Strimvelis

2.1 Opis ogólny

Autologiczna frakcja komórkowa wzbogacona o CD34+, zawierająca komórki CD34+ transdukowane wektorem retrowirusowym zawierającym ludzką sekwencję cDNA deaminazy adenozynowej (ADA) z ludzkich komórek macierzystych układu krwiotwórczego/progenitorowych (CD34+).

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Produkt leczniczy jest pakowany do jednego albo większej liczby worków infuzyjnych. Każdy worek infuzyjny Strimvelis dla określonego pacjenta zawiera frakcję komórek wzbogaconą o autologiczne komórki CD34+, transdukowane wektorem retrowirusowym zawierającym ludzką sekwencję cDNA ADA.

Informacje o składzie ilościowym produktu leczniczego, w tym o liczbie worków infuzyjnych przeznaczonych do podania zamieszczono w arkuszu informacyjnym serii (LIS) załączonym do produktu leczniczego do zastosowania terapeutycznego.Stężenie wynosi 1–10 x 106 komórek CD34+/ml. Każdy worek infuzyjny przygotowany indywidualnie dla pacjenta zawiera od 10 do 40 ml zawiesiny do infuzji.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Opisywany produkt leczniczy zawiera 0,15 mmol sodu na ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do infuzji. Mętna lub przejrzysta, bezbarwna lub różowa zawiesina komórek.

Produkt Strimvelis jest wskazany w leczeniu pacjentów z ciężkim, złożonym niedoborem odporności wynikającym z niedoboru deaminazy adenozynowej (ADA-SCID), dla których nie jest dostępny odpowiedni dawca komórek macierzystych dopasowany pod względem antygenu ludzkich leukocytów (HLA) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Produkt Strimvelis musi być podawany w specjalistycznym ośrodku transplantologicznym, przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu i prowadzeniu terapii pacjentów z ADA-SCID, jak również w stosowaniu produktów do terapii genowej ex vivo opartej na autologicznych komórkach CD34+. Od pacjentów oczekuje się dołączenia do odpowiedniego rejestru w celu prowadzenia długoterminowej obserwacji.

Produkt leczniczy Strimvelis jest przeznaczony tylko do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).

Wymagany jest rezerwowy zasób komórek macierzystych CD34+, zawierający co najmniej 1 x 106 komórek CD34+ na kg masy ciała. Komórki te należy pobrać od pacjenta co najmniej 3 tygodnie przed leczeniem produktem Strimvelis. Ten rezerwowy zasób komórek macierzystych pobiera się w celu wykorzystania w charakterze leczenia ratunkowego na wypadek niepowodzenia w trakcie wytwarzania produktu, niepowodzenia przeszczepu lub przedłużonej aplazji szpiku kostnego po leczeniu.

Pacjent musi być w stanie oddać wystarczającą liczbę komórek CD34+ w celu uzyskania co najmniej 4 x 106 oczyszczonych komórek CD34+/kg mc., wymaganych do wyprodukowania produktu Strimvelis.

Terapia kondycjonująca przed leczeniem Zaleca się dożylne podawanie busulfanu w dawce 0,5 mg/kg mc. co 6 godzin przez dwie kolejne doby, począwszy od trzeciej doby przed podaniem produktu Strimvelis. Całkowita dawka busulfanu wynosi 4 mg/kg mc., podzielona na 8 dawek po 0,5 mg/kg mc. Po podaniu pierwszej dawki każdego dnia należy oznaczyć stężenie busulfanu w osoczu, pobierając seryjne próbki krwi odpowiednią metodą. Jeżeli AUC busulfanu jest większe niż 4 000 nanogramów/mlh (974 μmol/lminutę), dawkę należy odpowiednio zmniejszyć na podstawie AUC.

Premedykacja Zaleca się podanie dożylne leku przeciwhistaminowego 15–30 minut przed rozpoczęciem infuzji produktu Strimvelis.

Dawkowanie

Zalecany zakres dawek produktu Strimvelis wynosi od 2 do 20 x 106 komórek CD34+/kg mc. Dawka przeznaczona do infuzji powinna zostać określona przez lekarza prowadzącego na podstawie całkowitej liczby dostarczonych komórek CD34+, masy ciała pacjenta w momencie leczenia oraz z uwzględnieniem faktu, że każdy użyty worek należy podać w całości.

