Podmiot odpowiedzialny: Astrazeneca ab

Tagrisso

Tabletki powlekane

Ozymertynib

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Dawka 40 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 40 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 80 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 80 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Przyjmować codziennie o tej samej porze, połykając tabletkę w całości z wodą, bez kruszenia, dzielenia i żucia.

Dorośli

Dorośli: 80 mg ozymertynibu doustnie raz na dobę.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO powinno być prowadzone przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu TAGRISSO, należy potwierdzić lub wykluczyć obecność mutacji w genie EGFR (w przypadku rozważania leczenia uzupełniającego lub leczenia z powodu miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego raka płuca obecność mutacji w genie EGFR należy potwierdzić w materiale z guza, natomiast w przypadku rozważania leczenia pacjentów z NDRP w miejscowym lub uogólnionym stadium zaawansowania mutację w EGFR należy potwierdzić w materiale z guza lub próbkach osocza) z użyciem walidowanej metody testowej (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Monoterapia

Zalecana dawka ozymertynibu wynosi 80 mg przyjmowanego raz na dobę.

Leczenie skojarzone

Zalecana dawka produktu leczniczego TAGRISSO wynosi 80 mg ozymertynibu przyjmowana raz na dobę w leczeniu skojarzonym z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

Informacje o dawkowaniu pemetreksedu i cisplatyny lub karboplatyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Pacjenci otrzymujący produkt TAGRISSO w ramach leczenia uzupełniającego powinni otrzymywać ozymertynib do czasu wznowy choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Terapia z wykorzystaniem produktu TAGRISSO w leczeniu uzupełniającym trwającym powyżej 3 lat nie była badana.

Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP powinni otrzymywać leczenie produktem TAGRISSO do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego TAGRISSO należy przyjąć tę dawkę, z wyjątkiem sytuacji, gdy planowy czas przyjęcia kolejnej dawki przypada w okresie do 12 godzin od czasu zauważenia opuszczenia dawki.

Produkt leczniczy TAGRISSO może być przyjmowany bez związku z przyjmowaniem posiłków, codziennie o tej samej porze.

Dostosowanie dawki

W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta może być wymagane przerwanie przyjmowania leku i (lub) redukcja dawki leku.

W przypadku konieczności redukcji dawki, dawka powinna zostać zmniejszona do 40 mg raz na dobę.

Wytyczne dotyczące redukcji dawki w związku z działaniami niepożądanymi przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawkowania produktu leczniczego TAGRISSO

Narząd docelowy	Działanie niepożądaneᵃ	Dostosowanie dawki
Płucaᵇ	Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płucᶜ	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczczego TAGRISSO
	Popromienne zapalenie płuc stopnia 1.	Rozważyć wstrzymanie lub kontynuować podawanie produktu leczniczego TAGRISSO, według wskazań klinicznych
	Popromienne zapalenie płuc stopnia 2.	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TAGRISSO do czasu ustąpienia objawów wówczas leczenie produktem leczniczym TAGRISSO można wznowić. Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO, jeśli objawy nie ustąpią po 4 tygodniach lub nastąpi nawrót popromiennego zapalenia płuc w stopniu 2.
	Popromienne zapalenie płuc stopnia 3. lub 4.	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO
Serceᵇ	Odstęp QTc dłuższy niż 500 ms w co najmniej 2 odrębnych zapisach EKG	Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO do czasu, gdy odstęp QTc będzie wynosić mniej niż 481 ms lub do powrotu do wartości wyjściowej, jeżeli wartość wyjściowa wynosi 481 ms lub więcej, a następnie wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce (40 mg)
Serceᵇ	Wydłużenie odstępu QTc z objawami ciężkich zaburzeń rytmu serca	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO
Skóraᵇ	Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO
Krew i układ chłonnyᵇ	Niedokrwistość aplastyczna	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO
Inne	Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego	Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO na okres do 3 tygodni
	Jeżeli nasilenie działania niepożądanego stopnia 3. lub wyższego ulegnie zmniejszeniu do stopnia 0-2. po wstrzymaniu stosowania produktu leczniczego TAGRISSO na okres do 3 tygodni	Stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO może zostać wznowione w tej samej dawce (80 mg) lub w zmniejszonej dawce (40 mg)
	Działanie niepożądane stopnia 3. lub wyższego, którego nasilenie nie ulega zmniejszeniu do stopnia 0-2. po wstrzymaniu stosowania leku TAGRISSO na okres do 3 tygodni	Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO

ᵃ Uwaga: Stopień nasilenia klinicznych działań niepożądanych określany na podstawie Wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute [National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)], wersja 5.0.

ᵇ Patrz punkt 4.4.

ᶜ ILD/zapalenie płuc obejmujące ILD/zapalenie płuc po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny EKG: elektrokardiogramy; QTc: odstęp QT z uwzględnieniem czynności serca

Leczenie skojarzone

Gdy produkt leczniczy TAGRISSO jest stosowany w leczeniu skojarzonym, należy w razie konieczności modyfikować dawkę każdego z pozostałych leków stanowiących schemat leczenia. Wskazówki dotyczące modyfikacji dawki produktu leczniczego TAGRISSO, patrz Tabela 1. Dawkę pemetreksedu, cisplatyny lub karboplatyny należy modyfikować zgodnie z zaleceniami podanymi w ich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Cisplatynę i (lub) karboplatynę należy stosować przez maksymalnie 4 cykle.

Szczególne grupy pacjentów

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta, masy ciała, płci, pochodzenia etnicznego oraz tego, czy pacjent pali tytoń, czy nie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badań klinicznych nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child Pugh) lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Child Pugh). Podobnie, w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji, nie jest zalecana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ górnej granicy normy [GGN] oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5-krotności GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej między 1,5-krotnością a 3-krotnością GGN z dowolną aktywnością AspAT). Skuteczność i bezpieczeństwo tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie zostały określone. Do czasu, gdy dostępne będą dodatkowe dane, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Na podstawie badań klinicznych i analizy PK populacji nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność tego produktu leczniczego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek [z klirensem kreatyniny (CLcr) mniejszym niż 15 ml/min, obliczonym przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta] lub u pacjentów dializowanych nie zostały określone. Podczas leczenia pacjentów z ciężką i schyłkową niewydolnością nerek należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego TAGRISSO u dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Nie są dostępne żadne dane na ten temat.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą i nie należy jej kruszyć, dzielić ani żuć.

Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, tabletkę można rozpuścić w 50 ml wody niegazowanej. W tym celu należy wrzucić ją do wody bez jej kruszenia, mieszać wodę do czasu rozpuszczenia tabletki, a następnie niezwłocznie wypić tak przygotowany płyn. Należy potem dodać kolejne pół szklanki wody w celu upewnienia się, że w szklance nie pozostały resztki produktu leczniczego i również niezwłocznie wypić tę objętość wody. Do wody nie należy dodawać żadnych innych płynów.

W przypadku konieczności podawania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową należy zastosować taką samą procedurę, lecz należy użyć objętości 15 ml do rozpuszczenia leku oraz 15 ml do wypłukania ewentualnych resztek leku. Tę objętość 30 ml płynu należy podać zgodnie z zaleceniami producenta sondy żołądkowej, odpowiednio przepłukując sondę wodą. Zawiesinę oraz ewentualne resztki należy podać w czasie do 30 minut po dodaniu tabletek do wody.

Ocena mutacji w genie kodującym EGFR

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu uzupełniającym po radykalnej resekcji guza u pacjentów z NDRP, potwierdzenie mutacji (delecja w egzonie 19 [Ex19del] lub substytucji w egzonie 21 [L858R]) jest warunkiem koniecznym do inicjacji terapii ozymertynibem. Ocena obecności mutacji powinna zostać przeprowadzona w laboratoriach klinicznych z wykorzystaniem zwalidowanych testów na podstawie DNA z materiału histologicznego pozyskanego podczas biopsji lub z materiału pooperacyjnego.

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym NDRP, u których nie doszło do progresji choroby podczas lub po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny, potwierdzenie mutacji w genie kodującym EGFR (delecja w egzonie 19 lub substytucja w egzonie 21 [L858R]) wskazuje na spełnione kryterium rozpoczęcia leczenia. Ocena obecności mutacji powinna zostać przeprowadzona w laboratoriach klinicznych z wykorzystaniem zwalidowanych testów na podstawie DNA z materiału histologicznego pozyskanego podczas biopsji.

Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego NDRP, ważne jest, aby potwierdzona została obecność mutacji w genie kodującym EGFR. Oznaczenie należy wykonać przy użyciu walidowanej metody testowej z użyciem DNA pozyskanego z tkanki guza lub wolnego krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z osocza.

Dodatni wynik oznaczenia statusu mutacji w genie kodującym EGFR (mutacje aktywujące w genie EGFR w przypadku leczenia pierwszego rzutu, mutacje delecji w eksonie 19 lub substytucji w eksonie 21 (L858R), gdy produkt leczniczy TAGRISSO jest podawany w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu pierwszego rzutu lub mutacje oporności T790M w przypadku progresji w trakcie lub po zakończonej terapii inhibitorami kinaz tyrozynowych) testem przeznaczonym do badania materiału z tkanki guza lub z próbki osocza wskazuje na to, że pacjent kwalifikuje się do leczenia produktem leczniczym TAGRISSO. Jednakże, w przypadku oznaczania mutacji na podstawie badania ctDNA z próbki osocza i uzyskania wyniku ujemnego zalecane jest, o ile tylko jest to możliwe, wykonanie testu z wykorzystaniem tkanki guza, ze względu na możliwość uzyskiwania wyników fałszywie ujemnych w badaniu z próbki osocza.

Do oceny należy wykorzystać wyłącznie stabilne, wiarygodne i czułe testy o udowodnionej użyteczności w diagnostyce mutacji w genie kodującym EGFR.

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. ILD)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w ramach badań klinicznych, w tym w przypadku zastosowania produktu leczniczego TAGRISSO po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny obserwowano występowanie ciężkiej, zagrażającej życiu lub prowadzącej do zgonu śródmiąższowej choroby płuc (ang. Interstitial Lung Disease, ILD) lub reakcje podobne do ILD (np. zapalenie płuc). W większości przypadków poprawa lub całkowite ustąpienie tego stanu następowało po przerwaniu stosowania leku. Pacjenci, u których uprzednio występowała śródmiąższowa choroba płuc, lub lekopochodna ILD, lub popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami oraz pacjenci z jakimikolwiek objawami klinicznie czynnej ILD byli wykluczani z udziału w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

U wszystkich pacjentów, u których dojdzie do wystąpienia ostrych objawów i (lub) niewyjaśnionego nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np. duszności, kaszlu, gorączki), należy natychmiast wykonać badania w celu wykluczenia ILD. W trakcie tej diagnostyki należy wstrzymać stosowanie tego produktu leczniczego. W przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO i wdrożyć odpowiednie postępowanie u pacjenta. Wznowienie podawania produktu leczniczego TAGRISSO należy rozważyć wyłącznie po dokładnym uwzględnieniu korzyści i ryzyka u danego pacjenta.

Popromienne zapalenie płuc

Popromienne zapalenie płuc na ogół obserwuje się do jednego roku po otrzymaniu przez pacjentów radioterapii obejmującej płuca. Wskazówki dotyczące modyfikacji dawki produktu leczniczego TAGRISSO z powodu popromiennego zapalenia płuc po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny, patrz punkt 4.2.

Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

W związku z leczeniem produktem leczniczym TAGRISSO raportowano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) z częstością występowania mieszczącą się odpowiednio w kategorii „rzadko” i „częstość nieznana”. Przed rozpoczęciem leczenia należy pouczyć pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach SJS i TEN. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących SJS lub TEN, leczenie produktem TAGRISSO należy przerwać. W przypadku rozpoznania SJS lub TEN leczenie produktem TAGRISSO należy natychmiast zakończyć.

Wydłużenie odstępu QTc

U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO może wystąpić wydłużenie odstępu QTc. Wydłużenie odstępu QTc może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia tachyarytmii komorowych (np. torsade de pointes) lub nagłego zgonu. W badaniach ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA nie zgłaszano występowania u pacjentów jakichkolwiek arytmii związanych z wydłużeniem odstępu QTc (patrz punkt 4.8). Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu i przewodzenia stwierdzonymi na podstawie spoczynkowych zapisów elektrokardiograficznych (EKG) (np. z odstępem QTc powyżej 470 msec) byli wykluczeni z udziału w tych badaniach (patrz punkt 4.8).

O ile to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Należy rozważyć okresowe monitorowanie z wykonywaniem zapisów elektrokardiograficznych (EKG) oraz oznaczeń stężeń elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, a także u tych pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy wstrzymać stosowanie u pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia odstępu QTc powyżej 500 ms w co najmniej 2 odrębnych badaniach EKG do czasu powrotu odstępu QTc do wartości mniejszej niż 481 ms lub do powrotu odstępu QTc do wartości wyjściowej, jeżeli odstęp QTc wynosi 481 ms lub więcej, a następnie należy wznowić stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w zmniejszonej dawce zgodnie z instrukcjami podanymi w Tabeli 1. Należy trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego TAGRISSO u pacjentów, u których nastąpi wydłużenie odstępu QTc w połączeniu z którymkolwiek spośród następujących zaburzeń: torsade de pointes, polimorficzny częstoskurcz komorowy, objawy ciężkich zaburzeń rytmu serca.

Zmiany kurczliwości serca

W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych lekiem TAGRISSO w monoterapii, u których wykonano pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. LVEF) w warunkach wyjściowych oraz co najmniej jeden pomiar kontrolny, zmniejszenie LVEF o 10 punktów procentowych lub większe oraz zmniejszenie do mniej niż 50% występowały u 4,2% pacjentów (65/1557). U pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka oraz z zaburzeniami, które mogą wpływać na LVEF, należy rozważyć prowadzenie monitorowania czynności serca, w tym pomiary LVEF w warunkach wyjściowych oraz w trakcie leczenia. U pacjentów, u których wystąpią istotne objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony serca podczas leczenia, należy rozważyć prowadzenie monitorowania czynności serca, w tym pomiary LVEF. W przypadku kontrolowanego placebo badania ADAURA z zastosowaniem produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu uzupełniającym 1,5% (5/325) w grupie pacjentów otrzymujących ozymertynib oraz 1,5% (5/331) z grupy kontrolnej doświadczyło zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o 10 punktów procentowych lub więcej oraz zmniejszenie do mniej niż 50%. W badaniu LAURA, po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny u 3,0% (4/135) pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO, u których wykonano pomiar LVEF w warunkach wyjściowych i po rozpoczęciu leczenia, wystąpiło zmniejszenie LVEF o 10 punktów procentowych lub więcej oraz zmniejszenie do mniej niż 50%. W grupie otrzymującej placebo zdarzenia nie stwierdzono. W badaniu FLAURA2 u 8,0% (21/262) pacjentów leczonych produktem TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, u których wykonano pomiar LVEF w warunkach wyjściowych oraz co najmniej jeden pomiar kontrolny wystąpiło zmniejszenie LVEF o 10 punktów procentowych lub więcej oraz zmniejszenie do mniej niż 50%.

