Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg regorafenibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda dawka dobowa 160 mg zawiera 2,438 mmol (lub 56,06 mg) sodu (patrz punkt 4.4).

Każda dawka dobowa 160 mg zawiera 1,68 mg lecytyny (pochodzącej z soi) (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Jasnoróżowe, owalne tabletki powlekane o długości 16 mm i szerokości 7 mm z oznakowaniem „BAYER” po jednej stronie i „40” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Stivarga jest wskazany w monoterapii do leczenia dorosłych pacjentów:

• z przerzutowym rakiem jelita grubego (ang. colorectal cancer, CRC), uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, leczenia z zastosowaniem leku anty-VEGF lub anty-EGFR (patrz punkt 5.1);
• z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumors, GIST), u których doszło do progresji lub nietolerancji uprzedniego leczenia imatynibem i sunitynibem;
• z rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma, HCC), którzy wcześniej byli leczeni sorafenibem.

Produkt Stivarga powinni przepisywać tylko lekarze z doświadczeniem w podawaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka regorafenibu to 160 mg (4 tabletki po 40 mg) przyjmowana raz na dobę przez 3 tygodnie, po których następuje 1 tydzień bez przyjmowania leku. Ten 4-tygodniowy okres jest nazywany cyklem leczenia.

Jeśli pacjent pominął dawkę leku, powinien ją przyjąć natychmiast, gdy tylko sobie o tym przypomni. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek leku w tym samym dniu w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu regorafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowych tabletek.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia, lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz punkt 4.4).

Pacjenci ze stanem sprawności (ang. performance status, PS) 2 lub wyższym byli wykluczeni z badań klinicznych. Dostępne dane dotyczące pacjentów z PS ≥2 są ograniczone.

Dostosowanie dawkowania

Na podstawie indywidualnego stanu bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia mogą być konieczne przerwy w leczeniu i (lub) zmniejszenie dawki. Modyfikacje dawki powinny odbywać się stopniowo po 40 mg (jedna tabletka). Najmniejsza zalecana dawka dobowa wynosi 80 mg. Największa dawka dobowa wynosi 160 mg.

Tabela 1 przedstawia zalecane modyfikacje dawki oraz działania do podjęcia w przypadku zespołu ręka-stopa (ang. hand-foot skin reaction, HFSR) / erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki oraz działania do podjęcia w przypadku wystąpienia HFSR

Stopień nasilenia toksyczności skórnych	Wystąpienie zmian	Zalecana modyfikacja dawki oraz działania do podjęcia
Stopień 1	Każde	Utrzymać dawkę leku i niezwłocznie podjąć leczenie objawowe.
Stopień 2	1.wystąpienie	Zmniejszyć dawkę o 40 mg (jedną tabletkę) i niezwłocznie podjąć leczenie objawowe. W przypadku braku poprawy pomimo zmniejszenia dawki, przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1. Ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego.
	Brak poprawy w ciągu 7 dni lub 2. wystąpienie	Przerwać leczenie do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1. Wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg (jedną tabletkę). Ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego.
	3. wystąpienie	Przerwać leczenie do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1. Wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg (jedną tabletkę). Ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego.
	4. wystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczym Stivarga.
Stopień 3	1. wystąpienie	Niezwłocznie podjąć leczenie objawowe. Przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1. Wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg (jedną tabletkę). Ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego.
	2. wystąpienie	Niezwłocznie podjąć leczenie objawowe. Przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1. Wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg (jedną tabletkę).
	3. wystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczym Stivarga.

Tabela 2 przedstawia zalecane działania do podjęcia oraz modyfikacje dawki w przypadku pogorszenia wyników testów czynnościowych wątroby uznawanych za związane z leczeniem produktem leczniczym Stivarga (patrz również punkt 4.4).

Tabela 2: Zalecane działania do podjęcia oraz modyfikacje dawki w przypadku nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby związanych z lekiem

Zaobserwowane zwiększenie aktywności ALT i (lub) AST	Wystąpienie zmian	Zalecane działania do podjęcia oraz modyfikacja dawki
≤5 razy górna granica normy (ang. upper limit of normal, ULN) (maksymalnie stopień 2)	Każde wystąpienie	Kontynuować leczenie produktem leczniczym Stivarga. Co tydzień monitorować czynność wątroby do powrotu aktywności aminotransferaz do <3 razy ULN (stopień 1) lub do wartości wyjściowej.
>5 razy ULN do ≤20 razy ULN (stopień 3)	1. wystąpienie	Przerwać leczenie produktem leczniczym Stivarga. Co tydzień monitorować aktywność aminotransferaz do powrotu do <3 razy ULN lub do wartości wyjściowej.
		Wznowienie leczenia: Jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, ponownie rozpocząć leczenie produktem leczniczym Stivarga, zmniejszając dawkę o 40 mg (jedną tabletkę) i co tydzień monitorować czynność wątroby przez co najmniej 4 tygodnie.
	Ponowne wystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczym Stivarga.
>20 razy ULN (stopień 4)	Każde wystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczym Stivarga.
>3 razy ULN (stopień 2 lub wyższy) przy jednoczesnym stężeniu bilirubiny >2 razy ULN	Każde wystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczym Stivarga. Co tydzień monitorować czynność wątroby do ustąpienia objawów lub do powrotu do wartości wyjściowych. Wyjątek: pacjentów z zespołem Gilberta, u których występuje zwiększona aktywność aminotransferaz, należy leczyć według powyższych zaleceń względem danego zaobserwowanego zwiększenia aktywności ALT i (lub) AST.

Zaburzenia czynności wątroby

Regorafenib jest metabolizowany głównie przez wątrobę.

W badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu do ekspozycji, bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu A wg klasyfikacji Child-Pugh) oraz z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ dostępna jest tylko ograniczona ilość danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu B wg klasyfikacji Child-Pugh), nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u takich pacjentów. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ich stanu bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produkt leczniczy Stivarga nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh), ponieważ nie przeprowadzono badań nad zastosowaniem produktu Stivarga w tej populacji.

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne dane kliniczne wykazują podobną ekspozycję na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz również punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu do ekspozycji, bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) oraz u pacjentów młodszych (patrz również punkt 5.2).

Płeć

W badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu do ekspozycji, bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć (patrz również punkt 5.2).

Różnice etniczne

W badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu do ekspozycji lub skuteczności pomiędzy pacjentami z różnych grup etnicznych. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności Japończyków) leczonych produktem leczniczym Stivarga obserwowano większą częstość występowania zespołu ręka-stopa (ang. hand-foot skin reaction, HFSR) / erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, ciężkich nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Większość pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych w badaniach klinicznych produktem Stivarga pochodziła z Azji Wschodniej (~90%). Dane dotyczące stosowania regorafenibu w populacji pacjentów rasy czarnej są ograniczone.

Nie ma konieczności dostosowania dawki na podstawie pochodzenia etnicznego (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Stivarga u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: przerzutowy rak jelita grubego, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego i rak wątrobowokomórkowy.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stivarga u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Stivarga jest przeznaczony do podania doustnego.

Produkt leczniczy Stivarga należy przyjmować codziennie o tej samej porze. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, po lekkim posiłku zawierającym mniej niż 30% tłuszczu. Przykładowy lekki (niskotłuszczowy) posiłek może zawierać 1 porcję płatków (około 30 g), 1 szklankę odtłuszczonego mleka, 1 grzankę z dżemem, 1 szklankę soku jabłkowego i 1 filiżankę kawy lub herbaty (520 kalorii, 2 g tłuszczu).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wpływ na wątrobę

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga często obserwowano nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [ALT] i aminotransferazy asparaginianowej [AST] oraz stężenie bilirubiny). Zgłaszano ciężkie nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby (stopnia 3 do 4) oraz zaburzenia czynności wątroby z objawami klinicznymi (w tym niewydolność wątroby i ze skutkami śmiertelnymi) dotyczące niewielkiego odsetka pacjentów (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności Japończyków) leczonych produktem Stivarga obserwowano większą częstość występowania ciężkich nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2).

Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby (ALT, AST i bilirubina) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Stivarga i ścisłe monitorowanie (co najmniej raz na dwa tygodnie) w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Następnie należy kontynuować okresowe monitorowanie przynajmniej raz na miesiąc i w razie zaistnienia wskazań klinicznych.

Regorafenib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosfo-glukuronowej (UGT) 1A1 (patrz punkt 4.5). U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej).

W przypadku pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem wyników testów czynnościowych wątroby uznawanym za związane z leczeniem produktem leczniczym Stivarga (tzn. jeśli nie ma dowodów innej przyczyny, takiej jak cholestaza zewnątrzwątrobowa lub progresja choroby) należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki i obserwacji w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).

Regorafenib jest metabolizowany głównie przez wątrobę.

Zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz również punkty 4.2 i 5.2). Produkt leczniczy Stivarga nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh), ponieważ nie przeprowadzono badań nad zastosowaniem produktu Stivarga w tej populacji, a u tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona.

Zakażenia

Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.8).

W przypadku pogorszenia się zdarzeń związanych z zakażeniami należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Stivarga.

Krwotok

Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania zdarzeń krwotocznych, a niektóre z nich skutkowały zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować morfologię krwi i parametry krzepnięcia u pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do krwawień oraz u osób leczonych lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną i fenprokumonem) lub innymi produktami leczniczymi, które zwiększają ryzyko krwawienia. Zgodnie ze standardami leczenia, badania przesiewowe i późniejsze leczenie dużych żylaków przełyku u pacjentów z marskością wątroby należy przeprowadzać zanim rozpocznie się leczenie produktem leczniczym Stivarga. W przypadku poważnego krwawienia wymagającego pilnej interwencji medycznej należy rozważyć trwałe odstawienie produktu leczniczego Stivarga.

Perforacja i przetoka przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga zgłaszano występowanie perforacji i przetok przewodu pokarmowego (w tym także ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.8). Zdarzenia te znane są również jako częste powikłania związane z chorobą u pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej. U pacjentów, u których wystąpi perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego, zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Stivarga.

Niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego

Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania niedokrwienia i zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub nowo występującą dławicą piersiową (w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Stivarga), niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Stivarga) i pacjenci z niewydolnością serca stopnia 2 lub wyższego według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) byli wykluczeni z badań klinicznych.

Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie należy monitorować w kierunku objawów i oznak klinicznych niedokrwienia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał, zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego Stivarga do czasu ustąpienia objawów. Decyzja o ponownym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Stivarga powinna być oparta na dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Jeśli objawy nie ustąpią, należy trwale odstawić produkt leczniczy Stivarga.

Encefalopatia hiperamonemiczna

W związku ze stosowaniem regorafenibu obserwowano wystąpienie encefalopatii hiperamonemicznej, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniony letarg lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. W razie potwierdzenia encefalopatii hiperamonemicznej, należy rozważyć trwałe przerwanie leczenia regorafenibem.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano występowanie PRES w związku z leczeniem produktem leczniczym Stivarga (patrz punkt 4.8). Oznaki i objawy PRES obejmują drgawki, bóle głowy, zaburzenia stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i ślepotę korową z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić badaniami obrazowymi mózgu. U pacjentów, u których wystąpił PRES, zaleca się odstawienie produktu leczniczego Stivarga i leczenie nadciśnienia oraz leczenie wspomagające innych objawów.

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Stivarga. Zaleca się kontrolować ciśnienie krwi i leczyć nadciśnienie tętnicze zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub uporczywego nadciśnienia tętniczego pomimo odpowiedniego postępowania medycznego należy tymczasowo przerwać leczenie i (lub) zmniejszyć dawkę według uznania lekarza (patrz punkt 4.2). W przypadku przełomu nadciśnieniowego należy zaprzestać leczenia produktem Stivarga.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Stivarga należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA, ang. thrombotic microangiopathy), w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP, ang. thrombotic thrombocytopaenic purpura), jest związana ze stosowaniem regorafenibu (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie TMA należy uwzględnić u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. Leczenie regorafenibem należy przerwać u pacjentów, u których rozwinie się TMA i konieczne jest natychmiastowe leczenie. Po przerwaniu leczenia zaobserwowano ustąpienie skutków TMA.

Powikłania w gojeniu się ran

Ponieważ produkty lecznicze o właściwościach przeciwangiogennych mogą hamować lub zakłócać gojenie się ran, u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Stivarga ze względów bezpieczeństwa. Decyzja o wznowieniu leczenia produktem leczniczym Stivarga po poważnej interwencji chirurgicznej powinna być oparta na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia się ran.

Toksyczność dermatologiczna

Zespół ręka-stopa (ang. hand-foot skin reaction, HFSR) lub erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa i wysypka to najczęściej obserwowane dermatologiczne działania niepożądane wywoływane przez produkt leczniczy Stivarga (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności Japończyków) leczonych produktem Stivarga obserwowano większą częstość występowania HFSR w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Środki mające na celu zapobieganie HFSR obejmują unikanie zrogowaceń i korzystanie z wkładek do butów oraz rękawic, aby zapobiec uciskowi na podeszwy stóp i dłonie. HFSR można leczyć przy pomocy kremów keratolitycznych (np. kremów z zawartością mocznika, kwasu salicylowego lub hydroksykwasów, oszczędnie stosowanych, tylko na dotkniętych obszarach) oraz kremów nawilżających (stosowanych obficie) w celu leczenia objawowego. Należy rozważyć zmniejszenie dawki i (lub) czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Stivarga, a w ciężkich lub uporczywych przypadkach stałe odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2).

Nieprawidłowości wyników biochemicznych i metabolicznych badań laboratoryjnych

Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania zaburzeń elektrolitowych (w tym hipofosfatemii, hipokalcemii, hiponatremii i hipokaliemii) i metabolicznych (w tym zwiększenie aktywności hormonu stymulującego tarczycę, lipazy i amylazy). Zaburzenia te są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, nie są związane z objawami klinicznymi i zwykle nie wymagają przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki. Zaleca się monitorowanie parametrów biochemicznych i metabolicznych w trakcie leczenia produktem leczniczym Stivarga i w razie potrzeby wdrożenie odpowiedniego leczenia zastępczego zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku uporczywych lub nawracających istotnych zaburzeń należy rozważyć zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania lub stałe odstawienie produktu leczniczego Stivarga (patrz punkt 4.2).

Ważne informacje o niektórych składnikach

Ten produkt leczniczy zawiera 56,06 mg sodu w dobowej dawce 160 mg, co odpowiada 3% maksymalnego zalecanego dziennego spożycia wg WHO, równego 2 g sodu dla osoby dorosłej. Każda dawka dobowa 160 mg zawiera 1,68 mg lecytyny (pochodzącej z soi).

Inhibitory CYP3A4 i UGT1A9 / induktory CYP3A4

Dane in vitro wskazują, że regorafenib jest metabolizowany za pośrednictwem cytochromu CYP3A4 i transferazy urydyno-difosfo-glukuronowej UGT1A9.

Podawanie ketokonazolu (400 mg przez 18 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą dawką regorafenibu (160 mg w 5. dniu) spowodowało wzrost średniej ekspozycji na regorafenib (AUC) o około 33% i zmniejszenie średniej ekspozycji na czynne metabolity, M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetyl) o około 90%. Zalecane jest unikanie równoczesnego stosowania silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. klarytromycyny, soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, telitromycyny i worykonazolu), ponieważ nie badano ich wpływu na ekspozycję na regorafenib i jego metabolity w stanie stacjonarnym.

