Symkevi

Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum).

Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 100 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 150 mg iwakaftoru (ivacaftorum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane

Biała tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 12,70 mm × 6,78 mm).

Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane

Żółta tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15,9 mm × 8,5 mm).

Produkt leczniczy Symkevi jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w postaci tabletek w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 6 lat, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T.

Produkt leczniczy Symkevi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji.

Dawkowanie

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku co najmniej 6 lat powinni otrzymywać dawkę leku zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat
Wiek, masa ciała	Rano (1 tabletka)	Wieczorem (1 tabletka)
6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg	50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru	75 mg iwakaftoru
6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru
≥ 12 lat	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru

Dawkę poranną i wieczorną należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”).

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu.

Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę można przyjąć o zwykłej porze.

Nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki dowolnej z tabletek.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru.

Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 do < 12 lat, < 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano: - jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru następnego dnia. Taprzekiinalniżykpodawoć nia.n ablet m en e e ażdeg a d Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni. Nie podawać dawki wieczornej.
6 do < 12 lat, ≥ 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano: - jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru następnego dnia. Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni. Nie podawać dawki wieczornej.

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
12 lat i powyżej Naprzemiennie każdego dnia rano: - jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru następnego dnia. Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia. Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iw tygotdniu ,dwaprazyliżeniu cowakaf or u w rzyb 3 do 4 dni. Nie podawać dawki wieczornej.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego Symkevi oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz tabela 3. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko. W takich przypadkach należy stosować produkt leczniczy Symkevi w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
6 do < 12 lat, < 30 kg	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę. Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej. Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy. Nie podawać dawki wieczornej.
Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
6 do < 12 lat, ≥ 30 kg	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę. Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej. Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy. Nie podawać dawki wieczornej.
12 lat i powyżej	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę. Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej. Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy. Nie podawać dawki wieczornej.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symkevi u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ brak aktualnych danych klinicznych uzasadniających inne sposoby podawania.

Zarówno tabletki produktu leczniczego Symkevi, jak i tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, takim jak pokarmy zalecane w standardowych wytycznych dotyczących odżywiania (patrz punkt 5.2).

W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Tezakaftoru z iwakaftorem podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę, którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają drugą mutację genu CFTR niewymienioną w punkcie 4.1.

Zwiększona aktywność aminotransferaz i uszkodzenie wątroby

Przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu zgłaszano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia u pacjentów z istniejącą wcześniej zaawansowaną chorobą wątroby, jak i bez niej, podczas leczenia innymi schematami z modulatorami CFTR. Tezakaftor z iwakaftorem podawany w skojarzeniu z iwakaftorem należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli tezakaftor z iwakaftorem podawany w skojarzeniu z iwakaftorem jest stosowany u tych pacjentów, należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Przypadki podwyższonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę i obserwowano je u niektórych pacjentów leczonych tezakaftorem z iwakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftorem w monoterapii. W związku z tym zaleca się przeprowadzanie testów czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co trzy miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności wątroby. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy uszkodzenia wątroby, należy przerwać leczenie i niezwłocznie oznaczyć aktywność aminotransferaz w surowicy oraz stężenie bilirubiny całkowitej. Podawanie produktu leczniczego należy przerwać w przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN (górna granica normy) bądź aktywności AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej >2 × GGN. Należy ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po ustąpieniu nieprawidłowości należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów, którzy wznowią leczenie po przerwaniu podawania produktu leczniczego, należy ściśle monitorować.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania tezakaftoru z iwakaftorem podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Depresja

U pacjentów leczonych tezakaftorem z iwakaftorem podawanym w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze, nietypowe zmiany w zachowaniu, niepokój lub bezsenność, oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci po przeszczepieniu narządu

Nie przeprowadzono badań tezakaftoru z iwakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepieniu narządu. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem — patrz punkt 4.5.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Induktory CYP3A

Ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor może być zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności tezakaftoru z iwakaftorem i iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Inhibitory CYP3A

Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę tezakaftoru z iwakaftorem i iwakaftoru (patrz punkt 4.5 oraz tabela 2 w punkcie 4.2).

Dzieci i młodzież

Zaćma

Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych zgodnie ze schematami zawierającymi iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie tezakaftorem z iwakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3).

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru

Induktory CYP3A

Tezakaftor i iwakaftor są substratami CYP3A (iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (pole pod krzywą — ang. area under the curve, AUC). Można się również spodziewać, że ekspozycja na tezakaftor będzie istotnie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A.