Zapalenie rogówki

Zapalenie rogówki zgłaszano u 0,6% (n=11) spośród 1 956 pacjentów leczonych lekiem TAGRISSO w monoterapii w ramach badań ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA i AURA. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wskazującymi na zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub nasilające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka, powinni zostać niezwłocznie skierowani do lekarza okulisty (patrz punkt

4.2 Tabela 1).

Niedokrwistość aplastyczna

W związku z leczeniem produktem leczniczym TAGRISSO zgłaszano rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, w tym zdarzenia śmiertelne. Przed rozpoczęciem leczenia należy pacjentów pouczyć w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów niedokrwistości aplastycznej, w tym między innymi utrzymującej się gorączki, powstawania wylewów podskórnych, krwawienia, bladości, zakażenia i uczucia zmęczenia. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące niedokrwistość aplastyczną, należy rozważyć ścisłe monitorowanie pacjenta i przerwanie lub zakończenie podawania produktu leczniczego TAGRISSO. Leczenie produktem TAGRISSO należy zakończyć u pacjentów z potwierdzoną niedokrwistością aplastyczną (patrz punkt 4.2).

Toksyczność w obrębie mięśni szkieletowych

W związku z leczeniem produktem leczniczym TAGRISSO zgłaszano przypadki zapalenia mięśni (patrz punkt 4.8). Ponadto po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki rabdomiolizy.

Przed rozpoczęciem leczenia należy pacjentów pouczyć o konieczności zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości, osłabienia, trudności w poruszaniu ramionami lub nogami, ciemnego moczu o barwie herbaty lub zmniejszenia ilości wydalanego moczu. Objawy przedmiotowe i podmiotowe zwiększonej aktywności CPK, zapalenia mięśni lub rabdomiolizy powinny stanowić podstawę do przeprowadzenia odpowiedniej oceny klinicznej i wdrożenia leczenia zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

Wiek i masa ciała

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) lub pacjenci o niskiej masie ciała (<50 kg) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego. Zaleca się ścisłe monitorowanie tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV, WZW B)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO może wystąpić reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, a w niektórych przypadkach mogą wystąpić piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz zgon. Jeśli u pacjenta stwierdzono dodatni wynik badania serologicznego wykrywającego HBV, podczas leczenia produktem leczniczym TAGRISSO należy obserwować, czy nie występują u niego kliniczne i laboratoryjne objawy reaktywacji HBV. U pacjentów, u których podczas leczenia produktem leczniczym TAGRISSO wystąpi reaktywacja HBV, należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym TAGRISSO i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc zasadniczo jest on „wolny od sodu”.

Interakcje farmakokinetyczne

Silne induktory CYP3A4 mogą powodować zmniejszenie ekspozycji na ozymertynib. Ozymertynib może powodować zwiększenie ekspozycji na substraty białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i glikoproteiny P (P-gp).

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie ozymertynibu w osoczu

W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm fazy I ozymertynibu zachodzi głównie przy udziale enzymów CYP3A4 oraz CYP3A5. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów, którym podawano itrakonazol 200 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) nie wykazano żadnego klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ozymertynib (pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu [AUC] uległo zwiększeniu o 24% a Cₘₐₓ uległo zmniejszeniu o 20%). Z tego względu uważa się, że inhibitory CYP3A4 nie wywierają wpływu na ekspozycję na ozymertynib. Nie zidentyfikowano innych enzymów katalitycznych.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie ozymertynibu w osoczu

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów AUC ozymertynibu w stanie stacjonarnym było zmniejszone o 78% podczas jego stosowania jednocześnie z ryfampicyną (600 mg codziennie przez 21 dni). Podobnie, ekspozycja na metabolit, AZ5104 uległa zmniejszeniu – AUC o 82% oraz Cₘₐₓ o 78%. Zalecane jest unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoiny, ryfampicyny i karbamazepiny) z produktem leczniczym TAGRISSO. Umiarkowane induktory CYP3A4 (np. bosentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil) mogą także zmniejszać ekspozycję na ozymertynib i należy stosować je z ostrożnością, lub unikać ich jednoczesnego stosowania, jeśli to możliwe. Nie ma dostępnych danych klinicznych, by zalecać dostosowanie dawki produktu leczniczego TAGRISSO. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wpływ substancji czynnych zmniejszających wydzielanie kwasu w żołądku na ozymertynib

W badaniach farmakokinetyki stwierdzono, że równoczesne podawanie z omeprazolem nie skutkowało klinicznie istotnymi zmianami ekspozycji na ozymertynib. Substancje powodujące zmianę pH soku żołądkowego mogą być stosowane równocześnie z produktem leczniczym TAGRISSO bez żadnych ograniczeń.

Substancje czynne, których stężenia w osoczu mogą ulec zmianie w związku ze stosowaniem produktu leczniczego TAGRISSO

Na podstawie wyników badań in vitro wiadomo, że ozymertynib jest kompetycyjnym inhibitorem nośników BCRP.

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie produktu TAGRISSO z rozuwastatyną (która jest czułym substratem BCRP) skutkowało zwiększeniem AUC oraz Cₘₐₓ rozuwastatyny odpowiednio o 35% oraz o 72%. Pacjenci przyjmujący równocześnie produkty lecznicze, których losy w organizmie zależą od BCRP i charakteryzujące się wąskim indeksem terapeutycznym powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia objawów zmienionej tolerancji tych leków w wyniku zwiększonej ekspozycji podczas leczenia produktem leczniczym TAGRISSO (patrz punkt 5.2).

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO z symwastatyną (która jest czułym substratem CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC oraz Cₘₐₓ symwastatyny odpowiednio o 9% oraz o 23%. Te zmiany są niewielkie i nie powinny być istotne klinicznie. Nie jest spodziewane występowanie klinicznych interakcji farmakokinetycznych z substratami CYP3A4. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonej ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne.

W klinicznym badaniu interakcji z receptorem dla pregnanu X (PXR) jednoczesne podawanie produktu TAGRISSO i feksofenadyny (substratu P-gp) spowodowało zwiększenie AUC i Cₘₐₓ feksofenadyny odpowiednio o 56% (90% CI 35, 79) i 76% (90% CI 49, 108) po podaniu pojedynczej dawki oraz o 27% (90% CI 11, 46) i 25% (90% CI 6, 48) w stanie stacjonarnym. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, których dystrybucja jest zależna od glikoproteiny P i które posiadają wąski indeks terapeutyczny (np. digoksyna, dabigatran, aliskiren) powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów zmienionej tolerancji leczenia w wyniku zwiększonej ekspozycji na jednocześnie stosowane leki podczas przyjmowania produktu TAGRISSO (patrz punkt 5.2).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania u pacjentów z NDRP z mutacją w genie EGFR

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TAGRISSO w monoterapii ustalono na podstawie danych zbiorczych uzyskanych od 1 956 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją w EGFR. Pacjenci przyjmowali TAGRISSO w dawce 80 mg na dobę w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych fazy 3 (ADAURA, w leczeniu uzupełniającym; FLAURA i FLAURA2 (grupa otrzymująca monoterapię), w leczeniu pierwszej linii; LAURA (po zakończeniu chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny) i AURA3, tylko druga linia leczenia), w 2 badaniach jednoramiennych II fazy (AURAex oraz AURA2 - druga lub późniejsza linia leczenia) i w jednym badaniu 1 fazy (AURA1, pierwsza lub późniejsza linia leczenia) (patrz punkt 5.1). Większość działań niepożądanych była w 1 lub 2 stopniu nasilenia. Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leku były biegunka (46%), wysypka (45%), zanokcica (33%), suchość skóry (31%) i zapalenie jamy ustnej (23%). Działania niepożądane stopnia 3. oraz stopnia 4. w obu badaniach łącznie wynosiły odpowiednio 11% oraz 0,2%. U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w dawce 80 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych nastąpiło u 3,4% pacjentów. Zaprzestanie stosowania produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych nastąpiło u 5,5% pacjentów.

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TAGRISSO podawanego w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny ustalono na podstawie danych pochodzących od 276 pacjentów z NDRP z mutacją w EGFR i było ono spójne z wynikami uzyskanymi dla produktu leczniczego TAGRISSO stosowanego w monoterapii oraz ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania pemetreksedu i chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, gdy produkt TAGRISSO był podawany w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny były wysypka (49%), biegunka (43%), zmniejszenie łaknienia (31%), zapalenie jamy ustnej (31%), zanokcica (27%) i suchość skóry (24%). Jeśli produkt leczniczy TAGRISSO jest stosowany w terapii skojarzonej, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą poszczególnych składowych leczenia.

Pacjenci, u których uprzednio występowała śródmiąższowa choroba płuc (ILD), ILD spowodowana stosowaniem leków, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami, lub z jakimikolwiek objawami klinicznie czynnej ILD byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu serca i przewodzenia ujawnionymi w spoczynkowym elektrokardiogramie (EKG) (np. odstęp QTc dłuższy niż 470 msec) byli wykluczeni z udziału w tych badaniach. U pacjentów oceniano LVEF w czasie badań przesiewowych, a następnie co 12 tygodni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały przyporządkowane kategoriom częstości występowania w Tabeli 2, o ile było to możliwe w oparciu o częstość występowania porównywalnych zdarzeń niepożądanych w połączonym zbiorze danych u 1 956 pacjentów z NDRP z mutacją w genie EGFR, którzy przyjmowali produkt leczniczy TAGRISSO w monoterapii w dawce 80 mg na dobę w badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 oraz AURA1 i u 276 pacjentów leczonych produktem TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w badaniu FLAURA2.

Działania niepożądane zostały wyszczególnione według klasyfikacji układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC) MedDRA. W ramach każdej klasy układów i narządów niepożądane reakcje na lek są uporządkowane według ich częstości występowania, przy czym te występujące najczęściej podane zostały jako pierwsze. W ramach każdej podgrupy częstości występowania niepożądane reakcje na lek zostały przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości (nasilenia). Ponadto, odpowiadająca każdemu działaniu niepożądanemu kategoria częstości występowania jest oparta na konwencji CIOMS III i określana jest jako występowanie ADR: bardzo często (u ≥1/10); często (u ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (u ≥1/1000 do <1/100); rzadko (u ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (u <1/10000); częstość nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA i termin MedDRA	TAGRISSOᵃ		TAGRISSO z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platynyᵇ
	Kategoria CIOMS/ łączna częstość występowania (wszystkie stopnie wg CTCAE)ᶜ	Częstość występowa nia w stopniu 3. lub wyższym wg CTCAEᶜ	Kategoria CIOMS/ łączna częstość występowania (wszystkie stopnie wg CTCAE)ᶜ	Częstość występowan ia w stopniu 3. lub wyższym wg CTCAEᶜ
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Reaktywacja zapalenia wątroby typu Bᵈ	Częstość nieznana		0%	0%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość aplastyczna	Rzadko (0.05%)	0,05%	0%	0%
Trombocytopenia	Często (7%)	0,6%	Bardzo często (18,5%)	6,9%
Neutropenia	Często (6%)	0,9%	Bardzo często (24,6%)	13,4%
Leukopenia	Często (5%)	0,4%	Bardzo często (12,7%)	2,9%
Limfopenia	Często (1,6%)	0,3%	Często (2.5%)	1,1%
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie łaknienia	Bardzo często (19%)	1,1%	Bardzo często (31%)	2,9%
Zaburzenia oka
Zapalenie rogówkiᵉ	Niezbyt często (0,6%)	0,05%	Niezbyt często (0,7%)	0%
Zaburzenia serca
Niewydolność serca	Niezbyt często (0,5%)	0,2%	Często (1,8%)	1,1%ᶠ
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Często (6%)	0%	Często (7%)	0,4%
Śródmiąższowa choroba płuc	Często (4,3%)ᵍ	1,4%ʰ	Często (3,3%)ⁱ	0,7%ʲ
Popromienne zapalenie płucᵏ	Często (4%)	0,2%	0%	0%
Eozynofilowe zapalenie płucᵈ	Częstość nieznana		0%	0%
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często (46%)	1,5%	Bardzo często (43%)	2,9%
Zapalenie jamy ustnejˡ	Bardzo często (23%)	0,4%	Bardzo często (31%)	0,4%
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkaᵐ	Bardzo często (45%)	0,8%	Bardzo często (49%)	2,5%
Zanokcicaⁿ	Bardzo często (33%)	0,4%	Bardzo często (27%)	0,7%
Suchość skóryᵒ	Bardzo często (31%)	0,2%	Bardzo często (24%)	0%
Świądᵖ	Bardzo często (17%)	0,05%	Często (8%)	0%
Łysienie	Często (5%)	0%	Często (9%)	0%
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Często (1,9%)	0%	Często (5%)	0%
Pokrzywka	Często (1,9%)	0,1%	Często (1.4%)	0,4%
Hiperpigmentacja skóryq	Niezbyt często (0,9%)	0%	Często (2.5%)	0%
Rumień wielopostaciowyʳ	Niezbyt często (0,3%)	0%	Często (1.4%)	0,7%
Zapalenie naczyń w obrębie skóryˢ	Niezbyt często (0,2%)		0%	0%
Zespół Stevensa-Johnsonaᵗ	Rzadko (0,02%)		0%	0%
Toksyczna nekroliza naskórkaᵈ	Częstość nieznana		0%	0%
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory sercaᵘ,ᵛ	Często (4,1%)		Często (8,0%)
Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi	Często (2%)	0,4%	Często (3,3%)	1,1%
Wydłużenie odstępu QTcʷ	Często (1,1%)		Często (1,8%)
Badania diagnostyczne (Wyniki badań laboratoryjnych przedstawione jako zmiana stopnia nasilenia wg CTCAE)
Zmniejszenie liczby leukocytówᵘ	Bardzo często (65%)	1,9%	Bardzo często (88%)	20%
Zmniejszenie liczby limfocytówᵘ	Bardzo często (64%)	8%	Bardzo często (78%)	16%
Zmniejszenie liczby płytek krwiᵘ	Bardzo często (53%)	1,3%	Bardzo często (85%)	16%
Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnychᵘ	Bardzo często (36%)	4,0%	Bardzo często (85%)	36%
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często (5,6%)	0,05%	Bardzo często (22%)	0,4%
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Zapalenie mięśni	Niezbyt często (0,2%)	0%	0%	0%

ᵃ Dane zbiorcze z badań klinicznych ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupa otrzymująca monoterapię), LAURA i AURA (AURA3, AURA-ex, AURA2 i AURA1); przedstawiono wyłącznie zdarzenia odnotowane u pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego TAGRISSO jako losowo przydzielone leczenie.

