Talvey

TALVEY 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka o pojemności 1,5 ml zawiera 3 mg talkwetamabu (2 mg/ml).

TALVEY 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka o pojemności 1 ml zawiera 40 mg talkwetamabu (40 mg/ml).

Talkwetamab jest humanizowaną immunoglobuliną g4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA), przeciwciałem bispecyficznym, skierowanym przeciwko receptorowi sprzężonemu z białkiem G z rodziny C, grupa 5, członek D (GPRC5D) i receptorom różnicowania klastra 3 (CD3), wytwarzanym w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda dawka zawiera 0,4 mg/ml polisorbatu 20.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

Roztwór jest bezbarwny do jasnożółtego, o pH 5,2 i osmolalności 287-290 mOsm/kg.

Produkt TALVEY jest wskazany w monoterapii do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze terapie, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38, i u których stwierdzono progresję choroby w trakcie ostatniej terapii.

Leczenie produktem leczniczym TALVEY powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Produkt TALVEY powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia, któremu towarzyszy odpowiednio przeszkolony personel medyczny, i dysponującego odpowiednim sprzętem medycznym, umożliwiającym opanowanie ciężkich reakcji, w tym zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) i toksyczności neurologicznej, w tym zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Dawkowanie

Produkty lecznicze stosowane w premedykacji należy podawać przed każdą dawką produktu leczniczego TALVEY w schemacie stopniowego zwiększania dawki (patrz poniżej).

Produkt TALVEY należy podawać podskórnie w schemacie dawkowania co tydzień lub co dwa tygodnie zgodnie z tabelą 1. U pacjentów otrzymujących talkwetamab zgodnie ze schematem dawkowania 0,4 mg/kg masy ciała raz na tydzień, u których uzyskano odpowiednią odpowiedź kliniczną potwierdzoną w co najmniej dwóch kolejnych ocenach choroby, można rozważyć przejście na schemat dawkowania 0,8 mg/kg masy ciała raz na dwa tygodnie.

Tabela 1: Zalecana dawka produktu leczniczego TALVEY
Schemat			dawka produktu leczniczego
	Faza	Dzień
dawkowania			TALVEYa
Schemat dawkowania co tydzień	Faza wstępna	Dzień 1	0,01 mg/kg
	stopniowego	Dzień 3b	0,06 mg/kg
	zwiększania dawki	Dzień 5b	0,4 mg/kg
	Faza leczenia	Następnie raz w tygodniuc	0,4 mg/kg
	Faza wstępna stopniowego zwiększania dawki	Dzień 1	0,01 mg/kg
Schemat		Dzień 3b	0,06 mg/kg
dawkowania co		Dzień 5b	0,4 mg/kg
dwa tygodnie		Dzień 7b	0,8 mg/kg
	Faza leczenia	Następnie co 2 tygodniec	0,8 mg/kg
a Dawka opiera się na rzeczywistej masie ciała i powinna być podawana podskórnie.
b Dawka może być podana od 2 do 4 dni po poprzedniej dawce i może być podana do 7 dni po poprzedniej dawce, aby umożliwić
ustąpienie działań niepożądanych.
c Zachować co najmniej 6-dniową przerwę między dawkami podawanymi co tydzień i co najmniej 12-dniową przerwę między
dawkami podawanymi co dwa tygodnie.

Pacjentów należy poinstruować, aby pozostawali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej, aby mogli być monitorowani przez 48 godzin po podaniu wszystkich dawek wstępnej fazy stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i ICANS (patrz punkt 4.4).

Czas trwania leczenia Pacjenci powinni być leczeni produktem leczniczym TALVEY do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Premedykacja

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz punkt 4.4), na 1 do 3 godzin przed każdą dawką produktu leczniczego TALVEY we wstępnej fazie stopniowego zwiększania dawki należy podać następujące produkty lecznicze w premedykacji.

