Sylvant

SYLVANT 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka do jednorazowego użytku zawiera 100 mg siltuksymabu, proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Po odtworzeniu roztwór zawiera 20 mg siltuksymabu w 1 ml.

SYLVANT 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka do jednorazowego użytku zawiera 400 mg siltuksymabu, proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Po odtworzeniu roztwór zawiera 20 mg siltuksymabu w 1 ml.

Siltuksymab to chimeryczna (ludzko-mysia) immunoglobulina G1κ (IgG1κ) przeciwciało monoklonalne, wytwarzane za pomocą technologii rekombinacji DNA w linii komórkowej z jajników chomika chińskiego (CHO).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Produkt jest liofilizowanym białym proszkiem.

Produkt SYLVANT jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wieloogniskową chorobą Castleman’a (ang. multicentric Castleman's disease, MCD) niezakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) ani ludzkim wirusem opryszczki-8 (HHV-8).

Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez fachowy personel medyczny w warunkach odpowiedniego nadzoru medycznego.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 11 mg/kg siltuksymabu podawana we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę co 3 tygodnie aż do niepowodzenia leczenia.

Kryteria leczenia Należy wykonywać badania hematologiczne przed podaniem każdej dawki produktu SYLVANT przez pierwsze 12 miesięcy a następnie co trzeci cykl. Przed podaniem infuzji, należy rozważyć opóźnienie podania dawki, jeśli nie są spełnione kryteria wymienione w Tabeli 1. Nie zaleca się zmniejszania dawki.

Tabela 1: Kryteria terapii
Parametr laboratoryjny	Wymagania przed pierwszym podaniem produktu SYLVANT	Kryteria wznowienia leczenia
Całkowita liczba neutrofilów	≥ 1,0 x 109/l	≥ 1,0 x 109/l
Liczba płytek	≥ 75 x10V/l	≥ 50 x10V/l
Hemoglobinaa	< 170 g/l(10,6 mmol/l)	< 170 g/l(10,6 mmol/l)
a Produkt SYLVANT może zwiększać stężenie hemoglobiny u pacjentów z MCD

Leczenie produktem SYLVANT powinno być wstrzymane, jeśli pacjent ma ciężkie zakażenie lub jakiekolwiek toksyczne działanie niehematologiczne i może być wznowione w tej samej dawce po wyleczeniu.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z infuzją, anafilaksja, ciężka reakcja alergiczna lub zespół uwalniania cytokin związany z infuzją, należy przerwać dalsze podawanie produktu SYLVANT. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego, jeśli wystąpi opóźnienie większe niż 2 dawki z powodu toksyczności związanej z leczeniem w ciągu pierwszych 48 tygodni.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono w badaniach klinicznych większych różnic w farmakokinetyce (PK) lub w profilu bezpieczeństwa. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie przeprowadzano oficjalnych badań oceniających farmakokinetykę siltuksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności siltuksymabu u dzieci w wieku do 17 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Siltuksymab musi być podawany we wlewie dożylnym. Instrukcja dotycząca odtworzenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu leczniczego.

Jednocześnie występujące ciężkie zakażenia Zakażenia, w tym miejscowe, należy wyleczyć przed zastosowaniem produktu SYLVANT. W trakcie badań klinicznych stwierdzano ciężkie zakażenia, w tym zapalenie płuc i posocznicę (patrz punkt 4.8).

W badaniu klinicznym stwierdzano hipoglobulinemię u 4 do 11,3% pacjentów.

U 4 do 11% pacjentów w badaniu MCD (Badanie 1) stwierdzano zmniejszenie poniżej normy stężeń IgG, IgA lub IgM.

Ze wszystkich badań klinicznych produktu SYLVANT wykluczano pacjentów z istotnymi klinicznie zakażeniami, w tym z dodatnim wynikiem testu na antygen powierzchniowy WZW B. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim zgłoszono dwa przypadki reaktywacji WZW B podczas podawania produktu SYLVANT jednocześnie z dużą dawką deksametazonu oraz bortezomibem, melfalanem i prednizonem.

