub pominięcia dawki nasycającej lub podtrzymującej, produkt Spinraza należy podać zgodnie z harmonogramem przedstawionym w Tabeli 1 (dla schematu dawkowania 12 mg) i Tabeli 2 (dla schematu dawkowania 50/28 mg) poniżej.

Tabela 1: Zalecenia w razie opóźnienia lub pominięcia podania dawki dla schematu dawkowania 12 mg

Opóźnienie lub pominięcie podania dawki	Czas podania dawki
Dawka nasycająca
• Podać opóźnioną lub pominiętą dawkę nasycającą możliwie jak najszybciej, zachowując przynajmniej 14-dniowy odstęp pomiędzy dawkami; kontynuować podawanie kolejnych dawek w określonych odstępach czasu od ostatniej dawki. Np. jeżeli trzecia dawka nasycająca zostanie podana z opóźnieniem 30 dniowym, w dniu 58. (zamiast w dniu 28. zgodnie z pierwotnym harmonogramem), to czwartą dawkę nasycającą należy podać 35 dni później, w dniu 93. (zamiast w dniu 63. zgodnie z pierwotnym harmonogramem), a dawkę podtrzymującą 4 miesiące później.
Dawka podtrzymująca	Czas podania dawki
>4 do <8 miesięcy od ostatniej dawki	• Podać opóźnioną dawkę podtrzymującą możliwie jak najszybciej; następnie • podać kolejną dawkę podtrzymującą w pierwotnie zaplanowanym dniu, pod warunkiem, że te dwie dawki są podawane z zachowaniem odstępu co najmniej 14 dni*.
≥8 do <16 miesięcy od ostatniej dawki	• Podać pominiętą dawkę możliwie jak najszybciej, a następnie kolejną dawkę 14 dni później*.
≥16 do <40 miesięcy od ostatniej dawki	• Podać pominiętą dawkę możliwie jak najszybciej, a następnie kolejną dawkę 14 dni później, a po niej trzecią dawkę 14 dni później*.
≥40 miesięcy od ostatniej dawki	• Podać wszystkie przewidziane dawki nasycające w określonych odstępach czasu (w dniach 0., 14., 28. oraz 63.)*.
*Następnie, po zastosowaniu się do powyższych zaleceń, podać dawkę podtrzymującą po upływie 4 miesięcy od ostatniej dawki i powtarzać ją co 4 miesiące.

Tabela 2: Zalecenia w razie opóźnienia lub pominięcia podania dawki dla schematu dawkowania 50/28 mg

Opóźnienie lub pominięcie podania dawki	Czas podania dawki
Druga dawka nasycająca
• Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło mniej niż 4,5 miesiąca, należy podać pominiętą dawkę nasycającą 50 mg możliwie jak najszybciej; dawkę podtrzymującą 28 mg podać w pierwotnie zaplanowanym dniu, pod warunkiem, że między tymi dwiema dawkami zachowany zostanie co najmniej 14-dniowy odstęp. Następnie kontynuować podawanie dawki 28 mg co 4 miesiące. • Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło od 4,5 do mniej niż 8,5 miesiąca, należy podać pominiętą dawkę nasycającą 50 mg możliwie jak najszybciej, a dawkę podtrzymującą 28 mg podać po 14 dniach. Następnie kontynuować podawanie dawki podtrzymującej 28 mg co 4 miesiące. • Jeżeli od ostatniej dawki upłynęło ponad 8,5 miesiąca, schemat dawkowania należy rozpocząć od nowa.
Dawka podtrzymująca
<8 miesięcy od ostatniej dawki	• Podać pominiętą dawkę możliwie jak najszybciej; następnie • podać kolejną dawkę podtrzymującą w pierwotnie zaplanowanym dniu, pod warunkiem że te dwie dawki są podawane z zachowaniem odstępu co najmniej 14 dni; następnie • podawać kolejne dawki podtrzymujące co 4 miesiące.
8 do <12 miesięcy od ostatniej dawki	• Podać opóźnioną dawkę możliwie jak najszybciej; następnie • podać jedną dodatkową dawkę podtrzymującą 14 dni później; następnie • podawać kolejne dawki podtrzymujące co 4 miesiące.
≥12 miesięcy od ostatniej dawki	• Rozpocząć schemat dawkowania od nowa.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań nusinersenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania nie zostały ustalone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należących do tej grupy należy uważnie obserwować.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań nusinersenu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nusinersen nie jest metabolizowany przez system enzymów cytochromu P450 w wątrobie, dlatego jest mało prawdopodobne, aby konieczne było dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Sposób podawania

Produkt Spinraza przeznaczony jest do podawania dooponowego poprzez nakłucie lędźwiowe.

Lek powinien podawać fachowy personel medyczny mający doświadczenie w wykonywaniu nakłucia lędźwiowego.

Produkt Spinraza podaje się w ciągu 1 do 3 minut jako powolne wstrzyknięcie (bolus) dooponowe za pomocą igły do znieczulenia podpajęczynówkowego. Nie wolno wkłuwać się w miejscu, gdzie na skórze występują objawy zakażenia lub stanu zapalnego. Zaleca się, aby przed podaniem produktu Spinraza pobrać od pacjenta objętość płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) odpowiadającą objętości produktu Spinraza, która ma być wstrzyknięta.

Podanie produktu Spinraza, w zależności od stanu klinicznego pacjenta, może wymagać sedacji. Można rozważyć wykorzystanie ultrasonografii (lub innych technik obrazowania) podczas przeprowadzania dooponowego podania produktu Spinraza, szczególnie u młodszych pacjentów oraz u pacjentów ze stwierdzoną skoliozą; patrz instrukcja stosowania w punkcie 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zabieg nakłucia lędźwiowego

Z zabiegiem nakłucia lędźwiowego może wiązać się wystąpienie działań niepożądanych (np. zapalenia pajęczynówki, bólu głowy, bólu pleców, wymiotów; patrz punkt 4.8). Podanie leku tą drogą może być utrudnione u bardzo młodych pacjentów i u pacjentów ze stwierdzoną skoliozą. Lekarz może rozważyć wykorzystanie badania ultrasonograficznego lub innych technik obrazowania podczas dooponowego podawania produktu Spinraza. W razie podejrzenia zapalenia pajęczynówki należy wykonać badanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI, ang. magnetic resonance imaging), aby potwierdzić takie rozpoznanie i ocenić zasięg zapalenia. Stwierdzenie zapalenia pajęczynówki uniemożliwia użycie miejsca wstrzyknięcia do czasu wykluczenia miejscowego zapalenia.

Małopłytkowość i zaburzenia krzepnięcia krwi

Po podaniu innych oligonukleotydów antysensownych drogą podskórną lub dożylną obserwowano zaburzenia krzepnięcia krwi i małopłytkowość, w tym – przypadki ciężkiej postaci ostrej małopłytkowości. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych płytek krwi oraz wskaźników krzepnięcia przed podaniem produktu Spinraza.

Nefrotoksyczność

Po podaniu innych oligonukleotydów antysensownych zarówno drogą podskórną lub dożylną obserwowano nefrotoksyczność. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, zaleca się oznaczenie białka w moczu (najlepiej w pierwszej porannej próbce moczu). Przy uporczywie utrzymującym się dużym stężeniu białka w moczu należy rozważyć przeprowadzenie dalszych badań.

Wodogłowie

U pacjentów leczonych nusinersenem 12 mg po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wodogłowia komunikującego (nieobstrukcyjnego) niezwiązanego z zapaleniem opon mózgowych ani z krwawieniem. Niektórym pacjentom wszczepiono zastawkowy system komorowo-otrzewnowy. U pacjentów z obniżoną świadomością należy rozważyć ocenę w kierunku wodogłowia. Korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia nusinersenem pacjentów z zastawkowym systemem komorowo-otrzewnowym nie są obecnie znane i należy uważnie rozważyć kontynuację leczenia.

Substancje pomocnicze

Sód

Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę 5 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Potas

Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na fiolkę 5 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od potasu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Badania in vitro wykazały, że nusinersen nie indukuje metabolizmu przebiegającego z udziałem CYP450 ani nie jest jego inhibitorem. Badania in vitro wskazują, że prawdopodobieństwo występowania interakcji z nusinersenem związanych z kompetycyjnym wiązaniem z białkami osocza albo kompetycją z transporterami lub ich hamowaniem jest małe.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania nusinersenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania nusinersenu w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy nusinersen/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie nusinersenu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

W badaniach toksyczności u zwierząt nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu na płodność ludzi.

Nusinersen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z podawaniem nusinersenu przez nakłucie lędźwiowe były: ból głowy, wymioty i ból pleców.

Doświadczenie związane ze stosowaniem schematu dawkowania 12 mg

Bezpieczeństwo stosowania produktu Spinraza w dawce 12 mg oceniano na podstawie dwóch badań klinicznych III fazy z udziałem niemowląt (CS3B) i dzieci (CS4) chorujących na SMA, jednego badania klinicznego II fazy z udziałem niemowląt i dzieci chorujących na SMA (CS7) oraz badań prowadzonych metodą próby otwartej z udziałem niemowląt (CS5), u których rozpoznano SMA na podstawie badań genetycznych, ale u których nie wystąpiły jeszcze objawy, a także niemowląt i dzieci chorujących na SMA. Do badania CS11 włączono pacjentów, u których objawy choroby wystąpiły w wieku niemowlęcym i późniejszym, w tym pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniach CS3B, CS4 i CS12.