Przykładami silnych induktorów CYP3A są ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie ekspozycji na tezakaftor (mierzonej na podstawie AUC) o 4 razy i zwiększenie AUC iwakaftoru o 15,6 raza. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi (patrz tabela 2 w punkcie 4.2).

Przykładami silnych inhibitorów CYP3A są ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna.

Wyniki modelowania farmakokinetycznego opartego na badaniach fizjologicznych sugerowały, że jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, może około dwukrotnie zwiększać ekspozycję na tezakaftor (AUC). Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało trzykrotne zwiększenie AUC iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz tabela 2 w punkcie 4.2).

Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A są flukonazol, erytromycyna i werapamil.

Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor i tezakaftor. Dlatego w trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).

Możliwość interakcji skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru z transporterami

W badaniach in vitro wykazano, że tezakaftor jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide) oraz transporterów wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein, P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Tezakaftor nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na tezakaftor ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2 TEZ (metabolit tezakaftoru) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp z produktem leczniczym Symkevi.

W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro. Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne.

Cyprofloksacyna

Jednoczesne stosowanie cyprofloksacyny nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor lub tezakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną.

Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają tezakaftor i iwakaftor

Substraty CYP2C9

Iwakaftor może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

CYP3A, digoksyna i inne substraty P-gp

Substraty CYP3A

Jednoczesne stosowanie midazolamu (doustne), wrażliwego substratu CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na midazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki substratów CYP3A w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem.

Digoksyna i inne substraty P-gp

Jednoczesne podawanie z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało ekspozycję na digoksynę o 1,3 raza. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innym substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że skojarzenie to nie wywiera istotnego wpływu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Substraty OATP1B1

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z pitawastatyną, czyli substratem OATP1B. Wykazano, że skojarzenie to nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę (1,24-krotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów OATP1B1 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania tezakaftoru lub iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leczenia w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Ograniczone dane wskazują, że tezakaftor i iwakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leczenia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Tezakaftor

Brak danych dotyczących wpływu tezakaftoru na płodność u ludzi. Tezakaftor w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.

Iwakaftor

Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor wpływał na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftor w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, określonymi na podstawie badań klinicznych III fazy, były ból głowy (14% w porównaniu z 11% w przypadku placebo) oraz zapalenie nosa i gardła (12% w porównaniu z 10% w przypadku placebo).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 4 zestawiono działania niepożądane obserwowane podczas leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i podczas leczenia iwakaftorem w monoterapii w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła*	bardzo często
	Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
	Niedrożność ucha	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa	bardzo często
	Niedrożność zatok*, zaczerwienienie gardła	często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka	bardzo często
	Nudności*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	bardzo często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
	Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często
*Działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem iwakaftoru i tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem.

Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące od 1042 osób dorosłych i 130 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem przez okres dodatkowych 96 tygodni w dwóch badaniach z powtórnym udziałem badanych, dotyczących długookresowego bezpieczeństwa i skuteczności (odpowiednio badanie 661-110 i badanie 661-116 część A), były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w kontrolowanych placebo badaniach III fazy.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększona aktywność aminotransferaz

W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z udziałem osób dorosłych częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN były podobne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i u pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła odpowiednio 0,2%, 1,0% oraz 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi oraz 0,4%, 1,0% i 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i dwóch pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do < 40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru.

Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.

Podczas 24–tygodniowego, otwartego badania III fazy u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113 część B, n=70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%. U żadnego pacjenta, który był leczony produktem leczniczym Symkevi, nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie odstawiono leczenia produktem leczniczym Symkevi z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. U jednego pacjenta przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, a następnie pomyślnie wznowiono leczenie produktem leczniczym Symkevi (postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4).

Inne szczególne grupy pacjentów

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, w tym w odniesieniu do objawów ze strony układu oddechowego (np. uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności i nieprawidłowości oddychania), był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, płci oraz początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second, ppFEV 1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie są znane zagrożenia związane z przedawkowaniem produktu leczniczego Symkevi i nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX31

Mechanizm działania

Tezakaftor jest wybiórczym korektorem CFTR, który wiąże się z pierwszą domeną obejmującą błonę (ang. first membrane spanning domain, MSD-1) białka CFTR. Tezakaftor ułatwia przetwarzanie i transport na poziomie komórkowym normalnych oraz wielu zmutowanych postaci białka CFTR (w tym F508del-CFTR), zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki, co prowadzi do zwiększenia transportu jonów chlorkowych w warunkach in vitro.

Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia się kanału CFTR na powierzchni komórki (wpływa na bramkowanie), zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych. Aby iwakaftor mógł działać, białko CFTR musi być obecne na powierzchni komórki. Iwakaftor może wzmacniać działanie białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki dzięki tezakaftorowi, prowadząc do dodatkowego zwiększenia transportu jonów chlorkowych w porównaniu z dowolną z tych substancji czynnych podawanych w monoterapii. Substancje czynne w skojarzeniu działają na nieprawidłowe białko CFTR, zwiększając ilość i aktywność białka CFTR na powierzchni komórek i w następstwie zwiększając grubość warstwy płynu na powierzchni tkanek układu oddechowego oraz częstość ruchu rzęsek komórek ludzkiego nabłonka oskrzelowego w badaniach in vitro (ang. human bronchial epithelial cells, HBE) pochodzących od pacjentów chorych na mukowiscydozę, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del. Dokładne mechanizmy, dzięki którym tezakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, są nieznane.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie

W badaniu 661-106 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo wynosiła -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8; nominalna wartość p < 0,0001*).

W badaniu 661-108 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie wynosiła -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo oraz -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między iwakaftorem a placebo.

W badaniu 661-115 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, homozygotyczni lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w trakcie leczenia od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3; nominalna wartość p < 0,0001). W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9), a u pacjentów z genotypem F/RF średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9). *Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych.

W badaniu 661-116 część A pacjenci (w wieku co najmniej 6 lat) pochodzili z badań 661-113 część B i 661-115. Zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie obserwowane w badaniu 661-113 część B oraz w badaniu 661-115 utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem. W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej w poprzedzającym badaniu, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B i -13,8 mmol/l (95% CI: -17,7; -9,9) u pacjentów pochodzących z badania 661-115.

Badanie EKG

Ani tezakaftor, ani iwakaftor nie powodują wydłużenia odstępu QTcF u zdrowych pacjentów przy trzykrotności dawki terapeutycznej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z tabletkami zawierającymi 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych i młodzieży chorych na mukowiscydozę wykazano w dwóch kontrolowanych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą (badanie 661-106 i 661-108) i jednym otwartym badaniu III fazy w fazie przedłużenia (badaniu 661-110).

Badanie 661-106 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Randomizacji poddano w sumie 504 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,3 lat), homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR (randomizacja w stosunku 1:1: 248 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 256 pacjentów otrzymujących placebo). W czasie badań przesiewowych procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ppFEV1) u pacjentów wynosiła od 40 do 90%. Średnia wartość ppFEV1 na początku badania wynosiła 60,0% (zakres: 27,8% do 96,2%).

Badanie 661-108 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, trwającym 8 tygodni badaniem prowadzonym w układzie naprzemiennym metodą podwójnie ślepej próby w 2 okresach i z zastosowaniem 3 opcji leczenia. Randomizacji poddano w sumie 244 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 34,8 lat), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR. Uczestnicy otrzymywali sekwencje leczenia obejmujące produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, iwakaftor i placebo. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV1 u pacjentów wynosiła od 40% do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 62,3% (zakres: 34,6% do 93,5%).

U pacjentów w badaniach 661-106 i 661-108 kontynuowano standardowe leczenie mukowiscydozy w czasie trwania badania (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli) i kwalifikowali się oni do wzięcia udziału w 96-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badaniu 661-110). U pacjentów potwierdzono genotyp mutacji genu CFTR określonej w protokole i rozpoznanie mukowiscydozy.

Pacjenci z obecnością w wywiadzie kolonizacji przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, takie jak Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus, lub co najmniej dwoma nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, AP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) bądź wynikami oznaczeń aktywności AspAT lub AlAT ≥ 5 × GGN byli wyłączani z udziału w obu badaniach.