Dodatkowe informacje dotyczące dawki znajdują się w dołączonym arkuszu informacyjnym serii (LIS).

Jeżeli produkt zawiera mniej niż 2 x 106 komórek CD34+/kg, wówczas lekarz prowadzący leczenie powinien podjąć decyzję, czy należy zastosować produkt, opierając się na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. W badaniach klinicznych zaobserwowano przypadek niepowodzenia leczenia u pacjenta, który otrzymał <2 x 106 komórek CD34+/kg mc.

Produkt Strimvelis należy podać wyłącznie raz.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania u pacjentów w wieku >65 lat i nie badano go w tej grupie wiekowej.

Zaburzenia czynności nerek Produktu leczniczego nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie przewiduje się, aby było konieczne dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Produktu leczniczego nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przewiduje się, aby było konieczne dostosowanie dawki.

Sposób podawania

Produkt Strimvelis jest przeznaczony wyłącznie do podania w infuzji dożylnej.

Przed podaniem produktu należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na worku/workach infuzyjnych produktu Strimvelis oraz w załączonych dokumentach. Jeśli konieczne jest użycie więcej niż jednego worka produktu Strimvelis, jednorazowo należy podawać wyłącznie jeden worek produktu leczniczego w drodze infuzji. Całkowita liczba przeznaczonych do podania worków infuzyjnych musi zostać także sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w arkuszu informacyjnym serii (LIS) (patrz punkt 4.4).

Należy używać zestawu do transfuzji z filtrem. Należy używać wyłącznie filtrów przeznaczonych do stosowania w połączeniu z zestawami do transfuzji w celu uniknięcia niezamierzonego usuwania komórek z produktu.

Szybkość infuzji nie powinna być większa niż 5 ml/kg/h. Czas podawania produktu powinien wynosić około 20 minut (patrz punkt 6.6). Po podaniu, wnętrze worka infuzyjnego należy przepłukać za pomocą strzykawki 50 ml napełnionej 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed rozpoczęciem używania albo podawania produktu leczniczego Pracownicy opieki zdrowotnej powinni stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary) podczas styczności z produktem w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Instrukcja dotycząca przygotowania, przypadkowej ekspozycji i utylizacji produktu leczniczego Strimvelis, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na produkt lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Białaczka lub mielodysplazja występująca aktualnie bądź w przeszłości.

Dodatni wynik badania w kierunku zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub obecność jakichkolwiek innych możliwych do przekazywania czynników zakaźnych, wymienionych w dyrektywie UE w sprawie komórek i tkanek, stwierdzonych przed pobraniem szpiku kostnego.

Otrzymywanie terapii genowej w przeszłości.

Identyfikowalność

Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności komórkowych produktów leczniczych terapii zaawansowanej. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwy produktu należy przechowywać numer serii oraz imię i nazwisko poddawanego leczeniu pacjenta przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu.

Stosowanie autologiczne

Produkt leczniczy Strimvelis jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nigdy nie należy go podawać żadnemu pacjentowi poza pacjentem będącym pierwotnym dawcą komórek CD34+. Produktu Strimvelis nie należy podawać, jeśli informacje na etykiecie produktu oraz w arkuszu informacyjnym serii (LIS) nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Ryzyko onkogenezy insercyjnej

Zgłoszono jeden przypadek białaczki limfoidalnej z komórek T u dziecka z ADA-SCID po 4,7 latach od zakończenia leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Strimvelis (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem Strimvelis mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Pacjentów należy monitorować przez całe życie w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego należy skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania próbek od pacjenta do badań.

Ogólne

Długoterminowe działanie i czas trwania odpowiedzi na leczenie ADA-SCID produktem leczniczym Strimvelis były poddawane systematycznej ocenie tylko przez okres ośmiu lat od zastosowania leczenia (patrz punkt 5.1).

W przypadku nieimmunologicznych objawów ADA-SCID może nie wystąpić odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Strimvelis.

Zgłaszano przypadki brodawczaka skóry i nieprawidłowych wyników badania metodą elektroforezy białka w surowicy oraz jeden przypadek tłuszczakowłókniaka, masy patologicznej w płucu i ograniczonego repertuaru V-beta receptora limfocytów T. Nie ustalono związku przyczynowego z produktem.