Łącznie produktem Spinraza w dawce 12 mg lub mniejszej leczono 385 pacjentów z SMA, a całkowity czas udziału w badaniu wynosił od 1 do 3940 dni (>10 lat) (mediana 2388 dni).

Doświadczenie związane ze stosowaniem schematu dawkowania 50/28 mg

Bezpieczeństwo stosowania produktu Spinraza w dawce 50/28 mg u niemowląt, dzieci i dorosłych z SMA oceniano w badaniach SM203 i SM302 u pacjentów objawowych z SMA w wieku od 14 dni do 65 lat w momencie podania pierwszej dawki badanego leku. Łącznie produktem Spinraza w dawce 50 lub 28 mg leczono 128 pacjentów z SMA, a całkowity czas udziału w badaniu wynosił od 13 do 1521 dni (>4 lata) (mediana 740,5 dnia).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Ocena bezpieczeństwa stosowania nusinersenu jest oparta na danych pochodzących z badań klinicznych oraz na danych zebranych w ramach systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane związane z podaniem nusinersenu podsumowano w Tabeli 3.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z następującymi kategoriami częstości: Bardzo częste (≥1/10) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Tabela 3: Działania niepożądane związane z podaniem produktu Spinraza

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie opon mózgowych	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość*	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy** Aseptyczne zapalenie opon mózgowych Zapalenie pajęczynówki	Bardzo częste Nieznana Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty**	Bardzo częste
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców**	Bardzo częste
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo częste

*Np. obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i wysypka. **Działania niepożądane uznane za związane z nakłuciem lędźwiowym. Wymienione działania można uznać za objawy zespołu popunkcyjnego. Te działania niepożądane zgłoszono w badaniu CS4 (SMA o późniejszym początku), przy czym częstość występowania była o co najmniej 5% większa u pacjentów leczonych produktem Spinraza 12 mg (n=84) niż u pacjentów otrzymujących kontrolną terapię pozorowaną.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki wodogłowia komunikującego (nieobstrukcyjnego) (patrz punkt 4.4).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaobserwowano działania niepożądane związane z podaniem nusinersenu przez nakłucie lędźwiowe. Większość z nich odnotowano w ciągu 72 godzin po zabiegu. Częstość występowania oraz stopień ciężkości tych zdarzeń były podobne do spodziewanych po nakłuciu lędźwiowym. Podczas badań klinicznych nusinersenu nie zaobserwowano poważnych powikłań nakłucia lędźwiowego, takich jak poważne zakażenia.

Częstości występowania niektórych częstych działań niepożądanych związanych z nakłuciem lędźwiowym (np. ból głowy lub pleców) nie można ocenić w populacji niemowląt, u których stosowany jest nusinersen, ze względu na ograniczone możliwości komunikacyjne w tej grupie wiekowej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych nie zgłoszono żadnych przypadków przedawkowania związanych z wystąpieniem działań niepożądanych.

W razie przedawkowania należy zapewnić leczenie podtrzymujące, konsultację ze specjalistą - pracownikiem służby zdrowia oraz uważną obserwację stanu klinicznego pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX07

Mechanizm działania

Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO, ang. antisense oligonucleotide), który zwiększa proporcje włączania eksonu 7 do transkryptów matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) kodującego białko SMN2 (ang. survival motor neuron 2) poprzez wiązanie do miejsca intronowego wyciszacza splicingu (ISS-N1), znajdującego się w intronie 7 prekursora mRNA (pre-mRNA). Przez to wiązanie ASO wypiera czynniki splicingowe, co prowadzi do supresji splicingu. Usunięcie tych czynników prowadzi do utrzymania eksonu 7 w mRNA dla SMN2, w związku z czym utworzone mRNA SMN2 może ulegać translacji do funkcjonalnego białka SMN o pełnej długości.

SMA to postępująca choroba układu nerwowo-mięśniowego wywołana mutacją w chromosomie 5q w genie SMN1. Drugi gen SMN2, zlokalizowany w sąsiedztwie genu SMN1, odpowiada za produkcję niewielkiej ilości białka SMN. SMA to choroba o szerokim spektrum objawów klinicznych, której ciężkość jest związana z mniejszą liczbą kopii genu kodującego SMN2 i młodszym wiekiem w momencie wystąpienia objawów.

Łańcuch lekki neurofilamentu (Nf-L) w osoczu

Stężenie w osoczu łańcucha lekkiego neurofilamentu (Nf-L), będącego markerem uszkodzenia aksonalnego, mierzono w punkcie początkowym oraz w kilku punktach czasowych w badaniu SM203 oceniającym schemat dawkowania 50/28 mg u pacjentów z początkiem choroby w wieku niemowlęcym i u pacjentów z późniejszym początkiem SMA.

Stężenie Nf-L w osoczu malało szybciej w grupie 50/28 mg niż w grupie 12 mg. W grupie 50/28 mg w dniu 64. zaobserwowano 88% redukcję stężenia w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z 77% redukcją w grupie 12 mg (różnica w stosunkach średnich geometrycznych dla grupy 50/28 mg wobec grupy 12 mg: 49%; p = 0,0035) (Rycina 1).

Podobnie, u nieleczonych wcześniej pacjentów z późniejszym początkiem SMA w grupie 50/28 mg w dniu 64. zaobserwowano 62% redukcję stężenia Nf-L w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z 34% redukcją w grupie 12 mg (różnica w stosunkach średnich geometrycznych dla grupy 50/28 mg wobec grupy 12 mg: 42%; p = 0,0047).

Rycina 1: Badanie SM203 Część B Stosunek średniej wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) do wartości wyjściowych stężenia Nf-L w osoczu u pacjentów z początkiem SMA w wieku niemowlęcym (95% CI) wg wizyty na podstawie analizy ANCOVA z zastosowaniem MI: populacja ITT, populacja otrzymująca leczenie pozorowane

CS3	jewoicśjywicśotraw od SLjenzcyrtemoegjeinderś L-FN)IC %59( kenusotS Bleczeniep Nusine Nusinerse	1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 ozorowa rsen 12m n 50/28m	WizytawramachbadaniaCpoSz3oBrolwecazneen(iNe=20) Nusinersen12mg(N= 25) Nusinersen 50/28mg(N=50)ne=g=g=

Dzień 64. jest drugorzędowym punktem końcowym dla porównania 12 mg z 50/28 mg. Dzień 183. jest drugorzędowym punktem końcowym dla porównania leczenia pozorowanego z 50/28 mg.

Immunogenność

Obecność przeciwciał swoistych względem leku (ADA, ang. anti-drug antibodies) wydawała się zmniejszać klirens produktu Spinraza w osoczu. Nie zaobserwowano zauważalnego wpływu ADA na Nf-L w osoczu ani na ocenę kliniczną w grupie otrzymującej produkt Spinraza w dawce 12 mg i 50/28 mg. ADA nie miały wpływu na bezpieczeństwo stosowania, mierzone częstością występowania działań niepożądanych, w tym nadwrażliwości, reakcji anafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci z chorobą objawową leczeni produktem Spinraza w schemacie 50/28 mg

Badanie SM203 Część B było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nusinersenu w dawce 50/28 mg u nieleczonych wcześniej pacjentów z początkiem choroby w wieku niemowlęcym i z późniejszym początkiem. Część B badania miała na celu ocenę skuteczności u pacjentów z początkiem choroby w wieku niemowlęcym w grupie 50/28 mg w porównaniu z określoną wcześniej grupą otrzymującą leczenie pozorowane z badania CS3B. Schemat dawkowania 12 mg w części B badania SM203 dostarczył dowodów potwierdzających, ale badanie to nie miało wystarczającej mocy, aby wykryć statystycznie istotne różnice w leczeniu między pacjentami randomizowanymi do grupy nusinersenu 50/28 mg i 12 mg. Część C stanowiła otwarte badanie oceniające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u dzieci i dorosłych z początkiem choroby w wieku niemowlęcym lub późniejszym, których przestawiono ze schematu 12 mg na schemat 50/28 mg.

Początek choroby w wieku niemowlęcym

W badaniu SM203 Część B pacjenci z początkiem SMA w wieku niemowlęcym (2 kopie genu SMN2; początek objawów przed 6 miesiącem życia) byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej schemat dawkowania 50/28 mg lub 12 mg. W oparciu o wstępnie określone analizy dopasowano 20 z 37 pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane z badania CS3B na podstawie podobieństw w wyjściowym czasie trwania choroby i wyniku w skali CHOP INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiła zmiana w wyniku skali CHOP INTEND w dniu 183. u pacjentów z początkiem choroby w wieku niemowlęcym w grupie 50/28 mg w porównaniu z odpowiadającą im grupą leczenia pozorowanego z badania CS3B.