• Kortykosteroid (doustny lub dożylny deksametazon w dawce 16 mg lub odpowiednik)
• Lek przeciwhistaminowy (difenhydramina doustnie lub dożylnie w dawce 50 mg lub odpowiednik)
• Lek przeciwgorączkowy (paracetamol doustnie lub dożylnie w dawce 650-1000 mg lub odpowiednik)

Produkty lecznicze w premedykacji powinny być podane przed kolejnymi dawkami produktu leczniczego TALVEY u pacjentów, którzy powtarzają dawki w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY z powodu opóźnienia podania dawki (tabela 2), lub u pacjentów, u których wystąpił CRS (tabela 3).

Zapobieganie zakażeniu Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym TALVEY należy rozważyć zastosowanie profilaktyki w celu zapobiegania zakażeniom, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Opóźnienia podania dawki

W przypadku opóźnienia podania dawki produktu leczniczego TALVEY, leczenie należy ponownie rozpocząć zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 2 i odpowiednio wznowić dawkowanie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie (patrz Dawkowanie powyżej). Przed ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego TALVEY należy podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji, a pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani.

Tabela 2: Zalecenia dotyczące ponownego rozpoczynania terapii produktem leczniczym TALVEY po opóźnieniu podania dawki

Schemat dawkowania	Ostatnia podana dawka	Czas od podania ostatniej dawki	Zalecenia dla produktu leczniczego TALVEY*
Schemat dawkowania co tydzień	0,01 mg/kg	Więcej niż 7 dni	Wznowić w dawce 0,01 mg/kg
	0,06 mg/kg	8 do 28 dni	Powtórzyć dawkę 0,06 mg/kg
		Więcej niż 28 dni	Wznowić w dawce 0,01 mg/kg
	0,4 mg/kg	8 do 35 dni	Powtórzyć dawkę 0,4 mg/kg
		36 do 56 dni	Wznowić w dawce 0,06 mg/kg
		Więcej niż 56 dni	Wznowić w dawce 0,01 mg/kg
Schemat dawkowania co 2 tygodnie	0,01 mg/kg	Więcej niż 7 dni	Wznowić w dawce 0,01 mg/kg
	0,06 mg/kg	8 do 28 dni	Powtórzyć dawkę 0,06 mg/kg
		Więcej niż 28 dni	Wznowić w dawce 0,01 mg/kg
	0,4 mg/kg	8 do 35 dni	Powtórzyć dawkę 0,4 mg/kg
		36 do 56 dni	Wznowić w dawce 0,06 mg/kg
		Więcej niż 56 dni	Wznowić w dawce 0,01 mg/kg
	0,8 mg/kg	14 do 35 dni	Powtórzyć dawkę 0,8 mg/kg
		36 do 56 dni	Wznowić w dawce 0,4 mg/kg
		Więcej niż 56 dni	Wznowić w dawce 0,01 mg/kg

• Przed podaniem dawki produktu leczniczego TALVEY należy podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji. Po ponownym rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego TALVEY należy odpowiednio wznowić dawkowanie co tydzień lub co dwa tygodnie (patrz punkt 4.2).

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych Opóźnienie podania dawki może być konieczne w celu opanowania toksyczności związanej z produktem leczniczym TALVEY (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące ponownego rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego TALVEY po opóźnieniu podania dawki przedstawiono w tabeli 2.

Zalecane działania dotyczące postępowania w przypadku CRS i ICANS przedstawiono w tabelach 3 i 4. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych - patrz tabela 6.

Zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome,CRS) CRS należy rozpoznać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy ocenić i leczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia. W przypadku podejrzenia CRS należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu ustąpienia CRS i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 3. Jeśli CRS wystapi należy zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię w przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS. Należy rozważyć przeprowadzenie badań laboratoryjnych w celu monitorowania rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), parametrów hematologicznych, a także czynności płuc, serca, nerek i wątroby.