W niektórych przypadkach pacjent może nie mieć możliwości zastosowania leczenia z powodu problemów związanych z procesem wytwarzania. Po otrzymaniu powiadomienia może być konieczne odpowiednie zmodyfikowanie schematu leczenia pacjenta przez lekarza prowadzącego (tj. zakończenie leczenia kondycjonującego busulfanem lub podawanie rezerwowych komórek macierzystych w razie potrzeby).

Należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowanie mieloablacyjnych produktów leczniczych do leczenia kondycjonującego.

Rekonstytucja immunologiczna

Podczas badań klinicznych po zastosowaniu leczenia poprawiła się liczba limfocytów T (CD3+) i komórek NK (CD56+). Trzy lata po zastosowaniu terapii genowej mediany były poniżej zakresu wartości prawidłowych. Zaleca się prowadzenie ciągłej obserwacji kontrolnej.

Powikłania związane ze stosowaniem centralnego cewnika żylnego, w tym zakażenia i skrzepy

Zgłaszano zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem centralnych cewników żylnych (central venous catheter, CVC; np. ciężkie zakażenia związane ze stosowaniem centralnych cewników żylnych oraz skrzepy w wyrobie). Pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia potencjalnych zdarzeń związanych ze stosowaniem cewnika.

Nadwrażliwość i reakcje związane z podaniem infuzji

Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z nadwrażliwością na aminoglikozydy albo albuminę surowicy wołowej.

Niepowodzenie wszczepienia

W niektórych przypadkach leczenie zakończyło się niepowodzeniem. Niektórzy pacjenci musieli wznowić długoterminową enzymatyczną terapię zastępczą lub poddać się przeszczepieniu komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia ciężkich zakażeń i zakażeń oportunistycznych, parametrów rekonstytucji immunologicznej i konieczności zastosowania terapii zastępczej immunoglobulinami podawanymi dożylnie (intravenous immunoglobulin, IVIG); w przypadku braku odpowiedzi na leczenie zaleca się wprowadzenie innych metod leczenia ADA SCID pod nadzorem lekarza.

Przeniesienie czynnika zakaźnego

Istnieje niewielkie ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający Strimvelis powinni więc monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia po zastosowaniu leczenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie.

Reakcja autoimmunologiczna i immunogenność

U pacjentów z ADA-SCID może wystąpić reakcja autoimmunologiczna. W badaniach klinicznych u 67% (12 z 18) pacjentów poddanych leczeniu występowały autoprzeciwciała albo inne objawy (np. autoimmunologiczna małopłytkowość, autoimmunologiczna niedokrwistość aplastyczna, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i zespół Guillaina-Barrégo; patrz punkt 4.8). Zaleca się regularne monitorowanie w celu wykrycia klinicznej reakcji autoimmunologicznej. Nie przeprowadzono żadnych badań immunogenności w przypadku produktu leczniczego Strimvelis.

Leczenie pacjentów młodszych niż w wieku sześciu miesięcy i starszych niż w wieku sześciu lat i siedmiu miesięcy

Leczenie należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów młodszych niż w wieku sześciu miesięcy i starszych niż w wieku sześciu lat i siedmiu miesięcy, ponieważ nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące tych przedziałów wiekowych. Starsi pacjenci mają zazwyczaj mniejszą zdolność oddania dużej liczby komórek CD34+, co może oznaczać brak możliwości ich leczenia. Na skuteczność wytwarzania komórek T po leczeniu z dużym prawdopodobieństwem może wpłynąć również resztkowa czynność grasicy, która może ulec zaburzeniu u starszych dzieci. Stosowanie tego produktu leczniczego u pacjentów starszych niż pacjenci poddani wcześniej badaniom należy dokładnie rozważyć i ograniczyć tylko do przypadków, gdy wyczerpano wszystkie inne rozsądne możliwości leczenia.