W kohorcie z początkiem choroby w wieku niemowlęcym w badaniu SM203 uczestnicy byli podczas randomizacji stratyfikowani według wieku w celu uzyskania zrównoważonych grup 50/28 mg i 12 mg. Kluczowe wyjściowe cechy demograficzne (wiek w momencie podania pierwszej dawki, wiek w momencie badania przesiewowego, wiek w momencie wystąpienia pierwszych objawów, liczba kopii genu SMN2 oraz wyjściowa sprawność ruchowa) były zrównoważone między grupą 50/28 mg, grupą 12 mg i grupą otrzymującą leczenie pozorowane. W porównaniu z populacją z początkiem choroby w wieku niemowlęcym w badaniu CS3B, pacjenci włączeni do badania SM203 mieli krótszy czas trwania choroby (czas od wystąpienia objawów do badań przesiewowych) i niższe wyjściowe wyniki w skali CHOP INTEND. Wstępnie określone dopasowanie do podgrupy leczenia pozorowanego w badaniu CS3B umożliwiło częściowe zmniejszenie tej nierównowagi; jednakże wyjściowy średni (SD) czas trwania choroby pozostawał krótszy, a wynik w skali CHOP INTEND był niższy w grupie 50/28 mg i 12 mg w porównaniu z odpowiadającą im grupą leczenia pozorowanego z badania CS3B (Tabela 4). Inne kluczowe wyjściowe cechy demograficzne (wiek w momencie podania pierwszej dawki, wiek w momencie badań przesiewowych, wiek w momencie pierwszego wystąpienia objawów, liczba kopii genu SMN2 oraz wyjściowa sprawność ruchowa) były zrównoważone między grupą 50/28 mg, grupą 12 mg i grupą otrzymującą leczenie pozorowane.

Tabela 4: Wyjściowa charakterystyka pacjentów w badaniu SM203 Część B

Charakterystyka pacjentów	Spinraza 50/28 mg (n = 50)	Spinraza 12 mg (n = 25)	Leczenie pozorowane w badaniu CS3B (n = 20)
Wyjściowa mediana (zakres) wieku w momencie podania pierwszej dawki (tygodnie)	18,4 (2 do 33)	15,9 (3 do 31)	22,2 (4 do 34)
Wyjściowy średni (SD) wiek w momencie wystąpienia objawów (tygodnie)	7,5 (5,26)	5,8 (4,44)	8,8 (5,11)
Wyjściowy średni (SDroczasczasaodacho ) by ( trw ni wystąpienia objawów do badań przesiewowych) (tygodnie)	9,6 (5,29)	9,2 (6,11)	11,1 (4,92)
Wyjściowy średni (SD) wynik w skali CHOP INTEND (punkty)	20,9 (10,23)	19,9 (9,63)	23,6 (5,84)

Pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli średnia zmiana wyniku w skali CHOP INTEND w dniu 183. w stosunku do wartości wyjściowej, był statystycznie istotnie większy w grupie 50/28 mg (poprawa o 15,1 punktu) w porównaniu z dopasowaną grupą leczenia pozorowanego (pogorszenie o 11,1 punktu) (średnia różnica LS: 26,19 punktu [95% CI: 20,7, 31,7] p <0,0001).

Zmiana wyniku w skali CHOP INTEND w dniu 302. w stosunku do wartości wyjściowej była liczbowo większa w grupie 50/28 mg niż w grupie 12 mg w oparciu o różnice rang, ale ta różnica nie była statystycznie istotna w oparciu o JRT (średnia różnica rang LS (1,00 (95%CI: −9,290, 11,299); JRT p = 0,8484). Średnia zmiana LS w dniu 302. w stosunku do wartości wyjściowej oparta na analizie ANCOVA z zastosowaniem MI była liczbowo większa w grupie 12 mg; grupa 50/28 mg (poprawa o 19,6 punktu), grupa 12 mg (poprawa o 21,6; [95%CI; 16,5, 22,8]) (średnia różnica LS −1,94 [7,77, 3,88]).

W uzupełniającej analizie podobnej do pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CS3B, 60% pacjentów w grupie 50/28 mg i 44% pacjentów w grupie 12 mg spełniało zdefiniowane wcześniej kryteria odpowiedzi według skali HINE rozdział 2 (HINE-2) w dniu 302. Zmiana w wynikach skali HINE-2 w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym w dniu 302. w stosunku do wartości wyjściowej była liczbowo większa w grupie 50/28 mg (poprawa o 5,9 punktu) w porównaniu z grupą 12 mg (poprawa o 5,3 punktu) (średnia różnica LS 0,58 (1,89, 3,04)), ale te różnice nie były statystycznie istotne.

W porównaniu z grupą otrzymującą leczenie pozorowane statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów w grupie 50/28 mg spełniał kryteria odpowiedzi według skali HINE-2 w dniu 183. (58% w porównaniu z 0%; p<0,0001) (Tabela 5).

Tabela 5: Wyniki w zakresie rozwoju ruchowego w grupie 50/28 mg w porównaniu z grupą 12 mg oraz w grupie 50/28 mg w porównaniu z grupą leczenia pozorowanego ‒ badanie SM203 Część B początek choroby w wieku niemowlęcym

Parametr skuteczności	Spinraza 50/28 mg (n = 50)	Grupa leczenia pozorowanego z badania CS3B (n = 20)	Różnice między grupami (95% CI)
CHOP INTEND Średnia LS (95% CI) dla skali zmian od wartości wyjściowej do uzyskanej w dniu 183. Średnia zmiana LS (95% CI) od wartości wyjściowej do uzyskanej w dniu 183.1,2	42,9 (38,7, 47,2) 15,1 (12,4, 17,8)	16,9 (10,1, 23,7) −11,1 (−15,9, −6,2)	26,06 (17,94, 34,17) p<0,00013 26,1 (20,7, 31,7) 2
Pacjent spełniający kryteria odpowiedzi wg HINE-25 Odpowik dzicjwnzakresite rzymipełnmilkrwtechawo dsete epa e tów, k óka seni ili o yy ri rozwoju ruchowym w dniu 183.	29 (58%)	0 (0%)	58% (39,5, 71,8)4 p<0,0001
Całkowity wynik w skali HINE-2 Średnia LS (95% CI) dla skali zmian od wartości wyjściowej do uzyskanej w dniu 183. Średnia zmiana LS (95% CI) od wartości wyjściowej do całkowitego wyniku w skali HINE- 2 w dniu 183.1,2	43,1 (39,0, 47,2) 3,7 (3,0, 4,4)	16,5 (9,9, 23,0) −0,2 (−1,5, 1,0)	26,67 (18,81, 35,53) p<0,00013 3,94 (2,46, 5,42) 2

1ANCOVA z zastosowaniem metody wielokrotnej imputacji (Multiple Imputation, MI)

2 Różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratów (Least Squares, LS)

3 Test połączonych rang (Joint Rank Test, JRT)

4 Dokładny test Fishera (Fisher Exact Test)

5 Definicja pacjenta spełniającego kryteria odpowiedzi: wzrost o ≥2 punkty [lub punktacja maksymalna] w odniesieniu do

zdolności kopania lub wzrost o ≥1 punkt w odniesieniu do kamieni milowych rozwoju ruchowego, tj trzymania głowy, przekręcania się, siadania, raczkowania, stania lub chodzenia oraz poprawa w większej liczbie kategorii kamieni milowych w rozwoju ruchowym niż pogorszenie, zdefiniowano jako odpowiedź dla tej analizy pierwotnej.

W grupie 50/28 mg zaobserwowano 29,9% redukcję w porównaniu z grupą 12 mg (p = 0,2775) oraz nominalnie statystycznie istotną 68% redukcję ryzyka zgonu lub konieczności stałej wentylacji w porównaniu z odpowiadającą grupą otrzymującą leczenie pozorowane (p = 0,0006). Mediana czasu do zgonu lub stałej wentylacji nie została osiągnięta w grupie 50/28 mg, a w grupie 12 mg wynosiła 24,7 tygodnia i 19,1 tygodnia w grupie leczenia pozorowanego. Podobne wyniki zaobserwowano w odniesieniu do całkowitej przeżywalności (Rycina 2).

Rycina 2: Część B: SMA z początkiem w wieku niemowlęcym: krzywe Kaplana-Meiera dla czasu do zgonu lub stałej wentylacji (zdarzenia ocenione przez niezależną komisję EAC): ITT, populacja otrzymująca leczenie pozorowane

	1,0 0,8
jełatszebaicyżezrpowtsńeibodopodijcalytnewwarPCpoSz3oBrolwecazneenie Nusinersen12/12mg Nusinersen50/28mg		HR dla nusinersenu 50/28 mg w por. z nusinersenem leczeniem pozorowanym w CS3B: 0,322 HR dla nusinersenu 50/28 mg w por. z nusinersenem 12/12 mg: 0,701
	0,6 0,4 0,2 0,0 Czas (tygodnie)
CS3B leczenie pozorowane Nusinersen 12 mg Nusinersen 50/28 mg

Późniejszy początek choroby

Badanie SM203 Część B obejmowało 24 pacjentów z późniejszym początkiem SMA (z 3 kopiami genu SMN2 u większości; początek objawów po 6. miesiącu życia) randomizowanych w stosunku 2:1 do schematu 50/28 mg (n = 16) lub 12 mg (n = 8). Analizy były wstępnie określone w celu porównania schematu dawkowania 50/28 mg z odpowiadającym mu leczeniem pozorowanym z grupy badania CS4. Analizy nie miały mocy statystycznej umożliwiającej wykrycie istotnych różnic między grupami leczenia.

