Synagis

1 ml produktu Synagis roztwór zawiera 100 mg paliwizumabu*.

Każda fiolka 0,5 ml zawiera 50 mg paliwizumabu. Każda fiolka 1 ml zawiera 100 mg paliwizumabu.

*Paliwizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym otrzymywanym metodą rekombinacji DNA z komórek szpiczaka mysiego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący.

Synagis jest wskazany w zapobieganiu ciężkiej chorobie dolnych dróg oddechowych, wymagającej hospitalizacji i wywołanej przez syncytialny wirus oddechowy (ang. respiratory syncytial virus, RSV) u dzieci z dużym zagrożeniem chorobą wywołaną przez RSV:

• u dzieci urodzonych w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej i w wieku poniżej 6 miesięcy na początku sezonu występowania zakażeń RSV,
• u dzieci poniżej 2. roku życia wymagających leczenia z powodu dysplazji oskrzelowo-płucnej w okresie poprzednich 6 miesięcy,
• u dzieci poniżej 2. roku życia z istotną hemodynamicznie, wrodzoną wadą serca.

Dawkowanie Zalecana dawka paliwizumabu wynosi 15 mg/kg mc., podawane raz w miesiącu w okresach spodziewanego zagrożenia zakażeniem RSV.

Objętość (wyrażona w ml) paliwizumabu do podawania w odstępach jednego miesiąca = [masa ciała pacjenta w kg] pomnożona przez 0,15.

Jeśli to możliwe, pierwszą dawkę należy podać przed rozpoczęciem sezonu występowania zakażeń RSV. Kolejne dawki należy podawać co miesiąc przez cały sezon występowania zakażeń RSV. Nie ustalono skuteczności paliwizumabu w innych dawkach niż 15 mg/kg mc. lub innej częstości podawania niż co miesiąc przez cały sezon występowania zakażeń RSV.

Większość doświadczeń dotyczących stosowania paliwizumabu, łącznie z głównymi badaniami klinicznymi III fazy, uzyskano podając produkt leczniczy 5 razy podczas jednego sezonu (patrz punkt 5.1). Dostępne dane dotyczące podawania więcej niż 5 dawek produktu (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2) są ograniczone.

Aby uniknąć ryzyka powtórnej hospitalizacji, zaleca się, aby dzieci otrzymujące paliwizumab, hospitalizowane z powodu zakażenia RSV, otrzymywały co miesiąc dawkę paliwizumabu przez cały sezon zakażeń RSV.

U dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w krążeniu pozaustrojowym zaleca się wstrzyknięcie paliwizumabu w dawce 15 mg/kg mc. jak najszybciej po ustabilizowaniu się stanu pacjenta po zabiegu, w celu zapewnienia odpowiedniego stężenia paliwizumabu w surowicy. Dzieciom, pozostającym w grupie wysokiego ryzyka występowania choroby wywołanej przez RSV, kolejne dawki należy podawać co miesiąc do końca sezonu występowania zakażeń RSV (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Paliwizumab podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym, najlepiej w przednio-boczną część uda. Nie należy rutynowo wybierać mięśnia pośladkowego jako miejsca wstrzyknięcia, ponieważ grozi to uszkodzeniem nerwu kulszowego. Wstrzyknięcia należy dokonać stosując standardowe postępowanie aseptyczne.

Jeśli objętość roztworu przeznaczonego do podania przekracza 1 ml, należy go wstrzyknąć jako dawkę podzieloną.

Produkt Synagis roztwór do wstrzykiwań jest w postaci gotowej do podania. Instrukcje dotyczące podawania produktu, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na inne humanizowane przeciwciała monoklonalne.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Po podaniu paliwizumabu zgłaszano reakcje alergiczne, w tym bardzo rzadko przypadki anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego. W niektórych przypadkach zgłaszano zgon (patrz punkt 4.8).

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego, powinny być dostępne do natychmiastowego zastosowania po podaniu paliwizumabu.