Badania serologiczne

Wszystkich pacjentów należy zbadać w celu wykrycia zakażenia wirusem HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV i mykoplazmą przed pobraniem szpiku kostnego, żeby zapewnić przyjęcie źródłowego materiału komórkowego na potrzeby wytworzenia produktu leczniczego Strimvelis. U pacjentów, którzy uzyskali wcześniej dodatni wynik badania wirusowego zapalenia wątroby typu C, można zastosować produkt leczniczy Strimvelis, jeżeli na podstawie badania służącego do wykrywania kwasu nukleinowego z granicą oznaczalności wynoszącą ≤15 jednostek międzynarodowych/ml wykazany zostanie brak trwającego obecnie zakażenia. Wymagane jest uzyskanie ujemnych wyników badania przynajmniej trzy razy z rzędu w okresie przynajmniej czterech tygodni po ukończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, przy czym ostatnie badanie musi zostać wykonane nie więcej niż trzy dni przed pobraniem komórek.

Krwiodawstwo, dawstwo narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Strimvelis już nigdy w przyszłości nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do transplantacji. Informacje te znajdują się na przekazanej pacjentowi Karcie Ostrzeżeń.

Po podaniu produktu leczniczego Strimvelis

Wyniki drugiego etapu kontroli jakości będą dostępne dopiero po podaniu infuzji produktu. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych problemów dotyczących jakości po podaniu infuzji produktu leczniczego, takich jak wyniki nieujęte w specyfikacji, zostanie o tym powiadomiony lekarz prowadzący. Lekarz powinien odpowiednio monitorować pacjenta lub poddać go leczeniu.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 42-137 mg sodu na dawkę co odpowiada 2-7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono badań nad interakcjami. Nie oczekuje się, aby produkt Strimvelis wykazywał interakcje z rodziną enzymów cytochromu P-450 lub z białkami transportującymi leki.

Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje

Nie badano bezpieczeństwa szczepień przy użyciu szczepionek zawierających żywe wirusy po leczeniu produktem leczniczym Strimvelis. Nie zaleca się szczepienia przy użyciu szczepionek zawierających żywe wirusy w ciągu sześciu tygodni przed rozpoczęciem niemieloablacyjnego leczenia kondycjonującego oraz do momentu przywrócenia czynności układu krwiotwórczego i odpornościowego po zastosowaniu produktu leczniczego Strimvelis.

Ze względu na to, że Strimvelis nie jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych, nie są dostępne dane dotyczące stosowania produktu leczniczego podczas ciąży i karmienia piersią u ludzi, ani dane dotyczące rozmnażania u zwierząt. W kwestiach dotyczących płodności należy odnieść się do ChPL produktu leczniczego stosowanego w ramach leczenia kondycjonującego. Należy zauważyć, że lekarz prowadzący powinien poinformować rodziców/opiekunów pacjenta o możliwościach kriokonserwacji spermatogenicznych komórek macierzystych albo tkanki jajnikowej.

Strimvelis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkie działania niepożądane obejmują ostrą białaczkę z komórek T i zaburzenia autoimmunologiczne (np. autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, autoimmunologiczną niedokrwistość aplastyczną, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, autoimmunologiczną małopłytkowość i zespół Guillaina-Barrégo). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była gorączka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Strimvelis oceniono u 33 uczestników, tj. 22 pacjentów leczonych w ramach programu badań klinicznych i 11 pacjentów leczonych w warunkach komercyjnych, z medianą czasu trwania obserwacji kontrolnej wynoszącą 12 lat w przypadku pacjentów leczonych w badaniach klinicznych i 1,5 roku w przypadku pacjentów leczonych w warunkach komercyjnych. Biorąc pod uwagę niewielką populację i wielkość grup pacjentów, działania niepożądane wymienione w tabeli poniżej mogą nie stanowić kompletnej informacji o możliwej charakterystyce i częstości występowania tych zdarzeń.

Działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo narządowych i częstości występowania. Przyjęto następujące kategorie częstości występowania: bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do <1/10). W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane są przestawione w kolejności malejącego stopnia nasilenia.

Klasa układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistośća, neutropeniaa	Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, autoimmunologiczna niedokrwistość aplastyczna, autoimmunologiczna małopłytkowość
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone		Ostra białaczka z komórek T
Zaburzenia endokrynologiczne	Niedoczynność tarczycy	Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy
Zaburzenia układu nerwowego		Zespół Guillaina-Barrégo
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętniczea
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Astma, alergiczny nieżyt nosa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Atopowe zapalenie skóry, wyprysk
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność enzymów wątrobowycha, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów

aDziałania niepożądane uznane za potencjalnie związane z terapią kondycjonującą z zastosowaniem busulfanu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Białaczka limfoidalna z komórek T spowodowana onkogenezą insercyjną Na 33 pacjentów z ADA-SCID stosujących produkt leczniczy Strimvelis zgłoszono jeden przypadek wystąpienia (częstość: 3%) białaczki limfoidalnej z komórek T. To zdarzenie wystąpiło 4,7 roku po leczeniu produktem leczniczym Strimvelis. W analizie miejsca insercji retrowirusa (retroviral insertion site, RIS) określono pojedynczy dominujący klon umiejscowiony około 40 kb powyżej genu LMO2, znanego onkogenu, z odsetkiem ≥98%.

