Podmiot odpowiedzialny: Ranbaxy (poland) sp. z o.o.

Sunitinib Ranbaxy

Kapsułki twarde

Opakowania i refundacja

Dawka 12,5 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 12,5 mg
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 28 kaps. w blistrze	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 28 kaps. w butelce	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 30 kaps.	Pełna odpłatność

Dawka 25 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 25 mg
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 28 kaps. w blistrze	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 28 kaps. w butelce	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 30 kaps.	Pełna odpłatność

Dawka 50 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 50 mg
Opakowanie
Brak danych o dostępności w aptekach 28 kaps. w blistrze	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 28 kaps. w butelce	Pełna odpłatność
Brak danych o dostępności w aptekach 30 kaps.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Leczenie produktem Sunitinib Ranbaxy powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu lwóke wwnowotporowych.icezr

Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sunitinib Ranbaxy wynosi 50 mg raz na dobę, dazyjmownnteraisuop zezrp 4 jgpoczymnastępueekolejnety,odni 2 - yodotgniaw epwarrz sc(hemat etlkycyns4/2),łcpoanowi 6 .tindogy W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sunitinib Ranbaxy wynosi 37,5 mg raz na dobę, panawomjyzr wdoustnie ą.opsyłgsicbó

Dostosowanie dawki

Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa o powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. nei

W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, eiawtsńezceipzebognenancieinlaudiwyzależdeoodin i iDeranlc.jawokat asmymalnak podawana badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. w

W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie wrezrp w otuprndukiu.awadop

Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ta.4ytknupzp4rr(anycyipmaf i oimożebyćkoniecznezwiększan,eewilżomttsejeinileżeJ.)5.4 ,yezarmydżakazmdiianutbnusikw o d812,5mg(doę7,5mgnaob w purzypadkGIST i RMCClub b2,5mgo6danę w dkpNET)uapyzrp z esnymzconwór rmmonitorowaniemtoleraynnaatsncji.

Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak to.4ytknupzp4kr(lozeanokat i tćmożezaistniećkoniecznoś,ewilżomotsejeinileżeJ.)5.4 wiubinytinuskemdzananezsjei do o3minimumę7,5mgnadb w zdyurpapkGIST i blCCRMu25mg nadobę w puyradkzpNET,p z tinoczesnymsóarannymmonwtorowaniemtolerarncji.

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hbul,4A3PYCmycąjuma ozainałai.dbgeikatze

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania sunitynibu u pacjentów w wieku eponiżj18 at.l

Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności 65 leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według cksyfikaljia Cildh - Pugh), eórympodajtsięsunitynib,k jeiestn elecanaz fdyoikomwanie począogetwok naa.Nieiwokwad eadzonobadańworpzrp z nbemsuniity stmsyoowna u jcapentów ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego z atosowinse u etównjcap z kmizaburzeniamiciżęic nśiwątrobyniezynoc tjes nze(patrzaacelpunkt 25.).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynnościnerek(lekkimidociężkich),schyłkowąniewydolnością nerek ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze (.gna modyfejcaki pńiapowinnyzależećodbezaieczenstwadawkow i rojilecaceltnzenia poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). u

Sposób podawania Sunitinib Ranbaxy jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku.

W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien

.ćąnzopwapsnąęytdpzedkianysrąęeinwałgkrzpaj

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to eęubinytinusainedożitsninezspowojweaćzm w kaosoczu(pttynupzr 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to sędubinytinusaineżteinezsoęipowowwkaćz w zzocnu2.4(ytpsoupkrta i ).4.5

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia oljkbmonbocs.zihcnwlllżrcćoeyloywrowwetógnbheóąuyhśD,giuinnaecumżiyhbaódłrcasoizusw cyazęópepknker,ęhreis crzbnnywilykpehłuwspaaoindoi i etaaozhpnpdswcsó.

Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której z obja wyzazwyczajustępowałypoprzerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszanociężkiereakcjeskórne, w tymprzypadkirumieniawielopostaciowego(ang.EM,erythemamultiforme), przypadki eązympópsozłrepinajc asnevetS - aJohnson .gna( ,JSS snevetS - onJhnso dsemor)ny aromzartwicę coksytnoz - zywnąłpor kóka(ang.nasr ,NET akpidermclnecrolysis),nieetóreprowadzącedotixo zgonu. Jeżeląipątsywi SMmiotowelubpodmiotoweSJe,TENlubEd(np.postępującaobzrpywaj ywsypka opcąjuwętsayztsęscanrkó z amieśluzowejjamyustnej),pęcherzamilubzołbnynain ynależ rprzećwa sęczećaiwniesunitylibem.JeżelipotwierdzineEdiagnozaSJSlubTiN,niewolnowzna zcelenia. niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu W mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie w ilczeimywonimatsnikortykosteroidauelmblekamiprzeciwhi atnupzkrpt(4.8).

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z bynemsuniti zaro w otdzorupowprnwadzeniuprodukaudoobrotuobejmhcamarowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4)..8

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie zakfenyi.l

Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, wbseroowanym u yówłpacjentowoopołok z ygimi,iluztam u rwktóycyh łąwikpyipotsłania kowotkczeriN.neetór z ortychkwwtokó z iżaleneik,ęocyłybas awadziłydozorpokdazrozdrbgonu.

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich yrgnoiłudzz.apoowd

Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć cobulaicuclpoiwrkuicyżakgćąjażargaz,ogposteeiięż łuwotokup.rcnegko W nkdabiachaliicznychn tropzaropuo,utokbowoduawrdorpuinezd u pwótnejca z SMRCC,GIT i erłpmeikauclhczonyc tterótzkein;ogaencułpuksunioynibem,zgłopwanosrzypadkikr z nry.unogzodłizdawophci SunityxabnaRbini arstrowanydostosowjnianiejestzaee u pjaecnwót z kmeira płuc.

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) ylydabiopunyeląinojąanwkeofogrkioredmjwcmnoyoamirmrsogowikmwbotćoomk (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) kisk]RaźwINn orza idotowemu.miezrpunadab

Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były a,egubnkinuicśond i )bul( olucha,niestrawnośćrrazwymioty,bózb azsteejajaymupninel i bul()ból w jamieustnej;zgłaszanorównieżprzypadkizapaleniaprzełyku(patrz punkt 4.8).

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może kb,hcyntoimywwicezrpwóeleonawosotsćawomjei bpuwkhcycąjaintęjsbozoralhcywoknugeibwicez kdyżłooąw.

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, łrase,ogewomiramprowadzącedozgonupowkrzaniazestkonypczewodupo w rmpeftyoracje.

Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie eoeinecinśicbuelgHmm002>wuznadciśnieniciriśn(eniesk .e0zkurrzoo)gHmm11>cw Należy badać pacjentów w aeluwykrycianadciśnienictętniczego i iwpowiednioodcrontkolohać. pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować U fęisacelaz,einzcigolokamra sazasoweprzerwaniestocowani jeąćdopeinwonopjpanżoM.utkudor . uouzypskani snejzcetuk śtnadcilnienia(pairzpunktortnok4.8)

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu u.znkt4p8).rtap( yzezdarzenianiewsstępowałyłącznie,byłynaogółodwrażywoPcalne zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach i zala,unogzodłieIIwdorpeinyzafI w rukturamachnaddorpuinezdawopwopuroz od ,utorbo zgłaszano pieprzykadkirzad odówzipe zylogictnochahem o ruchśmiektelnych,skat w krwmytotoki związane z yśłotkowopciąmła i eżaniazak w uoiegeneutrbpzrpenii.

Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie lainezce yem.binstinu

U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cainezcelulky uk.8.4t)n(pzrtap

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca,ęitapoimoidrak, oliwyrzutowejlewejkomcryponiżejdojnejgranicynkarfeinezsjeinmzormy, wegewocresainśęimeinairkodezapaleniemięśiinsercowego,n azoiewoocren,sośęimławazgar czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa z awiitapoimoidr.urjokyzorokyz U iykowanożadnychdodatkowychfitnedizenwótnejcaphcynozcel yzzynnikówryauokmoicdrkiajowzor yipenjwoałwiat sogemasmewyłpwazopbinytinuzezrp .roduktpu U cntówejap ażonychwystąpieniemzdorzeńzagr wooserc - hciowycynanz ,bul u których ntłipąisywyaaezrtdzeiak w btżystosowaćostrożnieprzeszłości,sunilaninye up8.4t)k.nzrtap(

Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak 12 ioegwałmiwęśzaserncao w( itkżmyacę i(b)lu )sioiar,przessbweitanilnadławeipac zpcze stypmooując witnitęcńyejewoc i )bul( nlwej,objawowazastoidowaniewydoonośćserca,tętnowboyci radumózgu wiadomo, czy pacjenci orlprycintętrozejściowynapadniedbu,wiennykbądźteżzat u.jencpł eiN wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju z mojenaząiwzyrdysfjnkciulewejko z n.menbsytiiu

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu.

Pacjentów, a w ojlngścipacóentówsezcz z czogioznymiczynnikamirylykakardi i (hbul)corobą ąieńcoww w wadzie,iyw oeyuważniemonitorewaćpodkątżmwystępowanianal ntuaewelnych nciniczklwyhobjawó dhcywotoimop i wsastoinohejniewydolnościzercapocywotoimdezrpdczas stosowania ieybu.Nalnżytinus oerozważyćwykenywanieoznaczżńLVEFnapoczątkuteinwórrapii okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne i czynniki wianależyrozważyćwykonanieyyjśckowejocenyfrakcjiwyrzutzyrowej.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie isosowaniutuasn.tynib U knobjawówcynzcihilzebwótnejcap noizastoincwśonlodyweije ela,acres frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie z nunityubsi i )bul( nszmiejćyz ad.ękw

Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib.

żydłuWinee tupęsdo TQ powadzićdozwreżom roiaeyzykawystępowaniaknmorowychiękzs bazurzeń torsade de pointes. r,umty tymw tupy

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w twiadzieópacjewn,wy crzyjjmpącyuh rlkiplzeciwarytmiczneeublekimogącepowodować oeydłużenipzaroTQuwędts u pwótnejca z chistotnymiaorobamiserc w rduląidrakybawb,eizdaiwy zyżelaN.imywotilortkeleimainezruba eograniczyćjednczeseinawadopon uniytnisbu z ysilnmi inhibimaroti neóremogąpowodowaćzwiększekiestężtniasunitynibuCYP3A4, w ozcos(upatrz ypnukt ,i45.42. 4.)8.

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby oakrzepowz - rweootaz j, w oizepicężyłgłębokachkrazzatortyrmz tnpłucnejtęyic zpunktrtap(4.8). W ramachnadzorupowprowadzeniuproduktudoobrotuobserwowanoprzypadki zatoru tętnicy pjencuł zoeaknończ o.mengz

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo cdimyzstsęzcjaN.ucogzoyhycązdaworzatorowphn,czasem z :łoinyzcaynradwtyuybńezradzhcika mnnneywrkodeindapayóicąjajimezrp,ugz i nkcynaząiwzakyzyrwóhinyzcoD.ugzómławaz tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, z ieacyzrkuc,ezcintęteninnicda:yłażelaśn i choroba aokepowzrz - oztarowa w .ewywiadzi

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) z ecubinytięusainawosotsmiuęztorozwarstwienipcntnicy.Przedroz nokyzarnćyżawyoezinraratsyżel tychdziałań ceanyąhoniżdp u jówtnecap z aśynnikcmiryzyka,jaknadciznienietętnicimikatzelub tkaintę w ie.izdawyw

Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów gnurocelhoiczny o rzchaaktere n,mynzeim iinoścynerekorazgorączknnależyrozzcńezrubazważyć ag,jewopezrkaziitawpoinookimaineipąmożlitśrćwys w tym rkazpowejze mycialp ołapłmytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu.