ᵇ Dane pochodzą z grupy otrzymującej leczenie skojarzone w badaniu FLAURA2; w zestawieniu uwzględniono wyłącznie zdarzenia występujące u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia badanego (TAGRISSO, pemetreksed, cisplatyna lub karboplatyna) w ramach przydzielonego im losowo leczenia. Mediana czasu trwania badanego leczenia wyniosła 22,3 miesiąca u pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny.

ᶜ Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), wersja 5.0.

ᵈ Zgłoszono w okresie po wprowadzeniu do obrotu.

ᵉ Obejmuje: uszkodzenie nabłonka rogówki, nadżerkę rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki.

f Zgłoszono wystąpienie 2 zdarzeń stopnia 5. wg CTCAE (zgon).

ᵍ Obejmuje: śródmiąższową chorobę płuc (1,8%), zapalenie płuc (2,2%), zwłóknienie płuc (0,2%), organizujące się zapalenie płuc (0,1%).

ʰ Zgłoszono wystąpienie 8 zdarzeń stopnia 5. wg CTCAE (zgon).

i Obejmuje: śródmiąższową chorobę płuc (1,8%), zapalenie płuc (1,1%), organizujące się zapalenie płuc (0,4%).

j Zgłoszono wystąpienie 1 przypadku stopnia 5. wg CTCAE (zgon).

ᵏ Obejmuje: popromienne zwłóknienie płuc (0,05%).

l Obejmuje: owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej.

ᵐ Obejmuje: trądzik, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, wykwity polekowe, rumień, zapalenie mieszków włosowych, krosty, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę pęcherzykową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę ze świądem, wysypkę pęcherzową, nadżerkę skórną.

ⁿ Obejmuje: zaburzenia łożyska paznokci, zakażenie łożyska paznokci, zapalenie łożyska paznokci, przebarwienie paznokci, zaburzenia paznokci, dystrofię paznokci, zakażenie paznokci, odbarwienie/przebarwienie paznokci, bruzdy paznokci, toksyczne oddziaływanie na paznokcie, bolesność paznokci, łamliwość paznokci, oddzielanie się płytki paznokcia od łożyska, odpadanie paznokci, rozmiękanie paznokci, zanokcicę.

ᵒ Obejmuje: suchą skórę, wyprysk skórny, pęknięcia skóry, skórę pergaminową, suchość skóry.

ᵖ Obejmuje: świąd powiek, świąd.

q W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki dermatozy z hiperpigmentacją (erythema dyschromicum perstans).

r U sześciu z 1 956 pacjentów uczestniczących w badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupa otrzymująca monoterapię), LAURA i AURA zgłoszono występowanie rumienia wielopostaciowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu także otrzymano zgłoszenia rumienia wielopostaciowego, w tym 7 zgłoszeń w ramach porejestracyjnego nadzoru nad stosowaniem leku (N=3578)

s Szacowana częstość. Górna granica 95% CI dla szacowanego punktu wynosi 3/1 956 (0,4%).

t Jedno zdarzenie zostało zgłoszone w badaniu po wprowadzeniu produktu do obrotu, a częstość występowania pochodzi z badań ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupa otrzymująca monoterapię), LAURA i AURA oraz z badania po wprowadzeniu produktu do obrotu (N=5 534).

ᵘ Odpowiada występowaniu odchyleń od normy w badaniach laboratoryjnych, a nie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych ᵛ Odpowiada zmniejszeniom większym lub równym 10 punktom procentowym i spadkowi do wartości poniżej 50%.

ʷ Odpowiada częstości występowania u pacjentów wydłużenia odstępu QTcF >500 msec.

Opis wybranych działań niepożądanych

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)

W badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupa otrzymująca monoterapię), AURA i LAURA ILD lub działania niepożądane podobne do ILD zgłoszono u 4,3% z 1 956 pacjentów. Zgłoszono osiem przypadków śmiertelnych. Nie zgłoszono żadnego przypadku śmiertelnego w grupie leczenia uzupełniającego. Częstość występowania ILD wynosiła 10,4% wśród pacjentów pochodzenia japońskiego, 2,8% wśród Azjatów pochodzenia niejapońskiego oraz 3,2% wśród pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia ILD lub działania niepożądanego podobnego do ILD wynosiła 85 dni (patrz punkt 4.4).

W badaniu LAURA ILD lub działania niepożądane podobne do ILD zgłoszono u 7,7%, a przypadki śmiertelne u 0,7% (n=1) ze 143 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy TAGRISSO po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny. Częstość występowania ILD wyniosła 6,6% u Azjatów pochodzenia niejapońskiego i 17,2% u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego; u żadnego pacjenta pochodzenia japońskiego nie wystąpiło zdarzenie ILD. Mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia ILD lub działań niepożądanych podobnych do ILD wyniosła 1,9 miesiąca. Mediana czasu od przyjęcia ostatniej dawki radioterapii do wystąpienia ILD lub działań niepożądanych podobnych do ILD wyniosła 3,0 miesiąca.

W badaniu FLAURA2 ILD lub działania niepożądane podobne do ILD zgłoszono u 3,3%, a przypadki śmiertelne u 0,4% (n=1) z 276 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Częstość występowania ILD wyniosła 14,9% u pacjentów pochodzenia japońskiego i 1,7% u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego; u żadnego Azjaty pochodzenia niejapońskiego nie wystąpiło zdarzenie ILD w grupie leczenia skojarzonego w badaniu FLAURA2. Mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia ILD lub działań niepożądanych podobnych do ILD wyniosła 161 dni.

Popromienne zapalenie płuc

W badaniu LAURA po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny popromiennie zapalenie płuc zgłoszono u 48% ze 143 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy TAGRISSO oraz u 38% z 73 pacjentów, którzy otrzymali placebo. U trzech (2,1%) pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia 3., wszyscy oni należeli do grupy otrzymującej produkt leczniczy TAGRISSO, w żadnej grupie terapeutycznej nie zgłoszono zdarzeń stopnia 4. lub stopnia 5. Mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia popromiennego zapalenia płuc wyniosła 1,7 miesiąca w grupie leczonej produktem leczniczym TAGRISSO i 1,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo. Mediana czasu od przyjęcia ostatniej dawki radioterapii do wystąpienia popromiennego zapalenia płuc wyniosła 2,5 miesiąca w grupie leczonej produktem leczniczym TAGRISSO oraz 2,6 miesiąca w grupie placebo.

Wydłużenie odstępu QTc

Spośród 1 956 pacjentów uczestniczących w badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA i AURA leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w monoterapii (w dawce 80 mg), u 1,1% pacjentów (n=21) stwierdzono odstęp QTc dłuższy niż 500 ms, a u 4% pacjentów (n=79) doszło do wydłużenia odstępu QTc względem wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej produktu leczniczego TAGRISSO przewidywane jest zależne od stężenia leku zwiększenie wydłużenia odstępu QTc. W badaniach ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 lub AURA nie zgłaszano występowania zaburzeń rytmu serca związanych ze zmianami odstępu QTc (patrz punkty 4.4 oraz 5.1). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, odsetek pacjentów, u których wystąpiło wydłużenie odstępu QTc o więcej niż 500 ms i wydłużenie o ponad 60 ms w stosunku do wartości wyjściowych, był niski i podobny jak w monoterapii (1,8% w porównaniu do 1,5%).

Działania niepożadane dotyczące przewodu pokarmowego

W badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA i AURA (monoterapia produktem TAGRISSO; n=1 956), biegunka występowała u 46% pacjentów, z czego u 36% w stopniu 1, u 8,1% w stopniu 2, a u 1,5% w stopniu 3 nasilenia. Nie zgłoszono zdarzeń w stopniu 4 lub 5. Zmniejszenie dawki było konieczne u 0,6% pacjentów, natomiast przerwanie dawkowania u 1,9% pacjentów. W czterech przypadkach (0,2%) konieczne było zakończenie leczenia. W badaniu ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupa otrzymująca monoterapię) i AURA3, mediana czasu do wystąpienia biegunki wynosiła odpowiednio 22 dni, 19 dni, 22 dni i 22 dni, natomiast mediana czasu trwania zdarzeń w stopniu 2 wynosiła odpowiednio 11 dni, 19 dni, 17 dni i 6 dni. U pacjentów, którzy otrzymywali produkt TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie, biegunkę zgłoszono u 43% pacjentów w porównaniu do 41% pacjentów otrzymujących monoterapię. Większość tych biegunek to zdarzenia w stopniu nasilenia 1. i 2.

Zdarzenia hematologiczne

U pacjentów leczonych produktem TAGRISSO na wczesnym etapie leczenia w badaniach laboratoryjnych obserwowano zmniejszenie mediany liczby leukocytów, limfocytów, granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi, które ustabilizowało się z czasem i pozostawało powyżej dolnej granicy normy. Zgłaszano zdarzenia niepożądane leukopenii, limfopenii, neutropenii i małopłytkowości, z których większość miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziła do przerwania podawania leku. W związku z leczeniem produktem TAGRISSO zgłaszano rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, w tym zdarzenia śmiertelne. Leczenie produktem TAGRISSO należy zakończyć u pacjentów z potwierdzoną niedokrwistością aplastyczną (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA i AURA3 (monoterapia produktem TAGRISSO; n=1 956) 43% stanowiły osoby w wieku 65 lat lub starsze, a 11% stanowiły osoby w wieku 75 lat lub starsze. W porównaniu z pacjentami młodszymi (w wieku <65 lat), wśród pacjentów w wieku ≥65 lat u większej liczby pacjentów zgłaszano działania niepożądane, które prowadziły do modyfikacji badanej dawki (przerwanie stosowania leku lub zmniejszenie dawki) (18% versus 13%). Rodzaje zgłaszanych zdarzeń niepożądanych były podobne niezależnie od wieku pacjentów. Starsi pacjenci częściej w porównaniu z pacjentami młodszymi zgłaszali działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (14% w porównaniu do 9%). Między pacjentami starszymi a młodszymi nie stwierdzono zasadniczo różnic pod względem skuteczności działania leku. Podobny układ wyników dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności obserwowano w analizie badań AURA fazy 2.

Spośród 276 pacjentów leczonych produktem TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie, 104 pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 23 pacjentów w wieku ≥75 lat. Starsi pacjenci (≥65 lat) zgłaszali podobne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (odpowiednio 36% w porównaniu do 36%). Modyfikację dawki w przypadku działań niepożądanych zgłaszano u większego odsetka pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami < 65 lat (34% w porównaniu do 20%).

Mała masa ciała

Pacjenci o małej masie ciała (<50 kg), przyjmujący produkt leczniczy TAGRISSO w monoterapii (w dawce 80 mg; N=1 956), zgłaszali częściej działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (20% w porównaniu do 10%) i wydłużenie odstępu QTc (12% w porównaniu do 6%) niż pacjenci o większej masie ciała (≥50 kg). Pacjenci o małej masie ciała (<50 kg), którzy otrzymywali produkt leczniczy TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie, zgłaszali podobną częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego (32% w porównaniu do 37%) niż pacjenci o większej masie ciała (≥50 kg). Natomiast suchość skóry (34% w porównaniu do 22%) i zapalenie jamy ustnej (40% w porównaniu do 30%) zgłaszano z większą częstością u pacjentów z małą masą ciała (<50 kg) w porównaniu do pacjentów o większej masie ciała (≥50 kg).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej. Kod ATC: L01EB04.

Mechanizm działania

Ozymertynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (ang. Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI). Lek ten jest nieodwracalnym inhibitorem receptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor Receptors, EGFRs) z obecną mutacją w genie kodującym te receptory prowadzącą do zwiększenia wrażliwości (EGFRm) i mutacją T790M warunkującą oporność na TKI.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach in vitro wykazano, że ozymertynib charakteryzuje się dużą siłą oddziaływania i aktywnością hamującą wobec EGFR w odniesieniu do szeregu istotnych z klinicznego punktu widzenia linii komórkowych niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z mutacjami w genie kodującym EGFR warunkującymi wrażliwość oraz z mutacją T790M (pozorne IC50s od 6 nM do 54 nM wobec ufosforylowanego EGFR). Takie oddziaływanie prowadzi do zahamowania wzrostu komórek, lecz wykazuje istotnie mniejszą aktywność wobec EGFR w komórkach linii dzikich (pozorne IC50s od 480 nM do 1,8 μM wobec ufosforylowanego EGFR). Podanie ozymertynibu doustnie in vivo prowadzi do zmniejszenia guza nowotworowego zarówno w przypadku heteroprzeszczepu komórek NDRP z mutacjami EGFRm oraz T790M, jak i w przypadku modeli raka płuca u myszy transgenicznych.

Elektrofizjologia serca

Zdolność produktu leczniczego TAGRISSO do wydłużania odstępu QTc była oceniana u 210 pacjentów, którzy otrzymywali ozymertynib w dawce 80 mg raz na dobę w badaniu AURA2. W celu oceny wpływu ozymertynibu na odstęp QTc wykonywano seryjne zapisy EKG po podaniu pojedynczej dawki leku oraz w stanie stacjonarnym. Na podstawie analizy farmakokinetycznej/farmakodynamicznej przewidywane jest zależne od dawki wydłużenie odstępu QTc, które dla dawki 80 mg wynosi 14 ms, z granicą górną tego wydłużenia wynoszącą 16 ms (90% CI).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie uzupełniające NDRP z mutacją w genie EGFR z wcześniejszą chemioterapią uzupełniającą lub bez – badanie ADAURA

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu uzupełniającym pacjentów z NDRP z mutacją w genie EGFR (Ex19del lub L858R), u których wykonano całkowitą resekcję guza w połączeniu z chemioterapią uzupełniającą lub bez, wykazano w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie ADAURA).

U pacjentów spełniających kryteria kwalifikacji, z operacyjnymi guzami w stopniu zaawansowania IB-IIIA (według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka [AJCC], wydanie 7.) wymagane było rozpoznanie mutacji w EGFR (Ex19del lub L858R), wykazanej przy użyciu testu - cobas EGFR Mutation Test - wykonywanego prospektywnie w laboratorium centralnym z wykorzystaniem biopsji lub wycinka chirurgicznego.

Pacjenci zostali zrandomizowani w proporcji 1:1 do otrzymywania produktu leczniczego TAGRISSO (n=339, 80 mg doustnie raz na dobę) lub placebo (n=343) po rekonwalescencji po zabiegu chirurgicznym i otrzymaniu standardowej chemioterapii uzupełniającej. Pacjenci nieotrzymujący standardowej chemioterapii uzupełniającej zostali zrandomizowani w ciągu 10 tygodni od zabiegu chirurgicznego, natomiast pacjenci otrzymujący chemioterapię uzupełniającą – w ciągu 26 tygodni od zabiegu chirurgicznego. Randomizację poddano stratyfikacji według typu mutacji w genie EGFR (Ex19del lub L858R), grupy etnicznej (azjatycka lub nieazjatycka) i stopnia zaawansowania choroby określanego na podstawie systemu klasyfikacji pTNM (ang. pathological tumor-node-metastasis, pTNM) (IB lub II lub IIIA) według AJCC wydanie 7. Leczenie podawano do wystąpieniu nawrotu choroby, niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub przez 3 lata.