Produkt SYLVANT może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego stanu zapalnego w tym hamowanie gorączki i białek ostrej fazy, takich jak białko C-reaktywne (CRP). Dlatego w celu wykrycia ciężkich zakażeń należy dokładnie obserwować pacjentów otrzymujących leczenie.

Szczepienia Nie należy podawać żywych, atentuowanych szczepionek jednocześnie lub w okresie 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania produktu SYLVANT, gdyż bezpieczeństwo kliniczne nie zostało ustalone.

Parametry lipidowe U pacjentów leczonych produktem SYLVANT stwierdzano zwiększenie stężeń (parametrów lipidowych) trójglicerydów i cholesterolu (patrz punkt 4.8). Z pacjentami należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość Podczas dożylnej infuzji produktu SYLVANT, łagodne i umiarkowane reakcje związane z infuzją można złagodzić zmniejszając szybkość wlewu lub go zatrzymując. Po ustąpieniu reakcji można rozważyć wznowienie infuzji z mniejszą prędkością oraz podawanie leków przeciwhistaminowych, paracetamolu i kortykosteroidów. U pacjentów, którzy nie tolerują infuzji mimo podjętych w/w działań, produkt SYLVANT należy odstawić. Podczas lub po infuzji, leczenie należy zakończyć u pacjentów, którzy mają ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas infuzji (np. anafilaksja). Postępowanie z ciężkimi reakcjami związanymi z infuzją powinno być zależne od objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji. Odpowiedni personel i produkty lecznicze muszą być dostępne w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.8).

Nowotwory złośliwe Produkty lecznicze wpływające na układ immunologiczy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Na podstawie ograniczonych doświadczeń z siltuksymabem aktualne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.

Perforacja przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych siltuksymabu stwierdzano perforację przewodu pokarmowego, jednak nie w badaniach MCD. Należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego. Natychmiast badać pacjentów wykazujących objawy, które mogą być związane lub wskazywać na perforację przewodu pokarmowego.

Zaburzenia czynności wątroby Po leczeniu produktem SYLVANT w badaniach klinicznych zgłaszano przemijające lub okresowe łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych lub innych badań czynnościowych wątroby, takich jak stężenia bilirubiny. Należy obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz i stężeniem bilirubiny podczas leczenia produktem SYLVANT.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

W badaniach przedklinicznych interleukina-6 (IL-6) zmniejszała aktywność cytochromu P450 (CYP450). Wiązanie biologicznie czynnej IL-6 przez siltuksymab może skutkować zwiększeniem metabolizmu substratów CYP450, ponieważ aktywność enzymu CYP450 ulega normalizacji. Dlatego podawanie siltuksymabu z substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym może zmieniać działanie terapeutyczne i toksyczne tych produktów leczniczych z powodu ingerencji w szlaki metaboliczne w CYP450. Po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania siltuksymabu u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze będące substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, zalecana jest obserwacja działania (np. warfaryny) lub badanie stężenia produktu leczniczego (np. cyklosporyny lub teofiliny). Dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego należy w razie potrzeby dostosować. Wpływ siltuksymabu na aktywność CYP450 może się utrzymywać przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Należy również zachować ostrożność, gdy siltuksymab jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4, wtedy kiedy zmniejszenie skuteczności jest niepożądane (np. doustne środki antykoncepcyjne).

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji w tej populacji.

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas i do 3 miesięcy od zakończenia terapii (patrz punkt 4.5).

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania siltuksymabu u kobiet w okresie ciąży. Badania siltuksymabu na zwierzętach nie wykazały działań niepożądanych mających wpływ na ciążę ani na rozwój zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania siltuksymabu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Siltuksymab można podawać kobiecie w ciąży, tylko jeśli korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem.

Jak w przypadku innych przeciwciał należących do immunoglobulin klasy G, siltuksymab przenika przez łożysko, co stwierdzano w badaniach u małp. W związku z tym, niemowlęta matek leczonych siltuksymabem mogą być narażone na większe ryzyko zakażeń i zaleca się ostrożność przy podawaniu żywych szczepionek tym dzieciom (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią Nie wiadomo czy siltuksymab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie siltuksymabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność Nie badano u pacjentów wpływu siltuksymabu na płodność. Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na wpływ siltuksymabu na płodność (patrz punkt 5.3).