Należy unikać równoczesnego podawania silnego inhibitora UGT1A9 (np. kwasu mefenamowego, diflunizalu i kwasu niflumowego) podczas leczenia regorafenibem, ponieważ nie badano ich wpływu na ekspozycję na regorafenib i jego metabolity w stanie stacjonarnym.

Podawanie ryfampicyny (600 mg przez 9 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, z pojedynczą dawką regorafenibu (160 mg w 7. dniu) spowodowało obniżenie AUC regorafenibu o około 50%, 3-4-krotny wzrost średniej ekspozycji na czynny metabolit M-5 oraz brak zmiany ekspozycji na czynny metabolit M-2. Inne silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą także przyspieszyć metabolizm regorafenibu. Należy unikać silnych induktorów CYP3A4 lub należy rozważyć wybór innego równocześnie podawanego produktu leczniczego, bez lub z minimalną skłonnością do indukcji CYP3A4.

Substraty enzymów UGT1A1 i UGT1A9

Dane in vitro wskazują, że regorafenib, jak również jego czynny metabolit M-2 hamują glukuronidację zachodzącą za pośrednictwem UGT1A1 i UGT1A9, podczas gdy M-5 hamuje tylko UGT1A1, w stężeniach, które w warunkach in vivo są osiągane w stanie stacjonarnym. Podawanie regorafenibu z 5-dniową przerwą przed podaniem irynotekanu spowodowało wzrost o około 44% AUC SN-38, który jest substratem UGT1A1 i aktywnym metabolitem irynotekanu. Zaobserwowano również zwiększenie AUC irynotekanu o około 28%. Wskazuje to na fakt, że równoczesne podawanie regorafenibu może zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycję na substraty enzymów UGT1A1 i UGT1A9.

Substraty białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i glikoproteiny P Podawanie regorafenibu (160 mg przez 14 dni) przed podaniem pojedynczej dawki rozuwastatyny (5 mg), substratu BCRP, powodowało 3,8-krotne zwiększenie średniej ekspozycji (AUC) na rozuwastatynę i 4,6-krotny wzrost Cₘₐₓ.

To wskazuje, że równoczesne podawanie regorafenibu może zwiększyć stężenia w osoczu innych substratów BCRP (np. metotreksatu, fluwastatyny, atorwastatyny). Dlatego zaleca się uważnie monitorować pacjenta w kierunku występowania sygnałów i objawów zwiększonej ekspozycji na substraty BCRP.

Dane kliniczne wskazują, że regorafenib nie ma wpływu na farmakokinetykę digoksyny, dlatego może być podawany jednocześnie z substratami glikoproteiny P takimi jak digoksyna, bez klinicznie znaczących interakcji lekowych.

Inhibitory glikoproteiny P i BCRP / Induktory glikoproteiny P i BCRP

Badania in vitro wskazują, że czynne metabolity M-2 i M-5 są substratami dla glikoproteiny P i BCRP. Inhibitory i induktory BCRP i glikoproteiny P mogą zakłócać ekspozycję na M-2 i M-5. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane (patrz również punkt 5.2).

Selektywne substraty izoformy CYP

Dane in vitro wskazują, że regorafenib jest konkurencyjnym inhibitorem cytochromów CYP2C8 (wartość Kᵢ 0,6 mikromoli), CYP2C9 (wartość Kᵢ 4,7 mikromoli), CYP2B6 (wartość Kᵢ 5,2 mikromoli) w stężeniach, które w warunkach in vivo są osiągane w stanie stacjonarnym (szczytowe stężenie w osoczu 8,1 mikromola). Siła hamowania in vitro wobec CYP3A4 (wartość Kᵢ 11,1 mikromola) i CYP2C19 (wartość Kᵢ 16,4 mikromola) była mniej wyraźna.

Przeprowadzono badanie kliniczne substratów badawczych w celu oceny wpływu regorafenibu w dawce 160 mg podawanego przez 14 dni na farmakokinetykę substratów badawczych CYP2C8 (rozyglitazon), CYP2C9 (S-warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (midazolam).

Dane farmakokinetyczne wskazują, że regorafenib można podawać jednocześnie z substratami CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19 bez klinicznie istotnych interakcji (patrz również punkt 4.4).

Antybiotyki

Profil stężenia w zależności od czasu wskazuje, że regorafenib i jego metabolity mogą podlegać krążeniu jelitowo-wątrobowemu (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie z neomycyną, słabo wchłanianym lekiem przeciwbakteryjnym stosowanym do eradykacji mikroflory przewodu pokarmowego (który może wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe regorafenibu) nie miało wpływu na ekspozycję na regorafenib. Dochodziło do zmniejszenia się o około 80% ekspozycji na aktywne metabolity M-2 i M-5, które wykazały in vitro i in vivo aktywność farmakologiczną porównywalną z regorafenibem. Znaczenie kliniczne tej interakcji neomycyny nie jest znane, ale może ona prowadzić do zmniejszenia skuteczności regorafenibu. Nie badano interakcji farmakokinetycznych innych antybiotyków.

Żywice jonowymienne (substancje wiążące kwasy żółciowe)

Regorafenib oraz jego metabolity M-2 i M-5 prawdopodobnie przenikają do krążenia wątrobowo-jelitowego (patrz punkt 5.2). Żywice jonowymienne takie jak kolestyramina i kolestagel mogą wchodzić w interakcje z regorafenibem tworząc nierozpuszczalne kompleksy, które mogą mieć wpływ na wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), tym samym powodując zmniejszenie ekspozycji na lek. Znaczenie kliniczne tych możliwych interakcji jest nieznane, ale mogą one skutkować zmniejszeniem skuteczności regorafenibu.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że regorafenib może spowodować uszkodzenie płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 8 tygodni po jego zakończeniu.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania regorafenibu u kobiet w okresie ciąży.

W oparciu o mechanizm działania przypuszcza się, że regorafenib podawany w czasie ciąży powoduje uszkodzenie płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Stivarga nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i starannie rozważono korzyści dla matki i ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy regorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

U szczurów regorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Regorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt (patrz punkt 5.3).

Podczas leczenia produktem Stivarga należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Stivarga na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że regorafenib może wpływać ujemnie na płodność męską i żeńską (patrz punkt 5.3).

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Stivarga na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują objawy wpływające na ich zdolność koncentracji i reakcji podczas leczenia produktem leczniczym Stivarga, zalecane jest, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn aż do ustąpienia działania leku.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Stivarga opiera się na danych pochodzących od ponad 4 800 leczonych pacjentów w badaniach klinicznych, w tym danych z kontrolowanych placebo badań fazy III dla 636 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC), 132 pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i 374 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC).

Profil bezpieczeństwa regorafenibu w tych badaniach był zgodny z wynikami dotyczącymi bezpieczeństwa z badania fazy III B prowadzonego u 2872 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, u których choroba rozwinęła się po leczeniu terapią standardową.

Najpoważniejsze działania niepożądane leku u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga to ciężkie uszkodzenie wątroby, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i zakażenia.

Najczęściej obserwowane działania niepożądane (≥30%) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga to ból, zespół ręka-stopa, osłabienie/zmęczenie, biegunka, zmniejszenie apetytu i zmniejszenie ilości spożywanych pokarmów, nadciśnienie tętnicze i zakażenie.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane leku zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga przedstawiono w Tabeli 3. Są one sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów, a w celu opisania określonych reakcji oraz ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA.