U pacjentów, u którychrozwinęłasięmikroangiopatiazakrzepowa,należyprzerwaćterapię sunitmebiny i .nzpocząćodpowiedoieleczenierszybok pestaniuleczeniaobserwzrazoPowano awtąpienieobjawówmikroangiopsu(izakrzepotejipatrzpunkt 4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób ismebinytinusainercelmepnezcaąłwdertandzzdowy . W nyżelamebinytinusainezceleickart elntrorowakćoguloarniec 3 ćzPonadto,miesiąceycyzcratśonny.c icnejcap w inniwopainezceleisazc być starannie obserwowani, czyniewystępują u nichprzedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń śrycncoczintaycz.y U awótnejcp z zmącyminauaburzeniaobjawajiwskaz nycicśonz artczycy ranieeindogzcznebestwykokywaniebadańlajonotoryjnychczynnościtarczycy z cinilkznymi .jkaza,iccsenaPwimain u ciaburzeniaczynnośęitarczycypowznnibyćleisąniwzorhcyrótkczeni ogz dnie z yaązującwmistindardami.obo

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki ścycyzcraotieonnniydzc t4.)8(p.nkupzrta

Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności towarzyszyły yipazl i aylazym w śyowicy.Wzrostaktywnoucilipazrbyłprzemijającys i naogółnie um objawy podmiotowe i przedmiotowezapaleniatrzustki (patrzpunkt4.8).

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach zrowaecądp gu.nozod W dekuwystąpianiappyzr u jtaobjawówzapaleniatrzustki,pneca należy przerwać etwanissunioynibusot i iinećwłaściweleczenwewspomagapazj .ecą

Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki cśybortąwo,ninlodywie z zaięzgonem,opisywanoktórychczęśćzałycńoks u %<1 njcapewtó nowotworami litymi leczonych sunitynibem. Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby z niaktywnośćama(otezarryfsn ananilowej [AlAT] i ajasparginianowe oTtęzars]eApsA[żeni ilibirubn)y żezaroainezcelulkycogidaksazprzedmozpoczęccerleczenia,pod w przypadku sweiyitspnawąkazań clinikznych. W powystąkieniaubjawówdapyzrp onlścidoyweni ąależynybortw zstosoćawrerpwanie sunitubiny i ezćodpowiednieleczeninpodtriymującezapew apunktprzt(4.8).

Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w kyktórychprzypadkachiończyłesięzgonemn patrz( knutp4.8).

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, u cukrzyca, zestniejącełaburziniaczynnościópsw ,cniewydolnośćserca,nadkiśnienietętnerenicze, wnepsae,neoiidosd i ()bul lahipowoemi iarzarob.azdloimo

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nei diłoodpowieznaozbadane.tso

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się ppcoanuzcomainzawroaainedzcelukzrzeprotząaeniebad wieinaropotmon ójacentw w nkeruiku ioywtąpieai.uzcbmokałalsninelisanbu U pwótnejca z nćawrezrpyżelanmywocyzcremełopsez otounisnnai.esbwstuyi

Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ogranćśolianozci tsyczącychkontynuacjisoosowaniatunitynibuinfordijcam u jcapentów przetokami (patrz punkt 4.8). z

Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran.

Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania jinaręiseing.seanubiunyton U hiiegomchirurgicznymzalecasbę,azmyżudcynawaddopwótnejcap ezejeintsI.mebinytinusajak,środekostrożnościoiwasozeprcerwanieleczn ngraniczooe zodiśadcweni e owwicącephnołinżtrecaneełccśstebddotcltujinczogiwpoązayzacuiwyeigukomuonmhnnneeywnin ryihrzhciugcnc. W ząwkizu z ,ytm cyejdza o ianęmouopsinunoociostbpnwyrzozcuswnayit op ucyhżd hrincyrioćteahrzhibnewnjcciugcncpwnay ewomnpdjoaa w rpioacu o lnnecoękiizącn loecwioeiagrknacenjpzbeu.s

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej u lubjednocześnie s,osfonianyfdibeinlyżo u aosnowirozpoznanezagrtżenie.JNOhcyrótk Z tego aazględucnwćawloehzyż ośsćonżort w jcubsekwencyjnegoprzypadkueogensezlond ainawosots urodukpt nbanbaxySRiitinu i eidożyln fbanów.inoisofs

Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed ouyxabnaRbinitinuSoutkdrcainawosotsmrozpezpęci nleżyrozważyća iedporezrpzanwe badania egomatogtzncisolo i gedniedziałaniazapobiwiawcze.owedrożyćodp U apcjentów rp zyjumjących ncześiewj lub beącychouscniesjto isfonianyofsb onie,dżyl w ęaożliwościmimr żyuelannikać (8cyjtzwhrypkizyrdeszhtu4.naycpoeudnyntcncarpnt.)

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie zoenawrezrnćatso,spniuwopubinytin a ćsowąopiekąmedycznąradnatdicęjboatsozinniwopicnejcap .r(napt)ptzuk48. Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano wystęeinawop d.kewagr U pwótnejca z iadrgawkm i mbodmiotowymioiawajp i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang. reversible posteriorleukoencephalopathysyndrome), takimijak nadciśnienie,bólgłowy, njmziejsponaczuenzcihscynzonaimz,ćśy i zo,uukrtwatar w pćawolortnokyżelan,aworokatoelśmyt wy,ainezcelogewiczśałwueinatwostępującezrboaseniapoprzezzas w nntilortokjezcigolokamrafmy ustąpieniu objawów lekarz tęiśicdaniewosazcemynnisacelaZ.a zrpeinawre nastosowai untinusyibo.P edjzpcedćąjdęoyrżomycązpawo o zat4.8).nupzrtap(kinecelijcaunytnok

Zespół rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów useczonycheokdazrmlbninyti wbonawoores zpduguza;przypadkpzorogertsoułoasei erótkein nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość z guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i oayśdczynnkw mu.zco ywntównależjściśleobserwoeaćPac i eąćldczeinojep w razie wystąpienia iylńnicznkch,azaksw ssażyćzaztooowanieorazrw neniapacjentidowana jako kt.ypiailkrfo

Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem.

iz,izęiwopainelapizogelcwtraZgłaszanoniemcazneprzypadki w zaymcrocst,makiaz cprowadezą od zgonu zkrapuntt4.8).p(

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. i

Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych iiwowajboeinzceralkhncpkdapyz i zowymagającehispitaliacj z ouowod.icśonmptyzrpytartu przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. W pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy U conieznejekst lziedawkiaekuprneciwcukwosotsod yoabyrzco,weg iaowaćzilzmnim ryzyko aystąwpieni liimekihgopi p.8).4tknuzrtap(

Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

Substancje pomocnicze

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

rękdwttietossnbó,kęcienznącćeutżknezmiaygiiuzyszPouler w ucsooz Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, noetoelkazo,mk ooławpodow u ccówwzrostwartościzdrowykhohotni yamajenksml ymsu stężenia tbunysiuni i ogej gogenwół ubmetaColit( max) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy ) o 51%. st ężenia sunitynibu i jegogłównegometabolituwe krwiodczasu(AUC 0-∞

Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, otraknaziolem, ayą,klyrytromncyną,cymortyre mesoki mjyp)możewiązaćwergoturfsięze emaineżętsęzwiisezkn us.ubinytin

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub neinarbywćyżawzoryżela erternatywnegoproduktuoleczeniaskaogdnozlajo o mynlaminim jc,4A3PYCzdmyiąumahuinała okeubbeztailg d.ziałania

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sunitinib

Ranbaxy do 3mmumn7,5ignadobęmi w yGpadkuzISTrp i Cnlub25mgCRMadobę przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). w

Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi iimarotibihn rut5.2).nkpzBtap(PRC

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, oowodołpaw u rchywodz oikówntohc rcęedujk twiśoracC max i AUC0-∞ kompleksu [sunitynib + ma]tilobateywowptsdo oidpowiedno o %23 i %.46

Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, Hypericum ,erbaąiaakpmnz yą,nycipmafr oblemfentibraa bul aiziołm maiieryjączaw lziee duzirawca ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać aufreptrmo goinawosotaseensjzcoend z ąPnależyrozważyćwybranieinduktorametźdb,4A3żYCi od ainezcel ykojazonegorsalternat rliczego,wzcenutkudopogen o miuindukującymCnałaizdynlaminimYP3A4 l.ainałaizdogeikatzebbu wiżezaistniećkoniecznośćstopnoowegom,eJilżomottsejeinileże zutkudorpkewadainazskęiw kmazem,zaSażdrunitinibRanbaxyy o 5,21 gm (,do8angm57 ędob przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie w mjenaworotino itzpunktolerarap(tjcn .)2.4

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, ę,odyweinltjencułpyncionśtrotaz,acresć aepjcarofr oikotowrkzaroogewomrakpudowezrp

(np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok

;kzgoey)ónmiewtór z zadołgonu.nichprizdywo cjanoD ganychdziałańniepożądzsałzjeicśęzanych dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST o pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, i yaburzenizazestron wkwegomraoopudoezrp njka,uudności,zapalenienamyusgeibkajeikat(tnej, niestćśronwa i ),ytoimyw aieniaskórnewrbezrp ytodyzestezjaorazerr odłooniw - ezsdopwowa.

Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwićąn się jpczynnośćtarczycy.Donajczęściedwystęoującychdziałańniepożądanychnei należą orćśowoktyłpołam,zaburzeniahematglaoiczne(np.neutiopen i iw)ćśo.nstrkodei

Do zdarzeń niepożądanych prowadzących do zgonu innych niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie4.8poniżej,którychzwiązekzestosowaniemsunitynibu uznanozamożliwy,należały ankezon,wrąjęyonnwwondrmrdcoiaeiśeo,kpwztktorazynaaczązrnnlićoolwdiieoeieewwsy rd,nowenjeytzwoeiw ryśnenacćnlzd,oo moda nłuozgwocatsng.punw,srlbałąyzo

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości w (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po ugutkudorpuinezczdlp.utorboooosezcinzced W odpurgejyażkeibęrb o icśotsęzcjenolśerko izystępowaąsenadążopwnenainałaiida wyenoineim mezgodniezznęismycąjazsjei namsilenie.

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), tiezbny zcęsto (od 01/1≥00 0,<1/1d0)orzadko (od ≥1/10 000do<1/1000),bardzorzadko (<1/10 000), częstananzeinćśo ooożebyćokreślonanapedstawiedmstępnychdaninćśotsęzc(ych).

Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skórye Posocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowość Niedokrwistość Leukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologiczn ego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia endokrynologic zne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijający napad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefalopa tia hiperamon emiczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność serca Zawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QT w EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienie twarzy	Krwotok z guza*		Tętniak i rozwar stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowa Ból jamy ustnej i gardłan Niedrożność nosa Suchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfort w nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnej Ból odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor

		Ból języka Ból w jamie ustnej Suchość w jamie ustnej Wzdęcia Dyskomfort w jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzenia czynności wątroby	Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skóryt Zespół erytrodyzestezji dłoniowo podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev Egzema Pęcherze Rumień Łysienie Trądzik Świąd Hiperpigmentacja skóry Zmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzenia dotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból w kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek* Ostra niewydolność nerek* Zmiana barwy moczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej Ból Zespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone

aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi	stężenie TSH we krwi

W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień corza,k ropień oolick odbytu i dbytnicy,o opieńr tbydniczy,o ńpieor ypskórnod i rpieoń zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz ikrwoeniedein śiamięn owegocres l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka ,ęcheryawpokz wakpysy ,onuogóalni pawysyk slp,ataim ywakpsy aoltsimp - udgrkowa, ywsakpy drugkowa swędząca wysypka i v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy

z Zwiększona aktywność amylazy

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki drowaepcąz od g.unoz zanoprzypadkisałgZ gncznetoorkye aniaelpaz ię,powzi w kmza,czorcytasami dąrowodeapcz zguno zżunkt4.4).peinwórrtap(

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III u fazy i u 13% i 2,4%pacjentów z pNET w badaniuIIIfazy. Zmniejszenie liczbypłytekkrwi3. i 4. itopnas żękościic rpswowanoodeowiednioob u ,%73 i %4,0 cjentówap z STGI w dIniuIIaabfazy, 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu u IyzafII t)k(4.4n.upzrtap

W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymuhcycąj sbinytinu i teów17%npacj zcychąjumyrto placebo. W cgentówrupijape ezcwśniej oielneczynhc z duowop akar mrwegornekkowokooó z auCC)(przeRrzitmM - waineiawrk ywstępowały u %93 pacjentówotrzymującychsunit ynib i u 11%pacjentówotrzymującychinterferon - alfa(IFN - α ). aswawinponretiKai .3 bul woyższeg utsywą71pyłi c5wotrzymujących(4,ótnejap)% inustynib i 5 nm1,7%)pacNFIhcycąjujyezrtowót( - α . eipurgW thpacjentóbinytinuswcycąjumyzro w luinezce anCRMopornigknoiCleczimaeenotyce tąrkwyłipsywaineiwa u 26%. W ubadani mynilkczniyIIIfaz zotycydcmą zianecel TEpN ienwarkiwa kwkiemąrwawienia(ztyj z anos) rnwesbowaoo u 21,7% jubinytinushcycąampyczrtowótnej iu yą9,85%pacjentówotrzmuj chyc bplaceo .u)4tkn4pzrtap(.

W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów GIST. z

Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz u.4p4nt.)k

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów(4%)otrzymującychsunitynibwystąpiłaniedoczynność okarczycynjaetdziałia ądnepożniae l eku. W buadani z mudziałe atcjenpów z markie orrkoyokeómwnmkow z zjCC)wcześnieRM(imaturezrp zlnieeconych, ćtarśonnyzcondeiczycy wystąpiła u e6cntów(1j%)6ap1 w cjotrzymueąiejuprg uynibtins i u 3 p1tów(<e%)njac w grupie mjNotrzyFIuącej - α .

Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na nzyniportoerytaineżętseieszslicyeniecytokinameżtwierdzonopodw T(SH, naog.thyrdi - istimulatng hormo)en. łmeógO u7% pntówejca z omnerkowekoiórkowymmrak z ezutami(ang.rzrpMRC )C sywajboenjyrotarobalbulenzcinilkonozdreiwt yriedoczyęisjecąjajiwzonncyzcraticśon w itrakce lecze.ain dzniedoczynnośćtarcyycystwiertzonobąNa u 6pcjentów,2%a z SGIT zmujyrtoących yunitnibs i u yyentówotrzcmującjchplacebo.1ap% W bcuIIIfazydotycząiymadan enizcela pNET tćiedoczyinośwnaronoczdrznetsycy u 6 ów2,7)(%tnejcap zhotrymującyc ibytnnusi i u1 apacjent (tr2oje%l,yoą.cuzcg)paoe1mb

Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem kxptSunieanrbsi.PryuaitodRbini ine tsej zpuynozcsod tdososowania w ielecuzn tónowoworw p.isrei W pierwszym ez wspomnianychbadań niedoczynnośćtarczycyzgłoszono u 15(13,6%) pacjentek hbrzymującycttanizuroosiny u3 )(2,9% epacjknte dhpodanyc awstndardomy csohematm anezcel.i eodwyszPoneżstężeni rwłoTSHwekiipątsyw 1u )%9,0( rnjącejsunitynib,pacmyztoiktuej wa grupie pacjeketn enychstandardowymschematomlaczenianiewystąpiłopodd u ejndaż z nich.

Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%)pacjentkipoddanejstandardowemuschematowi leczenia. W drugimze nspomńadawbhcynai ocniedzynćśon ycytzcra włystąpia złącnei u ntekotrzymujejcap)%31(13ących bunitysni rzao u 2 eępacjentekotrzymującychkap%cytabin).Podwyższone(0,8 żnieestę TwHSekrwi wystąołip u t,%)pacjentekotrzymującychsuni,ynib012(5 a w tąpazjentekoeucymujrgiprcych kapecnęibaty ipiłoątsywen u żjenda z ich.n ćnśntarczycyoNadczy włuystaąpi 4 7%(1,) pcajentek hm,binytinustrocąjuyycz a w yoychkapecytabinęgrupiepacjentekctrząjum eni tpwyałisą u jażdne z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, aw grupiepacjentekotrzymującychkapecytabinę niewystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężeein ekrwiw4T tspiłowąy u 2 0%)8,( kmntejotrzycującychpae nrynibouazits u 1 (0,4%) pjecąjumyzrtoiktnejca sęezkżywdoPapecnytabino. eineżęts kiT3werw ąłipotsyw u 1 8(0,)% tonejcatsaimitan,binpyktjusjecąnumyzrtoi w geipur yęnibatycepakhcycąjumzrtoketnejcap wystąpiło u żadnej z nich. Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy nei ybył .1 l ub 2. tianpos śokcicięż n4purktz.4).tap(

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych z badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu w )a4r.k.(nptztup4

Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu ogłoszzon iaklk gidków(<1%)wystąpyeniadrpawekzpar i bówradiologicznychzewajospołu ejwracaldno tnelyj tnefalopatii(RPLS);eieknóreokuecl z hcin azłyzkoyńc zęm.Drnogeisgawki nownoazoówabserrwo u wótnejcap z mkaj,iyncebo i aynieobecnmiobjwima imynzcrigoloida zgzrtap(uóprzerzótuwdom uptkn .)4.4

Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. left ventricular ≥ 20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST re)noitcjafnoitce o leczonych ,ynibemtsuni u cjentówap%4 z nmeerkowokoiórkowykarm m z rzutami(rezpMRCC) opornanmy znieecel aonkmicyti i u ajentówcp%2 z TSGI Neująwychplacebo.tmicydajesioyzrę, aby łpadekLsVEFby sęy,cpotąjup gżyd eagoparamttruczęstoulegeływartości poiwarpe w riamę iontyaknnawou l.ainezce W innicznymblkuiada z muełaizd nwaótpejc z amrkie ooórrenkkmwokowym z przerzutami(MRCC) wcześniej nieleczonym, wartościLVEFponiżejdolnej granicynormy α. pystąwyłi u acjentówp%72 ymującychsunitynibzrto i u %ajentów,p51c kyzrót rmywaliyzto IFN - dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U

U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa aśewylcniersćodon ” blu „ oomokowelraw ydniewoćśonl seacr ” swytąpiły u tnecz2,1wó%lejcaponych pacjentów sunitmebiny i ohtówotrzymującycjplacebe.c1%pan W nubadai arcyjnymejerts III fazy u GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% z badaniu II fazy nacjepówt w żjzedak pgru (j.t w uchaprg mbującychsunityniyotrz i lbo)acpe . W udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie z iytokcnami u yłjentówwastąpiczwiązany0p%9, z ecemzawałmięśniaseriowegoleczn ńokazczony przerzutami (MRCC) atonemg,snomiazt wdśró njcapewtó z knkowymrakmorieokrwómeo z inotychczasydelehccnzo w nbadaIIiIu ,fazy zeronyukładukrążeniastzenadążopeinaineradz α i u 0% pacjentów zgakończoniezepyąłonmtsyw u nj0wóte,cap%6 w regupi ryotjecąjumz NIF - grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) w oałipątsywbinytinusogecąjumyzrt ńrzwiązanaiewydolnośćseenogzanozcnokazacm z snawomotsazy mzienc.eel

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach clinikznych. U aóp7cjent%w,o,2ołok u nzstąpiłowadciśnienietętnicye,których nmnosjoezizdawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie destaewozcrwionojednnkcałoowicie.Ciężkieadkciśnienietętnicza(ciśnieniesku > mm002 Hglub icwozciśnienrekrozeu > 101 mm ąHg)wystpiło u jc,7%pa4enwót z imguza .micdaNeiśytilniein wetnincztęsboeroowa u łnejcap%9,33ooko sócunitynibhtąwotrzymujyc z cytodudowophczas akozcelriónegokraknnoogewoeermokow z R(prz)CCMaimtuzre iu 3hcycąjumyzrtowótnejcap%6, α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów INF - α. W badaniu III fazy dotyczącym otrzymhującyc ubinytins i u< oFwttrzymującychIóN1%nejcap - pNET nadciśnienie tętniczewystąpiło u 26,5%pacjentówotrzymującychsunitynib i u 4,9% oCeineinśicdaneikżęit.becalphcycpacjentóąowrzymuj ttniczeę toswierdnoz u %10apcjentów pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. z

Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy lotrzymywyitisunbian w hbcinilkcainada znych, w mty ezótnwjcapu GTSI i .CCR

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) wystąpiły pacjentów w rjotizymueącejpurg monib,natytiastisun w zlotriymującejpeacebpurgonie żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 u pacjentów – ta.sbopni2.1.lu U z4 7 rotówprzeewanjcanp eniezcel po ypieniuwstą wreipszych .łębhkgóayaobżkccwłozwprjzeiyi

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dośezcwnyocązceytnniakarogemjzcelei wkenrogeomróokowok z pmrz)CCRM(ieatuzr i u 4 (2%) wacjentóp w 2 aiachndab koącychrakanerkowycomórkowegozdot z rzutamiprze (RM)CC onproego na leczeniecytokinami. U 9z tyc h pacjentówwystąpiła zatorowość płucna – u1 pacjenta2.stopnia, u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. a stopnia, 2 itadky2.spopnia,pzr 4 tyadki3.spopniazrp i 1 k.adey4.stopniapprz U 1 acpjenta zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) z oegnaetnnuionnopelwre.kocmaoilakperzzaonwedypriaice

W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami

)MRCC,( trzyók ztymywaliro INF - α , CydentyŻchZZwnstąpiłyiy 6u ()2% :aentówcpj 1u (<1%) pacjeatn onpiłazakraepicażyłgłębokich3.sttpwizyąs, a 5u et)cjn%pów1a( — trazoowość płucna ..pti4sona

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie eyitrzcmujnąujosbnity i u 5 n)(6,1%wpacjetó w ącgupiejerojumyzrt lpacebo. U pówdchsdośró pacjewótn zżującychplacebowystąpiłazakryepicamyłgłębokich,otrz u 2eon.stogjdepnia, a u drugiego 3. stopnia.

W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku coyłipątsywmenogzenzzńokazikdapoynrP.zgu antomiast w rdachurmozaan po rpwdowazeniu oouuukdbropotdrt.

Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiemnerkowokomórkowym z przerzutami(MRCC) , którzyotrzymywalisunitynib w badaniach .IIfaIyz W nfiuIIIaazydab z iałemudz jentówcap z NotrzymującychsunitynibniestwierTEpdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomtsai w ainadzorupowprowcdzenhuproduktudoobamarrotu.

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali inezculkyw z uinychscnitynzbu.inilkńadab

W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia p,ywoncułpokęisyw,ćśonzsud.jt(encuł bzłyatorowpątsyw)cułpkęirzobuląncułpćśo u ołoko 17,8% pacjentów z GIST, u ókoło26,7%pacjentow z rakiem eyrkowokomórkownm z przerzutami )CCRM( i u óantjw12%pec z .TENp

W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. w

Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących yunitbins azanosłgz bztczęsteynie (< )%1 dapkizapaleniaprzy iuks.ttrz U pctówejna z pNET izorąciłbaduhcy w edzyniestwierdzonożadnfgoprzypaakuzapalenibadaIIIuin zrtaustki ogenaząiwz z anleczeniem(pytrzpumkt4.4).nawosotsaz

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów ycbecalphcoąojtumyzr w ycymleczeniaGIST.ązcytodzafIIIuinadab

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów enynnybortąwaćśoościowychwątroby,zapnbzniewątrolylubciewydol atknpztrpu(4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu zttkn(pórrupawnież 4..)4

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością tnrek.ePnaejc wó z cdmizestronymięśninależyleizyćzgoaniezestandardowymizasnałkiwopadami painawopętso uk)..4t4n(pzrtap

Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórychprzypadkachzakończonez gonem (patrzpunkt4.4).