Wyjściowe cechy demograficzne grupy 50/28 mg, dopasowanej grupy leczenia i odpowiadającej grupy leczenia pozorowanego były zasadniczo zrównoważone z wyjątkiem wieku w momencie podania pierwszej dawki. Średnia (SD) wieku w momencie podania pierwszej dawki wynosiła 6,1 (3,0) roku dla grupy 50/28 mg, 5,7 (3,0) roku dla grupy 12 mg i 5,13 (1,8) roku dla grupy leczenia pozorowanego.

Zmiana w dniu 302. w stosunku do wartości wyjściowej wyniku w skali HFMSE (średnia LS [95% CI]) była liczbowo większa w grupie 50/28 mg (3,3 [1,5, 5,0]) niż w grupie 12 mg (2,6 [0,2, 5,1]) (średnia różnica LS: 0,63 (−2,5, 3,8; p = 0,70). Zmiana w dniu 279. w stosunku do wartości wyjściowej wyniku w skali HFMSE również była liczbowo większa w grupie 50/28 mg niż w grupie leczenia pozorowanego z badania CS4 (średnia różnica LS: 3,2 (0,2, 6,2); p = 0,037).

Zmiana w dniu 302. w stosunku do wartości wyjściowej wyniku zmienionego modułu oceny kończyny górnej (RULM, ang. revised upper limb module) (średnia LS [95% CI]) była liczbowo większa w grupie 50/28 mg (2,5 [0,7, 4,2]) niż w grupie 12 mg (1,8 [−0,8, 4,4]), ale różnica nie była statystycznie istotna (p = 0,66). Zmiana w dniu 279. w stosunku do wartości wyjściowej wyniku w skali RULM również była liczbowo większa w grupie 50/28 mg niż w grupie pozorowanego leczenia z badania CS4 (średnia różnica LS: 1,7 (−0,2, 3,5); p = 0,076).

Badanie SM203 Część C było badaniem otwartym, do którego włączono 40 pacjentów w wieku od 4 do 65 lat z 1-4 kopii genu SMN2, którzy przeszli z dawki 12 mg na schemat 50/28 mg. Pacjenci otrzymywali jedną dawkę 50 mg, a następnie dwie dawki podtrzymujące 28 mg (co 4 miesiące).

W przypadku dwóch pacjentów (5%) początek choroby wystąpił w wieku niemowlęcym, a w przypadku 38 (95%) pacjentów ‒ w wieku późniejszym. Szesnastu pacjentów było w wieku poniżej 18 lat, a 24 było w wieku powyżej 18 lat w momencie podania dawki nasycającej 50 mg. Mediana wieku (zakres) w momencie wystąpienia objawów SMA wynosiła 24 (4 do 192) miesiące. Mediana czasu (zakres) trwania leczenia produktem Spinraza w dawce 12 mg wynosiła 3,9 roku (1, 5). Dwudziestu jeden pacjentów (53%) w punkcie początkowym badania było w stanie samodzielnie wykonać 15 kroków.

W dniu 302. u uczestników nastąpiła średnia poprawa wyniku w skali HFMSE o 1,8 punktu [SD 3,99] w stosunku do wartości wyjściowej, z 2,3-punktową [SD 3,95] średnią poprawą w podgrupie dorosłych uczestników (n = 24). Ogółem, w dniu 302. u 53% pacjentów (n = 38) wystąpiła poprawa wyniku w skali HFMSE w stosunku do wartości wyjściowej.

W przypadku modułu RULM w dniu 302. u uczestników nastąpiła średnia poprawa o 1,2 [SD 2,14] w stosunku do wartości wyjściowej, z 0,9-punktową [SD 1,89] poprawą w podgrupie dorosłych uczestników. Spośród uczestników, którzy mieli szansę na poprawę (wynik poniżej maksymalnego możliwego wyjściowego wyniku; n = 26) u 62% odnotowano wzrost wyniku w skali RULM od początku badania do dnia 302.

Objawowi pacjenci leczeni produktem Spinraza 12 mg

Początek choroby w wieku niemowlęcym

Badanie CS3B (ENDEAR) było badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i zastosowaniem pozorowanej procedury w grupie kontrolnej, przeprowadzonym z udziałem 121 niemowląt z chorobą objawową w wieku ≤7 miesięcy, u których rozpoznano SMA (wystąpienie objawów po raz pierwszy w wieku poniżej 6 miesięcy). Badanie CS3B zaplanowano w celu oceny wpływu produktu Spinraza na czynności ruchowe i przeżywalność. Pacjenci zostali poddani randomizacji w proporcji 2:1 do grupy otrzymującej produkt Spinraza 12 mg (zgodnie z zatwierdzonym dawkowaniem) lub terapię pozorowaną, przy czym czas trwania leczenia wynosił od 6 do 442 dni.

Mediana wieku, w którym wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne SMA, wynosiła 6,5 tygodnia w grupie otrzymującej produkt Spinraza 12 mg oraz 8 tygodni w grupie kontrolnej z terapią pozorowaną. 99% pacjentów miało 2 kopie genu kodującego SMN2, a tym samym istniało największe prawdopodobieństwo wystąpienia u nich SMA typu I. Mediana wieku, w którym pacjent otrzymał pierwszą dawkę produktu, wyniosła 164,5 dnia dla pacjentów poddawanych leczeniu oraz 205 dni dla pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących terapię pozorowaną. Wyjściowa charakterystyka choroby była przeważnie podobna w grupie pacjentów leczonych produktem Spinraza 12 mg oraz w grupie pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane, z wyjątkiem tego, że u pacjentów leczonych produktem Spinraza 12 mg wyjściowy odsetek oddechów paradoksalnych (89% versus 66%), zapalenia płuc lub objawów ze strony układu oddechowego (35% versus 22%), trudności z przełykaniem lub karmieniem (51% versus 29%) oraz konieczności stosowania wspomagania oddychania (26% versus 15%) był większy niż w grupie otrzymującej leczenie pozorowane.

Podczas analizy końcowej u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej produkt Spinraza 12 mg (51%), niż w grupie poddawanej leczeniu pozorowanemu (0%) (p<0,0001), spełnione zostały kryteria definicji odpowiedzi w zakresie kamieni milowych rozwoju ruchowego. Za pierwszorzędowy punkt końcowy uznano czas do zgonu lub konieczności stałej wentylacji

(≥16 godzin wspomagania oddechu na dobę nieprzerwanie przez >21 dni bez ostrego, odwracalnego zdarzenia lub tracheotomii). W grupie pacjentów otrzymującej produkt Spinraza 12 mg w porównaniu z grupą poddawaną leczeniu pozorowanemu zaobserwowano znamienny statystycznie wpływ na przeżycie bez zdarzeń, całkowity czas przeżycia, odsetek pacjentów, u których spełnione zostały kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym oraz odsetek pacjentów, u których nastąpiła poprawa o co najmniej 4 punkty w stosunku do wartości wyjściowej wyniku CHOP INTEND (Tabela 6).

W badaniu dotyczącym skuteczności stała wentylacja była konieczna u 18 pacjentów (25%) z grupy otrzymującej produkt Spinraza 12 mg oraz 12 pacjentów (32%) z grupy otrzymującej leczenie pozorowane. Spośród tych pacjentów 6 (33%) z grupy otrzymującej produkt Spinraza 12 mg oraz 0 (0%) z grupy poddawanej leczeniu pozorowanemu spełniło określone w protokole kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym.

Tabela 6: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe podczas analizy końcowej – Badanie CS3B

Parametr oceny skuteczności	Pacjenci leczeni produktem Spinraza 12 mg	Pacjenci otrzymujący leczenie pozorowane
Przeżycie
Przeżycie bez zdarzeń2
Liczba pacjentów, którzy zmarli lub byli poddawani stałej wentylacji	31 (39%)	28 (68%)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,53 (0,32–0,89)
wartość p6	p=0,0046
Całkowita przeżywalność2
Liczba pacjentów, którzy zmarli	13 (16%)	16 (39%)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,37 (0,18–0,77)
wartość p6	p=0,0041
Czynność ruchowa
Kamienie milowe w rozwoju ruchowym3
Odsetek pacjentów, którzy spełnili zdefiniowane wcześniej kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym (HINE rozdział 2)4,5	37 (51%)1 p<0,0001	0 (0%)
Odsetek w dniu 183.	41%	5%
Odsetek w dniu 302.	45%	0%
Odsetek w dniu 394.	54%	0%
Odsetek pacjentów, u których puyskacjo dlopkawęewizmklrowycogólnejuznktan i p a rami n a i esie h w rozwoju ruchowym	49 (67%)	5 (14%)
Odsetek pacjentów, u których nastląpij o unktorszedniekwmaeni sieogó neł p pog acji la a zikre milowych rozwoju ruchowego	1 (1%)	8 (22%)
Kryteria CHOP INTEND3
Odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę o 4 punkty	52 (71%) p<0,0001	1 (3%)
Odsetek pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie o 4 punkty	2 (3%)	17 (46%)
Odsetek pacjentów, u których uzyskano jakąkolwiek poprawę	53 (73%)	1 (3%)
Parametr oceny skuteczności	Pacjenci leczeni produktem Spinraza 12 mg	Pacjenci otrzymujący leczenie pozorowane
Odsetek pacjentów, u których wystąpiło jakiekolwiek pogorszenie	5 (7%)	18 (49%)