Głównym punktem końcowym badania była skuteczności mierzona parametrem przeżycia wolnego od choroby (DFS) ocenianego przez badaczy w populacji z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA. Dodatkowym punktem końcowym miary skuteczności było DFS w ocenie badacza w populacji z chorobą w stopniu zaawansowania IB-IIIA (populacja całkowita). Inne dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek DFS, przeżycie całkowite (OS), odsetek OS i czas do pogorszenia jakości życia związanej ze stanem zdrowia (HRQoL) ocenianej w kwestionariuszu SF-36.

Wyjściowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby w całkowitej populacji badania była następująca: mediana wieku 63 lata (zakres 30-86 lat), wiek ≥75 lat (11%), kobiety (70%), Azjaci (64%), pacjenci nigdy niepalący tytoniu (72%), stan sprawności według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 (64%) lub 1 (36%), stopień zaawansowania IB (31%), stopień zaawansowania II (34%) i stopień zaawansowania IIIA (35%). W odniesieniu do statusu mutacji w genie EGFR, 55% stanowiły delecje eksonu 19, a 45% substytucje w eksonie 21 L858R; u 9 pacjentów (1%) występowała także jednoczesna mutacja T790M de novo. Większość (60%) pacjentów otrzymywała chemioterapię uzupełniającą przed randomizacją (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). W chwili przeprowadzania analizy DFS 205 (61%) pacjentów nadal było aktywnie leczonych; z 73 (11%) pacjentów, którzy mieli możliwość ukończenia 3-letniego okresu leczenia, 40 (12%) było w grupie otrzymującej ozymertynib, a 33 (10%) było w grupie placebo.

Nawrót choroby wystąpił u 37 pacjentów podczas stosowania produktu leczniczego TAGRISSO. Najczęściej zgłaszanymi lokalizacjami nawrotu były: płuco (19 pacjentów); węzły chłonne (10 pacjentów) i ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (5 pacjentów). U 157 pacjentów nawrót choroby wystąpił podczas przyjmowania placebo. Najczęściej zgłaszanymi lokalizacjami nawrotu były: płuco (61 pacjentów); węzły chłonne (48 pacjentów) i OUN (34 pacjentów).

Badanie ADAURA wykazało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby lub zgonu u pacjentów leczonych produktem TAGRISSO w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w populacji pacjentów z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA. Podobne wyniki obserwowano w populacji z chorobą w stopniu zaawansowania IB-IIIA.

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu ADAURA w ocenie badacza przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ADAURA na podstawie oceny badacza

	Populacja z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA		Populacja z chorobą w stopniu zaawansowania IB-IIIA
Parametr skuteczności	TAGRISSO (N=233)	Placebo (N=237)	TAGRISSO (N=339)	Placebo (N=343)
Przeżycie wolne od choroby
Liczba zdarzeń (%)	26 (11)	130 (55)	37 (11)	159 (46)
Nawrót choroby (%)	26 (11)	129 (54)	37 (11)	157 (46)
Zgony (%)	0	1 (0.4)	0	2 (0.6)
Mediana DFS, miesiące (95% CI)	NC (38,8; NC)	19,6 (16,6; 24,5)	NC (NC, NC)	27,5 (22,0; 35,0)
HR (99,06% CI); wartość p	0,17 (0,11; 0,26); <0,0001ᵃ		0,20 (0,14; 0,30); <0,0001ᵇ
Odsetek DFS po 12 miesiącach (%) (95% CI)	97 (94, 99)	61 (54, 67)	97 (95, 99)	69 (63, 73)
Odsetek DFS po 24 miesiącach (%) (95% CI)	90 (84, 93)	44 (37, 51)	89 (85, 92)	52 (46, 58)
Odsetek DFS po 36 miesiącach (%) (95% CI)ᶜ, ᵈ	78 (65, 87)	28 (19, 38)	79 (69, 86)	40 (32, 48)

HR=współczynnik ryzyka; CI=przedział ufności; NC=niemożliwe do obliczenia

Wyniki dotyczące DFS na podstawie oceny badacza.

HR <1 przemawia na korzyść produktu TAGRISSO.

Mediana czasu obserwacji pod kątem DFS wniosła 22,1 miesiąca u pacjentów otrzymujących produkt TAGRISSO, 14,9 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (populacja z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA) i 16,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (populacja z chorobą w stopniu zaawansowania IB-IIIA).

Wyniki dotyczące DFS pochodzą z analizy pierwotnej (17 stycznia 2020 r.).

ᵃ Skorygowany z uwzględnieniem analizy okresowej (33% dojrzałości danych) do uzyskania znamienności statystycznej była wymagana wartość p <0,0094.

ᵇ Skorygowany z uwzględnieniem analizy okresowej (29% dojrzałości danych) do uzyskania znamienności statystycznej była wymagana wartość p <0,0088.

ᶜ Liczba pacjentów podlegających ryzyku po 36 miesiącach to 18 pacjentów w grupie produktu TAGRISSO i 9 pacjentów w grupie placebo (populacja z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA).

ᵈ Liczba pacjentów podlegających ryzyku po 36 miesiącach to 27 pacjentów w grupie produktu TAGRISSO i 20 pacjentów w grupie placebo (populacja z chorobą w stopniu zaawansowania IB-IIIA).

Analiza końcowa OS (data zakończenia zbierania danych: 27 czerwca 2023 r.) wykazała statystycznie istotną poprawę w zakresie OS u pacjentów leczonych produktem TAGRISSO w porównaniu z placebo, zarówno w populacji z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA (100 zdarzeń OS [21% dojrzałości danych]; HR=0,49; 95,03% CI: 0,33; 0,73; wartość p=0,0004), jak i w populacji całkowitej (IB-IIIA; 124 zdarzenia OS [18% dojrzałości danych]; HR=0,49; 95,03% CI: 0,34; 0,70; wartość p < 0,0001). W obu populacjach mediana OS nie została osiągnięta w żadnej z grup terapeutycznych i nie można było obliczyć 95% CI. Mediana czasu obserwacji OS u wszystkich pacjentów wyniosła 59,9 miesiąca (populacja z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA) i 60,4 miesiąca (populacja z chorobą w stopniu zaawansowania IB-IIIA) w grupie leczonej produktem TAGRISSO oraz 56,2 miesiąca (populacja z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA) i 59,4 miesiąca (populacja z chorobą w stopniu zaawansowania IB-IIIA) w grupie otrzymującej placebo.

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od choroby wśród pacjentów z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA w ocenie badacza

TAGRISSO (N=233) Mediana NC

Placebo (N=237) Mediana 19,6 miesiąca

Współczynnik ryzyka = 0,17

99,06% CI (0,11; Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od choroby

0,26)

Wartość p <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

TAGRISSO

Placebo

Pacjenci cenzorowani.

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku.

NC = Niemożliwe do obliczenia.

Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od choroby u pacjentów z chorobą w stopniu zaawansowania IB-IIIA (populacja całkowita) w ocenie badacza

TAGRISSO (N=339)

Mediana NC

Placebo (N=343) Mediana 27,5 miesiąca

Współczynnik ryzyka = 0,20 Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od choroby

99,12% CI (0,14; 0,30)

Wartość p <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

TAGRISSO

Placebo

Pacjenci cenzorowani.

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku.

NC = Niemożliwe do obliczenia.

Korzystny wpływ produktu TAGRISSO na DFS w porównaniu z placebo był spójny we wszystkich określonych a priori podgrupach poddanych analizie, w tym w podgrupach wyodrębnionych ze względu na grupę etniczną, wiek, płeć i rodzaj mutacji w EGFR (Ex19Del lub L858R).

Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite u pacjentów z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA

Współczynnik ryzyka = 0,49 Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

95,03% CI (0,33; 0,73) Wartość p 0,0004

TAGRISSO

Placebo

Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

TAGRISSO

Placebo

Pacjenci cenzorowani

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku.

Rycina 4. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite u pacjentów z chorobą w stopniu zaawansowania IB-IIIA (populacja całkowita)

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

Współczynnik ryzyka = 0,49 95,03% CI (0,34; 0,70) Wartość p <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

TAGRISSO

Placebo

Pacjenci cenzorowani.

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku.

Analiza eksploracyjna DFS w OUN (czas do nawrotu choroby w OUN lub do zgonu) obejmująca pacjentów leczonych produktem TAGRISSO w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wykazała redukcję ryzyka nawrotu choroby lub zgonu o 82% HR = 0,18 (95% CI: 0,10; 0,33; p<0,0001) dla całkowitej populacji badania (choroba w stopniu zaawansowania IB-IIIA).

Wyniki subiektywne zgłaszane przez pacjentów (PRO)

W badaniu ADAURA jakość życia związaną ze stanem zdrowia (HRQL) oceniano przy pomocy kwestionariusza Short Form (36) Health Survey wersja 2 (SF-36v2). Kwestionariusz SF-36v2 był wypełniany po 12 tygodniach, 24 tygodniach, a następnie co 24 tygodnie od randomizacji aż do ukończenia lub przerwania leczenia. Ogólnie HRQL była utrzymana w obu grupach przez okres do 30 miesięcy, przy czym u co najmniej 70% pacjentów z chorobą w stopniu zaawansowania II-IIIA nie wystąpiło klinicznie znaczące pogorszenie składowej kwestionariusza SF-36 dotyczącej stanu fizycznego lub zgon (70% w porównaniu z 76% dla produktu TAGRISSO w porównaniu z placebo), bądź składowej SF-36 dotyczącej stanu umysłowego lub zgon (70% w porównaniu z 71% dla produktu TAGRISSO w porównaniu z placebo).

Miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny NDRP z mutacją w genie EGFR – badanie LAURA

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym NDRP z mutacją w genie EGFR, u których nie doszło do progresji podczas lub po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny oceniono w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie LAURA). Pacjenci mieli otrzymywać jednoczasową chemioradioterapię (ang. concurrent chemoradiation therapy, CCRT) lub sekwencyjną chemioradioterapię (ang. sequential chemoradiation therapy, SCRT) i ≤6 tygodni przed randomizacją należało otrzymać co najmniej 2 cykle lub 5 cotygodniowych dawek chemioterapii opartej na pochodnych platyny oraz całkowitą dawkę promieniowania wynoszącą 60 Gy ±10% (54 Gy do 66 Gy). U pacjentów w próbkach tkanki guza musiała występować delecja w egzonie 19 lub mutacja L858R w egzonie 21 w genie kodującym EGFR, stwierdzona w laboratorium centralnym lub lokalnym z użyciem certyfikowanego/zwalidowanego testu.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 2:1) do leczenia produktem TAGRISSO w dawce 80 mg podawanej doustnie raz na dobę (n=143) lub placebo (n=73). Randomizację poddano stratyfikacji uwzględniającej wcześniej stosowany schemat chemioradioterapii (CCRT lub SCRT), stopień zaawansowania guza przed chemioradioterapią (IIIA w por. z IIIB/IIIC) oraz kohortę chińską. Pacjenci kontynuowali stosowanie badanego leczenia do progresji lub nieakceptowalnej toksyczności. W grupie otrzymującej placebo po wystąpieniu progresji choroby dozwolona była zmiana do grupy otrzymującej produkt leczniczy TAGRISSO.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w ocenie niezależnej komisji centralnej (ang. blinded independent central review, BICR) według RECIST v1. Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały OS i PFS w obrębie OUN na podstawie BICR dokonywanej przez neuroradiologów.

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby całej populacji badania przedstawiały się następująco: mediana wieku 63 lata (zakres 36-84 lata), osoby w wieku ≥75 lat (13%), kobiety (61%), Azjaci (82%), osoby rasy białej (14%), osoby nigdy niepalące (70%). Wyjściowy stan sprawności według WHO wyniósł 0 (51%) lub 1 (49%); u 35% pacjentów NDRP był w stopniu zaawansowania IIIA, u 49% - w stopniu zaawansowania IIIB, a u 16% pacjentów – w stopniu zaawansowania IIIC. W odniesieniu do obecności mutacji w genie kodującym EGFR u 54% uczestników występowała delecja w egzonie 19, a u 45% uczestników – substytucja L858R w egzonie 21. Przed randomizacją 89% pacjentów otrzymało CCRT, a 11% pacjentów otrzymało SCRT. Wszyscy pacjenci otrzymali chemioterapię opartą na pochodnych platyny (55% otrzymało chemioterapię opartą na karboplatynie, a 44% otrzymało chemioterapię opartą na cisplatynie). Mediana całkowitej dawki promieniowania wyniosła 60 Gy u pacjentów w obu ramionach badania.

Leczenie produktem leczniczym TAGRISSO po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny spowodowało statystycznie istotną poprawę PFS w porównaniu z placebo (56% dojrzałość danych; HR=0,16; 95% CI: 0,10; 0,24; p<0,001, mediana odpowiednio 39,1 miesiąca i 5,6 miesiąca).

Zgodnie z protokołem u wszystkich pacjentów wykonano wyjściowe badanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI) i wszyscy pacjenci oprócz jednego mieli zaplanowane badania MRI mózgu w trakcie leczenia. W grupie otrzymującej produkt leczniczy TAGRISSO u mniejszego odsetka pacjentów występowały nowe zmiany w OUN potwierdzone przez neuroradiologów niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 17/143 [12%] w por. z 26/73 [36%]).

W czasie przeprowadzania analizy okresowej OS (data odcięcia danych: 05 stycznia 2024) istotność statystyczna nie została osiągnięta. Pięćdziesięciu z 62 pacjentów (80,6%) z grupy otrzymującej placebo było leczonych produktem leczniczym TAGRISSO po wystąpieniu progresji choroby potwierdzonej przez BICR.

Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu LAURA podsumowano w Tabeli 4, a krzywą Kaplana-Meiera ilustrującą PFS przedstawiono na Rycinie 5.

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu LAURA

Parametr skuteczności	TAGRISSO (N=143)	Placebo (N=73)
Przeżycie wolne od progresji chorobyᵃ
Liczba (%) zdarzeń	57 (40)	63 (86)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	39,1 (31,5; NC)	5,6 (3,7; 7,4)
HR (95% CI); wartość p	0,16 (0,10; 0,24); p<0,001
Przeżycie całkowite
Liczba (%) zgonów	28 (20)	15 (21)
Mediana OS, miesiące (95% CI)	54,0 (46,5; NC)	NC (42,1; NC)
HR (95% CI); wartość p	0,81 (0,42; 1,56); p=0,530ᵃ

HR=Współczynnik ryzyka; CI=Przedział ufności, NC=niemożliwe do obliczenia

Wyniki dotyczące PFS opierają się na ocenie BICR.