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych sunitynibem, mkzycśpyrwzięćszo z hdnicoononawot u ,bóso u edzonoznaneczynnikirriwtshcyrótkyzyka aoeinawomjyzrpkajeijkatzczszałwz,JNrOwuo nnisfosfoniaówbdeilyżo i (l)ub choroby olomaetsntogicz w weizdaiwy iczeprowadzeniapnwazyjnychwymagająre rpuocrde zctcydynesnyth zttkn(pórrupawnież 4..)4

Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe niż zalecane ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując u wydłużeniem odstępu QT). np.

Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o 0tiż6jmswysnąpiływecęi u 4cśródp50pasjentówo1,1% z miguza imzmial;ytinyobu stężeniach powyższychparametrówsąuznawanezapotencjalnieistotne.Wykazano,żesunitynib w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT w sgkoryyowan gw urowz e.)aicirFdir

Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ z górną granicą 90% na odstępQTc [określany jako średniazmianaskorygowana o placebo > 01 sm z urzedpłaiz ci(CI)śonfu szcąwyąno > 15 ]sm yzrp u3nterapeutycznym(dzieńi.)stęże z aowtsozsaniem aztodumineykorygowaniacodziennymstecżmponzątkowymoraeprzystę sikęwzym od eurapentycezdgo(z).9tńei z ubomeinawosotsaz odmet aoukorygwnnatsgułdewai oogzew.ktcopą żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp U godzin po podaniu dawki (tj. przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu FcTQ w dniu3.w ees24iokr w osoczupopodaniu zalecanej dawkipoczątkowej50mg) z zastosowaniem metodykorygowania ztdzitseaennymstanempocząckowym,znjeocnieklinicznetejobserwacji zeinnane.

U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zaplanowanym leczeni em ag.n( ITT, itnten - ot - eat)rt audnotowenowydłużeniaodstępoQTc,któryzostałbyuinznany az „ ciężki ” [tj.równylubwiększyodstopnia3.wg „ Wspólnych kryteriówterminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0)] ńapodstawieseriikompleksowychbadKnaEG hrzeprowadzonycp w punktachczasowych wpy.skoetaajyyekwpureuzzzljirnpocbzetayeatccnniijjiuoeępaddhąeccstż

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT s)aiciredirFurozwgwynawogyrok wodstanuwyjściwegooałisony 9 m,(.9)sms511:IC%0 około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF Pyzr w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu asoksyflok(0)gm0m4cyyn jlaiortnokok ejdodatni k,dniazmianasameżeonazakywrśanlamy odstępu yiwcnosFQT 6ms,5 w nmwnaniuzestaremwyjściowyó.po U ożegadn z iptnjeaównce stwierdzono dQiaoestępunTcwżułdy w oziężkuściwięksiymnpotsc żin .2 (wersj,EACTCa3.0) rp)ta(n.tuzk44.p

Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami

)(CRMC Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia

,ierwszegporzutu noporości an zbbamueycaw cśnacytokinyiorazoporno u9573 c,tnejóapw z których 807(14 % człoleczonybhpryezokres) do ≥ 2 lat od 6 lat. U ,rpacjentów0któ7zyotrzym8ywali s,sazcigułdzezrpbinytinu żcychzwiązanychzestosowanymlenzeniemadąwopeinńałaizdćśozskęi aazswreiystąpwpizporły w oeiserk spierwzych 6 – 21 miesięcy, a cinastępniehcćśotsęz wytsainawopę izsrtuymyziwoałasateimaęnopmył ulb łezzmniaajs sięw muiaręupływ s,uazc z mwyjątkie niedoicśonnyzc ozórejczęstośćwystępowaniastkpniowotwiększałasię,tarczycy, a wnoe pyrzpadki aęjawipsoyłi w guicą nekolhjcy 6 .tal iyłeleczenwesunitynibemniebałoDługotr wopiazeąn z nowymi eydzahcpnazjamidziałańniorożądanychzwią z ezcelniem.

Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, gowarottdebaaina II ,yzaf aegobadaniaI/IIfazyornzjednoramien nikopisanotopoajcj,akilbupiżej.

Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem j5pacentów,3wtym ueopzlacjidzipciwótnejcap03 d(iekuod3imłozwwyżei l71odat)i5 pacjezwótn d2odychosóbdorosłych(wwiekuom18doł1grupy lat) z uzamig lmpornioytiymina lecze.ein U zgościpacjentówpierwotnierozposnanozuzamózgu.Uwięk stkichuczetyszswników iitąpbłydzsaaadianiawłany in;enadążope wkćśozsęi drzebiegciężkipałaimhcynadążopeinńałaiz sctocieńtik(sopśonzy ,)3≥ mytw de.Najczęstszymiśziałaniaminićpożądanymionzcyskotoidrak były: ćąksycowokołdożtśonz - eonia,zmęczenieizwiększpnieaktywneścijelitowa,neortu imnartsofnaerazy ejaninlowa T)lAA( nawystępowaniakardiologiczkychdziałoń.Ryzy pedanychniżoą iyosłbwyawęadć wyżeizdołmiiceizdeipurgwezskęi rnlubcześniejleczoiychanmanilkycawt etrpad,ąiaori jóektr dusięonawosotseigobeimowazsercewporównanjałogrupypacjentów,uktórychn gotupyetertapii. tntychpacjeiceizdijclUaupopzwó i m,yżeizdoł ybktórzynieil jwcześnie inlczenianieatmanilkycar maximum abecresławomjesogę,iózjeratk,ąiparetoidr ol.gna(ękwadąnaworesutąnlamyskamonolat , MTD) (patrz punkt 5.1). eaesotoldertd

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i ołdmzieży (w wieku do 3 do 61 lat) i2 capjentów z grupy hłodycm osób rcdosłyoh(wwieku 18do 19lat) z nawrotowym/progresywnym/opornymnaleczenieglejakiem o wysokimstopniu high-grade glioma, HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły ilzośołiwśc a(.gn soimyzstsęzcjaN.5adinptezadążopeinainałani (10%)≥ zeiwoimynadąziażpąnimainezradznymi leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok z azeywokzwnczwsrtą u[3 )%(10,3 tjcapen.ów]

Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi żoinwółg,imynadąepdezinimainałai o p1nasileniu,.lub2.stonia cbyły:bieg,iuśondun,akn smnieiezjnez iybzcl winekrk yneutropeniab,hcłai i lób ,wołyg ymyzczrp keażd hcinz tsywąpiło u 3 leczeniem %t0,0(pe5acj)n ó.w U 4 z 6 de6,7%)wystąpiłyz(arzeniani6pożądanezwiązwótnejcapane z 4.lub.3 tpniaos liseniana od( zdarzeń o anopniunssiletia.3 leżały:an pifosfatemia,ho utroenpenia małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 i .acjeatnp W niuadab tym nei łoszonogz zichzdarkeńcięż naądanychaoidziałżńniep iżądpeonanych w publikacjach nwiązhcazy z niemezcel onuositp sniaelian Zóno5.arw w nmklinicznyu,jiadabak i pezyndogzłybawtsńezceipzeblifor njtwierdzonymjużwcześsie omrpfile ecezpiawtsńbze u bosó odł.syhrco

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań nnomenawrezrpeinotaiwilżomU.hcynadążopei zśiaawosotsakyzyrodicnyirokuknusotseinaworot hpmżćeyngcdewaensllzdn.pfngozboztraoeeeauldeącozeerouoOianzpłoswkcgyogcnuoiscy indiaeteeedeaeeiąotrMweorazanoaariepatnrsnkndjzwniłapżdnzpśecwmetmnuoiowoazliapD diońópDłrkyiżhzaaPoutącnaNed chizjcetycętoeóLnyrueaPuwzz,owezizcUdRjsrcirdkóLcncyhWrbw dcinodhMccrBkóyeyzyhPouwtbjzc:ió Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 faks: + 48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; kod ATC: L01EX01. Mechanizm działania Sunitynib hamuje liczne receptory kinazy tyrozynowej (ang. RTK, receptor tyrosine kinase), które zwroibudztałwewąro,śwórociowonei w egeeiznenooigna i w ojeworowtowonyborohceiweiszr przerzutami. Sunitynib został zidentyfikowany jako inhibitor receptorów płytkowego czynnika z VEGFR3), receptorów tzroswRu(PDGF α i RFGDP β EtówVoGF)r,recep VGGFV,1RFEE(R2 i rzsmFodjenbodopjeweonyoykyzczynnikakomóraptnia(KIT),kin - e,o(FL3tr)p3óTrec kwiczynan aotymulujiinolnkeiącwwatssopoge (CFS - )R1 i wakinnyzcogendohcopojelgórotpecer ng)TER(cze.noifortorue W hotestachbicchemiczny i adabolitmórkowychpkemywowotsto ubinytinus oabkoisjnntwzdłeodnn.pyauezaidbeuiyiu

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu badano podczas leczenia pacjentów GIST opornymi na imatynib (tj. pacjentów, u których doszło do progresji choroby w trakcie z neczeial mnnibemlubponit)lubyietolima jącychure i,nibu(tj.pacjentówymat u tkchwyystórąpiły istotne cśwytoksyjznoaciob w rakciet toeniaimacynibem,któreuniemzżliwiłydalszeleczeelnie), aeczeiln jentówcap z CileczeniaCRM cjntówpea z iyeracyjnpmioen pNET.

Skuteczność leczenia ustalano na podstawie czasu do wystąpienia progresji nowotworu (ang. time to erum,noisgotsorpru TT)P czrzeżyciasorpauwydłużeniaza u cpajentów z wnowotmorai p,ogewomrakopudowezrpimywoksileicśdo żihorobyijsergorpzebaccynezrpusazceiwatsdopa progression free survival, PFS) i wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response (.gna ,atesr ORR) u pcjentówa z woiemnerkowkkomórkoaymr z uderzrtami,którzyzotychczasnipebyli leczeni i ueepowodzeninlecziniacytokinamiop zanapodstawieor aeżycizbezppr ghesjicrororoby pacjentów z pNET. u

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego Wstępne otwarte, zakładające zwiększanie dawkowania badanie zostało przeprowadzone u pacjentów nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego po niepowodzeniu stosowania imatynibu z eaaup0enujokdezc(ęaawaar8ćnnjgoaiawęzmoid.dneolo:nkwś0lmbmmnit)lerenoizelclsdyjbge bdaiDfddwęwswoalknięiiaaizkaioaonzeićzeicu emsidiu eoywdmłcijcwegranuąyhazktdu,ópctjw łccttyóh5tmansmwpewzwrżhceaó;5ajnóryyoo kwda ę ag0eneecełaaoeuzag5mwduzlcngshmtlcei: tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2). 4