Badanie 661-106

W badaniu 661-106 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem spowodowało statystycznie istotną poprawę ppFEV1 (patrz tabela 5). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi (w skojarzeniu z iwakaftorem) i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła 4,0 punkty procentowe (95% CI: 3,1; 4,8; p < 0,0001). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV1, kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas, jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza	Statystyka	Placebo, N = 256	Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem N = 248
Pierwszorzędowy
ppFEV1 Wartość na początku badania Bezwzględna zmiana wartości od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)**	n/N Średnia (SD)	256/256 60,4 (15,7)	247/248 59,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	256/256 -0,6 (-1,3; 0,0)	245/248 3,4 (2,7; 4,0)
	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) wartość p	4,0 (3,1; 4,8) p<0,0001*
Najważniejsze drugorzędowe
ppFEV1 Wartniśa na początkubadao ć Względna zmiana wartości od początku badania do tygodnia 24. włącznie (%)**	n/N Średnia (SD)	256/256 60,4 (15,7)	247/248 59,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	256/256 -0,5 (-1,7; 0,6)	245/248 6,3 (5,1; 7,4)
	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) wartość p	6,8 (5,3; 8,3) p<0,0001*
Zaostrzenia objawów ze strony płuc Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc od początku badania do tygodnia 24. włącznie	Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n)/N Liczba zdarzeń (szacowany odsetek zdarzeń rocznie†)	88/256 122 (0,99)	62/248 78 (0,64)
	Częstość względna (RR) (95% CI) wartość p	0,65 (0,48; 0,88) p=0,0054*
Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza	Statystyka	Placebo, N = 256	Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem N = 248
BMI Wartość na początku badania Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24 (kg/m2)**	n/N Średnia (SD)	256/256 21,12 (2,88)	248/248 20,96 (2,95)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	245/256 0,12 (0,03; 0,22)	237/248 0,18 (0,08; 0,28)
	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) wartość p	0,06 (-0,08; 0,19) p=0,4127#
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R Wartość na początku badania Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty)**	n/N Średnia (SD)	256/256 69,9 (16,6)	248/248 70,1 (16,8)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	256/256 -0,1 (-1,6; 1,4)	246/248 5,0 (3,5; 6,5)
	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) wartość p	5,1 (3,2; 7,0) Nominalna wartość p<0,0001±
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); **cModeupąiesizakowdla<18,t≥1zanaych odcmiarówdznia zeneem,wwiwygą,,iwartakcją lpoczątkowią yta,zpł ią, grl m w e ny ą ( pow ar 8 l t) ppo zas ba a lecprzi sie o zet o nter ością eczenie- w zora interakcją pomiędzy wartością początkowej a wizytą przyjętymi jako efekty stałe. *Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych. †Szacunkowy odsetek występowania zdarzenia na rok obliczono w odniesieniu do 48 tygodni na rok. #Wartość p nieistotna statystycznie. ±Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych.

Stosowanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wiązało się z mniejszą częstością występowania w ciągu roku ciężkich zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii (0,29) w porównaniu z placebo (0,54). Częstość względna (ang. rate ratio, RR) w porównaniu z placebo wynosiła 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających dożylnej antybiotykoterapii była mniejsza w grupie terapeutycznej niż w grupie placebo (RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji była zbliżona w obu grupach terapeutycznych (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; p = 0,3801).

Wskaźnik BMI wzrósł w obu grupach terapeutycznych (produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: 0,18 kg/m2; placebo: 0,12 kg/m2). Różnica między terapiami w zakresie średniej zmiany BMI od początku badania do tygodnia 24. wynosząca 0,06 kg/m2 (95% CI: -0,08; 0,19) nie była statystycznie istotna (p = 0,4127).

W ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (miara objawów ze strony układu oddechowego występujących u pacjentów chorych na mukowiscydozę, w tym kaszlu, wytwarzania plwociny i trudności w oddychaniu), odsetek pacjentów ze wzrostem wyniku o co najmniej 4 punkty od początku badania do tygodnia 24. (minimalna klinicznie istotna różnica) wynosił 51,1% w przypadku produktu leczniczego Symkevi i 35,7% w przypadku placebo.

Badanie 661-108

U 244 pacjentów włączonych do badania 661-108 obecne były następujące wskazane mutacje związane z resztkową aktywnością białka CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T.