Siltuksymab nie ma lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych dotyczących choroby Castleman’a (CD) występującymi u > 20% pacjentów otrzymujących siltuksymab były: zakażenia (w tym infekcje górnych dróg oddechowych), świąd, wysypka, ból stawów i biegunka.

Najcięższym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem siltuksymabu była reakcja anafilaktyczna.

Dane zebrane od wszystkich pacjentów leczonych siltuksymabem w monoterapii (n = 370) tworzą ogólną podstawę oceny bezpieczeństwa. Tabela 2 pokazuje częstości stwierdzonych działań niepożądanych u 87 pacjentów z MCD (Badanie 1, Badanie 2 i Badanie 3) leczonych zalecaną dawką 11 mg/kg co 3 tygodnie (szczegóły przedstawiono w punkcie 5.1).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z MCD leczonych siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tygodnie. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W każdej grupie częstości, działania niepożądane uporządkowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych u pacjentów z MCD leczonych siltuksymabema
Klasyfikacja układów i narządów Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie nosa i gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
bardzo często	Neutropenia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
często	oeakcja anafilaktóczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
bardzo często	Hipertrójglicerydemia, hiperurykemia
często	Hipercholesterolemia
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
bardzo często	Ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia naczyniowe
bardzo często	Nadciśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	Nudności, ból brzu, cwhyamioty, zaparcia, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy, owrzodzenie jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	Wysypka, świąd, wyprysk
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bardzo często	Ból stawów, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
bardzo często:	Zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
bardzo często	Obrzęk zlokalizowany
Badania
bardzo często	Zwiększenie masy ciała
a Wszyscy pacjenci z CD leczeni siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tygodnie [w tym przestawieni pacjenci (N = 87)].

Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość W badaniach klinicznych siltuksymabu reakcja związana z infuzją lub nadwrażliwość występowała u 5,1% (ciężka reakcja u 0,8%) pacjentów leczonych siltuksymabem w monoterapii.

W długoterminowym leczeniu pacjentów z MCD siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tygodnie, reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość występowały z częstością 6,3% (1,3% w przypadku ciężkich reakcji).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono przypadku przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być monitorowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: immunosupresanty, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC11.

Mechanizm działania Siltuksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, które tworzy stabilne kompleksy z wysokim powinowactwem do rozpuszczalnej biologicznie czynnej formy ludzkiej IL-6. Siltuksymab zapobiega wiązaniu się ludzkiej IL-6 z zarówno rozpuszczonymi jak i błonowymi receptorami IL-6 (IL-6R), co hamuje tworzenie się heksamerycznego kompleksu sygnałowego gp130 na powierzchni komórki. Interleukina-6 jest pleiotropową prozapalną cytokiną produkowaną przez wiele rodzajów komórek w tym komórki T i B, limfocyty, monocyty i fibroblasty oraz komórki nowotworów. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych takich jak indukcja wydzielania immunoglobulin, inicjowanie syntezy białek ostrej fazy w wątrobie i stymulowanie proliferacji i różnicowania prekursorów komórek hematopoezy. Nadprodukcja IL-6 w przewlekłych chorobach i nowotworach złośliwych wiąże się niedokrwistością i kacheksją i przypuszczalnie odgrywa kluczową rolę w pobudzaniu proliferacji komórek osocza i ujawnianiu się objawów układowych u pacjentów z CD.

Działanie farmakodynamiczne W warunkach in vitro, siltuksymab hamował zależnie od dawki wzrost zależnej od IL-6 mysiej plazmocytowej linii komórkowej w odpowiedzi na ludzką IL-6. W kulturach komórek ludzkiego nowotworu wątrobowokomórkowego, stymulowanie przez IL-6 wytwarzania surowiczego amyloidu A, białka ostrej fazy było hamowane przez siltuksymab zależnie od dawki. Podobnie, w kulturach komórek ludzkiego chłoniaka B Burkitt’a, wytwarzanie immunoglobuliny M w odpowiedzi na IL-6 było hamowane przez siltuksymab zależnie od dawki.