W niniejszym badaniu mediana TTP wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III sunitynibu, u pacjentów z nowotworamipodścieliskowymiprzewodupokarmowego,którzynietolerowali leczenia n,tibemyima bul u egchdoszłodoproórrsjitky robyohc w tcieleczeniaimatykarnibem (mediana ddmalnejsawkiyobowejmak 008 .mg) W cniutym312paajentówbad w sposób randoynawozim tc2:1)przydzielonodogrupokrzymująuychodpowiedniosuninusotsw(tynib dawce 50 mg lub placebo doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2, do momentu wystąpienia w burogresjainafocywipclyboroh z nbada ai z uómywałosunitynib,zrtowytnejcap702(dowopogenni 105 pacjentów otrzymywało placebo). Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności w a bynawoinifedPTTłybuinada jyerwszegopotwierdzeniaobiektiwnejpodijcazimodnardosazcoka sgogr.riepjuza W zarowadeeniaustplonejczrpiliwh z naokresowej,góryyaliz amedian TPTopdczas utosowaniasunistynib g,5%ynosiła2899tyo(ainwd :CI 1;3,2 43,1) w iaocenebadacz i 27,3 otygaind (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenieniezależnejkomisji weryfikującej i byłaistotniestatystyczniedłuższa niżTTP w twypadkusrosozaniaplacebo,p w tdrykkowypamtuwynosiłaó 1,5 5%otnia(g9dy IC: 4,4; 10,1) w oceniebadacza i 6,4tygodnia(95% IC: 4,4; 10,0) w nlenieoiezaceżnejkomisji ang. overall survival, OS) była statystycznie picśonlawyuejzracżweryfikżnącej.Ró cjałkiowite ( zyiększanakoiirnwyśućbsunt kzsw[półcinny ryykaz H:(R) 90,41(95% :CI ,;2090 8;,13)]0 yyrzko zgonubyło 2 eyększwrazi u jntówecap w rjotizymującepplaceboegru w wnaniudoóropgrupy ljenozce yem.binstinu

Zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (ang. Data and Safety Monitoring ), po uzyskaniu pozytywnych wyników w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa Board, DSMB stosoainaw w doeokresowejbadaniezostałoozślepiineanali , i centomjpa z plypurgacebo ocapropoznzeiwanneelo busmeinytin tjwowarte ziafe .badania

Ogółem, w fazie otwartej badania sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy rotnamioezpwepewtioryyialcb.l

Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w fazie otwartej badania potwierdziły iyniknywezuska w aslonejttaueickr z swokrezowej,jakprzedstayionogóryilana w bateli .2

Tabela 2. Podsumowanie punktów końcowych dotyczących skuteczności w leczeniu pacjentów z GIST[populacja zgodna z az planowanym leczeni me (ang.intent - to - treat,ITT)]

Punkt końcowy	Leczenie w warunkach podwójnie ślepej próbya				Leczenie w grupach skrzyżowanych z placebob
	Mediana (95% CI)		Współczynnik ryzyka
	Sunitynib	Placebo	(95% CI)	p
Pierwszorzędowy
TTP (tygodnie)
Analiza okresowa	27,3 (16,0; 32,1)	6,4 (4,4; 10,0)	0,329 (0,233; 0,466)	< 0,001	-
Analiza ostateczna	26,6 (16,0; 32,1)	6,4 (4,4; 10,0)	0,339 (0,244; 0,472)	< 0,001	10,4 (4,3; 22,0)
Drugorzędowy
PFS (tygodnie)c
Analiza okresowa	24,1 (11,1; 28,3)	6,0 (4,4; 9,9)	0,333 (0,238; 0,467)	< 0,001	-
Analiza ostateczna	22,9 (10,9; 28,0)	6,0 (4,4; 9,7)	0,347 (0,253; 0,475)	< 0,001	-
ORR (%)d
Analiza okresowa	6,8 (3,7; 11,1)	0 (-)	NA	0,006	-
Analiza ostateczna	6,6 (3,8; 10,5)	0 (-)	NA	0,004	10,1 (5,0; 17,8)
OS (tygodnie)e
Analiza okresowa	-	-	0,491 (0,290; 0,831)	0,007	-
Analiza ostateczna	72,7 (61,3; 83,0)	64,9 (45,7; 96,0)	0,876 (0,679; 1,129)	0,306	-

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval); ITT = populacja ITT (ang. intent-to-treat); NA = nie dotyczy; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate); OS = czas przeżycia owłkotaegic ang.( ollarev ls);ivvrua FSP = czas riacyżezp bez esjiorprg byorohc (ang. rsionsergop - free surviv;)la TPT = czas do szegopierw redzeniaiwtop ktwnejeiybo esjirgorp guza n.(ag temi - ot - tumour oopsneirgr)s a Wyniki dotyczące leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby dotyczą populacji ITT i oparte ąs an hyiacknw aeentrjcnl yneco icznej.igolodar b Wyniki dotyczące skuteczności dla 99 pacjentów z grupy placebo, u których rozpoczęto leczenie iyunmeistnb po odślepieniu badania. W momencie zmiany z placebo an sunitynib ponownie wyznaczano crwoatśi wyjściowe, a analizy ekutsczności oparto an nceoie abdaczy. c Wartości PFS dla analizy okresowej uaktualniono po ponownym przeliczeniu danych oryginalnych. d Wyniki dotyczące ORR podano jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią na leczenie z 95% C.I e Mediana nieustalona z powodu braku wystarczającej ilości danych. Mediana OS w populacji ITT wyniosła 72,7 tygodni u pacjentów otrzymujących sunitynib i 64,9 tygodni u pacjentówotrzymującychplacebo(HR: 0,876; %59 CI: 0,679; 1,129, p= 0,306). W tej aopaodzlazedtnalnnpuboyejanózzmbwrcgpymce,rwłcatwriiiogoyuheoarplpacaobkeója późniejszym czasie otrzymywali sunitynib w ramach otwartej fazy badania. w

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami u pacjentów, którzy dotychczas nie byli leczeni Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy oceniające bezpieczeństwo stosowania sunitynibu w porównaniu z IFN-α u pacjentów z rakiem sztukecność i wmrkowmyekorónoko z i7órzydotychczasniebylkleczeni.t50pprzerzutam,i ejwótnca w sposób yindomarawozn w ue1przydzielonododwóchgr1pterap:utycznychotrzymujuknusotsących oiinytinusbnodeiwopd w odwychobejmującychcidziennepooawanielekundogytoicśezshcalkyc noustdzieprze 4 eindogyt w wppoczymnastęmogały,dawce50 2 eazerwy(schemrtpindogyt4/2), albo IFN - α podawany w postaciwstrzyknięćpodskórnych w dawce 3 miliony jednostek(MU) w pierwszym tygodniu, 6 MU w drugim tygodniu i 9 MU w trzecim tygodniu oraz w następnych i,hcandogyt w 3 oinychcwdrugidzaeń.adophcakwad

Mediana okresu leczenia wynosiła 11,1 miesiąca (zakres: 0,4–46,1) w przypadku leczenia sunitynibem i a(1miesiącarz4,eks: 1,0 – )6,54 w nrzypadkuleczepia IFN - α . eiężkiC zdarzenia inepożądanezwiązane z leczeniemodnotow ano u 23,7%pacjentówotrzymujących sunitynib i 6,9%pacjentówotrzymujących α. Odsetek pacjentów, którzy zakończyli leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych wyniósł 20% INF - w przypadku sunitynibu i 23% w przypadku IFN-α. Przerwy w leczeniu nastąpiły u 202 pacjentów α. Dawkowanie ąpin(tinushcbyyj5umjyzrc)%4 i %zh141pacycąjumjycrp)93(wótnej NFI - α. zmnieonozsj u bhntów(52%)leczonyccsunitynijemap19e4 i u petów98ancj %7zonyel)c2(chIFN - deorohcijsergorpainzzrePacjencieylileciboidomnmentustw ylubb aywczofina bnaadia. aodstwowympunktemP zmutecsnościbyłkońcoynecokyw .SFP W pnlaowanej analerkoeiizsowej przebiegu badania stwierdzono istotną statystycznie przewagę sunitynibu nad IFN-α, w omawianym z bddannaiaiameu SFP w zonejceleipurg łbwyniosea47,3tygodniasunitynim w rpnanwdóoiuo 22,0 tygodnia w ceelepzonijgru NFI - α . isiósłnatomyawt0,415(95%HnR IC: 0320;, 03,p<,59 ,0001). oen,RROyławomjebnIweocńokytknup OS i otbezpieczeńswęnecoąwowatsdP.o cdaąnzrigoloi przerisooponaw .ństawowegopunktukopcowegoouągniędci W eeanalizieostatjnzc RRO w ocenie %6%15;%14:IC%59()4bałisonywyzcad w sebgrupiepacjnytinushcycąjuotswótni i %59(%0,21 CI:9%; 16%) w tcpiepacjentówsrosująuychg INF - α p<0,(001).

Leczenie sunitynibem wiązało się z dłuższym przeżyciem całkowitym w porównaniu do leczenia

IFN - α . MedianaOSwynosiła114,6tygodnia w grupiepacjentówstosującychsunitynib(95%CI: ;00,11 42,9)1 i 9,9tygodnia4 w ógpiepacjentrwstosującychu INF - α (95%C ,I7:7;7 17,10) z RH 28ynoszącym0,,w;3016(:7IC%59 1001,; =p 00,015) łutsetogenawokifytartseingudew agg.yrrneizmgonloatc

Ogólne wartości PFS i OS, stwierdzone w populacji ITT na podstawie oceny dokonanej przez otonadop,cenwralnąpracąnoięradinlogicz w tileba .3

Tabela 3. Podsumowanie punktów końcowych dotyczących skuteczności leczenia dotychczas nieleczonychpacjentów z rakiemnerkowokomórkowym z przerzutami(MRCC) (populacja ITT)

Podsumowanie danych dotyczących przeżycia wolnego od progresji choroby	Sunitynib (N = 375)	α NFI - (N = 375)
Liczba pacjentów, u których nie doszło do progresji choroby ani zgonu [n (%)]	161 (42,9)	176 (46,9)
Liczba pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby lub zgon [n (%)]	214 (57,1)	199 (53,1)
PFS (tygodnie)
Kwartyl (95% CI)
25%	22,7 (18,0; 34,0)	10,0 (7,3; 10,3)
50%	48,3 (46,4; 58,3)	22,1 (17,1; 24,0)
75%	84,3 (72,9; 95,1)	58,1 (45,6; 82,1)
Analiza bez stratyfikacji
Współczynnik ryzyka (sunitynib w porównaniu z IFN-α)	0,5268
95% CI dla współczynnika ryzyka	(0,4316; 0,6430)
Wartość pa	< 0,0001
Podsumowanie danych dotyczących przeżycia wolnego od progresji choroby	Sunitynib (N = 375)	IFN-α (N = 375)
Podsumowanie danych dotyczących przeżycia całkowitego
Liczba pacjentów, o których brak informacji o wystąpieniu zgonu [n (%)]	185 (49,3)	175 (46,7)
Liczba pacjentów, u których nastąpił zgon [n (%)]	190 (50,7)	200 (53,3)
OS (tygodnie)
Kwartyl (95% CI)
25%	56,6 (48,7; 68,4)	41,7 (32,6; 51,6)
50%	114,6 (100,1; 142,9)	94,9 (77,7; 117,0)
75%	NA (NA, NA)	NA (NA, NA)
Analiza bez stratyfikacji

Współczynnik ryzyka (sunitynib w porównaniu z IFN-α) 0,8209 95% CI dla współczynnika ryzyka (0,6730; 1,0013) Wartość pa 0,0510 Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval); INF-α = interferon alfa; ITT = populacja ITT (ang. intent - ot - treat); N = liczba pacjentów; NA = nie dotyczy; OS = czas przeżycia całkowitego (ang. lveralo vviral);us PFS = ascz ceżyziarp bez jgresoirp orobyhc (ang. rroessionpg - feer sviruval); a Dla dwustronnego testu log- rank

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytokinami Badanie II fazy sunitynibu przeprowadzono u pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie α. Sześćdziesięciu trzech pacjentów otrzymało dawkę inimytako,c z.tn euiąniknelrt - 2 bul NFI - począk0t5ąwo gm ibunytinus n,raznadobęprzezeitsuod 4 tygodnie,poczymnastęenjelokpował ewynłepłyzcńokyróyk,ydrzrpsetrkoywoidwuntgo yckl 6 4matdoP.)o2/stawehcs(indogytwym punktme liowymocenyskutecznościbyłORRustańanycapodstawnekryteriówocenyodpowokiedzi pacjentów z guzami litymi (ang. RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). u

W omawianym badaniu wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 36,5% (95% CI: 24,7–49,6%), a gyianaTTPomnosiła37,7tdywdnia(95%e CI: 042,; 64,4).