Rekonstytucja immunologiczna Wszystkie działania niepożądane zidentyfikowane w tabeli (z wyjątkiem potencjalnie związanych z busulfanem) uznano za związane z rekonstytucją immunologiczną ze względu na ich charakterystykę oraz czas wystąpienia. Te autoimmunologiczne działania niepożądane obserwowano u pacjentów poddanych terapii genowej. Większość z nich wystąpiła w okresie od 3 miesięcy do 3 lat obserwacji i całkowicie ustąpiła, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy i dodatnich wyników testów w kierunku ANA. Ponadto, działania niepożądane o charakterystyce nadwrażliwości przedstawione w tabeli występowały najczęściej w okresie obserwacji trwającym od 3 miesięcy do 3 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu Strimvelis.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunostymulujące, inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX.

Mechanizm działania

Po infuzji, komórki CD34+ ulegają wszczepieniu do szpiku kostnego, gdzie powodują repopulację układu krwiotwórczego komórkami wytwarzającymi enzym ADA w stężeniach aktywnych farmakologicznie.

Po udanym wszczepieniu u pacjenta oczekuje się, że działanie produktu będzie utrzymywało się przez całe życie.

Działanie farmakodynamiczne

Mediana odsetka komórek zmodyfikowanych genetycznie we krwi obwodowej po jednym roku oraz po 3 latach od zakończenia leczenia w przypadku pacjentów włączonych do badania głównego wynosiła odpowiednio 28% (zakres 6%–92%) i 30% (zakres 8%–101%) komórek CD19+ oraz 73% (zakres 20%–100%) i 67% (zakres 39%–82%) komórek CD3+. Mediana odsetka komórek zmodyfikowanych genetycznie we krwi obwodowej w 8. roku w przypadku pacjentów włączonych do długoterminowej obserwacji kontrolnej wynosiła 97% (zakres 1%–101%) komórek CD19+ i 101% (zakres 1%–101%) komórek CD3+.

Obecność transgenu prowadzi do zwiększonego wytwarzania ADA. Jeden rok po leczeniu mediana aktywności ADA (deaminazy adenozynowej komórek jednojądrzastych) w limfocytach krwi obwodowej wynosiła 181,2 (zakres 42,1–1678,2) nmol/h/mg białka, w porównaniu z początkową medianą 80,6 (zakres 30,5–92,3) nmol/h/mg białka. Aktywność ADA pozostawała zwiększona przez cały czas trwania 8-letniej obserwacji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Łącznie 18 pacjentów z ADA-SCID otrzymało leczenie produktem Strimvelis w jednym głównym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (AD1115611; N=12), dwóch wczesnych badaniach pilotażowych prowadzonych metodą otwartej próby (AD1117054/AD1117056, N=3), a także w programie przed zarejestrowaniem leku („compassionate use”) (AD1117064, N=3). W badaniach tych oceniano stosowanie produktu Strimvelis w zakresie dawek od 0,9 x 106 do 18,2 x 106 komórek CD34+/kg mc. Wszyscy pacjenci otrzymywali terapię kondycjonującą busulfanem przed terapią genową, przy czym większość z nich otrzymała całkowitą dawkę 4 mg/kg tego leku podawaną dożylnie w 2 kolejnych dniach przed infuzją komórek CD34+. U czterech pacjentów wykonano wcześniej nieudane przeszczepienie komórek macierzystych od haploidentycznego dawcy, a 15 z 18 pacjentów otrzymywało wcześniej enzymatyczną terapię zastępczą z zastosowaniem bydlęcej deaminazy adenozynowej zmodyfikowanej z użyciem glikolu polietylenowego (PEG-ADA). U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali PEG-ADA, leczenie to odstawiono 10 do 22 dni przed podaniem produktu Strimvelis. Mediana wieku w całym programie wynosiła 1,7 roku (zakres od 0,5 do 6,1), a 61% stanowili pacjenci płci męskiej. Osiemdziesiąt trzy procent pacjentów było rasy białej (56% pochodzenia kaukaskiego/europejskiego i 28% pochodzenia arabskiego/północnoafrykańskiego), 11% – pochodzenia afroamerykańskiego/afrykańskiego, a 6% – azjatyckiego.