Działania niepożądane leku są pogrupowane według ich częstości występowania. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions, ADR) zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				rogowiak kolczystokomórkowy/ rak kolczystokomórkowy skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	małopłytkowość, niedokrwistość	leukopenia		mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu immunologi-cznego			reakcja nadwrażliwości
Zaburzenia endokrynologi -czne		niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszenie apetytu i przyjmowania pokarmów	hipokaliemia, hipofosfatemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia, odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy, drżenie, neuropatia obwodowa		zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)	Encefalopatia hiperamonemiczna
Zaburzenia serca			zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	krwotok*, nadciśnienie tętnicze		przełom nadciśnieniowy		tętniak i rozwarstwie -nie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, zapalenie jamy ustnej wymioty nudności zaparcie	zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-prze -łykowy, nieżyt żołądka i jelit	perforacja przewodu pokarmowego *, przetoka przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferaz		ciężkie uszkodzenie wątroby (w tym niewydolność wątroby)*#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	zespół ręka-stopa**, wysypka	łysienie, sucha skóra, wysypka złuszczająca	zaburzenia paznokci rumień wielopostaciowy	zespół Stevensa Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	osłabienie/ zmęczenie, ból***, gorączka, zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne	utrata masy ciała	zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, nieprawidłowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)

• zgłaszano przypadki śmiertelne

** erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa według terminologii MedDRA

*** najczęściej zgłaszane rodzaje bólu (≥10%) to ból brzucha i ból pleców

według kryteriów dla polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI) opracowanych przez międzynarodową grupę roboczą ekspertów ds. DILI

Opis wybranych działań niepożądanych

W większości przypadków ciężkie uszkodzenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 2. miesięcy leczenia i charakteryzowało się wątrobowokomórkową postacią uszkodzenia ze zwiększeniem aktywności transaminaz >20xULN, po którym następowało zwiększenie stężenia bilirubiny. W badaniach klinicznych większą częstość występowania ciężkiego uszkodzenia wątroby ze skutkiem śmiertelnym obserwowano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga, pochodzących z Japonii (około 1,5%) w porównaniu z pacjentami spoza Japonii (<0,1%).

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy łączna częstość występowania krwotoku wynosiła 18,2% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i 9,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków krwawienia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1 i 2: 15,2%), przede wszystkim było to krwawienie z nosa (6,1%). Zgony pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga były niezbyt częste (0,7%) i dotyczyły zdarzeń mózgowych, oddechowych, związanych z przewodem pokarmowym oraz układem moczowo-płciowym.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy częściej obserwowano zakażenia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga niż u pacjentów otrzymujących placebo (wszystkie stopnie: 31,6% w porównaniu z 17,2%). Większość zakażeń u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1 i 2: 23,0%) i dotyczyły one zakażeń układu moczowego (5,7%), zapalenia nosa i gardła (4,0%), zakażeń grzybiczych błon śluzowych i ogólnoustrojowych (3,3%) oraz zapalenia płuc (2,6%). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga (1,0%), w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,3%), znacznie częściej obserwowano zgon, który głównie związany był ze zdarzeniami oddechowymi.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy łączna częstość występowania zespołu ręka-stopa była wyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (wszystkie stopnie: 51,4% do 6,5% CRC, 66,7% do 15,2% GIST i 51,6% do 7,3% HCC). W większości przypadków zespołu ręka-stopa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga wystąpiła podczas pierwszego cyklu leczenia i miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1 i 2: 34,3 CRC, 44,7% GIST i 39,3% HCC). Częstość występowania zespołu ręka-stopa stopnia 3 wynosiła 17,1% (CRC), 22,0% (GIST) i 12,3% (HCC). Łączna częstość występowania zespołu ręka-stopa (74,8% CRC, 88,2% GIST i 67,1% HCC) była większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych produktem leczniczym Stivarga w stosunku do innych grup etnicznych. Częstość występowania zespołu ręka-stopa stopnia 3 u pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosiła 20,5% (CRC), 23,5% (GIST) i 13,5% (HCC) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W badaniach III fazy, kontrolowanych placebo, ogólna częstość występowania nadciśnienia tętniczego była większa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (29,6% do 7,5% CRC, 60,6% do 25,8% GIST i 31,0% do 6,2% HCC). Większość przypadków nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga wystąpiła podczas pierwszego cyklu leczenia i miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1 i 2: 20,9% CRC, 31,8% GIST i 15,8% HCC). Częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 wynosiła 8,7% (CRC), 28,0% (GIST) i 15,2% (HCC). W badaniu z GIST zgłoszono jeden przypadek nadciśnienia tętniczego stopnia 4.

W badaniach III fazy, kontrolowanych placebo, ogólna częstość występowania leczenia nagłej proteinurii wynosiła 9,1% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i 1,9% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród tych zdarzeń, 35,6% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Stivarga i 54,5% w grupie otrzymującej placebo odnotowano jako nierozwiązane.

We wszystkich badaniach klinicznych zaburzenia serca (wszystkich stopni) były częściej (13,7% wobec 6,5%) zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga w wieku 75 lat lub starszych (N=410) w porównaniu z pacjentami leczonymi produktem leczniczym Stivarga w wieku poniżej 75 lat (N=4108).

Nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych

Tabela 4 i Tabela 4a przedstawiają nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych spowodowane leczeniem, obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy (patrz również punkt 4.4).

Tabela 4: Nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych spowodowane leczeniem, odnotowane w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z przerzutowym CRC (CORRECT), GIST (GRID) i HCC (RESORCE)

	mCRC (CORRECT)				GIST (GRID)				HCC (RESORCE)
Parametr laboratoryjny (w % badanych próbek)	Stivarga plus BSC (n= 500)	Placebo plus BSC (n=253)	Stivarga plus BSC (n= 500)	Placebo plus BSC (n=253)	Stivarga plus BSC (n= 132)	Placebo plus BSC (n= 66)	Stivarga plus BSC (n=132)	Placebo plus BSC (n= 66)	Stivarga plus BSC (n= 374)	Placebo plus BSC (n=193)	Stivarga plus BSC (n= 374)	Placebo plus BSC (n=193)
	Stopieńᵃ				Stopieńᵇ				Stopieńᵇ
	Wszystkie stopnie %		Stopień 3/4 %		Wszystkie stopnie %		Stopień 3/4 %		Wszystkie stopnie %		Stopień 3/4 %
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszone stężenie hemoglobiny Zmniejszona liczba płytek Zmniejszona liczba neutrofili Zmniejszona liczba limfocytów	78,5 40,5 2,8 54,1	66,3 16,8 0 34,8	5,3 2,8 0,6 9,3	2,8 0,4 0 4,0	75,0 12,9 15,9 29,9	72,7 1,5 12,1 24,2	3,0 0,8 3,1 7,6	1,5 1,5 30 3,0	72,5 63,1 13,6 67,8	71,3 50,0 14,9 58,5	6,0 5,4 3,0 17,4	4,8 0 1,0 11,7
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszone stężenie wapnia Zmniejszone stężenie potasu Zmniejszone stężenie fosforanów	59,3 25,7 57,4	18,3 8,3 11,1	1,2 4,3 31,1	1,2 0,4 3,6	16,7 20,5 54,5	4,5 3,0 3,1	1,5 3,0 21,2	0 0 1,5	23,4 30,7 70,4	10,1 9,0 31,4	0,3 4,3 33,9	0 2,1 6,9
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększone stężenie bilirubiny Zwiększona aktywność AST Zwiększona aktywność ALT	44,6 65,0 45,2	17,1 45,6 29,8	12,2 5,9 5,5	8,4 5,2 3,2	33,3 58,3 39,4	12,1 47,0 39,4	3,8 3,8 4,6	1,5 3,0 1,5	78,2 92,7 70,4	54,5 84,3 58,6	15,9 17,8 6,2	15,7 19,9 4,7
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocz	83,6	61,0	1,8	0,8	59,2	52,5	3,1	3,4	51,0	36,5	16,7	3,1
Badania diagnostyczne Zwiększony INR* Zwiększona aktywność lipazy Zwiększona aktywność amylazy	23,7 46,0 25,5	16,6 18,7 16,7	4,2 11,4 2,6	1,6 4,4 2,4	9,3 14,4 -	12,5 4,6 -	1,6 0,8 -	4,7 0 -	44,4 40,5 23,0	35,4 27,0 19,0	0,7 14,2 2,8	2,1 8,7 2,7

ᵃ wspólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), wersja 3.0 ᵇ wspólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), wersja 4.0 * międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. international normalized ratio)

BSC (ang. Best Supportive Care) najlepsze leczenie podtrzymujące

W porównaniu z globalnym badaniem fazy III z udziałem pacjentów z CRC (CORRECT), w którym uczestniczyli głównie pacjenci rasy kaukaskiej (~80%), większą częstość występowania podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych obserwowano wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga w azjatyckim badaniu fazy III z udziałem pacjentów z CRC (CONCUR), w którym uczestniczyli głównie pacjenci z Azji Wschodniej (> 90%).