Tabela 3: Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku CRS
Stopień CRSa	Działania z TALVEY	Tocilizumabb	Kortykosteroidyc
Stopień 1	Wstrzymać podawanie	Można rozważyć	Nie dotyczy
	produktu leczniczego	zastosowanie.
Temperatura ≥ 38°Cd	TALVEY do czasu
	ustąpienia CRS. Podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji przed podaniem kolejnej dawki produktu leczniczego TALVEY.
Stopień 2	Wstrzymać podawanie	Podawać tocilizumabc w	Jeśli w ciągu 24 godzin
	produktu leczniczego	dawce 8 mg/kg dożylnie	od rozpoczęcia
Temperatura ≥ 38°Cd z:	TALVEY do czasu	przez 1 godzinę (nie	stosowania tocilizumabu
	ustąpienia CRS.	przekraczając dawki	nie nastąpi poprawa,
• Niedociśnieniem		800 mg).	należy podawać
tętniczym	Przed podaniem kolejnej		metyloprednizolon
reagującym na płyny	dawki produktu	Powtarzać podawanie	w dawce 1 mg/kg mc.
i niewymagającym	leczniczego TALVEY	tocilizumabu co	dożylnie dwa razy na
stosowania	należy podać produkty	8 godzin, jeśli pacjent nie	dobę lub deksametazon
wazopresorów, lub	lecznicze stosowane w	reaguje na płyny	w dawce 10 mg dożylnie
	premedykacji.	podawane dożylnie lub	co 6 godzin.
• Zapotrzebowaniem		zwiększenie
na tlen z kaniuli	Pacjenta należy	suplementacji tlenu.	Kontynuować
nosowej o małym	monitorować przez		stosowanie
przepływiee lub	48 godzin po podaniu	Ograniczyć do	kortykosteroidów do
przedmuchu.	kolejnej dawki produktu	maksymalnie 3 dawek	momentu zmniejszenia
	leczniczego TALVEY.	w ciągu 24 godzin;	nasilenia zdarzenia do
	Należy poinstruować	łącznie maksymalnie	stopnia 1. lub niższego,
	pacjentów, aby	4 dawki.	a następnie zmniejszać
	pozostawali w pobliżu		dawkę przez 3 dni.
	placówki opieki zdrowotnej podczas monitorowania.
Stopień 3	Czas trwania < 48 godzin	Podawać tocilizumab w	W przypadku braku
		dawce 8 mg/kg mc.	poprawy podawać
Temperatura ≥38°Cd z:	Jak w stopniu 2.	dożylnie przez 1 godzinę	metyloprednizolon
		(nie przekraczając dawki	w dawce 1 mg/kg mc.
• Niedociśnieniem	Powtarzające się lub	800 mg).	dożylnie dwa razy na
tętniczym	Czas trwania ≥ 48 godzin		dobę lub deksametazon
wymagającym		W razie potrzeby	(np. 10 mg dożylnie co
zastosowania jednego	Trwałe zaprzestanie	powtarzać podawanie	6 godzin).
wazopresora z	stosowania produktu	tocilizumabu co
wazopresyną lub bez	leczniczego TALVEY.	8 godzin, jeśli pacjent nie	Kontynuować
wazopresyny, lub		reaguje na płyny	stosowanie
		podawane dożylnie lub	kortykosteroidów do
• Zapotrzebowaniem		zwiększenie	momentu zmniejszenia
na tlen z kaniuli		suplementacji tlenu.	nasilenia zdarzenia do
nosowej o wysokim			stopnia 1. lub niższego,
przepływiee, maski		Ograniczyć do	a następnie zmniejszać
twarzowej, maski		maksymalnie 3 dawek w	dawkę przez 3 dni.
bezoddechowej lub		ciągu 24 godzin; łącznie
maski Venturiego		maksymalnie 4 dawki.
Stopień 4	Trwałe zaprzestanie	Podawać tocilizumab w	Jak wyżej lub podawać
	stosowania produktu	dawce 8 mg/kg mc.	metyloprednizolon
Temperatura ≥ 38°Cd z:	leczniczego TALVEY.	dożylnie przez 1 godzinę	w dawce 1 000 mg
		(nie przekraczając dawki	dożylnie na dobę przez
• Niedociśnieniem		800 mg).	3 dni, według uznania
tętniczym			lekarza.
wymagającym		W razie potrzeby
stosowania wielu		powtarzać podawanie	W przypadku braku
leków		tocilizumabu co	poprawy lub pogorszenia
wazopresyjnych		8 godzin, jeśli pacjent nie	stanu należy rozważyć
(z wyjątkiem		reaguje na płyny	zmianę leków
wazopresyny), lub		podawane dożylnie lub	immunosupresyjnych.c
		zwiększenie
• Zapotrzebowaniem		suplementacji tlenu.
na tlen przy dodatnim
ciśnieniu (np. ciągłe		Ograniczyć do
dodatnie ciśnienie		maksymalnie 3 dawek
w drogach		w ciągu 24 godzin;
oddechowych		łącznie maksymalnie
[CPAP],		4 dawki.
dwupoziomowe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych [BiPAP], intubacja i wentylacja mechaniczna).
a Na podstawie klasyfikacji ASTCT dla CRS (Lee i wsp. 2019).
b Szczegółowe informacje można znaleźć w drukach informacyjnych tocilizumabu.
c W przypadku CRS niereagującego na leczenie należy postępować zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.
d Przypisane do CRS. Gorączka nie zawsze musi występować jednocześnie z niedociśnieniem lub niedotlenieniem, ponieważ może
być maskowana przez interwencje, takie jak leki przeciwgorączkowe lub terapia antycytokinowa (np. tocilizumab lub
kortykosteroidy).
e Kaniula nosowa o małym przepływie - ≤ 6 l/min, a kaniula nosowa o dużym przepływie - > 6 l/min.