W przypadku ostrego zakażenia (od umiarkowanego do ciężkiego) lub choroby przebiegającej z gorączką, może być konieczne odroczenie podania paliwizumabu, chyba że w opinii lekarza wstrzymanie podania produktu spowoduje większe zagrożenie. Lekkie schorzenia przebiegające z gorączką, takie jak lekkie zakażenie górnych dróg oddechowych, na ogół nie są powodem odroczenia podania paliwizumabu.

Należy zachować ostrożność podając paliwizumab pacjentom z małopłytkowością lub innymi zaburzeniami krzepliwości krwi.

Nie wykonano odpowiedniego badania oceniającego skuteczność paliwizumabu podawanego pacjentom powtórnie (drugi kurs leczenia) w czasie następnego sezonu występowania zakażeń RSV. W badaniach wykonanych w tym celu nie wykluczono jednoznacznie możliwości zwiększonego zagrożenia zakażeniem RSV w następnym sezonie po tym, w którym pacjentów leczono paliwizumabem.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań interakcji paliwizumabu z innymi produktami leczniczymi. W badaniu fazy III IMpact-RSV, w populacjach wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną, w grupach otrzymujących placebo lub paliwizumab, były podobne odsetki pacjentów, u których zastosowano rutynowe szczepienia ochronne, szczepionkę przeciw grypie, leki rozszerzające oskrzela lub kortykosteroidy, i nie zaobserwowano dodatkowego zwiększenia reakcji niepożądanych u pacjentów otrzymujących te produkty lecznicze.

Ponieważ paliwizumab jest przeciwciałem monoklonalnym swoistym dla RSV, nie oczekuje się wpływu produktu na odpowiedź immunologiczną organizmu na szczepionki.

Paliwizumab może wpływać na testy immunologiczne wykrywające obecność RSV, takie jak niektóre oznaczenia wykrywające obecność antygenu. Ponadto, paliwizumab hamuje replikację wirusa w hodowlach komórkowych i może wobec tego również wpływać na oznaczenia oparte na hodowli wirusów. Paliwizumab nie wpływa na oznaczenia wykorzystujące łańcuchową reakcję polimerazy z odwrotną transkryptazą. Wpływ na oznaczenia mógłby prowadzić do fałszywie ujemnych wyników testów diagnostycznych RSV. Dlatego też, uzyskane wyniki testów diagnostycznych należy rozpatrywać łącznie z objawami klinicznymi i dopiero na tej podstawie podejmować decyzję o leczeniu.

Nie dotyczy. Synagis nie jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących płodności, ciąży i karmienia piersią.

Nie dotyczy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najcięższe działania niepożądane, występujące podczas stosowania paliwizumabu to anafilaksja i inne ostre reakcje nadwrażliwości. Działania niepożądane, występujące często podczas stosowania paliwizumabu to gorączka, wysypka i odczyn w miejscu wstrzyknięcia.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, zarówno kliniczne, jak i stwierdzane w badaniach laboratoryjnych przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania (bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100 do < 1/10; niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100; rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000) w badaniach wykonanych u wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną oraz u dzieci z wrodzoną wadą serca.

Działania niepożądane opisane po wprowadzeniu paliwizumabu do obrotu zgłaszane są dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości i dlatego nie zawsze jest możliwa rzetelna ocena częstości ich występowania lub ustalenie związku przyczynowego z narażeniem na paliwizumab. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej oceniono na podstawie danych o bezpieczeństwie stosowania pochodzących z dwóch rejestracyjnych badań klinicznych. Częstości występowania tych działań niepożądanych w wymienionych badaniach nie wykazały różnic między grupami otrzymującymi paliwizumab i placebo, a działania nie miały związku ze stosowaniem leku.

Działania niepożądane u dzieci w badaniach klinicznych* i po wprowadzeniu leku do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu	Niezbyt często	Trombocytopenia#
chłonnego
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana	Anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny (w niektórych przypadkach zgłaszano zgony)#
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Drgawki#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Bezdech#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Niezbyt często	Wysypka Pokrzywka#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Często	Gorączka Odczyn w miejscu wstrzyknięcia

*Pełny opis badań, patrz punkt 5.1 Badania kliniczne. #Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu Dokonano oceny ciężkich działań niepożądanych pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowanych podczas leczenia paliwizumabem w okresie między rokiem 1998 a 2002, obejmującym cztery sezony występowania zakażeń RSV. Otrzymano łącznie 1 291 zgłoszeń o ciężkich działaniach niepożądanych obserwowanych, gdy paliwizumab podawano zgodnie ze wskazaniami, a leczenie prowadzono podczas jednego sezonu. Działania niepożądane wystąpiły po szóstej lub następnych dawkach w zaledwie 22 z tych zgłoszonych przypadków (15 po szóstej dawce, 6 po siódmej dawce i 1 po ósmej dawce). Działania te miały podobny charakter do obserwowanych po pierwszych pięciu dawkach.