Tabela 4a: Nieprawidłowości wyników stężenia enzymów wątrobowych spowodowane leczeniem odnotowane w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów pochodzenia azjatyckiego z przerzutowym CRC (CONCUR)

Parametr laboratoryjny (w % badanych próbek)	Stivarga plus BSC§ (N=136)			Placebo plus BSC§ (N=68)
	Wszystkie stopnie*	Stopień 3*	Stopień 4*	Wszystkie stopnie*	Stopień 3*	Stopień 4*
Zwiększone stężenie bilirubiny	66,7	7,4	4,4	32,8	4,5	0,0
Zwiększona aktywność AST	69,6	10,4	0,7	47,8	3,0	0,0
Zwiększona aktywność ALT	54,1	8,9	0,0	29,9	1,5	0,0

§ najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. Best Supportive Care)

• wspólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), wersja 4.0

W kontrolowanych placebo badaniach fazy III badania aktywności hormonu stymulującego tarczycę (TSH) wykazały po rozpoczęciu leczenia >ULN u 34,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i u 17,2% pacjentów otrzymujących placebo. TSH po rozpoczęciu leczenia >4 razy ULN było zgłaszane u 6,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i u 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. Stężenie wolnej trójjodotyroniny (FT3) po rozpoczęciu leczenia poniżej dolnej granicy normy (<LLN) było zgłaszane u 29,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i u 20,4% pacjentów otrzymujących placebo. Stężenie wolnej tyroksyny (FT4) po rozpoczęciu leczenia <LLN było zgłaszane u 8,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i u 5,6% pacjentów otrzymujących placebo. Łącznie u około 4,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga rozwinęła się niedoczynność tarczycy, która wymagała hormonalnego leczenia zastępczego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największa dawka produktu leczniczego Stivarga oceniana klinicznie wynosiła 220 mg na dobę. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi po podaniu tej dawki były zmiany skórne, dysfonia, biegunka, zapalenie błon śluzowych, suchość w jamie ustnej, zmniejszenie apetytu, nadciśnienie tętnicze i zmęczenie.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Stivarga. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Stivarga, podjąć najlepsze leczenie podtrzymujące rozpoczęte przez personel medyczny i obserwować pacjenta do czasu stabilizacji stanu klinicznego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej;

Kod ATC: L01EX05

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Regorafenib jest doustnym lekiem przeciwnowotworowym, który silnie blokuje wiele kinaz białkowych, w tym kinazy biorące udział w angiogenezie nowotworowej (VEGFR1, -2, -3, TIE2) i onkogenezie (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFⱽ⁶⁰⁰ᴱ), przerzutach (VEGFR3, PDGFR, FGFR) i odporności na guz (CSF1R). Regorafenib hamuje w szczególności zmutowaną kinazę KIT, istotny czynnik stymulujący onkogenezę w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego, blokując w ten sposób namnażanie komórek nowotworowych. W badaniach przedklinicznych regorafenib wykazał silną aktywność przeciwnowotworową w szerokim spektrum modeli nowotworów, w tym w modelach nowotworów jelita grubego, podścieliskowych nowotworów przewodu pokarmowego i wątrobowokomórkowych; prawdopodobnie aktywność ta obejmuje działanie przeciwangiogenne i przeciwproliferacyjne regorafenibu. Ponadto w warunkach in vivo regorafenib zmniejszył liczebność makrofagów związanych z nowotworem i wykazał właściwości przeciwprzerzutowe. Główne metabolity u człowieka (M-2 i M-5) w modelach in vitro oraz in vivo odznaczały się podobną skutecznością jak sam regorafenib.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przerzutowy rak jelita grubego (CRC)

Oceniono skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo produktu leczniczego Stivarga w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (CORRECT) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z progresją choroby po niepowodzeniu standardowego leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival, PFS), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective tumour response rate, ORR) oraz wskaźnik kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR).

Randomizowano w sumie 760 pacjentów w stosunku 2:1, spośród których jedna grupa otrzymywała 160 mg regorafenibu (4 tabletki produktu leczniczego Stivarga, z których każda zawierała 40 mg regorafenibu) doustnie raz na dobę (N=505) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. best supportive care, BSC), a druga grupa placebo (N=255) oraz BSC; czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie, po których następował 1 tydzień bez leczenia. Średnia dobowa dawka otrzymanego regorafenibu wynosiła 147 mg.

Pacjenci kontynuowali leczenie do czasu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności nie do zaakceptowania. Zaplanowaną wcześniej analizę okresową dotyczącą skuteczności przeprowadzono po wystąpieniu 432 zgonów. Badanie odślepiono po tym jak wymieniona planowana analiza okresowa dotycząca OS przekroczyła predefiniowaną granicę skuteczności.

Spośród 760 zrandomizowanych pacjentów, u których mediana wieku wynosiła 61 lat, 61% stanowili mężczyźni, 78% należało do rasy kaukaskiej, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status, PS) 0 lub 1 wg ECOG. PS ≥2 był zgłaszany podczas leczenia produktem leczniczym Stivarga u 11,4% pacjentów. Mediana czasu trwania leczenia i dawki dobowej, jak również wskaźnik modyfikacji dawki i zmniejszenia dawki były podobne do tych obserwowanych u pacjentów ze zgłoszonym PS ≥2 otrzymujących placebo (8,3%). Większość pacjentów z PS ≥2 przerwała leczenie z powodu progresji choroby. Punktem wyjściowym choroby była okrężnica (65%), odbytnica (29%) lub oba te narządy (6%). Mutację genu KRAS w chwili włączenia do badania stwierdzono u 57% pacjentów.

Większość pacjentów (52%) otrzymała uprzednio 3 lub mniej linii leczenia z powodu choroby przerzutowej. Leczenie to obejmowało chemioterapię opartą na fluoropirymidynie, leczenie anty-VEGF, a u pacjentów bez mutacji genu KRAS także leczenie anty-EGFR.

Dodanie produktu leczniczego Stivarga do BSC spowodowało znamiennie dłuższy czas przeżycia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo plus BSC, przy wartości p 0,005178 ze stratyfikowanego testu log-rank, przy czym współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) wynosił 0,774 (95% CI 0,636, 0,942), a mediana OS wyniosła 6,4 miesiąca w porównaniu z 5,0 miesiąca (patrz Tabela 5 i Rysunek 1). PFS było istotnie dłuższe u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga plus BSC (współczynnik ryzyka: 0,494; p<0,000001; patrz Tabela 5). Odsetek odpowiedzi (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa) wynosił odpowiednio 1% dla pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i 0,4% dla pacjentów otrzymujących placebo (p=0,188432, jednostronna). DCR (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa lub stabilizacja choroby) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga (41,0% w porównaniu z 14,9%, p<0,000001, jednostronna).