Pacjenci leczeni w badaniu głównym Skuteczność produktu Strimvelis oceniano w 3-letnim prowadzonym metodą otwartej próby, prospektywnym badaniu w grupie dzieci, które nie miały dopasowanego pod względem HLA rodzeństwa będącego potencjalnym dawcą komórek macierzystych i u których nie udało się uzyskać wystarczającej odpowiedzi na leczenie PEG-ADA, nie tolerowali tego produktu, bądź nie mieli do niego dostępu.

Wyniki po 3 latach w grupie pacjentów leczonych w głównym badaniu przedstawiono w tabeli 1. Leczenie produktem Strimvelis pozwoliło uzyskać 100% wskaźnik przeżycia po 3 latach od zastosowania leczenia, zmniejszenie częstości występowania ciężkich zakażeń, zwiększenie liczby limfocytów T (CD3+), a ponadto u wszystkich pacjentów stężenie nukleotydu deoksyadenozynowego (RBC dAXP) w erytrocytach krwi żylnej po ocenie początkowej było mniejsze od stężenia patologicznego (>100 nmol/ml).

Tabela 1. Wyniki po 3 latach w populacji ITT w głównym badaniu*

Punkt końcowy	Ocena początkowa/ przed leczeniema	Rok 3/ 3 lata po leczeniub
Przeżycie n %	Nie dotyczy	12 100%
Ciężkie zakażenia n Częstość występowania ciężkich zakażeń na osobo-rok obserwacji (95% przedział ufności)	12 1,01 (0,68–1,46)	12 0,38c (0,21–0,65)
Limfocyty T (x106/l) n mediana (zakres)	11 88,0 (19–2718)	11 828,0 (309–2458)
% pacjentów ze stężeniem RBC dAXP we krwi żylnej <100 nmol/ml po

Nie dotyczye	11 100%

podaniu produktu Strimvelisd n %

• W tym dane jednego pacjenta uzyskane po interwencji z zastosowaniem PEG-ADA (≥3 miesiące leczenia) lub przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. a Na podstawie całego okresu przed leczeniem w odniesieniu do ciężkich zakażeń oraz danych zebranych podczas wizyty początkowej w odniesieniu do limfocytów T. U pacjenta 10 nie odnotowano początkowej liczby limfocytów T. b Na podstawie okresu 3 lat po zakończeniu leczenia dla przeżycia i ciężkich zakażeń oraz danych zebranych podczas wizyty po 3 latach dla limfocytów T oraz dAXP. Pacjent 8 zrezygnował z udziału w badaniu przed wizytą po 3 latach i dlatego bark danych dla limfocytów T oraz dAXP. c Zakażenia ciężkie zdefiniowano jako wymagające hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji. Z oceny tego kryterium wykluczono 3-miesięczny okres hospitalizacji bezpośrednio po terapii genowej. d dAXP=dAMP+dADP+dATP. Wyniki dAXP oparte są na analizie odpowiedzi odsetka pacjentów po terapii genowej, którzy spełniali definicję odpowiedniej detoksykacji metabolicznej, dlatego wartość początkowa nie jest dostępna. e U 9 z 11 (82%) pacjentów wartość początkowa dAXP < 100 nmol/ml. Wszyscy ci pacjenci przyjmowali wcześniej PEG-ADA.

Czynność limfocytów T: u pacjentów leczonych w głównym badaniu, proliferację limfocytów T wykazano w odpowiedzi na stymulację przeciwciałami anty-CD3 (mediana 62 629 cpm, zakres 4531 do 252 173) i fitohemaglutyniną (mediana 140 642 cpm, zakres 11 119 do 505 607) po 1 roku od terapii genowej, przy czym odpowiedź taka utrzymywała się przez 3 lata. Obserwacja, że stężenie TREC (kolista cząstka DNA-TREC) w limfocytach krwi obwodowej było zwiększone w stosunku do wartości początkowej (mediana 141, zakres: 56 do 1542 kopii/100 ng DNA) w 1. roku oraz utrzymywało się na takim poziomie do 3. roku po leczeniu, a także że u wszystkich pacjentów stwierdzono obecność poliklonalnych łańcuchów V-beta w jednym lub więcej punktach czasowych po terapii genowej, stanowi dodatkowy dowód na rozwój limfocytów T wykazujących prawidłową czynność.