Schemat leczenia paliwizumabem i działania niepożądane monitorowano w grupie prawie 20 000 niemowląt, posługując się rejestrem pacjentów przyjmujących przepisywane leki zgodnie z zaleceniami lekarza w okresie między rokiem 1998 a 2000. W grupie tej 1 250 zarejestrowanych niemowląt otrzymało 6 wstrzyknięć, 183 niemowlęta otrzymały 7 wstrzyknięć, a 27 niemowląt otrzymało 8 lub 9 wstrzyknięć. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów po szóstej lub dalszej dawce wykazywały podobny charakter i częstotliwość występowania jak po pierwszych 5 dawkach.

W małym, otwartym klinicznym badaniu prospektywnym z udziałem 14 pacjentów, którzy otrzymali 6 dawek, zgłaszane zdarzenia niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa paliwizumabu.

W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym na podstawie analizy bazy danych po wprowadzeniu produktu do obrotu, zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania astmy wśród przedwcześnie urodzonych dzieci otrzymujących paliwizumab. Związek przyczynowo-skutkowy jest jednak niepewny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych troje dzieci otrzymało dawkę powyżej 15 mg/kg mc. Dawki te wynosiły 20,25 mg/kg mc., 21,1 mg/kg mc. i 22,27 mg/kg mc. W żadnym z tych przypadków nie stwierdzono skutków zdrowotnych.

Po wprowadzeniu do obrotu, informowano o przedawkowaniu dawkami do 85 mg/kg mc. i w niektórych przypadkach odnotowano działania niepożądane, które nie różniły się od obserwowanych po zastosowaniu dawki 15 mg/kg mc. (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji lub działań niepożądanych i natychmiastowe rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym; kod ATC: J06BD01.

Paliwizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem klasy IgG1κ skierowanym przeciw epitopowi w antygenowym miejscu A białka fuzyjnego syncytialnego wirusa oddechowego (RSV). To humanizowane przeciwciało monoklonalne zbudowane jest z sekwencji ludzkich (95%) i mysich (5%) przeciwciał. Wykazuje silne działanie neutralizujące wirus i hamujące fuzję, w przypadku obydwu podtypów syncytialnego wirusa oddechowego, tzn. szczepów A i B.

Wykazano, że stężenia paliwizumabu w surowicy wynoszące około 30 μg/ml hamowały w 99% replikację RSV w tkance płucnej gryzonia z rodzaju Sigmodon.

Badania działania przeciwwirusowego in vitro Przeciwwirusowe działanie paliwizumabu oceniano w teście mikroneutralizacji, w którym przeciwciała w zwiększających się stężeniach inkubowano z RSV przed dodaniem komórek nabłonka ludzkiego HEp-2. Po inkubacji przez 4-5 dni, antygen RSV oznaczano w teście immunoenzymosorpcyjnym (ELISA). Miano neutralizacji (50% skutecznego stężenia [EC50]) wyrażane jest jako stężenie przeciwciał wymagane do zmniejszenia o 50% wykrywania antygenu RSV w porównaniu do nietraktowanych w ten sposób komórek zakażonych wirusem. Mediana wartości EC50 dla paliwizumabu wynosiła 0,65 μg/ml (średnia [odchylenie standardowe = 0,75 [0,53] μg/ml; n=69, zakres 0,07-2,89 μg/ml) oraz 0,28 μg/ml (średnia [odchylenie standardowe] = 0,35 [0,23] μg/ml; n=35, zakres 0,03-0,88 μg/ml) wobec izolatów klinicznych, odpowiednio RSV A i RSV B. Większość badanych izolatów klinicznych RSV (n=96) pobrano od pacjentów z USA.