Tabela 5: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu CORRECT

Parametr skuteczności	Współczynnik ryzyka* (95% CI)	Wartość p (jednostronna)	Mediana (95% CI)
			Stivarga plus BSC§ (N=505)	Placebo plus BSC§ (N=255)
OS	0,774 (0,636, 0,942)	0,005178	6,4 miesiąca (5,9, 7,3)	5,0 miesiąca (4,4, 5,8)
PFS**	0,494 (0,419, 0,582)	<0,000001	1,9 miesiąca (1,9, 2,1)	1,7 miesiąca (1,7, 1,7)

§ najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. Best Supportive Care)

• Współczynnik ryzyka < 1 faworyzuje produkt leczniczy Stivarga

** w oparciu o przeprowadzoną przez badacza ocenę odpowiedzi guza

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca OS

Stivarga (N=505)

Placebo (N=255)

Prawdopodobieństwo przeżycia (%)
	Miesiące od randomizacji
Pacjenci z grupy ryzyka Stivarga Placebo

Analiza podgrup dotycząca OS i PFS bez progresji wykazała przewagę leczenia regorafenibem nad stosowaniem placebo niezależnie od: wieku pacjentów (<65 i ≥65 r.ż.), płci, stanu sprawności ECOG, punktu wyjścia choroby nowotworowej, czasu od pierwszego rozpoznania nowotworu do rozpoznania choroby przerzutowej, rodzaju wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, liczby linii wcześniejszego leczenia z powodu choroby przerzutowej oraz obecności mutacji KRAS lub jej braku. Analiza podgrup według historycznego stanu mutacji KRAS pod względem przeżycia całkowitego wykazała przewagę leczenia regorafenibem nad stosowaniem placebo u pacjentów bez mutacji KRAS natomiast u pacjentów z obecnością tej mutacji zaobserwowano liczbowo mniejszą skuteczność; skuteczność pod względem PFS na korzyść leczenia regorafenibem obserwowano niezależnie od stanu mutacji KRAS. Współczynnik ryzyka (95% CI) dla OS wyniósł 0,653 (0,476 – 0,895) w grupie pacjentów bez guzów z mutacją KRAS i 0,867 (0,670 – 1,123) w grupie pacjentów z guzami z mutacją KRAS, bez dowodów na zróżnicowanie w skuteczności leczenia (test interakcji bez istotnego znaczenia). Współczynnik ryzyka (95% CI) dla PFS wyniósł 0,475 (0,362 – 0,623) w grupie pacjentów z guzami bez mutacji KRAS oraz 0,525 (0,425 – 0,649) w grupie pacjentów z guzami z mutacją KRAS.

W drugim, międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (CONCUR) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Stivarga u 204 uprzednio leczonych pacjentów pochodzenia azjatyckiego (> 90% z Azji Wschodniej) z przerzutowym rakiem jelita grubego u których doszło do progresji choroby po niepowodzeniu chemioterapii opartej na fluoropirymidynie. Tylko 59,5% pacjentów włączonych do badania CONCUR uprzednio otrzymywało leki anty-VEGF lub anty-EGFR. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Dodanie produktu leczniczego Stivarga do BSC spowodowało znamiennie dłuższy czas przeżycia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo plus BSC, przy czym współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) wynosił 0,550 (p = 0,000159 stratyfikowany test log-rank), a mediana OS wyniosła 8,8 miesiąca w porównaniu z 6,3 miesiąca (95% CI 0,395; 0,765). PFS było istotnie dłuższe u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga plus BSC (współczynnik ryzyka: 0,311; p<0,000001) mediana PFS wynosiła 3,2 miesiąca dla produktu leczniczego Stivarga w porównaniu z 1,7 miesiąca dla placebo. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Stivarga plus BSC w badaniu CONCUR był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniu CORRECT.

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Stivarga oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, przeprowadzanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (GRID) z udziałem pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST), uprzednio leczonych 2 inhibitorami kinazy tyrozynowej (imatynib i sunitynib).

Analizę pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności - przeżycie bez progresji (ang. progression- free survival, PFS) - przeprowadzono po 144 zdarzeniach PFS (ocena centralna zaślepiona). Oceniano również drugorzędowe punkty końcowe, w tym czas do progresji (ang. time to progression, TTP) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) (analiza okresowa).

Zrandomizowano w sumie 199 pacjentów w stosunku 2:1, spośród których jedna grupa otrzymywała 160 mg regorafenibu oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. best supportive care, BSC; n=133) doustnie raz na dobę, a druga grupa placebo oraz BSC (n=66); czas podawania leku wynosił 3 tygodnie, po których następował 1 tydzień bez leczenia. Średnia dobowa dawka otrzymanego regorafenibu wynosiła 140 mg.

Pacjenci kontynuowali leczenie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjentom otrzymującym placebo, u których wystąpiła progresja choroby, zaoferowano otwarte leczenie regorafenibem (opcja cross-over). Pacjentom otrzymującym regorafenib, u których wystąpiła progresja choroby i dla których według opinii badacza leczenie regorafenibem zapewniało korzyści kliniczne, zaoferowano możliwość kontynuowania otwartego leczenia regorafenibem.

Spośród 199 randomizowanych pacjentów, u których średnia wieku wynosiła 58 lat, 64% stanowili mężczyźni, 68% należało do rasy kaukaskiej, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status, PS) 0 lub 1 wg ECOG. Mediana całkowitego czasu od ostatniej progresji lub nawrotu do randomizacji wynosiła 6 tygodni.

Regorafenib oraz BSC prowadziły do znamiennie lepszego PFS w porównaniu z grupą otrzymującą placebo oraz BSC, przy czym współczynnik ryzyka wynosił 0,268 (95% CI 0,185; 0,388), a mediana PFS wyniosła 4,8 miesiąca w porównaniu z 0,9 miesiąca (p<0,000001). Względne ryzyko progresji choroby lub zgonu było zmniejszone o około 73,2% u pacjentów leczonych regorafenibem w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (patrz Tabela 6, Rysunek 2). Zwiększenie PFS było spójne niezależnie od wieku, płci, obszaru geograficznego, wcześniejszych metod leczenia, stanu sprawności wg ECOG.

TTP było znamiennie dłuższe u pacjentów otrzymujących regorafenib oraz BSC niż u pacjentów otrzymujących placebo oraz BSC, przy czym współczynnik ryzyka wynosił 0,248 (95% CI 0,170; 0,364), a mediana TTP wyniosła 5,4 miesiąca w porównaniu z 0,9 miesiąca (p<0,000001) (patrz Tabela 6).

HR analizy OS wynosił 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408; p = 0,199; mediana OS nie była osiągnięta w żadnej grupie) 85% pacjentów, początkowo przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo po progresji otrzymało leczenie regorafenibem (patrz Tabela 6, Rysunek 3).

Tabela 6: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu GRID

Parametr skuteczności	Współczynnik ryzyka* (95% CI)	Wartość p (jednostronna)	Mediana (95% CI)
			Stivarga plus BSC§ (n=133)	Placebo plus BSC§ (n=66)
PFS	0,268 (0,185; 0,388)	<0,000001	4,8 miesiąca (4,0; 5,7)	0,9 miesiąca (0,9; 1,1)
TTP	0,248 (0,170; 0,364)	<0,000001	5,4 miesiąca (4,1; 5,7)	0,9 miesiąca (0,9; 1,1)
OS	0,772 (0,423; 1,408)	0,199	NR**	NR**

§ najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. Best Supportive Care)

• Współczynnik ryzyka < 1 faworyzuje produkt leczniczy Stivarga

** NR: nie osiągnięto

Rysunek 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące PFS

Stivarga (N=133)

Placebo (N=66)

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%)

Miesiące od randomizacji

Pacjenci z grupy ryzyka

Stivarga

Placebo

Rysunek 3: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące OS

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (%)

Stivarga (N=133)

Placebo (N=66)

Miesiące od randomizacji

Pacjenci z grupy ryzyka

Stivarga

Placebo

Ponadto 56 pacjentów otrzymujących placebo oraz BSC otrzymało otwarte leczenie produktem leczniczym Stivarga po cross-over po progresji choroby i łącznie 41 pacjentów otrzymujących produkt Stivarga oraz BSC kontynuowało leczenie produktem Stivarga po progresji choroby. Mediana drugorzędowego PFS (zmierzona według oceny badacza) wynosiła odpowiednio 5,0 i 4,5 miesiąca.