Toksyczność neurologiczna, w tym ICANS (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) Przy pierwszych objawach toksyczności neurologicznej, w tym ICANS należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY i rozważyć ocenę neurologiczną. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu ICANS należy zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku ICANS podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4: Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku ICANS
Stopień ICANSa, b	Jednocześnie CRS	Brak jednoczesnego CRS
Stopień 1	Postępowanie w przypadku CRS	Monitorowanie objawów
	zgodnie z tabelą 3.	neurologicznych i rozważenie
ICEc wynik 7-9		konsultacji i oceny
	Monitorowanie objawów	neurologicznej, według uznania
lub obniżony poziom	neurologicznych i rozważenie	lekarza.
świadomościd: wybudza się	konsultacji i oceny neurologicznej,
spontanicznie.	według uznania lekarza.
	Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu
	ustąpienia ICANS.
	Należy rozważyć stosowanie leków przeciwdrgawkowych (np.
	lewetyracetamu) w profilaktyce napadów drgawkowych.
Stopień 2	Podawać tocilizumab zgodnie z tabelą	Podawać deksametazone
	3 dotyczącą leczenia CRS.	w dawce 10 mg dożylnie co
ICEc wynik 3-6		6 godzin. Kontynuować
	W przypadku braku poprawy po	stosowanie deksametazonu do
lub obniżony poziom	rozpoczęciu leczenia tocilizumabem,	momentu zmniejszenia nasilenia
świadomościd: budzi się w	należy podawać deksametazone	zdarzenia do stopnia 1. lub
reakcji na głos.	w dawce 10 mg dożylnie co 6 godzin,	niższego, a następnie zmniejszyć
	jeśli wcześniej nie stosowano innych	dawkę.
	kortykosteroidów. Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu zmniejszenia nasilenia zdarzenia do stopnia 1. lub niższego, a następnie zmniejszyć dawkę.
	Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu
	ustąpienia ICANS.
	Rozważyć zastosowanie leków przeciwdrgawkowych (np.
	lewetyracetamu) w profilaktyce napadów. W razie potrzeby należy
	rozważyć konsultację neurologiczną i innych specjalistów w celu dalszej
	oceny.
	Pacjenta należy monitorować przez 48 godzin po podaniu kolejnej dawki
	produktu leczniczego TALVEY. Należy poinstruować pacjentów, aby
	pozostawali w pobliżu placówki opieki zdrowotnej podczas
	monitorowania.
Stopień 3	Podawać tocilizumab zgodnie	Podawać deksametazone
	z tabelą 3 dotyczącą leczenia CRS.	w dawce 10 mg dożylnie co
ICEc wynik 0-2		6 godzin. Kontynuować
(Jeśli wynik ICE wynosi 0, ale	Podać deksametazone 10 mg dożylnie	stosowanie deksametazonu do
pacjenta można pobudzić (np.	z pierwszą dawką tocilizumabu	czasu zmniejszenia nasilenia
przytomny z afazją globalną)	i powtarzać dawkę co 6 godzin.	zdarzenia do stopnia 1. lub
i zdolny do przeprowadzenia	Kontynuować stosowanie	niższego, a następnie zmniejszyć
oceny)	deksametazonu do czasu zmniejszenia	dawkę.
	nasilenia zdarzenia do stopnia 1. lub
lub ma obniżony poziom	niższego, a następnie zmniejszyć
świadomościd: budzi się tylko	dawkę.
na bodziec dotykowy,	Rozważyć zastosowanie leków przeciwdrgawkowych, które nie mają
	działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w profilaktyce napadów. W
lub występują napady	razie potrzeby należy rozważyć konsultację neurologiczną i innych
drgawkowe:d	specjalistów w celu dalszej oceny.
• jakikolwiek napad
kliniczny, ogniskowy lub	Pierwsze wystąpienie:
uogólniony, który szybko	Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego TALVEY do czasu
ustępuje, lub	ustąpienia ICANS.
• napady niedrgawkowe
w elektroencefalogramie	Pacjenta należy monitorować przez 48 godzin po podaniu kolejnej dawki
(EEG), które ustępują po	produktu leczniczego TALVEY. Należy poinstruować pacjentów, aby
interwencji,	pozostawali w pobliżu placówki opieki zdrowotnej podczas
	monitorowania.
lub występuje podwyższone
ciśnienie śródczaszkowe:	Powtarzające się:
ogniskowy/lokalny obrzęk	Trwałe zaprzestanie stosowania produktu leczniczego TALVEY.
w badaniu neuroobrazowymd.
Stopień 4	Podawać tocilizumab zgodnie z tabelą	Podać deksametazone w dawce
	3 dotyczącą leczenia CRS.	10 mg dożylnie i powtarzać
ICEc wynik 0		dawkę co 6 godzin.
(Pacjent nie reaguje na bodźce	Podać deksametazone 10 mg dożylnie	Kontynuować stosowanie
i jest niezdolny do	i powtarzać dawkę co 6 godzin.	deksametazonu do czasu
przeprowadzenia oceny ICE)	Kontynuować stosowanie	zmniejszenia nasilenia zdarzenia
	deksametazonu do czasu zmniejszenia	do stopnia 1. lub niższego,
lub ma obniżony poziom	nasilenia zdarzenia do stopnia 1. lub	a następnie zmniejszyć dawkę.
świadomościd:	niższego, a następnie zmniejszyć
• pacjent nie reaguje na	dawkę.	Alternatywnie można rozważyć
bodźce lub wymaga		podawanie metyloprednizolonu
energicznych lub	Alternatywnie można rozważyć	dożylnie w dawce 1000 mg na
powtarzających się	podanie metyloprednizolonu w dawce	dobę przez 3 dni; jeśli nastąpi
bodźców dotykowych	1000 mg na dobę dożylnie wraz	poprawa, należy postępować jak
w celu pobudzenia, lub	z pierwszą dawką tocilizumabu	powyżej.
• stupor lub śpiączka,	i kontynuować podawanie
	metyloprednizolonu w dawce 1000 mg
lub występują napady	na dobę dożylnie przez 2 lub więcej
drgawkowe:d	dni.
• zagrażający życiu przedłużający się napad drgawkowy (> 5 minut) lub • powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub występują zaburzenia motoryczned: • głębokie ogniskowe osłabienie ruchowe, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny, lub występuje podwyższone ciśnienie śródczaszkowe/obrzęk mózgud, z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak: • rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym lub • postawa decerebralna lub dekortykalna, lub • porażenie nerwu czaszkowego VI, lub • obrzęk brodawkowaty lub • triada Cushinga.
	Trwałe zaprzestanie stosowania produktu leczniczego TALVEY.
	Rozważyć zastosowanie leków przeciwdrgawkowych, które nie mają
	działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w profilaktyce napadów. W
	razie potrzeby należy rozważyć konsultację neurologiczną i innych
	specjalistów w celu dalszej oceny.
	W przypadku podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego/obrzęku mózgu
	należy postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi.