Oporność Paliwizumab wiąże się z wysoce konserwatywnym regionem domeny pozakomórkowej dojrzałego białka F RSV zwanego miejscem antygenowym II lub miejscem antygenowym A, w skład którego wchodzą aminokwasy 262 do 275. W genotypowej analizie 126 izolatów klinicznych od 123 dzieci, u których zawiodła immunoprofilaktyka, wykazano, że wszystkie zmutowane typy RSV, które były oporne na paliwizumab (n=8) zawierały zmiany aminokwasów w tym regionie białka F. Poza miejscem antygenowym A na białku F RSV nie wykazano żadnych polimorficznych lub niepolimorficznych odmian sekwencji, które powodowałyby oporność RSV na neutralizację przez paliwizumab. Co najmniej jedną z substytucji związanych z opornością na paliwizumab, N262D, K272E/Q lub S275F/L, stwierdzono w tych 8 izolatach klinicznych RSV, co daje łączną częstość występowania mutacji związanych z opornością wynoszącą 6,3% u tych pacjentów. Przegląd danych klinicznych nie wykazał związku między zmianami w sekwencji w miejscu antygenowym A, a ciężkim przebiegiem choroby wywołanej przez RSV u dzieci otrzymujących paliwizumab jako immunoprofilaktykę, u których wystąpiła choroba dolnych dróg oddechowych wywołana przez RSV. Analiza 254 klinicznych izolatów RSV pobranych od pacjentów, u których nie zastosowano immunoprofilaktyki, wykazała substytucje związane z opornością na paliwizumab w 2 izolatach (po jednym przypadku N262D i S275F), co daje częstość występowania mutacji związanych z opornością wynoszącą 0,79%.

Immunogenność Pojawienie się przeciwciał przeciw paliwizumabowi obserwowano u około 1% pacjentów w badaniu IMpact-RSV w czasie pierwszego kursu leczenia. Zjawisko to miało charakter przemijający, miano przeciwciał było niskie i zanikały one mimo kontynuacji stosowania produktu (pierwszy i drugi sezon). Przeciwciał nie wykryto u 55 z 56 niemowląt w czasie drugiego sezonu (w tym u dwóch niemowląt z oznaczalnym mianem przeciwciał w czasie pierwszego sezonu). Immunogenności nie badano u dzieci z wrodzonymi wadami serca. Przeciwciało przeciw paliwizumabowi oznaczano w czterech dodatkowych badaniach u 4337 pacjentów (do badań tych włączono dzieci urodzone w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej oraz w wieku 6 miesięcy lub młodsze, lub w wieku 24 miesięcy lub młodsze z dysplazją oskrzelowo-płucną, lub z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca) i stwierdzano jego obecność u 0% - 1,5% pacjentów w różnych punktach czasowych badań. Nie obserwowano związku między obecnością przeciwciała, a zdarzeniami niepożądanymi. Uważa się zatem, że odpowiedzi w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) nie mają znaczenia klinicznego.

Badania kliniczne z użyciem liofilizowanego paliwizumabu W badaniu profilaktyki zakażeń RSV (badanie IMpact-RSV) z udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, przeprowadzonym u 1 502 dzieci o zwiększonym ryzyku zakażenia (Synagis – 1 002 pacjentów, placebo – 500 pacjentów), 5 dawek 15 mg/kg mc. podawanych co miesiąc zmniejszyło częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV o 55% (p = < 0,001). W grupie otrzymującej placebo współczynnik hospitalizacji z powodu zakażenia RSV wynosił 10,6%. Obliczona na tej podstawie bezwzględna redukcja zagrożenia wynosi 5,8%, co oznacza, że liczba pacjentów, których należy poddać leczeniu, aby zapobiec jednej hospitalizacji wynosi 17. U dzieci hospitalizowanych mimo profilaktycznego leczenia paliwizumabem nie zaobserwowano wpływu na ciężkość przebiegu zakażenia RSV, mierzoną liczbą dni pobytu na oddziale intensywnej terapii na 100 dzieci oraz liczbą dni wentylacji mechanicznej na 100 dzieci.