Rak wątrobowokomórkowy (HCC)

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Stivarga zostały ocenione w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (RESORCE) u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej byli leczeni sorafenibem.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. Overall Survival, OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas wolny od progresji choroby (ang. Progression-Free Survival, PFS), czas do wystąpienia progresji (ang. Time To Progression, TTP), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. Objective Tumour Response Rate, ORR) i wskaźnik kontroli choroby (Disease Control Rate, DCR).

Zrandomizowano w sumie 573 pacjentów z HCC, w stosunku 2:1, spośród których jedna grupa otrzymywała 160 mg regorafenibu doustnie raz na dobę (n=379) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (BSC), a druga placebo (n=194) oraz BSC przez 3 tygodnie leczenia, a następnie następował 1 tydzień przerwy bez leczenia. Średnia dawka dzienna regorafenibu wynosiła 144 mg. Pacjenci kwalifikowali się do leczenia, jeżeli w trakcie leczenia sorafenibem potwierdzono radiologicznie progresję choroby oraz czynność wątroby klasyfikowano jako A w skali Child-Pugh. Pacjenci, którzy trwale zaprzestali leczenia sorafenibem z powodu toksyczności związanej z sorafenibem, lub którzy tolerowali dawkę sorafenibu mniejszą niż 400 mg raz na dobę przed wycofaniem leczenia, byli wyłączeni z badania. Randomizację przeprowadzono w ciągu 10 tygodni po ostatnim podaniu sorafenibu. Pacjenci kontynuowali leczenie produktem leczniczym Stivarga aż do klinicznej lub radiologicznej progresji choroby lub wystąpienia toksyczności nie do zaakceptowania. Jednakże, pacjenci mogli kontynuować leczenie produktem Stivarga po progresji za zgodą badacza.

Charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów była porównywalna pomiędzy grupami leczonymi produktem leczniczym Stivarga i placebo i została przedstawiona poniżej dla wszystkich 573 pacjentów:

• Wiek średni: 63 lata
• Mężczyźni: 88%
• Rasa kaukaska: 36%, rasa azjatycka: 41%
• 0 - Stan sprawności (PS) wg skali ECOG: 66% lub 1 - PS wg skali ECOG: 34%
• Stopień A w skali Child-Pugh: 98%, stopień B w skali Child-Pugh: 2%
• Etiologia w tym zapalenie wątroby typu B (38%), zapalenie wątroby typu C (21%), niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (ang. Non-Alcoholic Steato Hepatitis, NASH 7%)
• Brak makroskopowej inwazji naczyń i rozprzestrzeniania się raka wątrobowokomórkowego: 19%
• Klasyfikacja barcelońska (ang. Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC), stopień B: 13%, stopień C: 87%
• Miejscowa embolizacja przezskórna lub procedury chemioinfuzji: 61%
• Radioterapia przed leczeniem regorafenibem: 15%
• Mediana czasu leczenia sorafenibem: 7,8 miesiąca

Dodanie produktu leczniczego Stivarga do najlepszego leczenia podtrzymującego spowodowało statystycznie znamienną poprawę w przeżyciu całkowitym w porównaniu z grupą placebo oraz najlepszym leczeniem podtrzymującym ze wskaźnikiem współczynnika ryzyka 0,624 (95% CI 0,498, 0,782), p = 0,000017 stratyfikowanego testu log-rank i medianie przeżycia całkowitego wynoszącej 10,6 miesiąca w porównaniu do 7,8 miesiąca (patrz Tabela 7 i Rysunek 4).

Tabela 7: Wyniki skuteczności z badania RESORCE

Parametr skuteczności	Współczynnik ryzyka * (95% CI)	Wartość p (jednostronna)	Mediana (95% CI)
			Stivarga plus BSC§ (N=379)	Placebo plus BSC§ (N=194)
OS	0,624 (0,498, 0,782)	0,000017	10,6 miesięcy (9,1, 12,1)	7,8 miesięcy (6,3, 8,8)
PFS **	0,453 (0,369, 0,555)	<0,000001	3,1 miesiące (2,8, 4,2)	1,5 miesiąca (1,4, 1,6)
TTP**	0,439 (0,355, 0,542)	<0,000001	3,2 miesiące (2,9, 4,2)	1,5 miesiąca (1,4, 1,6)
			Procenty
ORR **#	NA	0,003650	11%	4%
DCR **#	NA	<0,000001	65%	36%

§ Najlepsze leczenie podtrzymujące

• Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść produktu Stivarga

** w oparciu o ocenę badacza odpowiedzi nowotworu wg zmodyfikowanej skali RECIST

Odsetek odpowiedzi (odpowiedzi pełne lub częściowe), DCR (odpowiedzi pełne, odpowiedzi częściowe i utrzymanie choroby w stanie stabilnym przez 6 tygodni)

Rysunek 4: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące OS

Rysunek 5: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu PFS (mRECIST)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Stivarga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu gruczolakoraka okrężnicy i odbytnicy, nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego i raka wątrobowokomórkowego (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniu (część CT3 badania FaR-RMS) oceniono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność regorafenibu w skojarzeniu z winkrystyną i irynotekanem (VIRR) w porównaniu ze standardowym leczeniem z zastosowaniem winkrystyny, irynotekanu i temozolomidu (VIRT) u pacjentów z pierwszym lub kolejnymi nawrotami mięsaków prążkowanokomórkowych.

Po przeanalizowaniu danych 103 pacjentów, w tym 84 dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, w pierwszej okresowej analizie bezcelowości (ang. futility) zakończono rekrutację do badania bez formalnej oceny pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli rocznego przeżycia bez zdarzeń (ang. Event-Free Survival, EFS). Osiągnięto granicę bezcelowości ( EFS HR >1), co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo, że VIRR osiągnie zdefiniowaną w protokole 15% wyższość nad VIRT.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Regorafenib osiąga średnie szczytowe stężenie w osoczu wynoszące około 2,5 mg/l około 3 do 4 godzin po podaniu doustnym pojedynczej dawki 160 mg w postaci 4 tabletek, z których każda zawiera 40 mg. Po podaniu pojedynczych dawek 60 mg lub 100 mg średnia względna biodostępność tabletek w porównaniu do roztworu doustnego wynosi odpowiednio 69% i 83%.

Stężenie regorafenibu i jego głównych, farmakologicznie czynnych metabolitów (M-2 i M-5) było największe po podaniu po (lekkim) śniadaniu o małej zawartości tłuszczu w porównaniu do śniadania o dużej zawartości tłuszczu lub do stanu na czczo. Ekspozycja na regorafenib była zwiększona o 48% po podaniu śniadania o dużej zawartości tłuszczu i o 36% po podaniu po śniadaniu o małej zawartości tłuszczu w porównaniu do stanu na czczo. Ekspozycja na metabolity M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetylo) jest większa w przypadku podawania regorafenibu ze śniadaniem o małej zawartości tłuszczu w porównaniu do stanu na czczo i mniejsza w przypadku podawania ze śniadaniem o dużej zawartości tłuszczu w porównaniu ze stanem na czczo.

Dystrybucja

Profile czasowe stężenia regorafenibu w osoczu jak również głównych krążących metabolitów wykazały podczas 24-godzinnego okresu między dawkami kilka szczytów, które przypisuje się krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Stopień wiązania regorafenibu in vitro z białkami osocza ludzkiego jest wysoki (99,5%). Stopień wiązania M-2 i M-5 in vitro z białkami jest wyższy (odpowiednio 99,8% i 99,95%) niż w przypadku regorafenibu. Metabolity M-2 i M-5 są słabymi substratami glikoproteiny P. Metabolit M-5 jest słabym substratem BCRP.