1Badanie CS3B przerwano po uzyskaniu pozytywnych wyników analizy statystycznej w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego przy analizie okresowej (statystycznie znacząco wyższy odsetek pacjentów, którzy spełnili kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym w grupie otrzymującej produkt Spinraza 12 mg (41%) w porównaniu do grupy kontrolnej poddawanej leczeniu pozorowanemu (0%), p<0,0001). 2Podczas analizy końcowej przeżycie wolne od zdarzeń i całkowitą przeżywalność oceniano w grupie pacjentów ITT (ang. Intent to Treat; grupa otrzymująca produkt Spinraza 12 mg n=80, grupa otrzymująca leczenie pozorowane n=41). 3Analiza końcowa, analiza kryteriów CHOP INTEND oraz analiza kamieni milowych w rozwoju ruchowym zostały przeprowadzone w badaniu skuteczności (grupa otrzymująca produkt Spinraza 12 mg n=73; grupa poddawana leczeniu pozorowanemu n=37). 4Oceniane podczas późniejszych wizyt w ramach badania w dniu 183., dniu 302. oraz dniu 394. 5Zgodnie z punktacją HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination), część 2: wzrost o ≥2 punkty [lub punktacja maksymalna] w odniesieniu do zdolności kopania LUB wzrost o ≥1 punkt w odniesieniu do kamieni milowych trzymania głowy, przekręcania się, siadania, raczkowania, stania lub chodzenia ORAZ poprawa w większej liczbie kategorii kamieni milowych w rozwoju ruchowym niż pogorszenie, zdefiniowano jako odpowiedź dla tej analizy pierwotnej. 6Na podstawie testu log-rank stratyfikowanego czasem trwania choroby.

Zakres poprawy w zakresie wyniku CHOP INTEND przedstawiono na Rycinie 3 (zmiana w stosunku do punktacji wyjściowej dla każdego uczestnika).

Rycina 3: Zmiana wyniku CHOP INTEND w porównaniu do wartości wyjściowych stwierdzona w dniu 183., dniu 302. oraz dniu 394. podczas kolejnych wizyt w ramach badania – Badanie Endear /CS3B (ocena skuteczności)

wDNETNIPOHCukinywanaimZ		hc N = 78 Leczenieyw Spinrazaoktągrupa kontrolnazcopicśotrawoduknusots
	Uwaga 1: Najkrótsze paski na linii 0 wskazują wartość 0. Uwaga 2: Spośród 110 pacjentów uczestniczących w ocenie skuteczności 29 zmarło (13 (18%) w grupie otrzymującej produkt Spinraza oraz 16 (43%) w grupie kontrolnej), a 3 wycofało się z powodu innego niż zgon (2 (3%) w grupie otrzymującej produkt Spinraza oraz 1 (3%) w grupie kontrolnej) i z tego powodu nie włączono ich do tej analizy skuteczności.

W celu umożliwienia prowadzenia długoterminowej obserwacji tych pacjentów pod koniec badania CS3B 89 pacjentów (grupa otrzymująca produkt Spinraza: n=65; grupa kontrolna otrzymująca leczenie pozorowane: n=24) włączono do badania CS11 (SHINE). Badanie CS11 jest prowadzonym metodą otwartą rozszerzeniem badania obejmującym pacjentów z SMA, którzy wcześniej brali udział w innych badaniach klinicznych produktu Spinraza. W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Spinraza w badaniu CS3B i włączonych do grupy otrzymującej przedłużone leczenie produktem Spinraza w badaniu CS11, pacjenci otrzymywali lek przez 6 do 3043 dni (mediana 2443 dni). W przypadku pacjentów zrandomizowanych do leczenia pozorowanego w badaniu CS3B oraz rozpoczynających leczenie produktem Spinraza w badaniu CS11, pacjenci otrzymywali lek przez 65 do 2520 dni (mediana 2090 dni).

Poprawę czynności ruchowych zaobserwowano u pacjentów kontynuujących leczenie produktem Spinraza rozpoczęte w badaniu CS3B, jak również u tych, u których rozpoczęto leczenie produktem Spinraza w badaniu CS11 (Rycina 5), przy czym największe korzyści zaobserwowano u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie wcześniej. Większość pacjentów żyła w czasie ostatniej wizyty po rozpoczęciu leczenia produktem Spinraza w badaniu CS3B lub badaniu CS11.

W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Spinraza w badaniu CS3B mediana wieku wynosiła 5,5 miesiąca (zakres od 1,7 do 14,9 miesiąca). Od rozpoczęcia leczenia produktem Spinraza, w tym w ramach rozszerzenia leczenia produktem Spinraza w badaniu CS11, mediana czasu do zgonu lub konieczności zastosowania stałej wentylacji wynosiła 1,4 roku. W momencie zakończenia badania CS11 żyło 60 z 81 pacjentów (74%), przy czym 41 z 81 pacjentów (51%) nie spełniało kryteriów zastosowania stałej wentylacji w badaniu CS11. Średni wynik całkowity w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym w skali HINE-2 wzrósł o 5,3 punktu (SD 4,6; n=52), a wynik CHOP INTEND wzrósł o 18,4 punktu (SD 14,7; n=38) od rozpoczęcia leczenia produktem Spinraza do wizyty kontrolnej, odpowiednio, w dniu 394. i 2198.

U pacjentów zrandomizowanych do leczenia pozorowanego w badaniu CS3B i rozpoczynających leczenie produktem Spinraza w badaniu CS11 mediana wieku wynosiła 17,8 miesiąca (zakres od 10,1 do 23,0 miesiąca). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Spinraza 12 z 24 pacjentów (50%) spełniało kryteria zastosowania stałej wentylacji w badaniu CS11. Mediana czasu do zgonu lub konieczności zastosowania stałej wentylacji wynosiła 2,76 roku od rozpoczęcia leczenia produktem Spinraza w badaniu CS11. Pod koniec badania CS11 żyło 19 z 24 pacjentów (79%), a 6 z 12 pacjentów (50%) nie wymagało stałej wentylacji. Od początku badania CS11 do wizyty kontrolnej, odpowiednio, w dniu 394. lub 2198. stwierdzono poprawę średniego całkowitego wyniku w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym o 1,4 punktu (SD 1,8; n=12) i wyniku według kryteriów CHOP INTEND o 11,5 punktu (SD 12,2, n=10).

Uzyskane wyniki potwierdzono w otwartym badaniu fazy II z udziałem pacjentów, u których rozpoznano SMA i u których występowały objawy (CS3A). Mediana wieku, w którym wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne, wynosiła 56 dni, a pacjenci mieli albo 2 kopie (n=17), albo 3 kopie (n=2) genu SMN2 (nieznana liczba kopii genu SMN2 w przypadku 1 pacjenta). U pacjentów w tym badaniu najbardziej prawdopodobne było wystąpienie SMA typu I. Mediana wieku, w którym pacjent otrzymał pierwszą dawkę, wynosiła 162 dni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których wystąpiła poprawa w jednej lub więcej kategorii kamieni milowych w rozwoju ruchowym (zgodnie z HINE rozdział 2: zwiększenie o ≥2 punkty [lub punktacja maksymalna] w odniesieniu do zdolności kopania lub chwytu dowolnego, lub zwiększenie o ≥1 punkt w odniesieniu do kamieni milowych trzymania głowy, przekręcania się, siadania, raczkowania, stania lub chodzenia). U 12 z 20 pacjentów (60%) biorących udział w badaniu wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy z poprawą w średnim postępie w czasie w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym. W okresie od punktu początkowego do dnia 1072. zaobserwowano poprawę w czasie w zakresie średniego wyniku CHOP INTEND (średnia zmiana 21,30). Ogółem 11 z 20 pacjentów (55%) do momentu ostatniej wizyty w ramach badania osiągnęło punkt końcowy zdefiniowany jako zwiększenie całkowitego wyniku CHOP INTEND o ≥4 punkty. Spośród 20 uczestników włączonych do badania 11 uczestników (55%) żyło i nie wymagało stałej wentylacji w momencie ostatniej wizyty. Czterech pacjentów spełniło kryteria zastosowania stałej wentylacji, a pięciu pacjentów zmarło w czasie trwania badania.

Późniejszy początek choroby Badanie CS4 (CHERISH) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem fazy III z grupą kontrolną otrzymującą leczenie pozorowane z udziałem 126 pacjentów, u których objawy SMA wystąpiły później (wystąpienie objawów po 6. miesiącu życia). Pacjenci zostali zrandomizowani w proporcji 2:1 do grupy otrzymującej produkt Spinraza 12 mg (dawkowany w 3 dawkach nasycających oraz dawkach podtrzymujących podawanych co 6 miesięcy) lub grupy otrzymującej terapię pozorowaną, przy czym czas trwania leczenia wynosił od 324 do 482 dni. Mediana wieku pacjentów w czasie badań przesiewowych wynosiła 3 lata, a mediana wieku pierwszego wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych SMA wynosiła 11 miesięcy. Większość pacjentów (88%) miała 3 kopie genu SMN2 (8% miało 2 kopie, 2% miało 4 kopie, liczba kopii była nieznana u 2% pacjentów). Na początku badania u pacjentów wynik w skali HFMSE (Hammersmith

Functional Motor Scale Expanded) wynosił średnio 21,6 punktów, a wynik testu modułu kończyny górnej (RULM) średnio 19,1. Wszyscy pacjenci byli w stanie samodzielnie siedzieć, natomiast żaden z pacjentów nie był w stanie samodzielnie chodzić. U pacjentów w tym badaniu najbardziej prawdopodobne było wystąpienie SMA typu II lub III. Wyjściowa charakterystyka choroby była na ogół podobna, z wyjątkiem grupy pacjentów, którzy kiedykolwiek osiągnęli zdolność stania bez podparcia (13% pacjentów z grupy otrzymującej produkt Spinraza 12 mg oraz 29% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie pozorowane) lub chodzenia z podparciem (24% pacjentów z grupy otrzymującej produkt Spinraza 12 mg i 33% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie pozorowane).