Łącznie 222 dzieci uczestniczyło w dwóch odrębnych badaniach w celu oceny bezpieczeństwa stosowania paliwizumabu podawanego w drugim sezonie występowania zakażeń RSV. 103 dzieci otrzymało wstrzyknięcia paliwizumabu raz w miesiącu po raz pierwszy, a 119 dzieci otrzymało paliwizumab przez dwa kolejne sezony. W żadnym z badań nie zaobserwowano różnic w immunogenności. Ponieważ nie przeprowadzono specjalnego badania skuteczności paliwizumabu podawanego pacjentom jako drugi kurs leczenia w kolejnym sezonie występowania zakażeń RSV, znaczenie tych danych w kategoriach skuteczności jest nieznane.

W otwartym klinicznym badaniu prospektywnym oceniano właściwości farmakokinetyczne i immunogenność po podaniu 6 dawek paliwizumabu w ciągu jednego sezonu występowania zakażeń RSV. Dane farmakokinetyczne wskazywały, że u wszystkich 14 dzieci, u których dostępne były dane dotyczące stężenia paliwizumabu w surowicy przed podaniem następnej dawki, 30 dnia po 6. dawce leku, osiągnięte zostało odpowiednie średnie stężenie paliwizumabu (patrz punkt 5.2). U tych 14 uczestników nie obserwowano istotnego zwiększenia miana przeciwciał przeciwko paliwizumabowi. Przemijające niskie stężenia przeciwciał przeciw paliwizumabowi stwierdzono u jednego dziecka po drugiej dawce paliwizumabu. Stężenie to zmniejszyło się do niewykrywalnego poziomu po piątej i siódmej dawce.

W badaniu z udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo przeprowadzonym u 1 287 pacjentów w wieku ≤ 24 miesięcy z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (Synagis – 639 pacjentów, placebo – 648 pacjentów), 5 dawek produktu Synagis 15 mg/kg mc. podawanych co miesiąc zmniejszyło częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV o 45% (p = 0,003) (badanie u pacjentów z wrodzoną wadą serca). Proporcja pacjentów z sinicą i bez sinicy była podobna w obydwu grupach.

Współczynnik hospitalizacji wynosił 9,7% w grupie otrzymującej placebo i 5,3% w grupie otrzymującej produkt Synagis. Punkty końcowe badania wtórnej skuteczności wykazały istotne zmniejszenie całkowitej liczby dni hospitalizacji z powodu zakażenia RSV (zmniejszenie o 56%, p = 0,003) i łącznej liczby dni zakażenia RSV wymagającego zwiększonego podawania tlenu (zmniejszenie o 73%, p = 0,014) na 100 dzieci w grupie otrzymującej produkt Synagis w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

U małych dzieci z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (ang. hemodynamically significant congenital heart disease, HSCHD) przeprowadzono retrospektywne badanie obserwacyjne porównujące występowanie pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (pierwotne ciężkie zdarzenia niepożądane: zakażenie, zaburzenia rytmu serca i zgon) u pacjentów, którzy otrzymali profilaktycznie produkt Synagis (1009) oraz pacjentów, którzy nie otrzymali produktu Synagis (1009). Pacjentów dopasowano pod względem wieku, typu wady serca i wcześniejszej korekcji kardiochirurgicznej. Częstość występowania pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci zaburzeń rytmu serca i zgonu była podobna u dzieci, u których zastosowano leczenie profilaktyczne i dzieci, u których leczenia profilaktycznego nie zastosowano. Częstość występowania pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci zakażeń była mniejsza u dzieci, które otrzymały leczenie profilaktyczne w porównaniu do dzieci, które takiego leczenia nie otrzymały. Wyniki badania wskazują, że nie było zwiększonego ryzyka ciężkiego zakażenia, ciężkich zaburzeń rytmu serca lub zgonu u dzieci z HSCHD w związku z profilaktycznym zastosowaniem produktu Synagis w porównaniu do dzieci, które nie otrzymały leczenia profilaktycznego.