Metabolizm

Regorafenib ulega metabolizmowi głównie w wątrobie poprzez metabolizm oksydacyjny za pośrednictwem CYP3A4, jak również glukuronidacji zachodzącej za pośrednictwem UGT1A9. W osoczu zidentyfikowano dwa główne i sześć drugorzędnych metabolitów regorafenibu. Główne metabolity regorafenibu krążące w ludzkim osoczu to M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetylo), które są farmakologicznie aktywne i mają podobne stężenie jak regorafenib w stanie stacjonarnym. M-2 ulega dalszej metabolizacji poprzez metabolizm oksydacyjny za pośrednictwem CYP3A4, jak również glukuronidacji zachodzącej za pośrednictwem UGT1A9.

Stężenie metabolitów może być zmniejszone lub mogą one ulec hydrolizie w przewodzie pokarmowym przez florę bakteryjną, co umożliwia wchłanianie zwrotne niesprzężonej substancji czynnej i jej metabolitów (krążenie jelitowo-wątrobowe).

Eliminacja

Po podaniu doustnym średni okres półtrwania regorafenibu i jego metabolitu M-2 w osoczu waha się w zależności od wyników różnych badań od 20 do 30 godzin. Średni okres półtrwania metabolitu M-5 wynosi około 60 godzin (zakres od 40 do 100 godzin).

Około 90% radioaktywnej dawki odzyskano w ciągu 12 dni po podaniu, z czego około 71% dawki było wydalone z kałem (47% substancji wyjściowej, 24% w postaci metabolitów), a około 19% dawki było wydalone z moczem w postaci glukuronidów. Wydalanie glukoronidów z moczem zmniejszyło się poniżej 10% w stanie stacjonarnym. Związek macierzysty znaleziony w kale mógł pochodzić z rozkładu glukoronidów w jelitach lub redukcji metabolitu M-2 (N-tlenek), a także stanowić niewchłonięty regorafenib.

Metabolit M-5 może ulec redukcji do M-4 w przewodzie pokarmowym przez florę bakteryjną, co umożliwia wchłanianie zwrotne M-4 (krążenie jelitowo-wątrobowe). Metabolit M-5 jest ostatecznie wydalany poprzez M-4 jako M-6 (kwas karboksylowy) z kałem.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ogólnoustrojowa na regorafenib w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie przy dawce do 60 mg i mniej niż proporcjonalnie przy dawkach większych niż 60 mg. Kumulacja regorafenibu w stanie stacjonarnym skutkuje w około 2-krotnym zwiększeniu stężenia w osoczu, co jest spójne z okresem półtrwania i częstotliwością dawkowania. W stanie stacjonarnym regorafenib po doustnym podaniu w dawce 160 mg osiąga średnie szczytowe stężenie w osoczu wynoszące około 3,9 mg/l (8,1 mikromola), a stosunek średniego stężenia maksymalnego do minimalnego w osoczu wynosi mniej niż 2.

Obydwa metabolity, M-2 i M-5, wykazują kumulację nieliniową, co może być spowodowane przez krążenie jelitowo-wątrobowe lub nasycenie szlaku UGT1A9. Podczas gdy stężenia metabolitów M-2 i M-5 w osoczu po podaniu pojedynczej dawki regorafenibu są znacznie niższe niż stężenie związku macierzystego, stężenia M-2 i M-5 w osoczu w stanie stacjonarnym są porównywalne do stężenia regorafenibu.

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 jest porównywalna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu A wg klasyfikacji Child-Pugh) i u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

Ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu B wg klasyfikacji Child-Pugh) wskazują na podobną ekspozycję w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby po pojedynczej dawce 100 mg regorafenibu. Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh (ciężkie zaburzenia). Regorafenib jest metabolizowany głównie przez wątrobę i ekspozycja na lek może być zwiększona w tej populacji pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne dane kliniczne i modelowanie farmakokinetyczne w oparciu o fizjologię wskazują na podobną ekspozycję na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi, lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ekspozycja na regorafenib była podobna do ekspozycji na metabolity M-2 i M-5, była obniżona o około 30% w warunkach stanu stacjonarnego, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Farmakokinetyki regorafenibu nie badano u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek. Jednak modelowanie farmakokinetyczne w oparciu o fizjologię nie przewiduje istotnych zmian w ekspozycji na lek u tych pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę regorafenibu u osób w badanym przedziale wiekowym (29 – 85 lat).

Płeć

Płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę regorafenibu.

Różnice etniczne

Ekspozycja na regorafenib u różnych populacji azjatyckich (Chińczyków, Japończyków, Koreańczyków) ma ten sam zakres, który stwierdzono u rasy kaukaskiej.

Elektrofizjologia serca/wydłużenie odcinka QT

W badaniu dedykowanym obserwacji odcinka QT u mężczyzn i kobiet chorych na raka nie zaobserwowano efektów wydłużających odcinek QTc po podaniu 160 mg regorafenibu w stanie stacjonarnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólnoustrojowa

Po wielokrotnym podaniu myszom, szczurom i psom obserwowano działania niepożądane dotyczące wielu narządów, głównie nerek, wątroby, przewodu pokarmowego, tarczycy, układu limfocytotwórczego i krwiotwórczego, układu wewnątrzwydzielnicznego, układu rozrodczego i skóry. W 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u szczurów obserwowano nieznacznie zwiększoną częstość występowania zgrubienia zastawek przedsionkowo-komorowych. Może to wynikać z przyspieszenia procesu fizjologicznego związanego z wiekiem. Działania takie występowały w przypadku ogólnoustrojowej ekspozycji w zakresie lub poniżej zakresu przewidywanej ekspozycji u człowieka (na podstawie porównania AUC).

Zmiany dotyczące zębów i kości i działania niepożądane ze strony układu rozrodczego były bardziej wyraźne u młodych i rosnących zwierząt, oraz u dorastających szczurów i wskazują na potencjalne zagrożenie dla dzieci i młodzieży.

Toksyczność dla reprodukcji i rozwoju

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących płodności. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość, że regorafenib wpłynie niekorzystnie na reprodukcję męską i żeńską, co przypuszcza się na podstawie zmian morfologicznych w jądrach, jajnikach i macicy, obserwowanych po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów w przypadku ekspozycji poniżej zakresu przewidywanej ekspozycji u człowieka (na podstawie porównania AUC). Obserwowane zmiany były tylko częściowo odwracalne.

Wpływ regorafenibu na rozwój wewnątrzmaciczny wykazano u królików w przypadku ekspozycji poniżej zakresu przewidywanej ekspozycji u człowieka (na podstawie porównania AUC). Najważniejsze ustalenia dotyczą wad układu moczowego, serca i dużych naczyń oraz szkieletu.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Nic nie wskazywało na potencjał genotoksyczny regorafenibu badanego w standardowych testach in vitro oraz in vivo na myszach.

Nie przeprowadzono badań nad możliwym działaniem rakotwórczym regorafenibu.

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że regorafenib może trwale pozostawać, akumulować się w organizmach i być toksycznym dla środowiska naturalnego oraz może stanowić zagrożenie dla wód powierzchniowych i osadów (patrz punkt 6.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Powidon (K-25)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Lecytyna (sojowa)

Makrogol 3350

Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po otwarciu butelki, wykazano stabilność produktu leczniczego przez 7 tygodni. Następnie produkt leczniczy należy usunąć.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała, nieprzezroczysta butelka HDPE, zamknięta zakrętką z PP/PP (polipropylen) z wkładką uszczelniającą i środkiem osuszającym w postaci sita molekularnego.

Każda butelka zawiera 28 tabletek powlekanych.

Wielkości opakowań

Opakowanie zawierające 28 tabletek powlekanych.

Opakowanie zawierające 84 (3 butelki po 28) tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przechowywać środek osuszający w butelce.

Ten produkt może stanowić zagrożenie dla środowiska naturalnego (patrz punkt 5.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bayer AG

51368 Leverkusen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 sierpnia 2013

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 maj 2018