Przeprowadzono potwierdzające, otwarte, obejmujące jedną grupę pacjentów, wieloośrodkowe ątdacieoceniaanćśonzbcejukse i owtsńezceipzeb wastosoani bisunityun u ópacjnewt z mikare wmrkowmyekorónoko z usórzybylioporninakprzedniottosowanelec,imatuzrezrpzenie . Stu sześciu (106) pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę 50 mg sunitynibu nmycokaiit . usutwedłamgche 4/2

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności tego badania był ORR. Drugorzędowe renktizdykońcoweobejmowałyTTP,okusputrzymywaniasięodpowie RD() i OS.

W niniejszym badaniu wskaźnik ORR wynosił 35,8% (95% CI: 26,8; 47,5%). Mediany DR i OS zostały jeszcze osiągnięte. nie

Nowotwory neuroendokrynne trzustki W dodatkowym wieloośrodkowym badaniu otwartym II fazy oceniano skuteczność i bezpieczeństwo satosiowaniusunitynb w 0dawc5e ęagmnobd w monoterapii w aeic4mehcs/2 u óejcapntw nieoperacyjnymi pNET. W kohorcie 66 pacjentów z wyspiakiem trzustki, odsetek odpowiedzi na z óec(i7nwwłgłlcwtibnenezk)oynuaysk1a%naóńyipod.

U pacjentów z nieoperacyjnymi pNET przeprowadzono główne, wieloośrodkowe, międzynarodowe, oaIIIeinadabobecalapenwlnrtnok,enawozimrodo fzya z swtoadosanizpmeo pwejnióśleejpróby, w którym oceniano stosowanie sunitynibu w monoterapii.

Pacjentów z udokumentowaną w ostatnich 12 miesiącach progresją choroby ocenianą wg kryteriów

RECIST prndomizowano(wstosunku1:1)dogrutyaorzymuzjącej ninityusb w cdwae 57,3 gm raz na dobę w schemacieciągłym (N = 86)lubdogrupyplacebo (N = 85).

Głównym celem badania było porównanie PFS u pacjentów otrzymujących sunitynib i pacjentów kyyławomjeboewocńokctnpotrzymująhypculacebo.Inne S,O ORR, eoaaOarrzRPmptry izńezbceep st.aw

Grupa otrzymująca sunitynib i grupa placebo były porównywalne pod względem charakterystyki e.tdanoznjodPcifargoem u jwhsunitynib(wobec52%pacjentóc49%pacycąumyzrtowótnej z ypurg ne,einlanomrohennyzcsiyrowptacebo)wytęlpowałynowo au eó92pa%cjwnt w ubayhbdaocn acipeyrgutzwdoewtosahtrznpzruoyąrb.rd

W badaniu dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny.

Uprzedniemu leczeniu układowemu poddawanych było łącznie 66% pacjentów otrzymujących yunitbisn i %cjap27entów torzymujący hc .óacebopPonadto24%pacjentlwotrzymującychsunitynib i 22%pacjentów z grupyplacebootrzymywało w przeszłościanalogisomatostatyny.

Stwierdzono klinicznie istotne wydłużenie ocenianego przez badacza PFS w przypadku sunitynibu porównaniu z placebo. Mediana PFS wyniosła 11,4 miesiąca w grupie otrzymującej sunitynib w 5,5 miesiąca w grupie placebo [HR: 0,418 (95% CI: 0,263–0,662), p = 0,0001]; podobne wyniki i ykyskazeuid,on w sciaprogresjichorobyzastoeowanoponhodneceluustal yocen podwoeidzina naTSICERnwóiretyrkuinawoseotsleczeaoziparte w iocwórwtowonpcśokleiwharaimo zrykonywejurtsulioc,waycadabzeznphcy Taaleb .4 pezhcynoinżórywhcapurgdohciktsyzsweW iodęlgzwnaycwjen,ewneicśuoayrtemarap w tutwózrębzcilmy euprzd onieg elinazce u,kładowego b.wótnejcap92einzcąŁRuinytinusstwierdzonćHonakorzyś z errbinytuinugspmąjucyzjtoy i 24 grupy placebo niepoddawanych było uprzednio żadnemu leczeniu układowemu; wśród tych z nacjetówp 05FSwyniósła,36P(95%CI:0,15ldRH 6 – 87),05, p= 0w.Podobnie6ś51,0ród57 wacjepntó z gypur mnującejsunitynib(wtyy28pacjemtówotrz z umrzntemeledcjyzenia układowego w łsościprzez i 92 z zebwięksląliczbąrzutówluczeniaukładamowdowego przeszłości) oraz wśród 61 pacjentów z grupy placebo (w tym 25 pacjentów z jednym rzutem w lacaegnieuzkłodowe w zzpreicśołs i 36 z cklizzbąrzutówleczeniauąładskęiwbulamowdowego przeszłości) HR dla PFS wyniósł 0,456 (95% CI: 0,264–0,787), p = 0,0036. w

Przeprowadzono analizę wrażliwości PFS w przypadkach, w których progresja choroby stwierdzana załan,uroapodstaaiezgłasbanychprzezbadwyzcwynikówpomiaruwielkościnowotw i w tkórych cpnanicuwótnejedchaaiktsyzswen z zyupowodówinnłcaizdueinawrerpżinh w yłybuinadab traktezradzokajenawo nlżliwiłakonserwatywmąniaPFS.Anaoizau ęocen adinałaiz elinzcczego sunitubiny i nawowzmocniłaanalizępierwotką,wykozującHRwynoszący0,507(9tadod5%CI: 0,350 – 0,733), p = 0,000193.Główne oedaniedbtyczącepNETprzarwano zgodnie z zaleceniem koezajsineiżlejinm .sd nomoitorainaw el,wók a onnktukońcowegoopartouaopgenwółgęnecocenie badacyz - ćezynnikimogływpłynąanaoccnędziałaniaob cznicelzego.

W celu wykluczenia błędu systematycznego w dokonywanej przez badaczy ocenie PFS, przepwaor zonod oęnec BICR aawbadańobrkzowych,którópotwierdziłainywoceny penozdaworpezr yalustrujeTabelirzoc,pzcadabze .4

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia pNET w badaniu III fazy

Parametr skuteczności	Sunitynib (N = 86)	Placebo (N = 85)	Współczynnik ryzyka (95% CI)	Wartość p
Przeżycie wolne od progresji choroby [mediana, miesiące (95% CI)] na podstawie oceny badacza	11,4 (7,4, 19,8)	5,5 (3,6, 7,4)	0,418 (0,263, 0,662)	0,0001a
Przeżycie wolne od progresji choroby [mediana, miesiące (95% CI)] na podstawie pochodnej oceny odpowiedzi na leczenie opartej na zastosowaniu kryteriów RECIST w pomiarach wielkości nowotworów wykonywanych przez badaczy	12,6 (7,4, 16,9)	5,4 (3,5, 6,0)	0,401 (0,252, 0,640)	0,000066a
Przeżycie wolne od progresji choroby [mediana, miesiące (95% CI)] na podstawie zaślepionej niezależnej centralnej oceny nowotworu	12,6 (11,1, 20,6)	5,8 (3,8, 7,2)	0,315 (0,181, 0,546)	0,000015a
Przeżycie całkowite [5 lat kontroli] [mediana, miesiące (95% CI)]	38,6 (25,6, 56,4)	29,1 (16,4, 36,8)	0,730 (0,504, 1,057)	0,0940a
Odsetek obiektywnych odpowiedzi [%, (95% CI)]	9,3 (3,2, 15,4)		NA	0,0066b

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval); N = liczba pacjentów; NA = nie dotyczy ; pNET

= nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST = kryteria oceny odpowiedzi u pacjentów z guzami litymi .ang( response evaluation criteria ni solid tumours) a Dwustronny test log- rank bez stratyfikacji b Dokładny test Fishera

Dane na temat OS nie były wystarczająco dojrzałe w momencie zamknięcia badania {20,6 miesiąca

(95% CI: 20,6,NR[nieosiągniętowartości]) w przypadkugrupysunitynibu, w porównaniudoNR (95% CI: 15,5, NR) dla grupy placebo,HR: 0,409(95%CI:0,187,0,894),wartość p = 0,0204}. Odnotowano 9 zgonów w grupie leczonej sunitynibem i 21 w grupie placebo.

W momencie stwierdzenia progresji choroby dane pacjentów odkodowano i pacjentom, którzy onbecalpilawymyzrdozoodpętsopatawonopor usnityniub w ndorębym, omycądębuinadabmytrawt nbrzedł.ainadaiogeużpdezrpopmeine W wukiny eoprzedwczesng dbwrezrpniaaaeaniadan ejonawodpkdowó,toncoaphcyłatsoz a onsunitynibupdpętsodooawonporpazmytmotnejca w odrębnym, abymbrdaniutędącymawto pnużeniemdoprzedniegobadałia.Łącznie59spośezrpród85 nacjeótpw ,%)496( z rplaceboypug aiłodootwsrtegobadaniasunztynibuprze otąpywspieniu puinawodokdobulyborohcijsergor dęodczaszamkniciabapani.a poobsewewrSanOo 5 hcaalt w mpzłdużorney bdaa uin yąRwynoszHcoałzakyw ,0370 %59( C:I 4,05,0 ,1057).

Ocena za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and

,tormbtzlan)oaywfQeclaltnaaćeiLklguałaażutoCósnigioeennyjakśreżfcQyianeTaeofaroi ezzazzinsmwąeaatn rwrazdoioa 5 knnfeydncsymujwanóozhoefncooai(izparlłcnc,z, ,paazconwz nnoaelmcoaj i cpłasn)zoe błyy nyueratzm u csebtnpewzcnnmajnólcoyhuiyiet w wpiraoónnu z rpguą ąaeozpwajyzccttmpcergin,ajnóoryuhylcbpzorncoyhc oabhiayzacojwwcdiłnah enaohąyipżdnc.

Przeprowadzono międzynarodowe, wieloośrodkowe, jednoramienne badanie otwarte IV fazy, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z postępującą,

, zaawansowaną/przerzutową,wysokozróżnicowaną i nieoperacyjnąpostacią pNET.

Sunitynib podawano doustnie w dawce 37,5 mg raz na dobę w sposób ciągły 106 pacjentom (61 pacjentom w śeiewczerniejnicleczonejkoho i njectom45pa w rmieotrzyoującejkcoh uinstynib jako czlie)lekjot.ezneoengruu

Mediana PFS oceniana przez badacza wynosiła 13,2 miesiąca zarówno w populacji ogólnej (95% CI: 10,9;7),61 akj i w kiecroho lCejnieneczonej(95%iI:7,4;1śezcw6,8).

Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania sunitynibu u pacjentów pediatrycznych są ograniczone (patrz punkt 4.2).