Mediana czasu obserwacji PFS u wszystkich pacjentów wyniosła 22,0 miesiące w grupie leczonej produktem TAGRISSO i 5,6 miesiąca w grupie placebo.

ᵃ Skorygowany z uwzględnieniem analizy okresowej (20% dojrzałości danych) do uzyskania znamienności statystycznej była wymagana wartość p <0,000036.

Rycina 5. Krzywe Kaplana-Meiera ilustrujące czas przeżycia wolnego od progresji choroby w ocenie BICR w badaniu LAURA

TAGRISSO (N=143) Mediana 39,1 miesiąca

Placebo (N=73)

Mediana 5,6 miesiąca

Współczynnik ryzyka=0,16 95% CI (0,10; 0,24)

Wartość p <0,001

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby

TAGRISSO

Placebo

Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

TAGRISSO

Placebo

Pacjenci cenzorowani.

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku

Wcześniej nieleczeni pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP z obecnością mutacji w genie kodującym EGFR

Badanie FLAURA - monoterapia

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu TAGRISSO w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego z zamiarem wyleczenia lub do radioterapii bądź z uogólnionym NDRP, w obu przypadkach z obecnością mutacji w genie kodującym EGFR, którzy wcześniej nie otrzymali leczenia systemowego z powodu choroby zaawansowanej zostały wykazane w kontrolowanym badaniu z randomizacją i podwójnym zaślepieniem (FLAURA). W badaniu konieczne było pobranie od pacjentów materiału z guza dla stwierdzenia obecności jednej z dwóch najczęściej występujących mutacji w genie kodującym EGFR, co do których wiadomo, że wiążą się z wrażliwością na leczenie IKT EGFR (Exdel19 lub L858R), co stwierdzano w badaniu wykonywanym lokalnie lub centralnie.

Pacjenci zostali zrandomizowani 1:1 i otrzymywali produkt leczniczy TAGRISSO (n=279, 80 mg doustnie raz na dobę) lub komparator IKT EGFR (n=277; gefitynib 250 mg doustnie raz na dobę lub erlotynib 150 mg doustnie raz na dobę). Randomizacja podlegała stratyfikacji ze względu na typ mutacji EGFR (Ex19del lub L858R) i pochodzenie etniczne (Azjaci lub nie-Azjaci). Pacjenci otrzymywali badane leczenie do czasu wystąpienia nietolerancji leczenia lub stwierdzenia przez badacza, że pacjent nie odnosi już korzyści klinicznej z leczenia. W przypadku pacjentów otrzymujących leki z IKT EGFR dozwolone było wymienne stosowanie leku eksperymentalnego TAGRISSO w grupie kontrolnej po progresji choroby, o ile w badaniu próbek guza potwierdzono obecność mutacji T790M. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS oceniany przez badacza.

Charakterystyka demograficzna pacjentów i charakterystyka choroby w chwili rozpoznania w ogólnej populacji w badaniu była następująca: mediana wieku 64 lata (zakres: 26-93 lata), pacjenci w wieku ≥75 lat (14%), kobiety (63%), pacjenci rasy białej (36%), Azjaci (62%), pacjenci nigdy niepalący tytoniu (64%), pacjenci ze stanem sprawności 0 lub 1 według skali WHO (100%), obecność przerzutów do kości (36%), przerzuty do narządów miąższowych poza klatką piersiową (35%), przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (21%, zidentyfikowane na podstawie obecności zmiany przerzutowej w OUN w warunkach wyjściowych, wywiadu lekarskiego, i (lub) wcześniejszego wykonania u pacjenta zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii z powodu przerzutów do OUN).

Produkt TAGRISSO wykazywał klinicznie znaczącą i znamienną statystycznie poprawę PFS w porównaniu z komparatorem z grupy IKT EGFR (mediana odpowiednio 18,9 miesiąca i 10,2 miesiąca; HR=0,46, 95% CI: 0,37, 0,57; p<0,0001). Wyniki badania FLAURA w ocenie badacza zostały podsumowane w Tabeli 5, a krzywą Kaplana-Meiera ilustrującą PFS przedstawiono na Ryc. 6. Analiza końcowa OS (58% dojrzałości danych) wykazała statystycznie znamienną poprawę z HR o wartości 0,799 (95,05% CI: 0,641; 0,997) i klinicznie znacząco dłuższą medianę czasu przeżycia u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej produkt leczniczy TAGRISSO w porównaniu z komparatorem z grupy IKT EGFR (Tabela 5 i Rycina 7). Większy odsetek pacjentów leczonych produktem TAGRISSO pozostających przy życiu po 12, 18, 24 i 36 miesiącach (odpowiednio 89%, 81%, 74% i 54%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi lek porównywany z grupy IKT EGFR (odpowiednio 83%, 71%, 59% i 44%). Analiza punktów końcowych po progresji wykazała, że korzyść dla PFS była zachowana w kolejnych liniach leczenia.

Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności otrzymane w badaniu FLAURA na podstawie oceny badacza

Parametr skuteczności	TAGRISSO (N=279)	Lek porównywany z grupy IKT EGFR (gefitynib lub erlotynib) (N=277)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)
Liczba zdarzeń (62% dojrzałości)	136 (49)	206 (74)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	18,9 (15,2; 21,4)	10,2 (9,6; 11,1)
HR (95% CI); wartość p	0,46 (0,37; 0,57); p < 0,0001
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów (58% dojrzałości danych)	155 (56)	166 (60)
Mediana OS, miesiące (95% CI)	38,6 (34,5; 41,8)	31,8 (26,6; 36,0)
HR (95,05% CI); wartość p	0,799 (0,641; 0,997); P=0,0462 a
Odsetek obiektywnych odpowiedzi*ᵇ
Liczba odpowiedzi (n), odsetek odpowiedzi (95% CI)	223 80% (75, 85)	210 76% (70, 81)
Iloraz szans (95% CI); wartość p	1,3 (0,9; 1,9); p=0,2421
Czas trwania odpowiedzi (DoR)*
Mediana DoR, miesiące (95% CI)	17,2 (13,8; 22,0)	8,5 (7,3; 9,8)
Drugie PFS po rozpoczęciu pierwszej kolejnej terapii (PFS2)
Liczba pacjentów z drugą progresją (%)	73 (26)	106 (38)
Mediana PFS2, miesiące (95% CI)	NC (23,7, NC)	20,0 (18,0; NC)
HR (95% CI); wartość p	0,58 (0,44; 0,78); p=0,0004
Czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii lub zgonu (TFST)
Liczba pacjentów, którzy otrzymali pierwszą kolejną terapię lub zmarli (%)	115 (41)	175 (63)
Mediana TFST, miesiące (95% CI)	23,5 (22,0; NC)	13,8 (12,3; 15,7)
HR (95% CI); wartość p	0,51 (0,40; 0,64); p<0,0001
Czas od randomizacji do drugiej kolejnej terapii lub zgonu (TSST)
Liczba pacjentów, którzy otrzymali drugą linie leczenia e lub zmarli (%)	75 (27)	110 (40)
Mediana TSST, miesiące (95% CI)	NC (NC, NC)	25,9 (20,0; NC)
HR (95% CI); wartość p	0,60 (0,45; 0,80); p=0,0005

HR=Współczynnik ryzyka; CI=Przedział ufności, NC=niemożliwe do obliczenia

Wyniki dotyczące PFS, ORR, DoR i PFS2 opierają się na ocenie badacza wg kryteriów RECIST.

*Na podstawie niepotwierdzonej odpowiedzi.

Mediana czasu obserwacji wyniosła 15,0 miesięcy u pacjentów otrzymujących TAGRISSO i 9,7 miesiąca u pacjentów otrzymujących lek porównawczy z grupy IKT EGFR.

Mediana czasu obserwacji przeżycia wyniosła 35,8 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TAGRISSO oraz 27,0 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących komparator z grupy IKT EGFR.

Wyniki dotyczące PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST i TSST dotyczą okresu do 12.06.2017 r. Wyniki dotyczące OS dotyczą okresu do 25.06.2019 r.

Wartości HR< 1 uzasadnia wartość produktu TAGRISSO, iloraz szans >1 potwierdza wartość TAGRISSO.

ᵃ Skorygowany z uwzględnieniem analizy okresowej (25% dojrzałości danych) do uzyskania znamienności statystycznej była wymagana wartość p <0,0495.

ᵇ Wyniki ORR wg BICR były zgodne z wynikami w ocenie badacza; ORR wg BICR wyniósł 78% (95% CI: 73, 83) w grupie otrzymującej TAGRISSO i 70% (95% CI: 65, 76) w grupie otrzymującej porównywane leczenie IKT EGFR.

Rycina 6. Krzywe Kaplana-Meiera ilustrujące czas przeżycia wolnego od progresji choroby w ocenie badacza w badaniu FLAURA

TAGRISSO (N=279) Mediana 18,9 miesiąca

Terapia standardowa (N=277)

Mediana 10,2 miesiąca

Współczynnik ryzyka = 0,46 95% CI (0,37; 0,57) Wartość p <0,0001

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby

TAGRISSO

Terapia standardowa

Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

TAGRISSO

Terapia

standardowa

Pacjenci cenzorowani.

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku.

Rycina 7. Krzywe Kaplana-Meiera ilustrujące przeżycie całkowite w badaniu FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Mediana 38,6 miesiąca

Terapia standardowa (N=277) Mediana 31,8 miesiąca

Współczynnik ryzyka = 0,799 95,05% CI (0,641; 0,997)

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

Wartość p 0,0462

TAGRISSO

Terapia standardowa

Liczba pacjentów z ryzykiem Czas od randomizacji (miesiące)

TAGRISSO

Terapia

standardowa

Pacjenci cenzurowani.

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku.

Korzystny wpływ produktu TAGRISSO na PFS w porównaniu z lekiem porównywanym z grupy IKT EGFR był spójny we wszystkich predefiniowanych podgrupach objętych analizą, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na pochodzenie etniczne, wiek, płeć, palenie tytoniu, obecność przerzutów do OUN w chwili przystąpienia do badania i typ mutacji w genie kodującym EGFR (delecja w eksonie 19 lub substytucja w eksonie 21 L858R).

Dane dotyczące skuteczności wobec przerzutów do OUN w badaniu FLAURA

Pacjenci z przerzutami do OUN niewymagający podawania steroidów, w stabilnym stanie neurologicznym przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia spełniali kryteria randomizacji w badaniu FLAURA. Spośród 556 pacjentów, u 200 dostępne były wyjściowe badania obrazowe mózgu. Na podstawie zaślepionej niezależnej oceny centralnej (BICR) tych badań wyłoniono podgrupę 128/556 (23%) pacjentów z przerzutami do OUN, a dane te przedstawiono w Tabeli 6. Skuteczność TAGRISSO wobec przerzutów do OUN wg kryteriów RECIST w. 1.1 w badaniu FLAURA wykazała statystycznie znamienną poprawę w zakresie PFS OUN (HR=0,48, 95% CI: 0,26, 0,86; p=0,014).

Tabela 6. Skuteczność wobec przerzutów do OUN wg BICR u pacjentów z przerzutami do OUN widocznymi w wyjściowych badaniach obrazowych mózgu w badaniu FLAURA

Parametr skuteczności	TAGRISSO N=61	Lek porównywany z grupy IKT EGFR (gefitynib lub erlotynib) N=67
Czas przeżycia wolnego od progresji w OUNᵃ
Liczba zdarzeń (%)	18 (30)	30 (45)
Mediana PFS w OUN, miesiące (95% CI)	NC (16,5; NC)	13,9 (8,3; NC)
HR (95% CI); wartość p	0,48 (0,26; 0,86); p=0,014
Bez progresji w OUN i żyjący po 6 miesiącach (%) (95% CI)	87 (74, 94)	71 (57, 81)
Bez progresji w OUN i żyjący po 12 miesiącach (%) (95% CI)	77 (62, 86)	56 (42, 68)

HR=Współczynnik ryzyka; CI=Przedział ufności, NC=Niemożliwe do obliczenia

Wartości HR< 1 uzasadnia wartość produktu TAGRISSO, iloraz szans >1 potwierdza wartość TAGRISSO ᵃ PFS OUN określano na podstawie kryteriów RECIST w. 1.1 wg BICR OUN (mierzalne lub niemierzalne zmiany w OUN przed przystąpieniem do badania wg BICR) n=61 w grupie otrzymującej TAGRISSO i n=67 w grupie otrzymującej lek porównywany należący do IKT EGFR; odpowiedzi nie zostały potwierdzone.

W badaniu FLAURA dokonano oceny PFS w predefiniowanej podgrupie wyodrębnionej ze względu na obecność przerzutów do OUN w chwili przystąpienia do badania (zidentyfikowanych na podstawie wyjściowej lokalizacji przerzutów, wywiadu lekarskiego i (lub) wcześniejszego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii przerzutów do OUN), a wyniki tej oceny przedstawiono na rycinie

Niezależnie od obecności lub braku zmian w OUN w chwili przystąpienia do badania, pacjenci z grupy otrzymującej TAGRISSO wykazywali korzystny wpływ na skuteczność leczenia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej lek porównywany IKT EGFR; w grupie otrzymującej produkt TAGRISSO zanotowano mniejszą liczbę pacjentów z nowymi zmianami w OUN w porównaniu z grupą otrzymującą lek porównywany IKT EGFR (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] w porównaniu z

porównywanym IKT EGFR 34/277 [12,3%]). W podgrupie pacjentów bez wyjściowych zmian w OUN odnotowano mniejszą liczbę nowych zmian w OUN w grupie otrzymującej TAGRISSO w porównaniu z grupą otrzymująca porównywany IKT EGFR (odpowiednio 7/226 [3,1%] w por. z 15/214 [7,0%]).

Rycina 8. Całkowity PFS w ocenie badacza z uwzględnieniem obecności lub braku przerzutów do OUN w chwili przystąpienia do badania, krzywe Kaplana-Meiera (pełny zbiór danych do analizy) w badaniu FLAURA

Przerzuty do OUN = Nie	Przerzuty do OUN = Tak
TAGRISSO (N=226)	TAGRISSO (N=53)
Mediana 19,1 miesiąca	Mediana 15,2 miesiąca
Terapia standardowa (N=214)	Terapia standardowa (N=63)
Mediana 10,9 miesiąca	Mediana 9,6 miesiąca
Współczynnik ryzyka = 0,46	Współczynnik ryzyka = 0,47
95% CI (0,36; 0,59)	95% CI (0,30; 0,74)
Wartość p <0,0001	Wartość p 0,0009

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby

Przerzuty do OUN na początku badania = Nie: TAGRISSO
Przerzuty do OUN na początku badania = Nie: Terapia standardowa
Przerzuty do OUN na początku badania = Tak: TAGRISSO
Przerzuty do OUN na początku badania = Tak: Terapia standardowa

Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

1. 1. 1. - Pacjenci cenzorowani.