Badania kliniczne z użyciem paliwizumabu w płynie Przeprowadzono dwa badania kliniczne w celu bezpośredniego porównania formulacji paliwizumabu w postaci płynu i liofilizatu. W pierwszym badaniu, wszystkie przedwcześnie urodzone niemowlęta (153) uczestniczące w badaniu otrzymywały obydwie postaci leku w różnej kolejności. W drugim badaniu, 211 i 202 przedwcześnie urodzonych niemowląt lub dzieci z przewlekłą chorobą płuc otrzymywało paliwizumab odpowiednio w postaci płynu i liofilizatu. W dwóch dodatkowych badaniach, paliwizumab w postaci płynu stosowano jako referencyjną substancję czynną w grupie aktywnej kontroli (3918 dzieci) w celu oceny niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego do stosowania w profilaktyce ciężkiej choroby wywołanej przez zakażenie RSV u wcześniaków lub dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną lub istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (dodatkowe szczegółowe informacje o tych badaniach patrz poniżej). Ogólna częstość i wzorzec występowania zdarzeń niepożądanych, zaprzestanie stosowania badanego leku z powodu zdarzeń niepożądanych i liczba zgonów odnotowanych w tych badaniach klinicznych były zgodne z obserwowanymi w klinicznych programach badawczo-rozwojowych postaci liofilizowanej. W badaniach tych żadnego ze zgonów nie uznano za związany ze stosowaniem paliwizumabu ani nie stwierdzono nowych działań niepożądanych.

Wcześniaki i dzieci z przewlekłą chorobą płuc związaną z wcześniactwem (ang. chronic lung disease of prematurity, CLDP). W tym badaniu klinicznym, prowadzonym w 347 ośrodkach w Ameryce Północnej, Unii Europejskiej i 10 innych krajach, uczestniczyli pacjenci z CLDP w wieku 24 miesięcy lub młodsi oraz przedwcześnie urodzone niemowlęta (w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej) w wieku 6 miesięcy lub młodsze w chwili włączenia do badania. Pacjenci z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca byli wyłączeni z rekrutacji do tego badania i włączeni do odrębnego badania. W opisywanym badaniu, pacjenci losowo przydzieleni do grupy aktywnej kontroli (N=3306) w badaniu niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego (N=3329) otrzymali 5 comiesięcznych wstrzyknięć paliwizumabu w płynie w dawce 15 mg/kg mc. U dzieci uczestniczących w badaniu bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sprawdzano przez 150 dni. Badanie ukończyło 98% wszystkich pacjentów otrzymujących paliwizumab, a 97% otrzymało wszystkie pięć wstrzyknięć. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV. W grupie otrzymującej paliwizumab hospitalizowano 62 z 3306 (1,9%) pacjentów z powodu zakażenia RSV. Współczynnik hospitalizacji obserwowany u pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu z rozpoznaniem CLDP wynosił 28/723 (3,9%), a pacjentów z rozpoznaniem wcześniactwa bez CLDP – 34/2583 (1,3%).

Badanie u dzieci z wrodzoną wadą serca (CHD badanie 2). W tym badaniu, prowadzonym w 162 ośrodkach w Ameryce Północnej, Unii Europejskiej i 4 innych krajach przez dwa sezony zakażeń wywołanych przez RSV, uczestniczyli pacjenci w wieku 24 miesięcy lub młodsi z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy aktywnej kontroli (N=612) w badaniu niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego (N=624) otrzymali 5 comiesięcznych wstrzyknięć paliwizumabu w płynie w dawce 15 mg/kg mc. Pacjentów podzielono ze względu na typ wady serca (z sinicą vs. wada innego typu) i bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność sprawdzano przez 150 dni. Dziewięćdziesiąt siedem procent wszystkich pacjentów otrzymujących paliwizumab ukończyło badanie, a 95% otrzymało wszystkie pięć wstrzyknięć. Pierwszorzędowym punktem końcowym było podsumowanie zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, a drugorzędowym punktem końcowym częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV. W grupie otrzymującej paliwizumab częstość hospitalizacji wynosiła 16 na 612 pacjentów (2,6%).