Podczas analizy końcowej w grupie pacjentów otrzymujących produkt Spinraza 12 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie pozorowane zaobserwowano statystycznie istotną poprawę wyniku HFMSE w miesiącu 15. w stosunku do wartości wyjściowych (Tabela 7, Rycina 4). Analizę przeprowadzono dla populacji ITT (grupa otrzymująca produkt Spinraza 12 mg: n=84; grupa otrzymująca leczenie pozorowane: n=42), a dane dotyczące punktacji HFMSE po punkcie początkowym dla pacjentów, którzy nie zgłosili się jeszcze na wizytę w miesiącu 15. uzupełniono z wykorzystaniem metody wielokrotnej imputacji. Analiza podgrupy pacjentów w populacji ITT, dla których uzyskano wartości w miesiącu 15., wykazała spójne, statystycznie istotne wyniki. W grupie pacjentów, dla których uzyskano wartości w miesiącu 15., u większego odsetka osób otrzymujących produkt Spinraza 12 mg niż leczenie pozorowane uzyskano poprawę ogólnej punktacji HFMSE (odpowiednio 73% versus 41%) i u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących produkt Spinraza 12 mg niż leczenie pozorowane wystąpiło pogorszenie ogólnej punktacji HFMSE (odpowiednio 23% versus 44%). Drugorzędowe punkty końcowe, obejmujące dodatkowe pomiary czynnościowe oraz osiąganie określonych przez WHO kamieni milowych w rozwoju ruchowym, zostały formalnie statystycznie zbadane i opisano je w Tabeli 7.

Wcześniejsze rozpoczęcie leczenia po pierwszym wystąpieniu objawów powodowało wcześniejszą i większą poprawę czynności ruchowych, niż w przypadku pacjentów, u których leczenie rozpoczęto później. Jednakże, w obu grupach pacjenci odnieśli korzyść w porównaniu z leczeniem pozorowanym.

Tabela 7: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe podczas analizy końcowej – Badanie CS41

	Pacjenci leczeni produktem Spinraza 12 mg	Pacjenci otrzymujący leczenie pozorowane
Wynik HFMSE
Zmiana ogólnej punktacji HFMSE po 15 miesiącach w porównaniu z punktem początkowym1,2,3	3,9 (95% CI: 3,0, 4,9) p=0,0000001	-1,0 (95% CI: -2,5, 0,5)
Odsetek pacjentów, u których po 15 miesiącach wystąpiła poprawa o co najmniej 3 punkty w porównaniu z wartościami wyjściowymi2	56,8% (95% CI: 45,6, 68,1) p=0,00065	26,3% (95% CI: 12,4, 40,2)
Wynik RULM
Średnia zmiana całkowitego wyniku RULM w miesiącu 15. w stosunku do wartości wyjściowych2,3	4,2 (95% CI: 3,4, 5,0) p=0,00000016	0,5 (95% CI: -0,6, 1,6)
Określone przez WHO kamienie milowe w rozwoju ruchowym
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli nowe kamienie milowe w rozwoju ruchowym po upływie 15 miesięcy4	19,7% (95% CI: 10,9, 31,3) p=0,0811	5,9% (95% CI: 0,7, 19,7)

1Badanie CS4 przerwano po pozytywnej analizie statystycznej pierwszorzędowego punktu końcowego podczas analizy okresowej (w grupie pacjentów otrzymujących produkt Spinraza 12 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie pozorowane zaobserwowano znamienną statystycznie poprawę wyniku HFMSE [grupa otrzymująca produkt Spinraza 12 mg versus grupa otrzymująca leczenie pozorowane: 4,0 versus -1,9; p=0.0000002]) 2Oceniano w grupie pacjentów ITT (grupa otrzymująca produkt Spinraza 12 mg: n=84; grupa otrzymująca leczenie pozorowane: n=42); dane dotyczące punktacji HFMSE po punkcie początkowym dla pacjentów, którzy nie zgłosili się jeszcze na wizytę w miesiącu 15., uzupełniono z wykorzystaniem metody wielokrotnej imputacji 3Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów 4Oceniono przeprowadzając badanie skuteczności w miesiącu 15. (grupa otrzymująca produkt Spinraza 12 mg: n=66; grupa otrzymująca leczenie pozorowane: n=34); gdy brakowało danych, analiza opiera się na danych uzupełnionych z wykorzystaniem metody wielokrotnej imputacji 5Oparta na regresji logistycznej z efektem leczenia i dostosowaniem do wieku każdego pacjenta podczas badań przesiewowych oraz ocenie w skali HFMSE na początku badania 6Nominalna wartość p

Rycina 4: Średnia zmiana wyniku HFMSE w momencie analizy końcowej w porównaniu do wartości wyjściowych (ITT) – badanie CS4 1,2

wEShcywMFHukinywęnaimzazcanzoSLoicśjywicśotrawoduinanwórop
Miesiące
grupa otrzymująca produkt Spinraza (n=84) grupa kontrolna	(n=42)

1Dane dla pacjentów, którzy nie zgłosili się jeszcze na wizytę w miesiącu 15.,uzupełniono z wykorzystaniem metody wielokrotnej imputacji 2Słupki błędów oznaczają +/- błąd standardowy

Po zakończeniu badania CS4 (CHERISH) 125 pacjentów (83 z grupy leczonej produktem Spinraza i 42 otrzymujących leczenie pozorowane) zostało włączonych do badania CS11 (SHINE), w którym wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Spinraza 12 mg. U większości pacjentów leczonych produktem Spinraza 12 mg wystąpiła stabilizacja lub poprawa czynności ruchowych, przy czym największe korzyści zaobserwowano u pacjentów, u których leczenie rozpoczęto wcześniej.

Mediana wieku pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Spinraza w badaniu CS4 wynosiła 4,1 roku (zakres 2,1 do 9,2 roku). Od rozpoczęcia leczenia produktem Spinraza, włączając przedłużenie leczenia produktem Spinraza w badaniu CS11, mediana czasu, kiedy pacjenci otrzymywali lek, wynosiła 7,2 roku (zakres 1,3 do 8,4 roku). Średni wynik HFMSE wzrósł o 1,3 (SD 9,4 n=54), a średni wynik RULM wzrósł o 6,4 (SD 6,5 n=54) podczas wizyty kontrolnej w dniu 2070.

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej leczenie pozorowane w badaniu CS4, którzy rozpoczęli leczenie produktem Spinraza w badaniu CS11, mediana wieku wynosiła 4,9 roku (zakres 3,3 roku do 9 lat). Od rozpoczęcia leczenia produktem Spinraza w badaniu CS11, mediana czasu, kiedy pacjenci otrzymywali lek, wynosiła 5,8 roku (zakres 2,7 do 6,7 roku). Średni wynik HFMSE zmniejszył się o 1,3 punktu (SD 9,3 n=22), a wynik RULM wzrósł o 4,2 punktu (SD 4,4 n=23) podczas wizyty kontrolnej w dniu 2070.

Natomiast u nieleczonych pacjentów w podobnym wieku i o podobnych cechach klinicznych naturalny przebieg choroby wykazuje w miarę upływu czasu postępującą utratę czynności ruchowych, przy czym średni spadek HFMSE szacuje się na 6,6 punktu w podobnym okresie 5 lat.

Opisane wyniki znajdują potwierdzenie w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (badanie CS2 i badanie CS12). Analiza objęła 28 pacjentów, którzy otrzymali swoją pierwszą dawkę produktu w badaniu CS2, a następnie zostali przeniesieni do badania przedłużonego, czyli badania CS12. Do badań tych włączono pacjentów, którzy otrzymali pierwszą dawkę produktu w wieku 2-15 lat. Spośród 28 pacjentów, troje miało co najmniej 18 lat w momencie ostatniej wizyty w ramach badania. Jeden pacjent spośród 28 miał 2 kopie genu SMN2, 21 pacjentów miało 3 kopie genu SMN2, a 6 pacjentów miało 4 kopie.

Pacjenci byli poddawani ocenie w czasie 3-letniego okresu leczenia. Trwałą poprawę zaobserwowano u pacjentów z SMA typu II, u których wystąpiła średnia poprawa wyniku HFMSE w stosunku do wartości wyjściowej wynosząca 5,1 (SD 4,05, n=11) w dniu 253. oraz 9,1 (SD 6,61, n=9) w dniu 1050. Średni wynik całkowity wyniósł 26,4 (SD 11,91) w dniu 253. oraz 31,3 (SD 13,02) w dniu 1050; nie zaobserwowano fazy plateau. Pacjenci z SMA typu III wykazywali średnią poprawę wyniku HFMSE w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącą 1,3 (SD 1,87, n=16) w dniu 253. oraz 1,2 (SD 4,64, n=11) w dniu 1050. Średni wynik całkowity wyniósł 49,8 (SD 12,46) w dniu 253. oraz 52,6 (SD 12,78) w dniu 1050.