Przeprowadzono badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie z udziałem 35 pacjentów, w tym 30pacjentów z populacjidzieci i młodzieży(wwiekuod 3 do17lat) i5 zacjeótwnp rypug mhcydoł boós łychrosod (w ukeiw do o18d 12 lat) z unitymioporlimazgymina lecze.ein U pnościpacjentówpierwotnierozsoznazoguzamózgu.więk drtoksycoaiKzność yipnałagbkcałninraodoajowzninaicssąąecaawewawaein,ionśypęaoezmwabęzdmetkrpowilćorz dhabtsmnceauaai w lcweu znajkóunaylceipcetw z cneeąwzśijzs kąpcesoyjz teiiajapnlantrpeoecne rsooeoyawsoiczkin(tmtswnetyadk laatynnrcki) lbu patręrdoeai,i aoełksmózęewtrjaigbjo ce.sre Na drugim etapie badania, w którym uwzględniono pacjentów wcześniej poddawanych leczeniu ctszroawraśijobikidsbaóentodżnzzwnosninąnupzcwoowrmw,enkeecynkwyyaytpeikritkyzoc,uiyie 2 łyb ogólnie tolerowany przez pacjentów i możliwy dokontrolowaniaklinicznie w dawce 15 mg/m pc. dobowo (MTD) według schematu 4/2. U żadnego z pacjentów nie osiągnięto całkowitej ani cconawowresboazydborohięojczzęściowejolwapiedzi.Stabi u 6 .npacjetów()%71 W przdypaku jednego jcentaap z mptworempodścieliskowywprzewoduookarmowegoprzyjmującegoondawkę 2 pc. nie odnotowano korzyści z leczenia. Zaobserwowane działania niepożądane były na 15 g/mm żdhcycąjupętsywhcynaoąopeinńałaizdoogółpddobne u cporosłyc(órthpdawztneja punkt ).4.8

Przeprowadzono też otwarte badanie II fazy z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób z uorosłycdh(wwiek od18 1)tal9 z bHGulG .imiazcłókcewyś einadaB to zoaoołatkzsńczone momencie planowanej analizy okresowej z powodu niemożności kontrolowania choroby. Mediana w SFP w grupiepacjentów z GGH wyniosła2,3 miesiąca, aw grupiepacjentów z wyściółczakiem miesiąca. Mediana OS w grupie pacjentów z HGG wyniosła 5,1 miesiąca, natomiast w grupie 2,7 pacjentów z wyściółczakiem 12,3 miesiąca. Najczęstszymi (≥10%) zgłoszonymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem u pacjentów w obugrupachłącznie były: obniżonaliczba neutrofili[u 6 pacjentów (20,7%)]orazkrwotok śródczaszkowy [u 3 pacjentów(10,3%)] (patrzpunkt 4.8).

Dane pochodzące z badania I/II fazy dotyczącego doustnego stosowania sunitynibu u 6 pacjentów populacji dzieci i młodzieży z GIST w wieku od 13 do 16 lat, którzy otrzymywali sunitynib z schemacie 4/2 w dawkach od 15 mg/m2 pc. na dobę do 30 mg/m2 pc. na dobę, oraz dostępne w hoenadenawokilbuwótnejcaop02doecązdopc(p z iaceizijdcplupo i yżmłodzie cdbulłomyh bosó łoroshcyd z G)TSI yały,zakw meeniesunitynibecspowodowałożzel tsizacjęlabi cbyoroh u18 z 62 óc9,2%,w6ntej(ap) u nezononiepowodzenieleczeriaimatynibdmlubktórychstwie ojeg teinroleancję de novo lub po zabiegu operacyjnym (16 pacjentów z chorobąstabilną z )12 albo pacjentów pacjentów z chorobą stabilną z 5). W badaniu fazy 1/2 obserwowano stabilizację choroby u 3 z 6 (2 nacjetówp oyogresjęchprobroraz ieżnwór u 3 z 6 pntówacje clentotrzymałjecap1(zenie rtoodizaeeawonnawu 1 ctleczenieuzupełniająae[adiuwanłowe]pacjentmyzrto initamibem). W omawianym badaniu I/II fazy u 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnianasilenia (zdarzenia o 3.stopniu nasilenia:hipofosfatemia,neutropenia i małopłytkowość, zżzycdyermkap z ihnc ąptsywołi u 1 eiazneutroponraatnpacje .4o spileniastoaniun – u 1 cap jenta. Ponadto w juikacbachpl aortowanopr ddępującesziałanianiepożątanena .3 ntsiapo sianlenia związane z rsm,któiewyetąpiłylek u 5 mentów:zjęczeniepac zdabur,eniażołązkowo(2) - lejitowe eącznił z egunkąib (,2) zurbeniaaz netologiczmałącznieeh z ąniema (2), zcleniepęaheparzyka żółci,)1(ogewo potarczycy(1),zaśaleniebłćnyśluzoweonnyzcdanj (1).

Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji (PK) oraz analizę farmakokinetyczno kcrmanązaiamfodyn P)DP/K( w kapolacjirtseeiserkaz onfarmakki yeikt oraz óhnłgycw punktów hońcowychwkymaganyc pidwtsńezceazebynecoo i acasunitynibuskutecznwosotsiiśon u iceizd młodzieży z GIST (w wieku od 6 do 17 lat). Analiza została oparta na danych zebranych od dorosłych i wacjeópnt z lubguzamiTSIG iiltym zddoiecizaro i oieżymłdz z Ntlitymi.mapodsiawieaazugnaliz modelowania nie wydaje się, aby młody wiek pacjentów oraz drobniejsza budowa ciała wpływały eregatywnienannakcjeorumgiza w ticśonzuezskceiserka i nitynibusanijcyzopskeawtsńezceipzeb osoczu. Nie stwierdzono, aby na stosunek korzyści do ryzyka sunitynibu negatywnie wpływały w młody wieklubdrobniejszabudowaciała tacjenpów.Naten głosuneksłówniewptywaekspozycjana tne ekl w ozu.cso

EMA uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sunitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i ołdzieżym w ogzeniurakanerkowokemórkowecol lbu izamiednarckki nerkowej wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka (z lezobzcymtsa n,oge akar niegonerktrsaiezd i ugrabdoidalneoonerki)rnowotw (nktupzrtap 4.2).

EMA uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sunitynibu we wszystkich podgrupach populacji idziec i dżyeizołm w wanoiotworówneuroendokrynnychżołądku,jelitlnezce i trz zstki(u ływączeniem oodołpakaiwrenwbegieaomotsal,unlgnagor i nggoenołhcomorhcazu a.)2.4tknupzrtap()yzcrendn

5.2 Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu oceniono w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników i 266 pacjentów z guzamilitymi.Właściwościfarmakokinetycznebyłypodobnewe puwótnejwcaphcajcaltsophczynadabhciyks z iiguzamiltym i u towordzchycohników.

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (A UC) i C max zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Podczas kilkakrotnego podania w ciąg u doby obineżętsgejmęisaazsykęiusunitynieulegwmzkulacji,przycz 3 – 4 - nietork, a eożgejineęts esęisazskęiwzutilobatamogennyzcwogtwpodoe 7 – 01 - eikrotnn.Seęeitż nbuniustyi i jego nytilobatemogeupcznoogewowatsd w aastanierównowegizostęingąisoejt w 0dd41od.no1ugąici Do14. uyiałącznestężenieosoczowesunitnnibd i ngetpodsoawoweyoczgneegomjtabolituwynosi 62,9 – 101 ng/ml,cojestdocelowymstężeniemprzewidywanymnapodstawiedanych z badań in vitro, prowadzącym do przedklinicznychjakostężeniehamującefosforylacjęreceptorów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za ainamyzrtaz i uweniawzrostsguzóz(lub)zmjein 23%do 37%całkowitej ekspozycji btlek.Nieonserwujesięistoanychzmianfarmakokinetyki dozalroboeaaonlyonebaoikuuzcuakeaiotnswgtpddbwignlaetucptytpsniwkgkgoemnujeosoil ciągu doby, lub w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania. w

Wchłanianie Po podaniu doustnym sunitynibu C stwierdza się na ogół po upływie 6–12 godzin (t - czas od max max żmeanlaodiiakoiygctang).pdnoaosąnęisęaseim

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną sunitynibu.

Dystrybucja W badaniach in vitro stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z ludzkimi białkami osocza wynosił odpowiednio 95% i 90% niezależnie od stężenia. Pozorna objętość yibtrcsdjyu V( d) w przypadku sunitynibu była znaczna – 2230 l, co wskazuje na penetrację leku do tea.knk

Interakcje metaboliczne Obliczone in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 54CP1/Y(2DA16,CCYPPYP2,2CY99P,2CACPAY,26CPB,Y28CPC,Y21,Y26CPE,Y3CC CYP4A9/11) wskazują na to, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie i przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych ine zyepznyretezm.

Metabolizm Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, izoformę CYP, która katalizuje weutilobatemogennazcogenółgainawatswopęrjkyc bzetylosunityniude ogdopaljeceąg dalszemu metabolizmowi katalizowanemu przez ten sam izoenzym.

Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, żsniewopeatężeni uubinytins w nyczmialie(patrzpunkteosocueżomuz i4.44.5).

Eliminacja Substancja czynna jest wydalana głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% eodanpjdawki w zeenmienionijpicatso i inów.Sunitytiblmetabo i wtasowyczynnymetadopogejbolit wzybygłówyymirikynałwyimnwimakzą w uuzomc,ozcos i oazoindeiwopdocąjadaiwopd,elak 91,5%,86,4% i aśioaktywnodci7r%8,3 w ómhprybkach.Pozostałecetabolityzonarbezstały tkdenzifaiyowen w com uz i w rnaogółniebyływykkywanekale,jedna w uzosoc. ktCoalyłiwkirens L(ekupopołisonyw)C/dalFmyntsuoduin 43 – 26 .h/l omokintohcomywordzmyntsuduinadopoP isbinytinusauołwrtakópner i yiabolitudietylowegowynostłemogennzcogewowatsdopogej pod ooniookdłowie 04 – dgzin60o i 80 – 0odzin.g11

Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami BCRP W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do hu.ękrómokazopytactsbóscycątwansporterjrrzynnieusuwa W in8eezconwbóns61810Aur3ada podawanie z ósnibem,kttryjeytinhibitoremifeg ,BPRC ien pałowyłw w isklónicznieibtosopstnyna iartośwc C max i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu (patrz punkt 4.5). Było to iadaneb odoeśrolkowe,iw wtrte,oa I/II ay,zf mające an clue ocenę ińzeczepstwaeb i oerancji,tl satulenie twksyubinytimalnejmolerowanejdawkiorazaktaonościprzeciwnowytworowejsun w rajokszeniu gefitynibem u pacjentów z MRCC. Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry z ytarmakokineubinitfyeegfnzc p(ogenawado w bodawcedojwe 250 mg) i egsnitynibouunawadop[ dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7) w schemacie w tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy] w okresach jednoczesnego podawania. Zmiany wartości 4 earamtprów nukinetyczkychsonitynibunieamraf yłby nenieistotneaniizinickl ywzakswałyna ęzezkandej,hcywokelyodiwystępowaniejakicmkhlwiekinterakcji uowglnosszędwotkanu mąał ókiczbN(linadaębawiuntsezc =7 + )4 i dąumiarkowandoużejzćśonneim ąsobnicoz w rzakeesi parametrów chkinetykznycouzyskanefamra w ntdiuwynikidoayczącetaymb aokinetyckamrfznych edawoterpretniyinterakcjimiężcylekowyzhnal ć z nąi.cośżortso

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę. Całkowity mpływnaowrganiz iusuntynib epogonad w bnawcejyłpodobnypojedydcze u jcpawótne z aogłdnymi ynainpots(ybortąwicśoonzcimainezraubumiarkuwlnymizab A i B liwedłaugjkiscyakf Chlida - uhgP) w porównaniu z pacjentami z prawidłowączynnościąwątroby. Nie przeprowadzonobadań zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C z lsadlihwedługkCifyaikacj - P.)hgu

Z badań u pacjentów z nowotworami wykluczono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT ąązekcrracpjaz o p5,2dano x aięgórcnągrn m,yron bul o opnad5,0 x nręnormgióacgąnry,gdy ewiększzeni aęisołząiwto z mowątroby.diatuzrezrp

Zaburzenia czynności nerek Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest snrcLC(ynenytaerku)uizrilkdoynoinżela w żńocenianymzakresiestęe 2(4 – 734 n.l/mim) aEjcyzopsk woólnstagouoojr op pjezcnydejo ecdaw unibytiuns byał nbaodop u wójtncepa z ęicżkimi zabezurniami ineckozerycnnś CrcL( < 03 )nim/lm i u jpacentów z cośdiąnerekłowączyniwarpn rcLC( > 08 ml/min). Mimo, iżsunitynib i yegogłównymetabolitniebj nyelimiłowaneprzez ehmodializę u pacjentów ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla z głównego ubolitamet w ównaniurop z nejtamipac z zśdłowącwynnoiciąpar nerek.