Biomarkery Zostało udowodnione, że IL-6 stymuluje ekspresję białka ostrej fazy C-reaktywnego (CRP). Mechanizm działania siltuksymabu polega na neutralizacji biologicznej aktywności IL-6, co można mierzyć pośrednio za pomocą supresji CRP. Leczenie siltuksymabem pacjentów z MCD skutkuje szybkim i trwałym zmniejszeniem stężeń CRP w surowicy. Nie należy wykorzystywać pomiarów stężeń IL-6 w surowicy lub osoczu podczas leczenia, jako markera farmakodynamicznego, gdyż kompleksy siltuksymab-zneutralizowane przeciwciało-IL-6 zakłócają aktualne immunologiczne metody oceny ilościowej IL-6.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie 1 Wieloośrodkowe, randomizowane (2:1), podwójnie zaślepione, z kontrolą placebo badanie fazy 2 przeprowadzono w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa siltuksymabu (11 mg/kg co 3 tygodnie) w porównaniu z placebo w skojarzeniu z najlepszą opieką wspomagającą u pacjentów z MCD. Leczenie kontynuowano aż do osiągnięcia niepowodzenia terapii (definiowanego jako progresja choroby na podstawie nasilenia się objawów, radiologicznej progresji lub pogorszenia się wydolności) lub nieakceptowalnych działań toksycznych. W sumie zrandomizowano i włączono do badania 79 pacjentów z objawowym MCD. Mediana wieku wyniosła 47 lat (zakres 20-74) w grupie siltuksymabu i 48 lat (zakres 27-78) w grupie placebo. Więcej mężczyzn włączono do grupy placebo (85% grupa placebo vs. 56% grupa siltuksymabu). Punktacja wydolności ECOG (0/1/2) w punkcie wyjścia wyniosła odpowiednio 42%/45%/13% w grupie siltuksymabu i 39%/62%/0% w grupie placebo. Wyjściowo 55% pacjentów w grupie siltuksymabu i 65% pacjentów w grupie placebo otrzymywało wcześniejsze leczenie układowe MCD a 30% pacjentów w grupie siltuksymabu i 31% w grupie placebo stosowało kortykosteroidy. Podtypy histologiczne były podobne w obu grupach, 33% podtyp naczyniowo-szklisty, 23% podtyp plazmatyczno-komórkowy i 44% podtyp mieszany. Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwałość guza i odpowiedź objawowa, definiowane jako odpowiedź guza oceniana w niezależnym przeglądzie oraz całkowite ustąpienie lub stabilizacja prospektywnie zbieranych objawów MCD, przez co najmniej 18 tygodni przy braku cech niepowodzenia leczenia.

W badaniu 1 wykazano statystycznie znamienną różnicę w niezależnie ocenianej trwałości guza i odsetku odpowiedzi objawowej w grupie siltuksymabu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 34% vs. 0%; 95% CI: 11,1; 54,8; p = 0,0012). Całkowity odsetek odpowiedzi guza oceniono na podstawie zmodyfikowanych kryteriów Cheson’a zarówno w niezależnym przeglądzie jak i ocenie badacza.

Kluczowe wyniki skuteczności z Badania 1 przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Punkty końcowe skuteczności w Badaniu 1
Punkty końcowe skuteczności	siltuksymab +BSC*	Placebo+BSC	wartość pa
Pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności
Trwałość guza iodpowiedź objawowa Eniezależny przeglądF	18/53 (34,0%)	0/26 (0%)	0,0012
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa Eocena badacza)	24/53 (45,3%)	0/26 (0%)	< 0,0001
Najlepsza odpowiedź guza Eniezależny przeglądF	20/53 (37,7%)	1/26 (3,8%)	0,0022
Najlepsza odpowiedź guza Eocena badaczFa	27/53 (50,9%)	0/26 (0%)	< 0,0001
Czas do niepowodzenia leczenia	Nieosiągnięty	134 dni	0,0084; HR 0,418
wwiększenie stężenia hemoglobión> 15 g/l (0,9 mmol/l) w Tygodniu 13./odpowiedź hemoglobiny - w populacji możliwej do oceny	19/31 (61,3%)	0/11 (0%)	0,0002
Czas trwania guza iodpowiedź objawowa (dni) - niezależny przegląd; mediana (min, max)	340 (55; 676)b	N/Ac	N/A
Trwałość pełnej objawowej odpowiedzid	13/53 (24,5%)	0/26 (0%)	0,0037
Czas trwania trwałej pełnej objawowej odpowied⡤ziniFediaan(min, max)	472 (169; 762)e	N/A	N/A