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku.

Wyniki subiektywne zgłaszane przez pacjentów (PRO)

Dolegliwości i HRQL zgłaszane przez pacjentów były zbierane elektronicznie za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i jego modułu dedykowanego rakowi płuca (EORTC QLQ-LC13). Kwestionariusz LC13 początkowo był wypełniany raz na tydzień przez pierwsze 6 tygodni, następnie co 3 tygodnie przed i po progresji. Kwestionariusz C30 był oceniany co 6 tygodni przed i po progresji. Wyjściowo nie obserwowano różnic w subiektywnych dolegliwościach zgłaszanych przez pacjentów, funkcjonowaniu lub HRQL między grupą otrzymującą produkt TAGRISSO a grupą otrzymującą porównywany IKT EGFR (gefitynib lub erlotynib). Stopień przestrzegania zaleceń dotyczących terapii w pierwszych 9 miesiącach był na ogół duży (≥70%) i podobny w obu grupach.

Analiza najważniejszych objawów raka płuca

Dane zgromadzone od włączenia do badania do miesiąca 9 wykazały podobną poprawę w grupie otrzymującej produkt TAGRISSO i w grupie otrzymującej porównywany IKT EGFR w odniesieniu do pięciu predefiniowanych głównych objawów PRO (kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej, uczucie zmęczenia i utrata łaknienia) z poprawą kaszlu, która osiągnęła ustalony klinicznie istotny punkt odcięcia. Do miesiąca 9 nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w objawach zgłaszanych przez pacjentów między grupą otrzymującą produkt TAGRISSO a grupą otrzymującą porównawczy TKI EGFR (oceniane na podstawie różnicy ≥10 punktów).

Analiza HRQL oraz poprawy sprawności pacjentów

W obu grupach zgłaszano podobną poprawę w większości domen dotyczących sprawności i w globalnej oceny stanu zdrowia/HRQL wskazując, że ogólny stan zdrowia pacjentów poprawił się. Do miesiąca 9. nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic między grupą otrzymującą produkt TAGRISSO a grupą leczoną porównywanym IKT EGFR w odniesieniu do sprawności lub HRQL.

Badanie FLAURA2 – leczenie skojarzone

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP z mutacją w genie kodującym EGFR, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego z powodu choroby zaawansowanej wykazano w randomizowanym, otwartym badaniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (FLAURA2). Próbki tkanki guza uzyskane od pacjentów musiały posiadać jedną z dwóch częstych mutacji w genie kodującym EGFR, co do których wiadomo, że wiążą się z wrażliwością na leczenie IKT EGFR (Exdel19 lub L858R), co stwierdzano w badaniu wykonywanym lokalnie lub centralnie.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do jednej z następujących grup terapeutycznych:

Produkt leczniczy TAGRISSO (80 mg) podawany doustnie raz na dobę z pemetreksedem (500 mg/m² pc.) i cisplatyną (75 mg/m² pc.) lub karboplatyną (AUC5) wybrane przez badacza, podawane dożylnie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu przez 4 cykle, a następnie produkt leczniczy TAGRISSO (80 mg) podawany doustnie raz na dobę i pemetreksed (500 mg/m² pc.) podawany dożylnie co 3 tygodnie (n=279)
Produkt leczniczy TAGRISSO (80 mg) podawany doustnie raz na dobę (n=278)

Randomizacja podlegała stratyfikacji ze względu na rasę (Chińczycy/Azjaci, nie-Chińczycy/Azjaci lub nie-Azjaci), stan sprawności według WHO (0 lub 1) i metodę badania tkanki (badanie wykonywane centralnie lub lokalnie). Pacjenci otrzymywali badane leczenie do czasu wystąpienia nietolerancji leczenia lub stwierdzenia przez badacza, że pacjent nie odnosi już korzyści klinicznej z leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było OS.

Wyjściowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby w całkowitej populacji badania była następująca: mediana wieku 61 lat (zakres 26-85 lat), pacjenci w wieku ≥75 lat (8%), kobiety (61%), Azjaci (64%), pacjenci rasy białej (28%), pacjenci nigdy niepalący tytoniu (66%). Wyjściowy stan sprawności według WHO wyniósł 0 (37%) lub 1 (63%); u 98,7% przeważającym typem histologicznym był gruczolakorak. Spośród pacjentów z chorobą uogólnioną u 49% występowały przerzuty do kości, u 53% - przerzuty umiejscowione poza klatką piersiową, a u 20% - przerzuty do wątroby. U 41% pacjentów występowały przerzuty do OUN (stwierdzone przez badacza na podstawie umiejscowienia zmiany w OUN w punkcie początkowym badania, na podstawie wywiadu medycznego i (lub) wcześniejszego leczenia chirurgicznego i (lub) wcześniejszej radioterapii przerzutów w OUN). W odniesieniu do typu mutacji w genie kodującym EGFR w chwili randomizacji, u 60,5% pacjentów były to delecje w eksonie 19, a u 38,2% - L858R w eksonie 21; u 0,7% pacjentów występowały zarówno delecje w eksonie 19, jak i L858R w eksonie 21.

Produkt leczniczy TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny wykazywał statystycznie istotną poprawę PFS w porównaniu z produktem leczniczym TAGRISSO stosowanym w monoterapii. Korzystny wpływ na PFS był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach. Końcowa analiza OS wykazała statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów zrandomizowanych do leczenia produktem leczniczym TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w porównaniu z monoterapią produktem leczniczym TAGRISSO.

Wyniki badania FLAURA2 dotyczące skuteczności w ocenie badacza podsumowano w Tabeli 7, krzywą Kaplana-Meiera ilustrującą PFS przedstawiono na Rycinie 9, a krzywą Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na Rycinie 10.

Tabela 7. Wyniki badania FLAURA2 dotyczące skuteczności w ocenie badacza

Parametr skuteczności	TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (N=279)	TAGRISSO (N=278)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)
Liczba (%) zdarzeń	120 (43)	166 (60)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)ᵃ	25,5 (24,7; NC)	16,7 (14,1; 21,3)
HR (95% CI); wartość p	0,62 (0,49; 0,79); p<0,0001
Przeżycie całkowite
Liczba (%) zgonów	144 (52)	171 (62)
Mediana OS, miesiące (95% CI)	47,5 (41,0, NC)	37,6 (33,2, 43,2)
HR (95% CI); wartość p	0,77 (0,61, 0,96); p=0,0202ᵇ

HR=Hazard Ratio = współczynnik ryzyka; CI=confidence interval = przedział ufności; NC=non-calculable = niemożliwe do obliczenia

Wyniki PFS opierają się na ocenie badacza według kryteriów RECIST.

Mediana czasu obserwacji PFS u wszystkich pacjentów wyniosła 19,5 miesiąca w grupie leczonej produktem TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny oraz 16,5 miesiąca w grupie otrzymującej produkt TAGRISSO w monoterapii.

Wyniki PFS dotyczą okresu do daty zakończenia zbierania danych 03 kwietnia 2023 r. (51% dojrzałości). Wyniki OS dotyczą okresu do daty zakończenia zbierania danych 12 czerwca 2025 r. (57% dojrzałości).

ᵃ Wyniki dotyczące PFS wg BICR były spójne z wynikami zgłaszanymi w ocenie badacza.

ᵇ Po uwzględnieniu analiz okresowych, aby uzyskać znamienność statystyczną w końcowej analizie OS, wartość p musiała wynosić <0,04953.

Rycina 9. Krzywe Kaplana-Meiera ilustrujące czas przeżycia wolnego od progresji choroby w ocenie badacza w badaniu FLAURA2

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby

TAGRISSO + Chemioterapia

TAGRISSO

Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

TAGRISSO + Chem.

TAGRISSO

Pacjenci cenzurowani.

Chemioterapia = Pemetreksed i chemioterapia oparta na pochodnych platyny.

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku.

Rycina 10. Krzywe Kaplana-Meiera ilustrujące przeżycie całkowite w badaniu FLAURA2

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego

TAGRISSO + Chemioterapia

TAGRISSO

Liczba pacjentów z ryzykiem Czas od randomizacji (miesiące)

TAGRISSO + Chem.

TAGRISSO

Pacjenci cenzurowani.

Chemioterapia = Pemetreksed i chemioterapia oparta na pochodnych platyny.

Wartości u podstawy rysunku wskazują liczbę pacjentów podlegających ryzyku.

Dane dotyczące skuteczności wobec przerzutów do OUN w badaniu FLAURA2

Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN niewymagający podawania steroidów, w stabilnym stanie neurologicznym przez co najmniej dwa tygodnie po zakończeniu radykalnej terapii i leczenia steroidami spełniali kryteria randomizacji do badania FLAURA2. U wszystkich pacjentów dostępne były wyjściowe badania obrazowe mózgu. Na podstawie oceny BICR tych badań według zmodyfikowanych kryteriów RECIST wyłoniono podgrupę 222/557 (40%) pacjentów z mierzalnymi i (lub) niemierzalnymi zmianami w OUN (cFAS) i kolejną podgrupę 78/557 (14%) pacjentów z mierzalnymi zmianami w OUN (cEFR). Na podstawie analizy eksploracyjnej odsetek odpowiedzi ze strony OUN wyniósł >65% w obu ramionach badania, przy wyższym odsetku odpowiedzi całkowitych w grupie otrzymującej produkt TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (59,3% pacjentów) w porównaniu do grupy otrzymującej produkt TAGRISSO w monoterapii (43,3% pacjentów). Mediana DoR nie została osiągnięta w grupie otrzymującej produkt TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, a w grupie monoterapii produktem TAGRISSO wyniosła ona 26,2 miesiąca. W podgrupie cEFR 47,5% pacjentów z grupy leczonej produktem TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny uzyskało odpowiedź całkowitą ze strony OUN w porównaniu z 15,8% pacjentów z grupy otrzymującej produkt TAGRISSO w monoterapii.

Pacjenci z NDRP z mutacją T790M – badanie AURA3 wcześniej leczeni

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TAGRISSO w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP z mutacją T790M, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu u nich terapii EGFR TKI, zostały wykazane w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3 z porównaniem względem komparatora czynnego (AURA3). U wszystkich pacjentów wymagane było rozpoznanie NDRP z mutacją T790M w EGFR, wykazaną przy użyciu zestawu cobas EGFR w laboratorium centralnym przed randomizacją. Status mutacji T790M był również sprawdzany przy użyciu ctDNA wyekstrahowanego z próbki osocza pobranej podczas badań przesiewowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był PFS oceniany przez badacza. Dodatkowe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR) oraz OS oceniane przez badacza.

Pacjenci zostali zrandomizowani w proporcji 2:1 (TAGRISSO: chemioterapia dwulekowa z zastosowaniem pochodnych platyny) do otrzymywania produktu leczniczego TAGRISSO (n=279) lub dwulekowej chemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny (n=140). Randomizacja podlegała stratyfikacji ze względu na przynależność etniczną (Azjaci oraz nie-Azjaci). Pacjenci w grupie TAGRISSO otrzymywali TAGRISSO doustnie w dawce 80 mg raz na dobę do czasu wystąpienia nietolerancji leczenia lub stwierdzenia przez badacza, że pacjent nie odnosi już korzyści klinicznej z leczenia. Chemioterapia składała się z pemetreksedu 500 mg/m² pc. w skojarzeniu z karboplatyną AUC5 lub pemetreksedu 500 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną 75 mg/m² pc.) w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu przez okres do 6 cykli. Pacjenci, u których nie doszło do progresji choroby po czterech cyklach chemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny mogli otrzymywać terapię podtrzymującą pemetreksedem (pemetreksed 500 mg/m² pc. w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu). Pacjentom poddawanym chemioterapii, u których doszło do obiektywnej progresji radiologicznej (stwierdzonej przez badacza oraz potwierdzonej w niezależnej centralnej ocenie wyników badań obrazowych) dano możliwość rozpoczęcia terapii produktem leczniczym TAGRISSO.

Wyjściowa charakterystyka chorych w ogólnej populacji w badaniu była następująca: mediana wieku 62 lata, pacjenci w wieku ≥75 lat (15%), kobiety (64%), pacjenci rasy białej (32%), Azjaci (65%), pacjenci nigdy niepalący tytoniu (68%), pacjenci ze stanem sprawności 0 lub 1 w skali WHO (100%). Pięćdziesiąt cztery procent (54%) pacjentów miało przerzuty do narządów miąższowych poza klatką piersiową, w tym 34% miało przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (zidentyfikowane na podstawie obecności zmiany przerzutowej w OUN w warunkach wyjściowych, wywiadu lekarskiego, i (lub) wcześniejszego wykonania u pacjenta zabiegu chirurgicznego i (lub) uprzedniej radioterapii z powodu przerzutów do OUN), a 23% pacjentów miało przerzuty do wątroby.

U czterdziestu dwóch procent (42%) pacjentów obecne były przerzuty do kości.

W badaniu AURA3 wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS u pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w porównaniu z leczonymi chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu AURA3 na podstawie oceny przez badacza zostały podsumowane w Tabeli 8, a krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca PFS przedstawiona została na Rycinie 11. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy pomiędzy ramionami badania w końcowej analizie OS.

Tabela 8. Wyniki skuteczności w badaniu AURA3 na podstawie oceny przez badacza

Parametr skuteczności	TAGRISSO (N=279)	Chemioterapia (pemetreksed/cisplatyna lub pemetreksed/karboplatyna) (N=140)
Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)
Liczba zdarzeń (% dojrzałości)	140 (50)	110 (79)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	10,1 (8,3; 12,3)	4,4 (4,2; 5,6)
HR (95%CI); wartość p	0,30 (0,23; 0,41); p <0,001
Czas przeżycia całkowitego (OS)ᵃ
Liczba zgonów (% dojrzałości)	188 (67,4)	93 (66,4)
Mediana OS, miesiące (95% CI)	26,8 (23,5, 31,5)	22,5 (20,2, 28,8)
HR (95,56%CI); wartość p	0,87 (0,67, 1,13); P=0,277
Odsetek obiektywnych odpowiedziᵇ
Liczba odpowiedzi, wskaźnik odpowiedzi (95% CI)	197 71% (65; 76)		44 31% (24; 40)
Iloraz szans (95% CI); wartość p	5,4 (3,5; 8,5); p<0,001
Czas trwania odpowiedzi (DoR)ᵇ
Mediana DoR, miesiące (95% CI)	9,7 (8,3; 11,6)		4,1 (3,0; 5,6)

HR=Hazard Ratio = współczynnik ryzyka; CI=Confidence Interval = przedział ufności; NC=Non-calculable = niemożliwe do obliczenia

Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności są oparte na ocenie przez badacza z zastosowaniem kryteriów RECIST. ᵃOstateczna analiza OS została przeprowadzona na poziomie 67% dojrzałości. CI dla HR została skorygowana o poprzednie analizy okresowe. Analiza OS nie uwzględniała poprawki na potencjalnie zakłócający wpływ przejścia (99 [71%] pacjentów w grupie chemioterapii, którzy otrzymali następnie leczenie ozymertynibem).