W badaniu 661-108 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawą ppFEV1 (patrz tabela 6). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 6,8 punktu procentowego (95% CI: 5,7; 7,8; p < 0,0001). Różnica w leczeniu wynosiła 4,7 punktu procentowego (95% CI: 3,7; 5,8; p < 0,0001) między grupą otrzymującą iwakaftor w monoterapii i grupą otrzymującą placebo oraz 2,1 punktu procentowego (95% CI: 1,2; 2,9) między pacjentami leczonymi produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a pacjentami leczonym iwakaftorem w monoterapii. Średnią poprawę ppFEV1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 8-tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, ciężkości choroby, płci, klasy mutacji, kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas, jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 161	Iwakaftor N = 156	Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem N = 161
ppFEV1 Wartość na początku badania Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty procentowe)**	n/N Średnia (SD)	161/161 62,2 (14,3)	156/156 62,1 (14,6)	161/161 62,1 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161 -0,3 (-1,2; 0,6)	156/156 4,4 (3,5; 5,3)	159/161 6,5 (5,6; 7,3)
	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) wartość p	nd. nd.	4,7 (3,7; 5,8) p<0,0001*	6,8 (5,7; 7,8) p<0,0001*
	Różnica między terapiami w por. z IVA oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	2,1 (1,2; 2,9)
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R Wartość na początku badania Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty)**	n/N Średnia (SD)	161/161 68,7 (18,3)	156/156 67,9 (16,9)	161/161 68,2 (17,5)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161 -1,0 (-2,9; 1,0)	156/156 8,7 (6,8; 10,7)	161/161 10,1 (8,2; 12,1)
	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) wartość p	nd. nd.	9,7 (7,2; 12,2) p<0,0001*	11,1 (8,7; 13,6) p<0,0001*
	Różnica między terapiami w porównaniu z IVA oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	1,4 (-1,0; 3,9)
Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 161	Iwakaftor N = 156	Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem N = 161
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); nd. — nie dotyczy; IVA — iwakaftor (ang. ivacaftor); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); **Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, okresem i wartością początkową ppFEV1 przyjętymi jako efekty stałe. *Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.

Analiza w podgrupach pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności płuc (ppFEV1 < 40)

W badaniu 661-106 i 661-108 w sumie uczestniczyło 39 pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, u których stwierdzono wartość ppFEV 1 < 40. W badaniu 661 106 odnotowano na początku badania 23 pacjentów z ppFEV1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i 24 wśród osób otrzymujących placebo. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo przez średnio do tygodnia 24 włącznie wynosiła w tej podgrupie 3,5 punktu procentowego (95% CI: 1,0; 6,1). W badaniu 661-108 odnotowano na początku badania 16 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi, 13 wśród osób otrzymujących iwakaftor i 15 wśród osób otrzymujących placebo. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV1 pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 1,1; 7,8). Średnia różnica między grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 0,9; 7,9).

Badanie 661-110

Badanie 661-110 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z mukowiscydozą, którzy byli homozygotyczni lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del. Badanie 661-110 składało się z 3 części: części A obejmującej okres leczenia wynoszący około 96 tygodni, części B obejmującej okres leczenia wynoszący około 96 tygodni oraz części C obejmującej okres leczenia wynoszący około 192 tygodnie. Do badania włączono pacjentów pochodzących z 8 różnych badań poprzedzających, w których stosowano różne terapie podstawowe i różne okresy leczenia. W badaniu 661-110 skuteczność była drugorzędowym punktem końcowym, a w punktach końcowych oceny skuteczności nie zastosowano korekty dla porównań wielokrotnych.

W części A u pacjentów, którzy otrzymywali placebo zarówno w badaniu 661-106, jak i w badaniu 661-108, a w badaniu 661-110 byli leczeni z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, stwierdzano poprawę wartości ppFEV1 (badanie 661-106: zmiana w obrębie grupy = 2,1 [95% CI: 0,8; 3,3] punktu procentowego; badanie 661-108: zmiana w obrębie grupy = 4,1 [95% CI: 2,2; 6,0] punktu procentowego). U pacjentów, którzy w poprzedzających badaniach otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i kontynuowali leczenie, wykazano niewielkie zmniejszenie wartości ppFEV 1 w badaniu w fazie przedłużenia. Mimo to wciąż obserwowano ogólnie pozytywną zmianę, tj. poprawę w stosunku do wartości początkowej, przez 120 tygodni i 104 tygodnie odpowiednio w przypadku badania 661-106 i badania 661-108.

Podobną zależność obserwowano przy ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, częstości zaostrzeń schorzeń płuc oraz wskaźnika BMI.

Zasadniczo podobne wyniki zaobserwowano w części B. W części C zebrano jedynie dane dotyczące bezpieczeństwa.

Dzieci i młodzież

Młodzież w wieku 12 lat i starsza

Pacjenci z grupy młodzieży uczestniczyli w badaniach razem z osobami dorosłymi.

Młodzież z mukowiscydozą, która jest homozygotyczna pod względem mutacji F508del w genie CFTR (badanie 661-106)

W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 3,5 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz -0,4 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-106 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 1,5 [1,6] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano zwiększenie o 0,9 (1,7) punktu procentowego.