* Najlepsza opieka wspomagająca a Dostosowane do zastosowania kortykosteroidów w czasie randomizacji b W czasie wstępnej analizy dane od 19 z 20 pacjentów z odpowiedzią guza i objawową, zostały ocenzurowane z powodu na trwającą odpowiedź c N/A = “Nie dotyczy”, nie było pacjentów z odpowiedzią w grupie placebo, dlatego, czas trwania nie ma zastosowania d Pełna odpowiedź objawowa zdefiniowana jako 100% redukcja wyjściowej całkowitej punktacji objawów MCD utrzymująca się przez co najmniej 18 tygodni przed niepowodzeniem leczenia e Dane od 11 z13 pacjentów z pełną objawową odpowiedzią, zostały ocenzurowane z powodu na trwającą odpowiedź

Objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z MCD zbierano prospektywnie. Wyliczono całkowitą punktację wszystkich objawów (określaną jako MCD-related Overall Symptom Score), która jest sumą stopni nasilenia (NCI-CTCAE) objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z MCD [ogólne związane z MCD (zmęczenie, złe samopoczucie, nadmierne pocenie się, nocne poty, gorączka, utrata masy ciała, jadłowstręt, ból nowotworowy, duszność i świąd), objawy autoimmunizacji, zastój płynów, neuropatia i zaburzenia skóry]. Wyliczono odsetki zmiany z punktu wyjścia punktacji objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z MCD oraz całkowitej punktacji objawów związanych z MCD w każdym cyklu. Pełną odpowiedź objawową definiowano jako 100% redukcję wyjściowej całkowitej punktacji objawów związanych z MCD utrzymującą się przez co najmniej 18 tygodni przed niepowodzeniem leczenia. Odpowiedź hemoglobiny definiowano jako zmiana z punktu wyjścia o ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) w Tygodniu 13. Stwierdzono istotną statystycznie różnicę (odpowiednio 61,3% vs. 0%; p = 0,0002) w odpowiedzi hemoglobiny w grupie siltuksymabu w porównaniu z grupą placebo.

Analiza podgrup Analizy zarówno pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w różnych podgrupach włączając wiek (< 65 lat i ≥ 65 lat); rasę (biała i nie biała); region (Północna Ameryka, Europa, Bliski wschód i Afryka i Azja z Pacyfikiem); wyjściowe zastosowanie kortykosteroidów (tak lub nie); wcześniejsza terapia (tak lub nie); i histologia MCD (plazmatyczna i mieszana) spójnie wykazały korzyści z leczenia siltuksymabem z wyjątkiem podgrupy z podtypem szklisto-naczyniowym, w której żaden pacjent nie osiągnął zdefiniowanego punktu końcowego. W podgrupie z podtypem szklisto naczyniowym spójnie wykazano wszystkie główne wyniki drugorzędowe na korzyść leczenia siltuksymabem. Wybrane wyniki skuteczności z Badania 1 w podgrupie z podtypem szklisto naczyniowym przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Wybrane wyniki skuteczności z badania 1 w podgrupie z podtypem szklisto naczyniowym
Punkty końcowe skuteczności	Siltuksymab+BSC*	Placebo+BSC	95% CIa
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności
Trwałość guza iodpowiedź objawowa (niezależny przegląd)	0/18 (0%)	0/8 (0%)	(N/A ; N/A)b
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa Eocena badacza)	3/18 (16,7%)	0/8 (0%)	(-25,7; 55,9)
Najlepsza odpowiedź guza (niezależny przegląd)	1/18 (5,6%)	1/8 (12,5%)	(-46,7; 35,3)
Najlepsza odpowiedź guza (ocena badacza)	4/18 (22,2%)	0/8 (0%)	(-20,3; 60,6)
Czas do niepowodzenia leczenia	206 dni	70 dni	(0,17; 1,13)c
Zwiększenie stężenia hemoglobiny> 15 g/l (0,9 mmol/l) w Tygodniu 13/odpowiedź hemoglobiny - w populacji możliwej do oceny	3/7 (42,9%)	0/4 (0%)	(-22,7; 83,7)
Trwałość pełnej objawowej odpowiedzid	3/18 (16,7%)	0/8 (0%)	EJ25,7; 55,9)

• Najlepsza opieka wspomagająca a 95% przedział ufności dla różnicy odsetków b N/A = “Nie dotyczy”, nie było pacjentów z odpowiedzią dlatego 95% CI nie ma zastosowania c 95% przedział ufności dla ilorazu ryzyka d Pełna odpowiedź objawowa zdefiniowana jako 100% redukcja wyjściowej całkowitej punktacji objawów MCD utrzymująca się przez co najmniej 18 tygodni przed niepowodzeniem leczenia

Badanie 2 Oprócz Badania 1, dostępne są dane od pacjentów z CD z jednoramiennego badania fazy 1 (Badanie 2). W tym badaniu 37 pacjentów z CD (35 pacjentów z MCD) leczono siltuksymabem. U 16 pacjentów z MCD leczonych dawką 11 mg/kg co 3 tygodnie, całkowity odsetek odpowiedzi guza w niezależnym przeglądzie wyniósł 43,8% a pełna odpowiedź 6,3%. Wszystkie odpowiedzi guza trwały > 18 tygodni. W tym badaniu, 16 z 35 pacjentów z MCD miało podtyp szklisto-naczyniowy; 31% pacjentów miało odpowiedź radiologiczną na podstawie niezależnego przeglądu a 88% wykazało korzystną odpowiedź kliniczną zdefiniowaną w protokole.

Badanie 3 Otwarte wieloośrodkowe nierandomizowane badanie fazy 2 oceniało bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia siltuksymabem u 60 pacjentów z MCD, którzy byli wcześniej włączeni do Badania 1 (41 pacjentów) lub Badania 2 (19 pacjentów). Mediana czasu leczenia siltuksymabem wyniosła 5,52 lat (zakres: 0,8 do 10,8 lat); ponad 50% pacjentów otrzymywało terapię siltuksymabem przez ≥5 lat. Po medianie 6 lat obserwacji, żaden z 60 pacjentów nie zmarł, natomiast u 58 z 60 pacjentów wykazano utrzymanie kontroli choroby.

Największa sumaryczna dawka w badaniach klinicznych Największa sumaryczna dawka siltuksymabu podawana dotychczas w jakimkolwiek badaniu klinicznym wyniosła 2190 mg (11 mg/kg) na dawkę.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań siltuksymabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w CD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Po pierwszym podaniu siltuksymabu (dawki w zakresie od 0,9 do 15 mg/kg), pole pod krzywą stężenia-czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększało się proporcjonalnie do dawki a klirens (CL) był niezależny od dawki. Po podaniu pojedynczej dawki w zalecanym schemacie (11 mg/kg co 3 tygodnie), klirens wyniósł 3,54 ± 0,44 ml/kg/dobę a okres półtrwania wyniósł 16,3 ± 4,2 dni. Po powtarzanych zalecanych dawkach, klirens siltuksymabu okazał się niezmienny w czasie, a kumulacja układowa była umiarkowana (wskaźnik kumulacji 1,7). Zgodnie z okresem półtrwania po pierwszej dawce, stężenia w osoczu osiągały stan stacjonarny po sześciu infuzjach (z odstępami trzytygodniowymi) ze średnimi stężeniami (± SD) oscylacji wynoszącymi odpowiednio 332 ± 139 i 84 ± 66 mcg/ml.

Immunogenność Jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, istnieje możliwość powstawania przeciwciał skierowanych przeciw lekowi (immunogenność). Immunogenność siltuksymabu badano z zastosowaniem testów EIA (antigen-bridging enzyme immunoassay) oraz testu immunologicznego (ECLIA) opartego na elektrochemiluminescencji (ECL).

W badaniach klinicznych monoterapii i terapii złożonej uzyskano od 432 pacjentów próbki do badań przeciwciał przeciw siltuksymabowi, a od 189 pacjentów zbadano co najmniej jedną próbkę testem ECLIA. Częstość występowania oznaczalnych przeciwciał przeciw siltuksymabowi wyniosła ogólnie 0,9% (4/432) oraz 2,1% (4/189) u pacjentów z co najmniej jedną badaną próbką testem ECLIA. Dalsze analizy immunogenności przeprowadzano we wszystkich dodatnich próbkach od 4 pacjentów z oznaczalnymi przeciwciałami przeciw siltuksymabowi. Żaden z tych pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności u pacjentów, u których wykryto przeciwciała na siltuksymab.

Szczególne grupy pacjentów W badaniu typu „cross-study” dokonano analiz farmakokinetyki w populacji wykorzystując dane od 378 pacjentów z różnymi stanami, którzy otrzymywali siltuksymab w monoterapii w dawkach od 0,9 do 15 mg/kg. W analizach oceniano wpływ działania różnych współzmiennych na farmakokinetykę siltuksymabu.

Klirens siltuksymabu zwiększał się wraz ze zwiększeniem masy ciała; jednakże nie jest wymagane dostosowanie dawki do masy ciała, ponieważ dawkowanie oparte jest na podstawie mg/kg. Następujące czynniki nie miały klinicznego wpływu na klirens siltuksymabu: płeć, wiek i grupa etniczna. Nie badano wpływu statusu przeciwciał przeciw siltuksymabowi, gdyż nie było wystarczającej liczby pacjentów z pozytywnym wynikiem przeciwciał przeciw siltuksymabowi.

Pacjenci w podeszłym wieku W celu oceny wpływu demografii dokonano analizy populacyjnej farmakokinetyki siltuksymabu. Wyniki nie wykazały znaczącej różnicy w farmakokinetyce siltuksymabu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę siltuksymabu. U pacjentów z wyjściowo wyliczonym klirensem kreatyniny wynoszącym 12 ml/min lub więcej, nie stwierdzono znaczącego wpływu na farmakokinetykę siltuksymabu. Do zestawu danych włączono czterech pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 12 do 30 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę siltuksymabu. U pacjentów z wyjściową aktywnością AlaT do 3,7 razy przekraczającą górną granicę normy, wyjściowym stężeniem albumin od 15 do 58 g/l i wyjściowym stężeniem bilirubiny od 1,7 do 42,8 mg/dl nie stwierdzono znaczącego wpływu na farmakokinetykę siltuksymabu.

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania siltuksymabu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzone u młodych małp makakowatych w dawkach 9,2 i 46 mg/kg/tydzień (ponad 22 razy większa ekspozycja niż u pacjentów otrzymujących dawkę 11 mg/kg co 3 tygodnie), nie wykazały żadnych objawów wskazujących na toksyczność siltuksymabu. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od komórek T i redukcję wielkości ośrodków rozmnażania w śledzionie po immunizacji KLH (Keyhole limpet hemocyanin), co uznano za farmakologiczną odpowiedź na hamowanie działania IL-6, nieznaczącą toksykologicznie.

Siltuksymab (w dawkach 9,2 i 46 mg/kg/tydzień) nie działał toksycznie na układ rozrodczy u małp z rodziny makakowatych. U myszy, którym podawano podskórnie przeciwciała monoklonalne przeciwko mysiej IL-6, nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców ani samic.

Badanie wpływu siltuksymabu podawanego dożylnie ciężarnym samicom małp makakowatych (dni ciąży 20 – 118) w dawkach 9,2 i 46 mg/kg/tydzień na rozwój embrionalno-płodowy nie wykazało u matki ani u płodu toksyczności. Siltuksymab podczas ciąży przenikał przez łożysko a stężenia siltuksymabu w osoczu u płodów w 140. dniu ciąży były podobne do stężeń u matek. Badania histopatologiczne tkanek limfoidalnych u płodów ze 140. dnia ciąży nie wykazały nieprawidłowości morfologicznych w rozwoju układu immunologicznego.

Nie przeprowadzano badań działania rakotwórczego siltuksymabu u gryzoni. Dowody z badań siltuksymabu i innych inhibitorów IL-6 wskazują, że potencjał kancerogenny siltuksymabu jest mały. Jednakże są dowody sugerujące, że hamowanie IL-6 może zmniejszać odpowiedź immunologiczną, nadzór immunologiczny i zmniejszać ochronę przed nowotworami. Dlatego nie można całkowicie wykluczyć zwiększonej wrażliwości na pewne nowotwory.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat-80 Sacharoza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 4 lata

Po odtworzeniu i rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 8 godzin przechowywania w temperaturze pokojowej (patrz punkt 6.6).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zużyty tak szybko jak to możliwe, chyba że sposób otwarcia/odtworzenia/rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Za czas i warunki przechowywania odpowiedzialny jest użytkownik, jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

SYLVANT 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 8 ml fiolka ze szkła typu I z elastomerowym zamknięciem i aluminiową plombą ze zrywaną nakrywką zawierająca 100 mg siltuksymabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

SYLVANT 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 30 ml fiolka ze szkła typu I z elastomerowym zamknięciem i aluminiową plombą ze zrywaną nakrywką zawierająca 400 mg siltuksymabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy do jednorazowego użytku.

• Należy stosować technikę aseptyczną.
• Wyliczyć dawkę, niezbędną całkowitą objętość odtworzonego roztworu produktu SYLVANT oraz potrzebną liczbę fiolek. Do przygotowania roztworu zaleca się stosowanie igły 21-G, 1½ calowej (38 mm). Worek infuzyjny (250 ml) musi zawierać glukozę 5% i musi być wykonany z polichlorku winylu (PVC), lub poliolefiny (PO), lub polipropylenu (PP), lub polietylenu (PE). Opcjonalnie można użyć butelki z PE.
• Pozostawić fiolkę do uzyskania temperatury pokojowej (15°C do 25°C) przez około 30 minut. Produkt SYLVANT powinien mieć temperaturę pokojową w trakcie przygotowywania.

Zawartość każdej fiolki 100 ml do jednorazowego użytku powinna być rozpuszczona w 5,2 ml wody do wstrzykiwań by uzyskać roztwór o stężeniu 20 mg/ml.

Zawartość każdej fiolki 400 ml do jednorazowego użytku powinna być rozpuszczona w 20 ml wody do wstrzykiwań by uzyskać roztwór o stężeniu 20 mg/ml.

• Delikatnie zamieszać (NIE WSTRZĄSAĆ ANI NIE MIESZAĆ ZBYT INTENSYWNIE) zawartość fiolek by ułatwić rozpuszczenie się proszku. Nie usuwać zawartości zanim cały proszek nie zostanie całkowicie rozpuszczony. Proszek powinien rozpuścić się w ciągu mniej niż 60 minut. Sprawdzić fiolki pod kątem obecności cząstek i przebarwień przed przygotowaniem dawki. Nie stosować jeśli stwierdzi się widoczne zmętnienie, obce cząstki i (lub) przebarwienie roztworu.
• Rozcieńczyć całą objętość fiolki w 250 ml jałowego roztworu 5% glukozy, usuwając wcześniej z jałowego roztworu 5% glukozy ilość równą objętości fiolki. Tak przygotowany roztwór umieścić w worku do infuzji. Delikatnie wymieszać.
• Tak przygotowany roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 2 godziny przed umieszczeniem w worku infuzyjnym. Infuzja powinna się zakończyć w ciągu 6 godzin od umieszczenia przygotowanego roztworu w worku infuzyjnym. Podać roztwór w czasie dłuższym niż 1 godzina używając zestawu powlekanego PVC, lub poliuretanem (PU) lub PE, zawierającego 0,2-mikronowy filtr z polieterosulfonu (PES). Produkt SYLVANT nie zawiera konserwantów, wiec nie należy przechowywać żadnych niewykorzystanych ilości roztworu w celu ponownego użycia.
• Nie przeprowadzano żadnych badań zgodności fizyczno-biochemicznej by ocenić jednoczesne podawanie produktu SYLVANT z innymi produktami leczniczymi. Nie dokonywać infuzji produktu SYLVANT jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przez ten sam port żylny.
• Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Netherlands B.V. Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk Holandia

8. Numer pozwolenia

SYLVANT 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji EU/1/14/928/001

SYLVANT 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

EU/1/14/928/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 maj 2014 Data przedłużenia pozwolenia: 2 kwietnia 2019

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.