a Postępowanie zależy od najpoważniejszego zdarzenia, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie.
b Ocena ASTCT 2019 dla ICANS.
c Jeśli pacjent jest przytomny i zdolny do przeprowadzenia oceny encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi układu
odpornościowego (ICE), należy ocenić: Orientację (orientacja w roku, miesiącu, mieście, szpitalu = 4 punkty); Nazywanie
(nazwanie 3 obiektów, np. wskazanie zegara, długopisu, guzika = 3 punkty); Wykonywanie poleceń (np. „pokazać 2 palce” lub
„zamknąć oczy i wystawić język” = 1 punkt); Pisanie (umiejętność napisania standardowego zdania = 1 punkt); i Uwaga (liczenie od
100 do tyłu przez dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent nie reaguje na bodźce i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) =
0 punktów.
d Nie wynika z żadnej innej przyczyny.
e Wszystkie odniesienia do podawania deksametazonu dotyczą deksametazonu lub jego odpowiednika.

Tabela 5: Zalecane postępowanie w przypadku toksyczności neurologicznej (z wyłączeniem ICANS)

Działanie niepożądane	Nasileniea	Postępowanie
Toksyczność neurologicznaa (z wyłączeniem ICANS)	Stopień 1	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się objawów toksyczności neurologicznej.b
	Stopień 2 Stopień 3 (pierwsze wystąpienie)	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu, gdy objawy toksyczności neurologicznej zmniejszą się do stopnia 1. lub niższego.b • Zastosować terapię wspomagającą.
	Stopień 3 (nawrót) Stopień 4	• Trwale odstawić stosowanie produktu leczniczego TALVEY. • Zastosować terapię wspomagającą, np. intensywną terapię.

a Na podstawie National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), wersja 4.03. b Tabela 2 przedstawia zalecenia dotyczące wznawiania leczenia produktem TALVEY, gdy nastąpiło opóźnienie w podaniu dawki.