ᵇ Wyniki ORR oraz DoR na podstawie oceny dokonanej przez badacza były spójne z raportowanymi w BICR [zaślepiona niezależna ocena centralna]; ORR w BICR wynosił 64,9% [95% CI: 59,0, 70,5] w przypadku leczenia ozymertynibem oraz 34,3 % [95% CI: 25,6, 42,8] w przypadku leczenia chemioterapią; DoR w BICR wynosił 11,2 miesiąca (95% CI: 8,3, NC) w przypadku ozymertynibu oraz 3,1 miesiąca (95% CI: 2,9, 4,3) w przypadku chemioterapii.

Rycina 11. Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji na podstawie oceny przez badacza w badaniu klinicznym AURA3

W przeprowadzonej przez BICR analizie czułości PFS wykazano medianę PFS wynoszącą 11,0 miesięcy dla TAGRISSO w porównaniu do 4,2 miesiąca w przypadku chemioterapii. W tej analizie wykazano spójny efekt leczenia (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38) z obserwowanym na podstawie oceny dokonanej przez badacza.

Klinicznie istotne wydłużenie PFS z wartościami HR poniżej 0,50 na korzyść pacjentów przyjmujących produkt leczniczy TAGRISSO w porównaniu z pacjentami poddawanymi chemioterapii obserwowano w sposób spójny we wszystkich analizowanych zdefiniowanych a priori podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na przynależność etniczną, wiek, płeć, palenie tytoniu w wywiadzie oraz rodzaj mutacji EGFR (delecja eksonu 19 oraz L858R).

Dane dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutami do OUN w badaniu AURA3

Pacjenci z bezobjawowymi, stabilnymi przerzutami do mózgu niewymagający leczenia steroidami przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania byli uprawnieni do randomizacji w badaniu. Ocenę skuteczności w odniesieniu do przerzutów do OUN dokonaną w ramach zaślepionej niezależnej oceny centralnej (BICR) na podstawie kryteriów RECIST wersja 1.1 w podgrupie 116/419 (28%) pacjentów, u których stwierdzono przerzuty do OUN w badaniu obrazowym w warunkach wyjściowych, podsumowano w Tabeli 9.

Tabela 9. Skuteczność w odniesieniu do przerzutów do OUN wg oceny w ramach zaślepionej niezależnej oceny centralnej (BICR) u pacjentów z przerzutami do OUN w badaniu obrazowym w warunkach wyjściowych w badaniu AURA3

Parametr skuteczności	TAGRISSO	Chemioterapia (pemetreksed/cisplatyna lub pemetreksed/karboplatyna)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi w OUNᵃ
Odsetek odpowiedzi w OUN % (n/N) (95% CI)	70% (21/30) (51; 85)	31% (5/16) (11%; 59%)
Iloraz szans (95% CI); wartość p	5,1 (1,4; 21); p=0,015
Czas trwania odpowiedzi w OUNᵇ
Mediana DoR w OUN, miesiące (95% CI)	8,9 (4,3; NC)	5,7 (NC; NC)
Odsetek kontroli choroby w OUN
Odsetek kontroli choroby w OUN w % (n/N) (95% CI)	87% (65/75) (77; 93)	68% (28/41) (52; 82)
Iloraz szans (95% CI); wartość p	3 (1,2; 7,9); p=0,021
Czas przeżycia wolny od progresji w OUNᶜ	N=75	N=41
Liczba zdarzeń (% dojrzałości)	19 (25)	16 (39)
Mediana PFS w OUN, miesiące (95% CI)	11,7 (10; NC)	5,6 (4,2; 9,7)
HR (95% CI); wartość p	0,32 (0,15; 0,69); p=0,004

ᵃ Odsetek obiektywnych odpowiedzi w OUN oraz czas trwania odpowiedzi zostały określone według kryteriów RECIST wersja1.1 przez BICR OUN w podlegającej ocenie populacji pacjentów wykazujących odpowiedź (mierzalna w warunkach wyjściowych przez BICR zmiana w OUN) n=30 w przypadku TAGRISSO oraz n=16 w przypadku chemioterapii.

ᵇ Tylko na podstawie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź; DoR zdefiniowany jako czas od daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (odpowiedzi całkowitej lub odpowiedzi częściowej) do czasu wystąpienia progresji lub zgonu; DCR zdefiniowany jako odsetek pacjentów z odpowiedzią (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa), lub choroba stabilna przez ≥6 tygodni.

ᶜ Czas przeżycia wolny od progresji w OUN określony w oparciu o kryteria RECIST wersja1.1 przez BICR OUN w populacji stanowiącej pełny zbiór danych do analizy (z występowaniem mierzalnych oraz niemierzalnych przez BICR zmian w OUN w warunkach wyjściowych) n=75 w przypadku TAGRISSO oraz n=41 w przypadku chemioterapii.

Wartość HR<1 uzasadnia wartość produktu leczniczego TAGRISSO.

Analiza PFS w wyodrębnionej a priori podgrupie ze względu na obecność lub brak przerzutów do OUN na początku udziału w badaniu została wykonana w badaniu AURA3 i jest przedstawiona na Rycinie 12.

Rycina 12. Łączna analiza PFS na podstawie oceny dokonanej przez badacza z uwzględnieniem obecności przerzutów do OUN na początku udziału w badaniu, wykres Kaplana-Meiera (pełny zbiór danych do analizy) w badaniu AURA3

W badaniu AURA3 wykazano statystycznie znamienne wydłużenie PFS u pacjentów przyjmujących TAGRISSO w porównaniu z pacjentami podawanymi chemioterapii, niezależnie od obecności przerzutów do OUN na początku udziału w badaniu.

Wyniki subiektywne zgłaszane przez pacjentów

Objawy zgłaszane przez pacjentów oraz HRQL były zbierane elektronicznie przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30 oraz jego modułu dotyczącego raka płuca (EORTC QLQ-LC13). Moduł LC13 był początkowo dostarczany raz w tygodniu przez pierwszych 6 tygodni, a następnie co 3 tygodnie przed oraz po wystąpieniu progresji. Moduł C30 był oceniany co 6 tygodni przed oraz po wystąpieniu progresji.

Główna analiza objawów raka płuca

U pacjentów otrzymujących TAGRISSO obserwowano poprawę w zakresie objawów raka płuca zgłaszanych przez pacjentów w porównaniu z pacjentami poddawanymi chemioterapii i wykazano statystycznie znamienną różnicę w średniej zmianie względem stanu wyjściowego w porównaniu z chemioterapią w całym okresie od randomizacji do 6 miesiąca w odniesieniu do 5 a priori określonych objawów subiektywnych (PRO) (utrata łaknienia, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność oraz zmęczenie), tak jak to przedstawiono w Tabeli 10.

Tabela 10. Model mieszany pomiarów powtarzanych – Główne objawy raka płuca – średnia zmiana względem stanu wyjściowego u pacjentów przyjmujących TAGRISSO w porównaniu z pacjentami poddawanymi chemioterapię

	Utrata łaknienia		Kaszel		Ból w klatce piersiowej		Duszność		Zmęczenie
Grupy	TAGRISS O (279)	Chemio -terapia (140)	TAGRISS O (279)	Chemio -terapia (140)	TAGRISS O (279)	Chemio -terapia (140)	TAGRISS O (279)	Chemio -terapia (140)	TAGRISS O (279)	Chemio -terapia (140)
N	239	97	228	113	228	113	228	113	239	97
Skorygowana średnia	-5,51	2,73	-12,22	-6,69	-5,15	0,22	-5,61	1,48	-5,68	4,71
Szacowan a różnica (95%CI)	-8,24 (-12,88; 3,60)		-5,53 (-8,89; -2,17)		-5,36 (-8,20; -2,53)		-7,09 (-9,86; -4,33)		-10,39 (-14,55; -6,23)
Wartość p	p <0,001		p=0,001		p<0,001		p<0,001		p<0,001

Skorygowana średnia oraz szacowane różnice uzyskane z analizy przy użyciu modelu mieszanego pomiarów powtarzanych (ang. Mixed Model Repeated Measures, MMRM). Model uwzględniał pacjenta, rodzaj leczenia, wizytę, interakcję leczenie-wizyta, wyjściową punktację objawu oraz interakcję wyjściowa punktacja objawu-wizyta oraz wykorzystywał niestrukturyzowaną macierz kowariancji.

Analiza HRQL oraz poprawy fizycznego funkcjonowania pacjentów

Pacjenci przyjmujący TAGRISSO mieli istotnie większe szanse osiągnięcia klinicznie znaczącej poprawy o 10 lub więcej punktów w ocenie globalnej stanu zdrowia i funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu EORTC-C30 w porównaniu z chemioterapią w okresie trwania badania; iloraz szans (OR) dla globalnej oceny stanu zdrowia: 2,11 (95% CI: 1,24; 3,67, p=0,007); OR dla funkcjonowania fizycznego 2,79 (95% CI: 1,50; 5,46, p=0,002).

Uprzednio leczeni pacjenci z NDRP z mutacją T790M – badania AURAex oraz AURA2

Dwa jednoramienne, otwarte badania kliniczne, AURAex (faza 2, kohorta leczenia przedłużonego, n=201) oraz AURA2 (n=210) zostały przeprowadzone u pacjentów z rakiem płuca z mutacją T790M w EGFR, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia systemowego z zastosowaniem jednej lub więcej terapii, obejmującego stosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI) EGFR. U wszystkich pacjentów wymagane było stwierdzenie obecności mutacji T790M w genie EGFR w komórkach niedrobnokomórkowego raka płuca zidentyfikowanej za pomocą metody testowej cobas dla oceny mutacji w EGFR w laboratorium centralnym przed rozpoczęciem leczenia. Status mutacji T790M był również oceniany retrospektywnie przy użyciu ctDNA wyekstrahowanego z próbki osocza pobranej podczas badań przesiewowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy TAGRISSO w dawce 80 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności w tych dwóch badaniach był ORR według kryteriów RECIST wersja 1.1, oceniony w BICR. Drugorzędowe parametry oceny skuteczności uwzględniały DoR oraz PFS.

Wyjściowa charakterystyka łącznej populacji badanej (badania AURAex oraz AURA2) przedstawiała się następująco: mediana wieku 63 lata, 13% pacjentów w wieku ≥75 lat, kobiety (68%), rasa biała (36%), azjaci (60%). Wszyscy pacjenci otrzymywali uprzednio co najmniej jedną linię leczenia. Trzydzieści jeden procent (31%) pacjentów (n=129) otrzymywało uprzednio 1 linię leczenia (tylko leczenie z zastosowaniem TKI EGFR), zaś 69% pacjentów (n=282) otrzymało uprzednio 2 lub więcej linii leczenia. Siedemdziesiąt dwa procent (72%) pacjentów nigdy nie paliło tytoniu, u 100% pacjentów status sprawności wg WHO wynosił 0 lub 1. U 59% pacjentów obecne były przerzuty do narzadów miąższowych poza klatką piersiową, w tym u 39% pacjentów obecne były przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (zidentyfikowane na podstawie obecności zmiany przerzutowej w OUN w warunkach wyjściowych, wywiadu lekarskiego, i (lub) wcześniejszego wykonania u pacjenta zabiegu chirurgicznego i (lub) uprzedniej radioterapii z powodu przerzutów do OUN), a 29% pacjentów miało przerzuty do wątroby. U 47% pacjentów obecne były przerzuty do kości. Mediana czasu obserwacji celowana na PFS wynosiła 12,6 miesiąca.

U 411 wcześniej leczonych pacjentów z mutacją T790M w EGFR łączny ORR według BICR wynosił 66% [95% CI: 61; 71]. U pacjentów z odpowiedzią na leczenie potwierdzoną przez BICR mediana DoR wynosiła 12,5 miesiąca (95% CI: 11,1; NE). ORR według BICR w badaniu AURAex wynosił 62% (95% CI: 55; 68), a w badaniu AURA2 70% (95% CI: 63; 77). Mediana PFS wynosiła 11,0 miesięcy (95% CI: 9,6; 12,4).

Wartości odsetków obiektywnych odpowiedzi wg BICR powyżej 50% były obserwowane we wszystkich analizowanych predefiniowanych podgrupach, wyodrębnionych ze względu na linię leczenia, przynależność etniczną, wiek pacjenta oraz region.

W populacji, w której możliwa była ocena odpowiedzi u 85% pacjentów (223/262) udokumentowano odpowiedź na leczenie w czasie pierwszego badania obrazowego (po 6 tygodniach); u 94% (247/262) pacjentów udokumentowano odpowiedź na leczenie w czasie drugiego badania obrazowego (po 12 tygodniach).

Dane dotyczące skuteczności w odniesieniu do przerzutów do OUN w badaniach fazy 2 (AURAex oraz AURA2)

Ocena skuteczności w odniesieniu do zmian w OUN dokonana przez BICR na podstawie kryteriów RECIST wersja 1.1 została przeprowadzona w podgrupie 50 (spośród 411) pacjentów, u których stwierdzono mierzalne przerzuty do OUN w badaniu obrazowym w warunkach wyjściowych. Zaobserwowano ORR w odniesieniu do przerzutów do OUN wynoszący 54% (27/50 pacjentów; 95% CI: 39,3; 68,2), przy czym 12% spośród tych odpowiedzi stanowiły odpowiedzi całkowite.

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z de novo NDRP z mutacją T790M w EGFR.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAGRISSO we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w NDRP (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji o stosowaniu leku u dzieci i młodzieży).

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne ozymertynibu zostały scharakteryzowane u osób zdrowych oraz u pacjentów z NDRP. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że pozorny klirens osoczowy ozymertynibu wynosi 14,3 l /h, pozorna objętość dystrybucji wynosi 918 l, a biologiczny czas półtrwania w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 44 godziny. Farmakokinetyka u pacjentów leczonych ozymertynibem w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest podobna do farmakokinetyki u pacjentów leczonych ozymertynibem w monoterapii. Wartości AUC oraz Cₘₐₓ zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 20 do 240 mg. Podawanie ozymertynibu raz na dobę skutkuje w przybliżeniu 3-krotną kumulacją, przy czym ekspozycja właściwa dla stanu stacjonarnego jest osiągana do 15. dnia podawania produktu leczniczego. W stanie stacjonarnym stężenia leku krążącego w osoczu typowo utrzymują się w zakresie do 1,6-krotności kumulacji po podawaniu leku co 24 godziny.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu produktu leczniczego TAGRISSO, maksymalne stężenie ozymertynibu w osoczu było osiągane po czasie (min-max) tₘₐₓ o medianie wynoszącej 6 (3-24) godzin, przy czym u niektórych pacjentów obserwowano szereg maksimów w czasie pierwszych 24 godzin. Bezwzględna biodostępność produktu leczniczego TAGRISSO wynosi 70% (90% CI; 67, 73). Na podstawie klinicznego badania farmakokinetycznego u pacjentów przyjmujących lek w dawce 80 mg stwierdzono, że przyjmowanie pokarmu nie zmienia biodostępności ozymertynibu w klinicznie istotnym stopniu (zwiększenie AUC o 6% (90% CI -5, 19) oraz zmniejszenie Cₘₐₓ o 7% (90% CI -19, 6)). U zdrowych ochotników, którym podawano tabletkę 80 mg w warunkach podwyższonego pH soku żołądkowego w wyniku podawania omeprazolu przez 5 dni, ekspozycja na ozymertynib pozostawała niezmieniona (zwiększenie AUC oraz Cₘₐₓ odpowiednio o 7% oraz 2%), a 90% CI dla współczynnika ekspozycji zawierał się w granicach 80-125%.