5.2 Farmakokinetyka

Paliwizumab w postaci liofilizatu W badaniach u dorosłych ochotników profil farmakokinetyczny paliwizumabu był podobny do profilu ludzkiego przeciwciała klasy IgG1 pod względem objętości dystrybucji (średnio 57 ml/kg mc.) i okresu półtrwania (średnio 18 dni). W badaniach zastosowania profilaktycznego w populacjach wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną średni okres półtrwania paliwizumabu wynosił 20 dni i średnie minimalne stężenie substancji czynnej w surowicy (ang. trough), gdy produkt podawano co miesiąc domięśniowo w dawce 15 mg/kg mc., wynosiło, 30. dnia przed podaniem następnej dawki, około 40 µg/ml po pierwszym wstrzyknięciu, około 60 µg/ml po drugim wstrzyknięciu oraz około 70 µg/ml po trzecim i czwartym wstrzyknięciu. W badaniu u dzieci z wrodzoną wadą serca, którym podawano co miesiąc domięśniowo dawki 15 mg/kg mc. średnie minimalne stężenie substancji czynnej w surowicy wynosiło około 55 µg/ml po pierwszym wstrzyknięciu i około 90 µg/ml po czwartym wstrzyknięciu.

W otwartym klinicznym badaniu prospektywnym, w którym oceniano farmakokinetykę po domięśniowym podaniu 6 dawek paliwizumabu w wysokości 15 mg/kg mc. z częstotliwością raz na miesiąc, średnie stężenie w surowicy 30. dnia przed podaniem następnej dawki wyniosło około 40 µg/ml po pierwszej dawce, 120 µg/ml po czwartej dawce i 140 µg/ml po szóstej dawce.

W badaniach u 139 dzieci z wrodzoną wadą serca, u których wykonano zabieg kardiochirurgiczny w krążeniu pozaustrojowym i od których można było uzyskać odpowiednie pary próbek surowicy, średnie stężenie paliwizumabu w surowicy wynosiło około 100 µg/ml przed zabiegiem i zmniejszało się do około 40 µg/ml po zabiegu.

Paliwizumab w płynie Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania paliwizumabu w płynie i liofilizowanego paliwizumabu, po podaniu domięśniowym dawki 15 mg/kg mc. porównano w badaniu krzyżowym 153 niemowląt w wieku 6 miesięcy lub młodszych z wcześniactwem w wywiadzie (urodzonych w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej). Wyniki tego badania klinicznego wykazały, że minimalne stężenia paliwizumabu w surowicy, oznaczane bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, były zbliżone w przypadku podania płynu i postaci liofilizowanej oraz że obie postaci – płyn i liofilizat są biorównoważne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności pojedynczej dawki wykonanych na małpach makakach (maksymalna dawka 30 mg/kg mc.), królikach (maksymalna dawka 50 mg/kg mc.) i szczurach (maksymalna dawka 840 mg/kg mc.) nie stwierdzono istotnych działań toksycznych.

Badania wykonane na gryzoniach nie wykazały wzmożonej replikacji wirusa RS, zmian patologicznych wywołanych przez RSV, ani powstania mutacji wtórnych wirusa w obecności paliwizumabu w wybranych warunkach doświadczalnych.

6.1 Substancje pomocnicze

Histydyna Glicyna Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Tego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki jednorazowego użytku: pojemność 3 ml, przezroczysta, bezbarwna fiolka ze szkła (typ I) z korkiem z kauczuku chlorobutylowego i kapslem typu flip-off zawierająca 0,5 lub 1 ml roztworu do wstrzykiwań.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie rozcieńczać produktu leczniczego.

Nie wstrząsać fiolki.

Fiolki 0,5 ml i 1 ml zawierają nadmiar, co pozwala na pobranie odpowiednio 50 mg lub 100 mg produktu.

W celu podania, usunąć ruchomą część kapsla z fiolki i oczyścić korek gumowy 70% etanolem lub podobnym środkiem. Wprowadzić igłę do fiolki i nabrać do strzykawki odpowiednią objętość roztworu.

Roztwór paliwizumabu do wstrzykiwań nie zawiera środka konserwującego, przeznaczony jest do jednorazowego podania i należy go podać bezpośrednio po pobraniu dawki do strzykawki.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/99/117/003 EU/1/99/117/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 sierpnia 1999 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 lipca 2009

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.