Inne działania niepożądane Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja dawki
Ciężkie infekcje (patrz punkt 4.4)	Wszystkie stopnie	• Nie stosować schematu stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY u pacjentów z czynnym zakażeniem. • Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY w fazie stopniowego zwiększania dawki do czasu ustąpienia zakażenia.
	Stopień 3-4	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY w fazie leczenia do czasu poprawy stanu zakażenia do stopnia 2. lub niższego.
Cytopenie (patrz punkt 4.4)	Bezwzględna liczba neutrofili poniżej 0,5 × 109/l	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu, gdy bezwzględna liczba
		neutrofili osiągnie wartość 0,5 × 109/l lub wyższą.
	Gorączka neutropeniczna	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu, gdy bezwzględna liczba neutrofili osiągnie wartość 1,0 × 109/l lub wyższą i ustąpi gorączka.
	Stężenie hemoglobiny mniejsze niż 8 g/dl	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu osiągnięcia stężenia hemoglobiny 8 g/dl lub wyższego.
	Liczba płytek krwi poniżej 25 000/µL Liczba płytek krwi między 25 000/µL a 50 000/µL z krwawieniem	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu, gdy liczba płytek krwi osiągnie 25 000/µl lub więcej i nie będzie oznak krwawienia.
Toksyczność w jamie ustnej, w tym utrata masy ciała (patrz punkt 4.4)	Toksyczność niereagująca na leczenie wspomagające	Przerwać stosowanie TALVEY do czasu ustabilizowania się lub poprawy i rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania zmodyfikowanego harmonogramu w następujący sposób: • Jeśli obecna dawka wynosi 0,4 mg/kg co tydzień, należy zmienić ją na 0,4 mg/kg co dwa tygodnie • Jeśli obecna dawka wynosi 0,8 mg/kg co dwa tygodnie, należy zmienić ją na 0,8 mg/kg co cztery tygodnie
Reakcje skórne, w tym choroby paznokci (patrz punkt 4.4)	Stopień 3-4	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu, gdy działania niepożądane zmniejszą się do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.
Inne niehematologiczne działania niepożądanea (patrz punkt4.8)	Stopień 3-4	• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu, gdy działania niepożądane zmniejszą się do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.

a Na podstawie National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), wersja 4.03.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Nie ma adekwatnych zastosowań produktu leczniczego TALVEY u dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane lub brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób podawania

Produkt TALVEY jest przeznaczony do podawania podskórnego.

Wymaganą objętość produktu leczniczego TALVEY należy wstrzyknąć w tkankę podskórną brzucha (preferowane miejsce wstrzyknięcia). Alternatywnie, produkt TALVEY można wstrzyknąć w tkankę podskórną w innych miejscach (np. w udo). Jeśli wymagane są wielokrotne podania, miejsca wstrzyknięcia produktu leczniczego TALVEY powinny być oddalone od siebie o co najmniej 2 cm.

Produktu leczniczego TALVEY nie wolno wstrzykiwać w tatuaże, blizny lub obszary, w których skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, tkliwa, twarda lub uszkodzona.

Instrukcje dotyczące postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę oraz numer serii podanego produktu leczniczego.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów otrzymujących produkt TALVEY może wystąpić zespół uwalniania cytokin, w tym reakcje zagrażające życiu lub śmiertelne. (patrz punkt 4.8). Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS mogą obejmować gorączkę, niedociśnienie, dreszcze, niedotlenienie, ból głowy, tachykardię i podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych, ale nie są do nich ograniczone. Potencjalnie zagrażające życiu powikłania CRS mogą obejmować zaburzenia czynności serca, zespół ostrej niewydolności oddechowej, toksyczność neurologiczną, niewydolność nerek i (lub) wątroby oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC).

Terapię produktem leczniczym TALVEY należy rozpocząć zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki TALVEY, a przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego TALVEY podczas fazy stopniowego zwiększania dawki należy zastosować premedykację (kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i przeciwgorączkowe), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia CRS. Pacjentom, u których wystąpił CRS po poprzedniej dawce, należy podać produkty lecznicze w premedykacji przed podaniem kolejnej dawki produktu leczniczego TALVEY (patrz punkt 4.2).

Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego po jakiejkolwiek wcześniejszej ukierunkowanej terapii limfocytami T, zostali wykluczeni z badań klinicznych. Nie można wykluczyć, że wcześniejsze ciężkie CRS z zastosowaniem terapii limfocytami T z chimerycznymi receptorami antygenowymi (CAR) lub innymi aktywatorami limfocytów T może mieć wpływ na bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TALVEY. Potencjalne korzyści z leczenia należy dokładnie rozważyć w stosunku do ryzyka zdarzeń neurologicznych, a podczas podawania produktu leczniczego TALVEY tym pacjentom należy zachować zwiększoną ostrożność.