Masa ciała, sprawność fizyczna Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma coniekzności ktniadawwipocząakowejdosotso w ożiodmasyciałazalecnś i arioizyncwfpsścznej u)rntGaoo(CijnietoaykrCa.oasozOącEelizsGonoepngEnaOworpcparutesvomceie

Płeć Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniudo mężczyzn: różnica ta niewymagajednakdostosowywaniadawki początkowej.

Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone (patrz punkt 4.2). Analizy hlhcyłsoroddohcynarbefarmakokinetykipopuzacjizbiorczychdanyc acjentówp z SGTI i guzami odtrmeiliayzoidzic i łyżeizdom z catałyzakońozone.Przeprowsdzonoanzimytilimazugalizy krokogew o saowaniazmiepnychkowariancji(ang.etenldsecovariwtemoiellinganalyses)dom w celu wocenywpływmuoieuraizkuorzar wcijetiokłac(ała iamasycał neż)ałaici,hczreiwopbulinwórkaj mrenzcytenikokamrarfyinnychzmiennychkowaratncjinaistotnepaiae dl a tisunbiuyn grooazje cdórśopS.utilobatemogennyz cmnnyahiezhcynanalizow ząnychzawi z mwiekie i ,ałaicmeraimzor cąwiekznaczłowpłyaw na npozyor rlkiens m:ićsunitynśibu(zależno wzmłodsyike paacjent es.)snerilkynrozopyzijinmmyt,ogenzcyrtaped W ydobnpsposóbo ainacwzreicopiałhznacząco wpływanała ż:klirensczynnegometabolitu(zalennośćyimmniejszapowierzchniaciałrozopa, tym oeynroizpmnzyjs sl.k)neri

Ponadto na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych azysknychu z 3 hoinicznyckprzeprlwadzonychbńada z ułmdzieciedzia i oeżyimłzd w weikuod 6 do 11lat i od12do17lat (2 badaniakliniczne rrzeppowadzone z ddziałemuzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 zbanieklinicaned z meiałezzdidciu i dyłzieżom z GIST) wjścioyew pole ihoerzcwnipciała body surface area) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens Bd,ASo(ang. sunitubiny i ajnnegometabolitu.Opierającsięnzninieyszejanalizie,jegoc weujeiprdz sęi,że po 2 pc. na dobę (zakres BSA: 1,10–1,87 m2) u dzieci i młodzieży uzyska odanip u oiło20dawkok m/gm niropęiswnybęnytinuwsaaókcyzopsjeąnl i jynnyzcoge tmetaboli w u,zcoso ajk u hdorosłyc pacjentów z ywczonlchdaeką50mgGITS an dUwługschematu4/2(AeCdobę 2g*h33n1/ml). badaniach pediatrycznych, dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m2 pc. (bazując na MTD W jstalenou w niufazyadab I z sacjąekal i,patrzkwad knput tk5óra,)1. u antówejcp z lacjidupopzieci młodzieży z GIST została zwiększona do 22 mg/m2 pc., a następnie do 30 mg/m2 pc. (tak aby i przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę) bazując na indywidualnym nie ceeindogzń,jecęiwoC.atzneotapijcnarbezpiecejlstwie/ z lwiimyworutaretoimynadimynaokilbup pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z GIST, obliczona dawka początkowa, która mieściła się u zakresie od 16,6 mg/m2 pc. do 36 mg/m2 pc., uległa zwiększeniu do 40,4 mg/m2 pc. w przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę). (nie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwających do 9 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp

:diaoswzłóoesimrlrknnmyayadk,etwwkepiryzdc,odtwwmnrąanóepda,ązptspwoaew(onśoiżuro biegunki u małp), nadnercza (przekrwienie kory i (lub) krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zmniejszenie i mzógssepknoczlbitoekikuoykr i ziknaktkina nrlimfoidalejgyasicynoizdelś, i łccynno,hwhółzęw) eaęęrcwckaltyowdzrdarrhząwićuigujmkhklsntzyzencyzśtzik(erncaoóepcez z ramtwicą cehoyczndjpy agślinianki(przerostgronek),st)wy(z,rubieniepłytkiwzrostu),mkerómokacica a(izn)k i óyiki(zmniWjszonywzrostpęcherzykjwz.en)ystkiewsnikiuzyskanoja cyistpoztnyrh nnlceiziik .tchstężeniaosoczowegosunitynibumDodaakowedziałaniapozio wduubsertkoorpowane w innych badaniachobejmowały:wydłużenieodstępuQTc,zmniejszenieLVEF, zanikkanalików ojhdyąrwc, rzkomósekmetangiumrorzo w rt,kcwohokanerk z koupooarmowegdprwez i dojamy t,uesjn i dyrostkomórekpłataprzedniegoprzwsazki.eUężasia,żezmianypr w cibyemacębi(orzanik nłboy śluzowej) i iaytkiwzrostowejkości(zgrubpenienasłdkostnychlubdysplazjachrząstki)są wnizząae z łfaniemaarmizd bngicznymsunityoilu.Większośćoak z hzmianbyłaodwracacytlnapo upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia.

Genotoksyczność Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano zarówno in vitro, jak i in vivo. Sunitynib nie wicynnegwtumichśaocyśałwławyzak w anbadaniachhabakteric z jiastosowanzicawytkame Scwaaklouboyenrcsanęniiroeiuta.rezeiltyzhnbsrbajiciądukzałrtuuptnzrtmbejrwznc in vitro. Obserwowano poliploidię cohaooncrmsmlyh w flacowitiwcdjhizyokubooewhdkrclm in vitro, zarówno wnobleoaccehoa(izoebarjcrmsmle)r w ludzkichlimfocytachkrwiobwodowej przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. Sunitynib nie wykazywał działania w in vivo. Nie oceniano jego podstawowego czynnego otknagelsoeng w szczurzymszpikukostnym ąeetciccaoonośeoukmeajosn.mtbltpdeptnjlgntkyzoi

Działanie rakotwórcze W trwającym 1 miesiąc badaniu określającym zakres wielkości dawek podawanych doustnie (0, 10, 25,75 lub200mg/kgmc. na dobę) w sposób yiągłc u myszy cransgenitznychrasH2,rak i rozrost rwgBennururółozc ’ a w ęnwanoprzynajwiwkszejbadaoejdawceresboycintsanuwd (200 mg/kg mc. na dobę).

Trwające 6 miesięcy badanie rakotwórczości, po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 ozzmniejs5[gk/gmn0]eod mc. an ,)ębod a.ransgenicznychrasH2thcazsymanonozdworpezrp sodczPa soowaniats aekdw ≥ 52 k/ggm mc. na ębod po1 iseąculubim 6 esiącachlecimzenia ozkspaejc(y ,73≥ kwszaniżrazyię CUA u oawttrzymującychzalecónądawkędonejcapbową) wyobserwpoanikodpazr daarkąłożak i wśczęstośćnystępowaniazłoąliwegoozskęiwz,ycintsanuwd łródbośniaka ooegśnkrwion w tel i )bul( pzjibłonyśluzowejżołalrepihądka.

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę), eodawpina ytnibuinus w 82 - wychcyklach,oind ooychnastępówałatrpk 7 - iadwno rzperwa, grózuaktesdoeinewhcyznnołłhcomowpowodohocazwięks i urozrtso ridazen eznaydnrc u ósamcw ozczupswór iunadop 3 mg/kg mc. na dbęo ezzrp 1> kkpozycjasro(e ≥ 7,8 ayzr kanzsęiwiżAUC pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy u wdstącwpyiepoła ≥ 1 gm/kg .mc na ębod u wirzsamucószc i cpodawe 3 cggk./mm na dobę samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po u dawce 3 mg/kgmc. na dobę u cdmcówszczurów,sostanowiłooapowiednio ≥ 0,9,7, 8 i 7,8razy onUAżizęjcCyepskwąziskę u czecanądawkędobową.Niepacjentóazhcyąjumylrtow onolatsu znaczenia bwziouserwodanychdlal u gcanstenicznyzhrasH2srmy i srównowotuzczworów badaniach nad rakotwórczością sunitynibu. w

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono wpływu produktu na płodność akic.Jednasamcmwulóbs w bhcainada ticśonzcysko nipopodaniuwelokrotmy odzhcynrepzaworp an szczuhcar i ephobserwowanooddziaływanialekunacłodnośćsamicmałp w iptatsocarezji nanaimz,hcytłóżkełęaiciecndorywz,wókyzrpehi izsamainezsjeznmiyybcroałcamjewozulśyno yacicm i jjnikówa tiyklinicznieistornychpozzomachekspozycjiukładpowej. U szczurów obserwowano wpływ leku na płodność samców w postaci zaniku kanalików jąder, ymniezszenjialiczb ielpmnków w hjnaądcazr i mz onikoloiduciiejszeniaśl w urgeibęrboczołu krokowego i erzykówhcęp eonychprzypoziomachekspozycjinsoczowejnasi yrwiększyza52chniż ioewojonarażenrtógelnous u l.izdu

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się istotnym zmniejszeniem liczby żywych rłtartumetsorzw,ijcprosóedąbzociląnozskęiwzp,w ożąiżypozagniekdżenacdrazui i cłkowitąutratąa miotów u 8 z seamicciężarnychprzypoziomach8tężsnialeku2 w yhczu5,5razooęwkszysciniż uoarażennwojoritesnleógo u l.izdu U kjsamicciężarnychkrólikócicamysamaycuderw i ybzcil żywycałybwódołph jsększeniemliczbyresorpcwi,wzroitemliczbyutratcizezanaząiwzążypo zegnikżdżeazniuaarod i wiotówcałkmątartuątio u 4 z 6 ansamicciężr mrtęphcyhcasoizopyzżenia leku w osoczu 3 razywiększychniżnarażenieogólnoustrojowe u ludzi. Stosowanie sunitynibu szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zmian u rozwo,hcywoj yaychnazwiększonejczęstościwąstępowcniawadrozwojowychszkijagelopeletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i (lub) lędźwhcywoi i iuanychprzypoziomachstężenoalekwobserw w zousoc 5,5 zwszyęikyar chniż uoarażennwojoritesnelógo u l.izdu U ywolegałnazwiększeniujópzoranukelwłpwwókilórk częstości ocowaniaręzszpzepuwargitsyw oezipmachstężynialekuzpor w szoouc w zlibyrpżeniu zmynawowresbomomioaodphcycąjodaiwop w hkwarunkachcliniczny u ul zsziorazrzdzocigrawupe i rozszczepupodniebieniaprzypoziomachstężenialeku w osoczu2,7razywiększychniż narażenie trewojoogolnóus u l.izdu

Sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę) był oceniany w prenatalnym i postnatalnym badaniu tozwojawosrotmpu u mzzurów.Przyrostmasyciałazatkibyłcmniejszonypodczasshcynrażęicciąży laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do i pacjentów dawki 3 mg/kg mc. na ębod eszacowana(kspozycja ≥ 2,3 razy więks zaniżAUC u okresie o.)ąwobodękwadąnacelazhcycąjumyzrt łoowanomnresboawtsmotwpaZaicysameinezsjei w mg/kg mc. na dobę. ndsreipdomeiiptiwarsdoeez i oiepoodswadopisrecpduineiwat 3 obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona Nei zkspojeacy ≥ 9,0 yzar kCniżAUawzsęi u ocówntrzymującychzaletanądawkędobejcapową).