Czynność limfocytów B: wszystkie 12 dzieci leczonych w głównym badaniu otrzymywało IVIG w czasie oceny przesiewowej, a u 7 pacjentów (58%) przerwano stosowanie IVIG w okresie 0–3 lat obserwacji po terapii genowej.

Obserwacja długoterminowa Odnotowano 100% wskaźnik przeżycia wśród wszystkich 12 pacjentów leczonych w głównym badaniu, a także wśród 18 pacjentów w zintegrowanej analizie, przy czym mediana czasu trwania obserwacji wynosiła około 12 lat. Wskaźnik przeżycia bez interwencji w tej kluczowej populacji [zdefiniowany jako odsetek żyjących pacjentów, u których nie wystąpiła konieczność ponownego zastosowania długoterminowego (trwającego ≥3 miesiące) leczenia PEG-ADA lub przeszczepienia komórek macierzystych] wynosił 92% (11/12 pacjentów) [82% (14/17 pacjentów) w zintegrowanej populacji]. U jednego pacjenta w badaniu pilotażowym nie odnotowano danych dotyczących ponownego leczenia PEG-ADA i dlatego nie został on uwzględniony podczas ustalania wskaźnika przeżycia bez interwencji w zintegrowanej populacji. Długoterminowe leczenie PEG-ADA (przekraczające 3 miesiące ciągłego podawania) zastosowano u trzech pacjentów; dwie z tych osób otrzymały następnie przeszczep komórek macierzystych od zgodnego rodzeństwa a jedna kontynuowała długoterminowe leczenie PEG-ADA. U jednego pacjenta konieczne było krótkotrwałe podawanie PEG-ADA z powodu zdarzenia o podłożu autoimmunologicznym (patrz punkt 4.4).

U pacjentów, którzy byli leczeni w głównym badaniu i w długoterminowej obserwacji kontrolnej częstość występowania ciężkich zakażeń zmniejszyła się w okresie obserwacji (Tabela 2).

Tabela 2. Łączna częstość występowania ciężkich zakażeń na osobo-rok ekspozycji (połączone populacje ITT uczestników głównego badania i długoterminowej obserwacji kontrolnej)*

	Przed leczeniem	Po leczeniu
Przedział czasowy	Nie dotyczy	Od trzech	Do dwóc	Do trzech	Do czterech	Do pięciu	Do sześciu	Do siedmi	Do ośmiu
		miesięc y do roku	h lat	lat	lat	lat	lat	u lat	lat
Liczba pacjentów:	17	17	17	17	16	15	15	15	15
Liczba ciężkich zakażeń	40	11	18	18	20	20	21	21	21
Częstość występowa nia ciężkich zakażeń na osobo-rok	1,08	0,73	0,56	0,35	0,30	0,24	0,22	0,19	0,17

• Z wyłączeniem danych uzyskanych od jednego pacjenta z Badania pilotażowego 1, którego nie poddawano obserwacji kontrolnej do 13. roku po terapii genowej.

5.2 Farmakokinetyka

Produkt Strimvelis stanowi autologiczną terapię komórkową. Z charakterystyki produktu Strimvelis wynika, że konwencjonalne badania dotyczące farmakokinetyki, wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nie mają zastosowania.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań wpływu na reprodukcję i rozwój.

Przeprowadzono 4-miesięczne badanie biodystrybucji u myszy. Komórki CD34+ pochodzące z ludzkiej krwi pępowinowej zdrowych osób, transdukowane wektorem wykorzystywanym podczas wytwarzania produktu Strimvelis, podano dożylnie myszom, które otrzymały wcześniej terapię kondycjonującą busulfanem. Po zakończeniu tego badania u większości myszy zaobserwowano rekonstytucję układu krwiotwórczego. Stwierdzono również małą liczbę komórek ludzkich i sekwencji wektora w narządach niezwiązanych z układem krwiotwórczym, co wskazuje na obecność krwi zawierającej komórki ludzkie poddane transdukcji. Nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących przeżycia, parametrów hematologicznych ani wyników badań histopatologicznych ważnych narządów, poza utratą masy ciała i zmianami zanikowymi w jądrach i jajnikach, czyli oznak, które są typowe po zastosowaniu busulfanu.

Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego, ponieważ nie był dostępny odpowiedni model zwierzęcy dla oceny rakotwórczości produktu Strimvelis z powodu braku możliwości osiągnięcia długoterminowej obserwacji wszczepienia transdukowanych komórek u myszy.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności farmaceutycznej, tego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

24 godziny

Po wyjęciu z warunków schłodzenia,, maksymalnie 90 minut (15-25 °C).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w stanie schłodzonym (2-8 °C) do momentu, gdy pacjent jest gotowy do leczenia.

Nie schładzać ponownie (2-8 °C) po przeniesieniu do temperatury pokojowej (15-25 °C).

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Worek infuzyjny o pojemności 50 ml z kopolimeru etylenu z octanem winylu (EVA), z wkłutym łącznikiem typu luer zamkniętym zakrętką typu luer lock, zapakowany w pojemnik zewnętrzny wielokrotnego użytku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć podczas używania albo podawania produktu leczniczego

Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Pracownicy opieki zdrowotnej mający styczność z produktem leczniczym Strimvelis powinni stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice, odzież ochronną i środki ochrony oczu) w celu uniknięcia możliwego przeniesienia chorób zakaźnych.

Produkt Strimvelis jest przewożony bezpośrednio do placówki medycznej, w której ma zostać wykonana infuzja. Worki infuzyjne umieszcza się wewnątrz zamkniętego pojemnika zewnętrznego. Worki te należy przechowywać w pojemniku zewnętrznym do czasu ich użycia.

Produkt Strimvelis jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego. Należy upewnić się, czy tożsamość pacjenta odpowiada podstawowym informacjom o pacjencie umieszczonym na opakowaniu bezpośrednim i (lub) na pojemniku zewnętrznym oraz na arkuszu informacyjnym serii (LIS). Nie należy wykonywać infuzji produktu Strimvelis, jeśli dane na etykiecie przeznaczonej dla konkretnego pacjenta, umieszczonej na worku infuzyjnym, nie są zgodne z danymi docelowego pacjenta. Należy również potwierdzić całkowitą liczbę worków infuzyjnych przeznaczonych do podania z informacjami dotyczącymi danego pacjenta zawartymi w arkuszu informacyjnym serii (LIS). Po ostrożnym wyjęciu z metalowej kasety, ogrzewać w temperaturze pokojowej (15–25°C) worek infuzyjny w jego szczelnym zawinięciu pod wyciągiem z przepływem laminarnym przez co najmniej 7 minut. Należy delikatnie wstrząsnąć worek infuzyjny, aby ponownie rozproszyć ewentualne agregaty komórkowe; produkt należy podawać przez zestaw do transfuzji z filtrem w celu usunięcia ewentualnych pozostałych agregatów komórkowych.

Środki ostrożności, które należy podjąć w przypadku utylizacji produktu leczniczego

W przypadku niewykorzystanego produktu leczniczego albo odpadów należy stosować się do miejscowych wytycznych dotyczących postępowania z materiałem pozyskanym z komórek ludzkich. Wszelkie materiały, które miały kontakt z produktem leczniczym Strimvelis (odpady stałe i płynne), należy traktować i utylizować jako odpady potencjalnie zakaźne zgodnie z miejscowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z materiałem pozyskanym z komórek ludzkich.

Przypadkowa ekspozycja

Należy unikać przypadkowej ekspozycji na Strimvelis. W razie przypadkowej ekspozycji należy przestrzegać miejscowych wytycznych dotyczących postępowania z materiałami pozyskanymi z komórek ludzkich, co może obejmować mycie skażonej skóry i usunięcie skażonej odzieży.

Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem leczniczym Strimvelis muszą zostać odkażone odpowiednim środkiem dezynfekującym.

7. Podmiot odpowiedzialny

Fondazione Telethon ETS Via Varese 16/B

00185 Rome

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1097/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 maja 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 30 kwietnia 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.