U pacjentów z SMA typu II przeprowadzono test modułu kończyny górnej i uzyskano średnią poprawę wynoszącą 1,9 (SD 2,68, n=11) w dniu 253. oraz 3,5 (SD 3,32, n=9) w dniu 1050. Średni wynik całkowity wyniósł 13,8 (SD 3,09) w dniu 253. oraz 15,7 (SD 1,92) w dniu 1050.

Test 6MWT (test 6-minutowego chodu) przeprowadzano wyłącznie u pacjentów ambulatoryjnych (chodzących). U tych pacjentów zaobserwowano średnią poprawę wynoszącą 28,6 metra (SD 47,22, n=12) w dniu 253. oraz 86,5 metra (SD 40,58, n=8) w dniu 1050. Średni dystans testu 6-minutowego marszu wyniósł 278,5 metra (SD 206,46) w dniu 253. oraz 333,6 metra (SD 176,47) w dniu 1050. Dwóch chodzących pacjentów (typ III choroby), którzy w trakcie choroby utracili zdolność chodzenia i samodzielnego funkcjonowania i jeden pacjent niechodzący (typ II choroby) uzyskało zdolność do samodzielnego chodzenia.

Dla pacjentów, którzy nie zakwalifikowali się do udziału w badaniu CS3B ani CS4 ze względu na wiek na etapie badań przesiewowych lub liczbę kopii genu SMN2, przeprowadzono dodatkowe badanie kliniczne CS7 (EMBRACE). Badanie CS7 jest badaniem fazy II prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i zastosowaniem pozorowanej procedury obejmującym pacjentów z chorobą objawową ze zdiagnozowanym początkiem SMA w wieku niemowlęcym (≤6 miesięcy) lub z późniejszym początkiem SMA (>6 miesięcy) i z 2 lub 3 kopiami genu SMN2 (Część 1), po którym nastąpiło długoterminowe rozszerzenie badania prowadzone metodą otwartej próby (Część 2). W Części 1 badania mediana czasu, przez jaki prowadzono obserwację pacjentów, wynosiła 302 dni.

W momencie wcześniejszego zakończenia Części 1 wszyscy pacjenci otrzymujący produkt Spinraza 12 mg żyli, natomiast w dniu 289. badania zmarł jeden pacjent z grupy kontrolnej. Ponadto żaden z pacjentów z grupy otrzymującej produkt Spinraza 12 mg ani z grupy kontrolnej otrzymującej leczenie pozorowane nie wymagał stosowania stałej wentylacji. Spośród 13 pacjentów z początkiem SMA w wieku niemowlęcym 7 z 9 pacjentów (78%; 95% CI: 45, 94) z grupy otrzymującej produkt Spinraza 12 mg oraz 0 z 4 pacjentów (0%; 95% CI: 0, 60) z grupy otrzymującej leczenie pozorowane spełniło kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym (zgodnie z punktacją HINE, rozdział 2: wzrost o ≥2 punkty [lub punktacja maksymalna] w odniesieniu do zdolności kopania LUB wzrost o ≥1 punkt w odniesieniu do kamieni milowych trzymania głowy, przekręcania się, siadania, raczkowania, stania lub chodzenia oraz poprawa w większej liczbie kategorii kamieni milowych w rozwoju ruchowym niż pogorszenie). Spośród 8 pacjentów z późniejszym początkiem SMA 4 z 5 pacjentów (80%; 95% CI: 38, 96) z grupy otrzymującej produkt Spinraza 12 mg oraz 2 z 3 pacjentów (67%; 95% CI: 21, 94) z grupy kontrolnej otrzymującej leczenie pozorowane spełniło zdefiniowane kryteria odpowiedzi.

Dorośli

Wyniki pochodzące z rzeczywistej praktyki klinicznej potwierdzają skuteczność nusinersenu w stabilizacji lub poprawie czynności ruchowych u niektórych dorosłych pacjentów z SMA typu II i III. Do 14. miesiąca leczenia nusinersenem 12 mg liczba pacjentów z klinicznie istotną poprawą w stosunku do wartości wyjściowej w skali HFMSE (≥3 punkty) wyniosła 53 ze 129 pacjentów, liczba pacjentów z klinicznie istotną poprawą w skali RULM (≥2 punkty) wyniosła 28 z 70 pacjentów, a wśród pacjentów chodzących wyniosła 25 z 49 pacjentów biorących udział w teście 6MWT (≥30 metrów).

Część C badania SM203, oceniająca skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów, którzy przeszli na schemat dawkowania produktu Spinraza 50/28 mg, obejmowała 24 pacjentów (≥18 lat) leczonych uprzednio dawką 12 mg przez medianę czasu 3,9 roku. Po zmianie schematu dawkowania u uczestników zaobserwowano średnią poprawę o 2,3 punktu [SD 3,95] w skali HFMSE w podgrupie dorosłych pacjentów (n = 24). W skali RULM u uczestników nastąpiła poprawa o 0,9 punktu [SD 1,89] w podgrupie dorosłych pacjentów. Ponadto poprawa w dniu 302. w stosunku do wartości wyjściowej w skali HFMSE nastąpiła u 14 z 23 (61%) dorosłych uczestników oraz u 8 z 12 (67%) dorosłych uczestników, którzy nie uzyskali maksymalnego wyjściowego wyniku w skali RULM.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dorosłych pacjentów są zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nusinersenu oraz z chorobami współistniejącymi powiązanymi z występowaniem choroby podstawowej SMA.

Niemowlęta w okresie przed wystąpieniem objawów

Badanie CS5 (NURTURE) jest prowadzonym metodą otwartej próby badaniem z udziałem niemowląt włączanych do badania, gdy nie wykazywali objawów, w wieku 6 tygodni i wcześniej, u których rozpoznano SMA w badaniach genetycznych. Uznawano, że u pacjentów w tym badaniu najprawdopodobniej wystąpi SMA typu I lub II. Mediana wieku, w którym pacjent otrzymywał pierwszą dawkę wynosiła 22 dni.

Analizę okresową przeprowadzono, gdy mediana czasu udziału pacjentów w badaniu wynosiła 48,3 miesiąca (36,6 do 57,1 miesiąca), a mediana wieku w momencie ostatniej wizyty wynosiła 46,0 miesięcy (34,0 do 57,1 miesiąca). Podczas analizy okresowej wszystkich 25 pacjentów (2 kopie genu SMN2, n=15; 3 kopie genu SMN2, n=10) żyło i nie wymagało stałej wentylacji. Pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był czas do zgonu lub interwencji oddechowej (zdefiniowanej jako wentylacja inwazyjna lub nieinwazyjna przez ≥6 godzin na dobę nieprzerwanie przez ≥7 kolejnych dni lub tracheotomia), nie można było oszacować ze względu na zbyt małą liczbę zdarzeń. Czterech pacjentów (2 kopie genu SMN2) wymagało interwencji oddechowej przez >6 godzin na dobę nieprzerwanie przez ≥7 dni i wszyscy oni wymagali zastosowania wspomagania oddechowego podczas wystąpienia ostrego, odwracalnego stanu chorobowego.

Pacjenci osiągali kamienie milowe niespodziewane dla SMA typu I lub II, a bardziej zbliżone do obserwowanego podczas prawidłowego rozwoju. W momencie wykonywania analizy okresowej wszystkich 25 pacjentów (100%) osiągnęło określony przez WHO kamień milowy w rozwoju ruchowym (siedzenie bez podparcia), 23 pacjentów (92%) chodziło z pomocą, a 22 pacjentów (88%) chodziło samodzielnie. 21 pacjentów (84%) osiągnęło maksymalny wynik CHOP INTEND 64. W momencie ostatniej wizyty (w 788. dniu) wszyscy pacjenci wykazywali umiejętność ssania i połykania, a 22 niemowlęta (88%) uzyskały maksymalny wynik w skali HINE, rozdział 1.

Pacjentów, u których rozwinęło się SMA z objawami klinicznymi, oceniono podczas wizyty w dniu

700. Zdefiniowane w protokole kryteria SMA z objawami klinicznymi obejmowały skorygowaną dla

wieku masę ciała poniżej piątego percentyla według definicji WHO, spadek o 2 lub więcej percentyli na głównych krzywych wzrostu masy ciała, założenie przezskórnej sondy żołądkowej i (lub) brak możliwości uzyskania zdefiniowanych przez WHO kamieni milowych odpowiednich dla wieku (siedzenie bez podparcia, stanie z pomocą, raczkowanie na dłoniach i kolanach, chodzenie z pomocą, samodzielne stanie i samodzielne chodzenie). W dniu 700. 7 z 15 pacjentów (47%) z 2 kopiami genu SMN2 i 0 z 5 pacjentów (0%) z 3 kopiami genu SMN2 spełniło zdefiniowane w protokole kryteria SMA z objawami klinicznymi, choć przybierali oni na wadze i osiągali zdefiniowane przez WHO kamienie milowe niespójnie z charakterystyką SMA typu I. Na Rycinie 5 przedstawiono porównanie osiągania kamieni milowych w rozwoju ruchowym u pacjentów z SMA, które wystąpiło w wieku niemowlęcym oraz z SMA przed wystąpieniem objawów.