Dystrybucja

Oszacowana w populacji średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vₛₛ/F) ozymertynibu wynosi 918 l, co wskazuje na bardzo znaczną kumulację leku w tkankach. W warunkach in vitro, wiązanie białek osocza przez ozymertynib wynosi 94,7% (5,3% wolnego). Wykazano również, że ozymertynib wiąże się kowalencyjnie z białkami osocza szczura i człowieka, ludzkimi albuminami surowicy, a także z komórkami wątrobowymi szczura i człowieka.

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że ozymertynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 oraz CYP3A5. Jednakże na podstawie aktualnie dostępnych danych, nie można całkowicie wykluczyć alternatywnych szlaków metabolicznych. Na podstawie wyników badań in vitro zidentyfikowano następnie 2 farmakologicznie czynne metabolity (AZ7550 oraz AZ5104) w osoczu gatunków zwierząt testowanych w badaniach nieklinicznych oraz u ludzi po doustnym podaniu ozymertynibu; metabolit AZ7550 wykazuje podobny profil farmakologiczny do profilu produktu leczniczego TAGRISSO, podczas gdy metabolit AZ5104 wykazuje większą siłę oddziaływania wobec EGFR, zarówno zmutowanych, jak i typu dzikiego. Oba metabolity pojawiają się powoli w osoczu po podaniu produktu leczniczego TAGRISSO u pacjentów, przy czym mediana czasu (min-max) tₘₐₓ wynosi odpowiednio 24 (4-72) oraz 24 (6-72) godziny. W osoczu człowieka macierzysty związek ozymertynibu stanowił 0,8%, a 2 metabolity stanowiły 0,08% oraz 0,07% całkowitej radioaktywności, przy czym większość radioaktywności jest kowalencyjnie związana z białkami osocza. Średnia geometryczna ekspozycji na zarówno AZ5104 jak i AZ7550, na podstawie oznaczeń AUC, stanowiła w przypadku każdego z tych metabolitów w przybliżeniu 10% ekspozycji na ozymertynib w stanie stacjonarnym.

Główny szlak metaboliczny ozymertynibu stanowi utlenianie oraz dealkilacja. Co najmniej 12 składników obserwowano w zbiorczych próbkach moczu oraz kału u ludzi, przy czym 5 składników stanowiło >1% dawki, spośród których niezmieniony ozymertynib, AZ5104 oraz AZ7550 stanowiły w przybliżeniu 1,9, 6,6 oraz 2,7% dawki, podczas gdy koniugat cysteinylowy (M21) oraz nieznany metabolit (M25) stanowiły odpowiednio 1,5% oraz 1,9% dawki.

Na podstawie wyników badań in vitro wiadomo, że ozymertynib jest kompetycyjnym inhibitorem CYP 3A4/5, lecz nie CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 2E1 w klinicznie istotnych stężeniach. Na podstawie wyników badań in vitro wiadomo, że w klinicznie istotnych stężeniach ozymertynib nie jest inhibitorem UGT1A1 oraz UGT2B7 w wątrobie. Jelitowe hamowanie UGT1A1 jest możliwe, lecz jego kliniczny wpływ jest nieznany.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 20 mg 67,8% dawki stwierdzano w kale (1,2% w postaci substancji macierzystej), podczas gdy 14,2% podanej dawki (z czego 0,8% w postaci substancji macierzystej) wykrywano w moczu do 84 dnia po pobraniu próbki. Niezmieniony ozymertynib stanowił w przybliżeniu 2% wydalanych substancji, z czego 0,8% w moczu a 1,2% w kale.

Interakcje z białkami transportowymi

W badaniach in vitro wykazano, że ozymertynib nie jest substratem dla OATP1B1 oraz OATP1B3.

W warunkach in vitro, ozymertynib nie hamuje OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 oraz MATE2K w klinicznie istotnych stężeniach.

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że ozymertynib jest substratem dla P-gp oraz (BCRP), lecz w dawkach klinicznych nie przewiduje się występowania klinicznie istotnych interakcji. Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, że ozymertynib jest inhibitorem BCRP i glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Analizy farmakokinetyki populacyjnej (n=1367) nie ujawniły klinicznie istotnych zależności między przewidywaną ekspozycją w stanie stacjonarnym (AUCₛₛ) a wiekiem (zakres wieku: 25 do 91 lat), płcią (65% stanowiły kobiety), pochodzeniem etnicznym (z uwzględnieniem pacjentów rasy białej, orientalnej, pochodzenia japońskiego, pochodzenia chińskiego, a także pacjentów nie-białych- nie-Azjatów), linią leczenia oraz statusem pacjenta ze względu na palenie tytoniu (n=34 aktualni palacze, n=419 uprzedni palacze). Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazała, że masa ciała jest istotną zmienną towarzyszącą, a w zakresie masy ciała od 88 kg do 43 kg spodziewana zmiana AUCₛₛ ozymertynibu wynosi odpowiednio mniej niż 20% (kwantyle 95% do 5%) przy porównaniu z AUCₛₛ dla mediany masy ciała wynoszącej 61 kg. Uwzględniając skrajne wartości masy ciała, z zakresu <43 kg do >88 kg, ilości względne metabolitu AZ5104 wynosiły odpowiednio od 11,8% do 9,6%, podczas gdy ilości względne metabolitu AZ7550 były w zakresie od 12,8% do 8,1%. Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej stwierdzono, że stężenie albumin w surowicy jest istotną zmienną towarzyszącą, ze spodziewaną zmianą AUCₛₛ ozymertynibu <30% w zakresie stężenia albumin w surowicy odpowiednio od 29 do 46 g/l (kwantyle 95% do 5%) przy porównaniu z AUCₛₛ dla mediany stężenia albumin w surowicy wynoszącej 39 g/l. Zmiany ekspozycji z powodu różnic masy ciała lub stężenia albumin w surowicy nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenie czynności wątroby

Ozymertynib jest eliminowany głównie za pośrednictwem wątroby. W badaniu klinicznym, pacjenci z różnymi typami zaawansowanych guzów litych i z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child Pugh, średni wynik = 5,3, n = 7) lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Child Pugh, średni wynik = 8,2, n = 5) nie wykazywali wzrostu ekspozycji w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n = 10) po pojedynczej dawce 80 mg TAGRISSO. Średni geometryczny stosunek AUC i Cₘₐₓ ozymertynibu wynosił 63,3% (47,3, 84,5) i 51,4% (36,6, 72,3) u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i 68,4% (49,6, 94,2) i 60,7% (41,6, 88,6) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; w przypadku metabolitu AZ5104 wartości AUC i Cₘₐₓ wynosiły 66,5% (43,4, 101,9) i 66,3% (45,3, 96,9) u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i 50,9% (31,7, 81,6) i 44,0% (28,9, 67,1) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono żadnych zależności między wskaźnikami czynności wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina) a ekspozycją na ozymertynib. Wykazano wpływ na farmakokinetykę ozymertynibu markera zaburzenia czynności wątroby, jakim jest stężenie albumin w surowicy. Badania kliniczne, które zostały przeprowadzone wykluczały z udziału pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT >2,5-krotności górnej granicy normy (GGN), lub jeżeli podwyższona aktywność spowodowana podstawową chorobą nowotworową była >5,0-krotności GGN, lub stężenie bilirubiny całkowitej było >1,5-krotności GGN. W oparciu o analizę farmakokinetyczną ekspozycja na ozymertynib u 134 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 8 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u 1216 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby była podobna. Brak dostępnych danych u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

W badaniu klinicznym pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLcr [klirens kreatyniny] 15 do mniej niż 30 ml / min; n = 7) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr większy lub równy 90 ml / min; n = 8) wykazywali 1,85-krotne AUC (90% CI; 0,94; 3,64) i 1,19-krotne zwiększenie Cmax (90% CI: 0,69; 2,07) po pojedynczej dawce 80 mg TAGRISSO. Ponadto, na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej 593 pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CLcr [klirens kreatyniny] od 60 do mniej niż 90 ml/min), 254 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CLcr od 30 do mniej niż 60 ml/min), 5 pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLcr od 15 do mniej niż 30 ml/min) oraz 502 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr większy lub równy 90 ml/min), stwierdzono, że ekspozycje na ozymertynib są podobne. Pacjenci z klirensem kreatyniny (CLcr) poniżej lub równym 10 ml/min nie byli włączeni do udziału w badaniach klinicznych.

Pacjenci z przerzutami do mózgu

W obrazie radiologicznym PET po podaniu mikrodawek [¹¹C]ozymertynibu pacjentom z NDRP z mutacją w genie EGFR z przerzutami do mózgu (n=4) i u zdrowych ochotników (n=7) wykazano, że proporcja stężenia niezwiązanego leku w mózgu do niezwiązanego leku w osoczu (Kₚ) była podobna w obydwu przypadkach. [¹¹C]ozymertynib szybko przenikał przez barierę krew-mózg i był równomiernie rozmieszczony we wszystkich obszarach mózgu zarówno u pacjentów z przerzutami do mózgu jak i u zdrowych ochotników.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Główne obserwacje poczynione w badaniach toksyczności dawek powtarzanych przeprowadzonych na szczurach i psach obejmowały zmiany zanikowe, zapalne i (lub) zwyrodnieniowe nabłonków rogówki (z towarzyszącymi zaburzeniami przejrzystości i zmętnieniem rogówki u psów w badaniu okulistycznym), przewodu pokarmowego (w tym języka), skóry, a także męskich i żeńskich narządów płciowych i dróg rodnych, z wtórnymi zmianami w śledzionie. Te zmiany występowały przy stężeniach w osoczu mniejszych niż obserwowane u pacjentów przyjmujących lek w dawce terapeutycznej 80 mg. Zmiany obecne po 1 miesiącu podawania produktu były zasadniczo odwracalne w czasie do 1 miesiąca po zaprzestaniu podawania produktu, za wyjątkiem częściowego ustąpienia niektórych zmian w rogówce.

Zwyrodnienie włókien soczewki stwierdzono w trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczości prowadzonym na szczurach po ekspozycji 0,2 razy większej niż AUC, w zalecanej dawce klinicznej 80 mg raz na dobę. Zmętnienia soczewki po raz pierwszy zaobserwowano w 52 tygodniu badania i wykazywały one stopniowe zwiększenie częstości występowania i nasilenia wraz z upływem czasu trwania dawkowania. Nie można wykluczyć klinicznego znaczenia tej obserwacji.

Ozymertynib przenikał barierę krew-mózg u małpy makaka (podanie dożylne), szczura i myszy (podanie doustne).

Dane z badań nieklinicznych wskazują, że ozymertynib i jego metabolit (AZ5104) hamują kanał h-ERG i nie można wykluczyć wpływu na wydłużenie odstępu QTc.

Ozymertynib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo. Ozymertynib nie wykazywał potencjalnego działania rakotwórczego, gdy lek był podawany doustnie transgenicznym myszom TgrasH2 przez 26 tygodni.

W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczości prowadzonym na szczurach, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania proliferacyjnych zmian naczyniowych (rozrostu naczyniakowatego i naczyniaków) w krezkowym węźle chłonnym przy ekspozycji 0,2 razy większej niż AUC przy zalecanej dawce klinicznej 80 mg raz na dobę. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany te mogły mieć znaczenie u ludzi.

Toksyczne oddziaływanie na płodność

Stwierdzono zmiany zwyrodnieniowe w jądrach szczurów i psów podlegających ekspozycji na ozymertynib przez ≥1 miesiąc oraz zaobserwowano zmniejszenie płodności samców szczura po ekspozycji na ozymertynib przez 3 miesiące. Te zmiany obserwowano przy klinicznie istotnych poziomach stężeń w osoczu. Zmiany histopatologiczne stwierdzane w jądrach po podawaniu leku przez 1 miesiąc były odwracalne u szczurów; jednakże, nie można definitywnie stwierdzić odwracalności tych zmian u psów.

Na podstawie badań w modelu zwierzęcym ustalono, że płodność u samic może być upośledzona pod wpływem leczenia ozymertynibem. W badaniach toksyczności dawek powtarzanych u samic szczura poddanych ekspozycji na ozymertynib przez ≥1 miesiąc na klinicznie istotnym poziomie stężeń w osoczu, obserwowano zwiększoną częstość występowania okresu bezrujowego, zwyrodnienia ciałek żółtych w jajnikach oraz ścieńczenie nabłonka macicy i pochwy. Zmiany w jajnikach obserwowane po podawaniu leku przez 1 miesiąc były odwracalne. W badaniu nad płodnością u samic szczura wykazano, że podawanie ozymertynibu w dawce 20 mg/kg/dobę (odpowiadającej rekomendowanej dawce dobowej w zastosowaniach klinicznych wynoszącej 80 mg) nie wywierało wpływu na cykl rujowy oraz na liczbę samic zachodzących w ciążę, lecz powodowało wczesne obumarcie płodów. Zjawisko to przemijało po 1 miesiącu od zaprzestania dawkowania.

W zmodyfikowanym badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów ozymertynib powodował obumieranie zarodków, gdy był podawany ciężarnym samicom szczura przed zagnieżdżeniem zarodka. Taki wpływ obserwowany był przy tolerowanej przez ciężarne samice szczura dawce 20 mg/kg, po której ekspozycja na lek była równoważna ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce 80 mg raz na dobę (na podstawie całkowitej wartości AUC). Ekspozycja po dawkach wynoszących 20 mg/kg i więcej stosowanych w okresie organogenezy skutkowała zmniejszeniem masy płodów, lecz nie miała szkodliwego wpływu na organizmy matek ani na morfologię narządów trzewnych płodów. Gdy ozymertynib był podawany ciężarnym samicom szczura przez cały okres ciąży a następnie w okresie wczesnej laktacji, obserwowano możliwą do wykazania ekspozycję na ozymertynib i jego metabolity u młodych ssących pierś matki, a także zmniejszenie przeżycia osesków i upośledzony wzrost młodych (po dawkach wynoszących 20 mg/kg i wyższych).

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 40 mg

Dawka 80 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty