5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: ginekologiczne leki przeciwzakaźne i antyseptyczne (z wyłączeniem skojarzeń z kortykosteroidami), antybiotyki, kod ATC: G 01AA 10.
Mechanizm działania Klindamycyna jest antybiotykiem z grupy linkozamidów, który hamuje syntezę białek bakteryjnych na poziomie rybosomów bakteryjnych. Antybiotyk wiąże się preferencyjnie do podjednostki 50S rybosomu oraz wpływa na proces translacji. Mimo że fosforan klindamycyny jest nieczynny in vitro, szybka hydroliza in vivo przekształca ten związek w przeciwbakteryjnie aktywną klindamycynę.
Podobnie jak większość inhibitorów syntezy białek, klindamycyna wykazuje głównie działanie bakteriostatyczne, a jej skuteczność zależy od długości czasu, w którym stężenie substancji czynnej pozostaje powyżej wartości MIC dla zakażającego drobnoustroju.
Oporność na klindamycynę jest najczęściej spowodowana modyfikacją miejsca docelowego na rybosomie, zazwyczaj poprzez chemiczną modyfikację zasad RNA lub poprzez mutacje punktowe w RNA bądź sporadycznie w białkach. Dla niektórych drobnoustrojów wykazano oporność krzyżową in vitro między linkozamidami, makrolidami i streptograminami B. Wykazano występowanie oporności krzyżowej pomiędzy klindamycyną a linkomycyną.
Wrażliwość in vitro: Klindamycyna działa in vitro na większość szczepów poniższych drobnoustrojów, związanych z występowaniem bakteryjnej waginozy:
Bacteroides spp. Gardnerella vaginalis Mobiluncus spp. Mycoplasma hominis Peptostreptococcus spp.
Nie ustalono standardowej metodologii badania wrażliwości potencjalnych bakteryjnych patogenów pochwy, Gardnerella vaginalis czy Mobiluncus spp.. Progi wrażliwości na klindamycynę dla bakterii beztlenowych Gram-ujemnych i Gram-dodatnich zostały opublikowane przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, aqng. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Izolaty kliniczne wykazujące wrażliwość na klindamycynę i oporność na erytromycynę należy badać pod kątem indukowanej oporności na klindamycynę metodą dwóch krążków (ang. D-test). Należy jednak pamiętać, że progi wrażliwości stosowane są głównie przy wyborze antybiotykoterapii ogólnej, a nie miejscowej.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłaniane Wchłanianie ogólnoustrojowe klindamycyny określono po dopochwowym podaniu 11 zdrowym ochotniczkom, raz na dobę przez 3 dni globulki dopochwowej, zawierającej 100 mg klindamycyny w postaci fosforanu klindamycyny. Na podstawie pola powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC), po 3 dniach stosowania około 30% (zakres 6% do 70%) podanej dawki wchłaniało się do krążenia ogólnego. Wchłanianie ogólnoustrojowe określono po dożylnym podaniu subterapeutycznej dawki, 100 mg klindamycyny w postaci fosforanu klindamycyny jako komparatora tym samym ochotniczkom, a także dawki 100 mg podanej w postaci kremu dopochwowego. Średnia wartość AUC w 3 dniu stosowania globulek wynosiła 3,2 µg•h/ml (zakres 0,42 do 11 µg•h/ml), maksymalne stężenie klindamycyny w surowicy (Cmax) miało średnią wartość 0,27 µg/ml (zakres 0,03 do 0,67 µg/ml) i występowało 5 godzin po podaniu leku (zakres 1 do 10 godzin). Średnie wartości AUC i Cmax po zastosowaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosiły odpowiednio 11 µg•h/ml (zakres 5,1 do 26 µg•h/ml) i 3,7 µg/ml (zakres 2,4 do 5,0 µg/ml). Średni pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dopochwowym wynosił 11 godzin (zakres 4 do 35 godzin) i uważa się, że był ograniczony przez szybkość wchłaniania.
Wyniki powyższego badania wykazały, że ogólnoustrojowa ekspozycja na klindamycynę (w oparciu o AUC) po podaniu globulki dopochwowej była średnio trzykrotnie mniejsza niż w przypadku pojedynczej subterapeutycznej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg. W odniesieniu do porównywalnej dawki kremu dopochwowego, ogólnoustrojowe wchłanianie klindamycyny w postaci globulki było około 7-krotnie większe niż klindamycyny w postaci kremu, ze średnimi wartościami AUC 0,4 µg•h/ml (zakres od 0,13 do 1,16 µg•h/ml) i Cmax 0,02 µg/ml (zakres 0,01 do 0,07 µg/ml) dla kremu dopochwowego. Ponadto zalecane dobowe i całkowite dawki klindamycyny stosowanej dopochwowo są znacznie mniejsze niż dawki zwykle stosowane w postaci doustnej czy pozajelitowej (100 mg/dobę klindamycyny w postaci globulki przez 3 dni odpowiada 30 mg/dobę wchłoniętym ogólnoustrojowo w porównaniu z 600 do 2700 mg/dobę stosowanymi do 10 dni lub dłużej w postaci doustnej lub pozajelitowej). Po zastosowaniu globulek dopochwowych, ogólnoustrojowa ekspozycja na klindamycynę jest znacznie niższa niż ekspozycja po stosowaniu terapeutycznych dawek doustnych (od 2 do 20 razy mniejsza) lub dawek pozajelitowych (od 40 do 50 razy mniejsza).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksykologia: Fosforan klindamycyny (5 mg) rozproszony w tłuszczu utwardzonym (baza do globulek składająca się z mieszaniny glicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych) badano u szczurów z wyciętymi jajnikami. Wyniki wykazały, że produkt powodował łagodne podrażnienie pochwy, które szybko ustępowało po zaprzestaniu leczenia.
Rakotwórczość/Mutagenność: Nie przeprowadzono na zwierzętach długoterminowych badań klinicznych dotyczących rakotwórczego działania klindamycyny. Badania genotoksyczności obejmowały test mikrojądrowy u szczurów oraz test Amesa. Obydwa testy dały negatywny wynik.
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Badania płodności przeprowadzone na szczurach, którym podawano dawkę klindamycyny do 300 mg/kg mc./na dobę (31-krotnie większą od podawanej pacjentom w przeliczeniu na mg/m2) nie wykazały wpływu na płodność lub zdolności reprodukcyjne. Nie przeprowadzono badań płodności u zwierząt z klindamycyną stosowaną dopochwowo.
Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzone na szczurach otrzymujących klindamycynę doustnie oraz na szczurach i królikach otrzymujących klindamycynę podskórnie wykazały szkodliwe działanie na zarodek i płód po dawkach, które miały toksyczny wpływ na organizm matki. U szczurów śmierć matki występowała przy marginesach narażenia około 400-krotnie większych niż narażenie pacjenta. U królików toksyczność dla matek, w tym poronienia, występowała przy marginesach narażenia 50-krotnie większych w stosunku do narażenia pacjenta. Toksyczny wpływ na płód i zarodek, w tym poronienia po implantacji zarodka i zmniejszona żywotność, występował u królików przy 120-krotnych marginesach narażenia. Klindamycyna nie wykazywała działania teratogennego u szczurów i królików.