W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła -0,01(0,05) kg/m2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,00 (0,05) kg/m2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI u pacjentów otrzymujących produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem została utrzymana, a u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo obserwowano zwiększenie wartości o 0,12 (0,07) kg/m2.

Badanie prowadzone u pacjentów z grupy młodzieży z mukowiscydozą, która jest heterozygotyczna pod względem mutacji F508del i występuje u niej druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (badanie 661-108)

W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 11,7 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 7,6 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej iwakaftor oraz -0,4 (1,2) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-108 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 16,9 [4,0] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych iwakaftorem lub placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano, odpowiednio, zwiększenie o 4,1 (4,5) oraz 6,0 (3,5) punktów procentowych.

W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła 0,24 (0,07) kg/m2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 0,20 (0,07) kg/m2 w grupie otrzymującej iwakaftor oraz 0,04 (0,07) kg/m2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI została utrzymana w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem (0,29 [0,22] kg/m2), w grupie otrzymującej iwakaftor (0,23 (0,27) kg/m2) i w grupie placebo (0,23 (0,19) kg/m2).

Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat

Badanie 661-115

Badanie 661-115 było trwającym 8 tygodni, podwójnie zaślepionym, badaniem III fazy z udziałem 67 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,6 lat), którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 4:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Symkevi lub do grupy zaślepionej. Grupa otrzymująca produkt leczniczy Symkevi obejmowała pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del (F/F) (n=42) lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i występowała u nich druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (F/RF) (n=12). W zaślepionych grupach pacjenci przyjmowali placebo, jeśli byli homozygotyczni i mieli genotyp F/F (n=10), lub iwakaftor, jeśli byli heterozygotyczni i mieli genotyp F/RF (n=3). Pięćdziesięciu czterech pacjentów otrzymywało 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru w skojarzeniu z 75 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała <40 kg na początku badania) lub 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała ≥40 kg na początku badania), w odstępie 12 godzin. U pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor przesiewowa wartość ppFEV1 wynosiła ≥70% [średnia początkowa wartość ppFEV1 wynosiła 86,5% (zakres: 57,9; 124,1%)], początkowa wartość LCI 2.5 wynosiła 9,56 (zakres: 6,95; 15,52), a masa ciała ≥15 kg. Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby lub nerek byli wykluczeni z udziału w badaniu. Nieprawidłową czynność wątroby definiowano jako aktywność dowolnych dwóch lub więcej parametrów ≥3 × GGN spośród AlAT, AspAT, GGT, ALP; stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 × GGN lub aktywność AlAT lub AspAT ≥5 × GGN. Nieprawidłową czynność nerek definiowano jako GFR ≤45 ml/min/1,73 m2 obliczane według wzoru Counahana-Barratta.

W badaniu 661-115 leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem prowadziło do statystycznie istotnego w obrębie grupy zmniejszenia wartości LCI2.5 od początku badania do tygodnia 8. włącznie. Zmniejszenie wartości LCI , zaobserwowane w tygodniu 2., 2.5 utrzymywało się do tygodnia 8. włącznie. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych, patrz tabela 7. Parametry wzrostu, będące eksploracyjnymi punktami końcowymi, pozostawały stabilne przez 8 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi.

Tabela 7. Wpływ produktu leczniczego Symkevi na parametry skuteczności (badanie 661-115)
Parametr	Wartość początkowa Średnia (SD) N=54	Różnica bezwzględna do tygodnia 8. włącznie* Średnia (95% CI) N=54
Pierwszorzędowy punkt końcowy
LCI2.5	9,56 (2,06)	–0,51 (-0,74, –0,29) p <0,0001
Drugorzędowe i inne najważniejsze punkty końcowe
Wynik dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R (punkty)	84,6 (11,4)	2,3 (–0,1; 4,6)
ppFEV1	86,5 (12,9)	2,8 (1,0; 4,6)
SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); FEV1: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. Forced Expiratory Volume in 1 second) * zmiana w obrębie grupy

W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F i F/RF średnia bezwzględna zmiana wartości LCI2.5 w obrębie grupy wynosiła odpowiednio -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10) i -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20). Średnia zmiana wyniku dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R u pacjentów z genotypem F/F i F/RF w obrębie grupy wynosiła odpowiednio 1,4 punktu (95% CI: -1,9; 4,7) oraz 5,6 punktu (95% CI: -2,8; 13,9).

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do <40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru.

Badanie 661-116 część A

Badanie 661-116 część A było otwartym, wieloośrodkowym, trwającym 96 tygodni badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych. Pacjenci w badaniu 661-116 część A pochodzili z badań 661 113 część B (n=64) i 661-115 (n=66). Badanie 661-113 było otwartym badaniem III fazy mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Średnie szacunkowe wartości oznaczone metodą najmniejszych kwadratów dla pacjentów pochodzących z badania 661-115 obliczono według danych pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tezakaftor i iwakaftor w poprzedzającym badaniu (n=53). Skuteczność była celem drugorzędowym części A badania.

Zmiany obserwowane w poprzedzających badaniach utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana wartości LCI2.5 w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,95 u pacjentów z badania 661-115 (95% CI: -1,38; -0,52). Średnia bezwzględna zmiana w wyniku w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rw stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 6,0 punktów (95% CI: 1,1; 10,8) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 6,4 punktu (95% CI: 3,5; 9,3) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Średnia bezwzględna zmiana wyniku z-score wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,07 (SD: 0,61) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 0,05 (SD: 0,52) u pacjentów pochodzących z badania 661-115.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka tezakaftoru i iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. W przypadku dawkowania tezakaftoru raz na dobę i iwakaftoru dwa razy na dobę u pacjentów chorych na mukowiscydozę stężenia tezakaftoru i iwakaftoru w osoczu osiągają stan stacjonarny odpowiednio w ciągu 8 dni oraz 3 do 5 dni po rozpoczęciu leczenia. W stanie stacjonarnym współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 2,3 dla tezakaftoru i 3,0 dla iwakaftoru. Ekspozycja na tezakaftor (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem) zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy zwiększających się dawkach od 10 mg do 300 mg raz na dobę. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę
	Substancja czynna	Cmax (μg/ml)	t½ (h)	AUC0-24h lub AUC0-12h (μg∙h/ml)*
Tezakaftor 100 mg raz na dobę/iwakaftor 150 mg co 12 godzin	Tezakaftor	6,52 (1,83)	156 (52,7)	82,7 (23,3)
	Iwakaftor	1,28 (0,440)	9,3 (1,7)	10,9 (3,89)
*AUC0-24h w przypadku tezakaftoru i AUC0-12h w przypadku iwakaftoru

Wchłanianie

Mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max) tezakaftoru po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku wynosiła około 4 godzin (2 do 6 godzin). Mediana (zakres) wartości tmax iwakaftoru po spożyciu posiłku wynosiła około 6 godzin (3 do 10 godzin). Wartość AUC tezakaftoru nie zmieniła się w przypadku podawania z pokarmami zawierającymi tłuszcze w porównaniu z podaniem na czczo. Wartość AUC iwakaftoru w przypadku podawania go w skojarzeniu z tezakaftorem zwiększyła się około trzykrotnie w przypadku podawania razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor należy więc podawać razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze.

Dystrybucja

Tezakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami. Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 271 (157) l i 206 (82,9) l. Ani w przypadku tezakaftoru, ani iwakaftoru nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów.

Metabolizm

Tezakaftor jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro sugerowały, że tezakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tezakaftoru znakowanego izotopem 14C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami tezakaftoru obecnymi w krążeniu u ludzi, odpowiadając kolejno za 15%, 31% i 33% całkowitej radioaktywności. W stanie stacjonarnym ekspozycja na każdy z metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ jest w przybliżeniu 1,5 raza większa niż ekspozycja na tezakaftor. M1-TEZ ma podobną siłę działania do tezakaftoru i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż tezakaftor lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji tezakaftoru.

Iwakaftor także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Dwoma, głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A422 na ekspozycję na tezakaftor i iwakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki tezakaftoru lub iwakaftoru. Brak dostępnych danych na temat pacjentów z homozygotycznym genotypem CYP3A422.

Eliminacja

Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 1,31 (0,41) i 15,7 (6,38) l/h. Po podawaniu pacjentom chorym na mukowiscydozę tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w stanie stacjonarnym średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła w odpowiednio około 156 (52,7) godzin i 9,3 (1,7) godziny. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ była podobna do wartości obserwowanej w przypadku związku macierzystego. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-IVA i M6-IVA wynosiła odpowiednio 11,3 (2,12) h i 14,4 (6,14) h.