Rycina 5: Zmiana w zakresie kamieni milowych rozwoju ruchowego ocenianego w skali HINE versus dni badania w badaniu CS3B (grupa poddawana leczeniu i grupa otrzymująca leczenie pozorowane), CS3A, CS5 i CS11.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę (PK) nusinersenu po jednorazowym i wielokrotnym podaniu we wstrzyknięciu dooponowym określono u dzieci i młodzieży oraz dorosłych z rozpoznaniem SMA.

Wchłanianie

Dooponowe wstrzyknięcie nusinersenu do płynu mózgowo-rdzeniowego umożliwia pełną dostępność nusinersenu do dystrybucji z płynu mózgowo-rdzeniowego do docelowych tkanek ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Skumulowane dane famakokinetyczne dotyczące płynu mózgowo-rdzeniowego oceniane w badaniu długoterminowej ekspozycji CS11 w schemacie 12 mg wskazywały, że u pacjentów z początkiem SMA w wieku niemowlęcym i późniejszym, stężenia nusinersenu nadal kumulują się w płynie mózgowo-rdzeniowym przez około 9 lat.

Podobną tendencję do kumulacji stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym zaobserwowano również w przypadku schematu dawkowania 50/28 mg w badaniach SM203 i SM302, w oparciu o dane farmakokinetyczne dotyczące płynu mózgowo-rdzeniowego zbierane przez cały okres obserwacji.

Po podaniu dooponowym dolna granica stężenia nusinersenu w osoczu była stosunkowo mała w porównaniu z dolną granicą stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Mediany wartości T max w osoczu wahały się w zakresie od 1,7 do 6,0 godzin. Średnie wartości C max i AUC w osoczu zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie ocenianych dawek. Po podaniu wielokrotnych dawek nie obserwowano kumulacji wskaźników ekspozycji w osoczu (C i AUC). max

Dystrybucja

Dane z autopsji pacjentów (n=3) pokazują, że nusinersen podawany dooponowo jest szeroko dystrybuowany w OUN, osiągając stężenia terapeutyczne w docelowych tkankach rdzenia kręgowego. Obecność nusinersenu wykazano również w neuronach i innych typach komórek w rdzeniu kręgowym i mózgu oraz w tkankach obwodowych, takich jak mięśnie szkieletowe, wątroba i nerki.

Metabolizm

Nusinersen jest metabolizowany powoli, przede wszystkim na drodze hydrolizy z udziałem egzonukleazy (3’- i 5’-) i nie stanowi substratu dla enzymów CYP450, jak również ich nie indukuje ani nie hamuje.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji w płynie mózgowo-rdzeniowym szacuje się na około 20 miesięcy. Spodziewana pierwotna droga eliminacji to wydalanie nusinersenu i jego metabolitów w moczu.

Interakcje

Badania in vitro wskazały, że nusinersen nie indukuje ani nie hamuje metabolizmu na drodze oksydacji za pośrednictwem enzymów CYP450, a tym samym nie powinien wchodzić w interakcje z innymi produktami leczniczymi wykorzystującymi te szlaki metaboliczne. Nusinersen nie jest substratem ani inhibitorem ludzkich transporterów BCRP, glikoproteiny P, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 lub BSEP.

Charakterystyka określonych populacji pacjentów

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie badano farmakokinetyki nusinersenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie można dokładnie ocenić wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek jako zmiennych towarzyszących w modelu farmakokinetyki populacyjnej, ze względu na rzadkie występowanie pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie ujawniły wyraźnej korelacji pomiędzy klinicznymi markerami biochemicznymi wątroby i nerek, a zmiennością międzyosobniczą.

Rasa Większość pacjentów uczestniczących w badaniach była rasy kaukaskiej. Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że wpływ rasy na farmakokinetykę nusinersenu jest mało prawdopodobny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie genotoksyczne/rakotwórczość

Nusinersen nie wykazał działania genotoksycznego.

W badaniu działania rakotwórczego nusinersen podawano samcom i samicom myszy w postaci wstrzyknięć podskórnych w dawkach 0, 5, 15 lub 50 mg/kg, co 2 tygodnie przez 2 lata. Przy dawce 50 mg/kg zaobserwowano wzrost częstości występowania guzów naczyniowych (naczyniaków i naczyniomięsaków).

Nie stwierdzono działania rakotwórczego nusinersenu przy dawkach do 15 mg/kg. W przeliczeniu na dawkę roczną, dawka ta związana była z AUC 0-24 w surowicy stanowiącym 30-krotność klinicznej ekspozycji w surowicy po dawce podtrzymującej 28 mg.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzono podając nusinersen podskórnie myszom i królikom. Nie zaobserwowano wpływu na płodność samców lub samic, na rozwój zarodka i płodu ani na rozwój w okresie przed urodzeniem i po urodzeniu.

Toksykologia

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych (połączone 6 i 13 tygodni, 14 tygodni i 53 tygodnie) podanie dooponowe nusinersenu w ocenianej dawce u młodych makaków nie wywołało żadnych niepożądanych działań toksycznych.

U niektórych osobników wystąpił ostry, przejściowy brak odruchów z dolnej części rdzenia kręgowego, ograniczenie zdolności poruszania kończynami i (lub) nieskoordynowane ruchy. Działania te obserwowano w ciągu kilku godzin po podaniu dawki i ustępowały one w ciągu 48 godzin; nie uważano ich za działania niepożądane.

W trwającym 53 tygodnie badaniu toksyczności u młodych małp nusinersen badano w dawkach do 4 mg na dawkę, co stanowi odpowiednik 40 mg dawki dooponowej u ludzi. W ciągu roku skutkowało to skumulowaną dawką 6,2-krotnie większą od klinicznej dawki podtrzymującej nusinersenu wynoszącej 28 mg (trzy dawki podtrzymujące rocznie).

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu fosforan Sodu chlorek Potasu chlorek Chlorek wapnia dwuwodny Magnezu chlorek sześciowodny Sodu wodorotlenek (do uzyskania właściwego pH) Kwas solny (do uzyskania właściwego pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jeśli lodówka nie jest dostępna, produkt Spinraza można przechowywać w oryginalnym pudełku, chroniąc go przed światłem, w temperaturze do 30°C przez maksymalnie 14 dni.

Przed podaniem nieotwarte fiolki produktu Spinraza można w razie potrzeby wyjmować z lodówki i wkładać do niej z powrotem. W razie wyjęcia z oryginalnego pudełka ogólny łączny czas przechowywania poza lodówką nie powinien przekraczać 30 godzin, w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Spinraza 12 mg Jednorazowa fiolka ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem oraz plastikowym wieczkiem, zawierająca 12 mg nusinersenu w 5 ml sztucznego płynu mózgowo-rdzeniowego. Wielkość opakowania to jedna fiolka w pudełku tekturowym.

Spinraza 28 mg Jednorazowa fiolka ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i czerwonym aluminiowym kapslem oraz plastikowym wieczkiem, zawierająca 28 mg nusinersenu w 5 ml sztucznego płynu mózgowo-rdzeniowego. Wielkość opakowania to jedna fiolka w pudełku tekturowym.

Spinraza 50 mg Jednorazowa fiolka ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej i niebieskim aluminiowym kapslem oraz plastikowym wieczkiem, zawierająca 50 mg nusinersenu w 5 ml sztucznego płynu mózgowo-rdzeniowego. Wielkość opakowania to jedna fiolka w pudełku tekturowym.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku u jednego pacjenta. Nie rozcieńczać.

Instrukcja przygotowania produktu leczniczego do podania:

1. Fiolkę z produktem Spinraza należy przed podaniem obejrzeć pod kątem obecności cząstek. Jeśli

stwierdzono obecność cząstek i (lub) płyn w fiolce nie jest przejrzysty i bezbarwny, leku nie można użyć.

2. Podczas przygotowania produktu Spinraza do podania dooponowego należy stosować technikę

aseptyczną.

3. Przed podaniem należy wyjąć fiolkę z lodówki i odłożyć, aby ogrzała się do temperatury pokojowej

(25°C), nie używać zewnętrznych źródeł ciepła.

4. Jeśli fiolka nie zostanie otwarta, a roztwór nie zostanie użyty, należy ją włożyć z powrotem do

lodówki (patrz punkt 6.4).

5. Tuż przed podaniem należy zdjąć plastikowe wieczko i wbić igłę strzykawki do fiolki przez środek

kapsla w celu pobrania odpowiedniej objętości roztworu. Produktu Spinraza nie można rozcieńczać. Nie jest wymagane zastosowanie filtrów zewnętrznych.

6. Należy wyrzucić roztwór, jeżeli nie zostanie on zużyty w ciągu 6 godzin od pobrania go do

strzykawki.

7. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu w fiolce lub jego odpady muszą zostać usunięte

zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1188/001 EU/1/17/1188/002 EU/1/17/1188/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 maja 2017

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 31 stycznia 2022