Po podaniu doustnym tezakaftoru znakowanego izotopem 14C większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako metabolit M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako metabolit M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 21 dni po podaniu dawki. Mniej niż 1% podanej dawki było wydalane z moczem jako tezakaftor w niezmienionej postaci, co wskazuje, że wydalenie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji tezakaftoru u ludzi.

Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki iwakaftoru (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej biotransformacji. W nieznacznym stopniu iwakaftor był wydalany z moczem w postaci niezmienionej.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podawaniu wielokrotnych dawek tezakaftoru i iwakaftoru przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, od 7 do 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC o około 36% i Cmax o 10% w przypadku tezakaftoru oraz zwiększenie wartości AUC o 50% w przypadku iwakaftoru w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Na podstawie tych wyników zaleca się zmodyfikowany schemat stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3 w punkcie 4.2).

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów) na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz tabela 3 w punkcie 4.2).

Nie uważa się, by dostosowanie dawki było konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania tezakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę tezakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi tezakaftor i jego metabolity w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 13,7% całkowitej dawki radioaktywności w moczu, a za 0,79% odpowiadał niezmieniony produkt leczniczy).

W badaniu oceniającym farmakokinetykę iwakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu).

W populacyjnej analizie farmakokinetyki dane uzyskane u 665 pacjentów przyjmujących tezakaftor lub tezakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniach klinicznych II/III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek [N=147; szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR), ustalony za pomocą wzoru MDRD (modyfikacja diety w chorobie nerek, ang. modification of diet in renal disease) w zakresie 60 do ≤ 89 ml/min/1,73 m2] oraz umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=7; eGFR w zakresie 30 do < 60 ml/min/1,73 m2) nie wpływały istotnie na klirens tezakaftoru. Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek.

Płeć

Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet.

Rasa

Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na tezakaftor u pacjentów rasy białej (n = 652) i innej niż biała (n = 8). Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki.

Osoby w podeszłym wieku

Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem nie włączano pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 72 lat) są porównywalne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych.

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru przedstawiono w tabeli 9. Nie badano farmakokinetyki skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Tabela 9. Średnia (SD) ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych
Grupa wiekowa	Dawka	Średnia (SD) AUC0-24h tezakaftoru (μg∙h/ml)	Średnia (SD) AUC0-12h iwakaftoru (μg∙h/ml)	Średnia (SD) M1-TEZ AUC0-24h (μg∙h/ml)
6 do < 12 lat < 30 kg	TEZ 50 mg raz na dobę/ IVA 75 mg co 12 godzin	58,9 (17,5)	7,1 (1,95)	126 (30,0)
6 do < 12 lat ≥ 30 kg*	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	107 (30,1)	11,8 (3,89)	193 (45,8)
Młodzież	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	97,1 (35,8)	11,4 (5,5)	146 (35,7)
Dorośli	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	85,9 (28,0)	11,4 (4,14)	126 (34,9)
*Ekspozycja u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <40 kg jest wartością przewidywaną na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetyki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tezakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie tezakaftoru przez łożysko.

Badania toksyczności u młodych szczurów narażonych w okresie od 7 do 35 dni po urodzeniu wykazały śmiertelność i umieralność nawet przy małych dawkach. Działania były zależne od dawki i na ogół bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów w okresie od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy największej dawce, która była w przybliżeniu dwukrotnie większa niż zamierzona ekspozycja u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit, M1-TEZ, są substratami dla P-gp. Mniejsza aktywność P-gp w mózgu u młodszych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1 TEZ w mózgu. Wyniki te nie odnoszą się do wskazanej populacji dzieci w wieku od 6 do 11 lat, u której poziomy aktywności P-gp są równoważne z poziomami obserwowanymi u dorosłych.

Iwakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a następnie ze zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) w badaniach płodności jest w przybliżeniu pięciokrotnie większy od ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD).

W badaniu przed- i pourodzeniowym iwakaftor zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu czterokrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom w dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez łożysko.

Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru 0,25 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku stosowania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane.

Tezakaftor z iwakaftorem

W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano tezakaftor i iwakaftor w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Hypromeloza 2910 (E464) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka tabletki (Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane)

Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b)

Otoczka tabletki (Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane)

Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 4 lata

Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane 3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister wykonany z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i polichlorku winylu (PVC) z pokryciem z folii aluminiowej wzmocnionej papierem.

Wielkości opakowań: 28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1306/001 EU/1/18/1306/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 października 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 sierpień 2023