Pacjentów należy pouczyć, że w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS należy zwrócić się o pomoc lekarską. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów CRS, pacjenci powinni zostać natychmiast poddani ocenie czy nie wymagają hospitalizacji. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, tocilizumabem i (lub) kortykosteroidami, w zależności od stopnia ciężkości. Należy unikać podczas CRS stosowania szpikowych czynników wzrostu, w szczególności czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Leczenie produktem leczniczym TALVEY należy wstrzymać do czasu ustąpienia CRS (patrz punkt 4.2).

Toksyczność neurologiczna, w tym ICANS

Podczas terapii produktem leczniczym TALVEY występowały ciężkie lub zagrażające życiu toksyczne działania na układ nerwowy, w tym ICANS (patrz punkt 4.8).

Podczas terapii produktem leczniczym TALVEY występowały przypadki ICANS, w tym reakcje zakończone zgonem. Wystąpienie ICANS może być równoczesne z CRS, po ustąpieniu CRS lub przy braku CRS. Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe ICANS mogą obejmować między innymi stan splątania, obniżony poziom świadomości, dezorientację, senność, letarg i bradyfrenię.

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności neurologicznej i niezwłocznie podjąć odpowiednie leczenie. Pacjentów należy pouczyć, że w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności neurologicznej należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przy pierwszych objawach toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, pacjenci powinni być natychmiast poddani ocenie i leczeni w zależności od stopnia ciężkości. Pacjentów, u których wystąpi ICANS stopnia 2. lub wyższego należy poinstruować, aby pozostawali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej celem monitorowania pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych przez 48 godzin po następnej dawce produktu leczniczego TALVEY.

W przypadku wystąpienia ICANS i innych toksyczności neurologicznych należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym TALVEY, zgodnie ze wskazaniami zawartymi w tabeli 4 (patrz punkt 4.2).

Brak danych dotyczących stosowania talkwetamabu u pacjentów z zajęciem OUN przez szpiczaka lub z innymi klinicznie istotnymi nieprawidłowościami OUN ze względu na wykluczenie tych pacjentów z badania z powodu potencjalnego ryzyka wystąpienia ICANS.

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn podczas fazy zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY i przez 48 godzin po zakończeniu fazy zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.7).

Postępowanie w przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznych Przy pierwszych objawach toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, należy rozważyć ocenę neurologiczną. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY do czasu ustąpienia działań niepożądanych (patrz tabela 4). W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów toksyczności neurologicznej należy zapewnić intensywną opiekę medyczną i leczenie wspomagające.

Toksyczność w jamie ustnej

Działania toksyczne w jamie ustnej, w tym zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, dysfagia i zapalenie jamy ustnej występują bardzo często podczas terapii produktem leczniczym TALVEY (patrz punkt 4.8).

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności w jamie ustnej. Pacjentom należy doradzić, aby zwrócili się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności w obrębie jamy ustnej, a także należy zapewnić leczenie wspomagające. Leczenie wspomagające może obejmować środki pobudzające wydzielanie śliny, płukanie jamy ustnej steroidami lub konsultację z dietetykiem. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego TALVEY lub rozważyć rzadsze dawkowanie (patrz punkt 4.2).

Z czasem może wystąpić znaczna utrata masy ciała (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia należy regularnie kontrolować zmianę masy ciała. Klinicznie istotna utrata masy ciała powinna być poddana dalszej ocenie. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego TALVEY lub rozważyć rzadsze dawkowanie (patrz punkt 4.2).

Ciężkie zakażenia

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne zakażenia (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym TALVEY i odpowiednio leczeni. Leki przeciwdrobnoustrojowe powinny być podawane profilaktycznie zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Produkt leczniczy TALVEY nie powinien być stosowany u pacjentów z czynnym ciężkim zakażeniem. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego TALVEY, jak wskazano (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza, gdy wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe, które mogą wskazywać na zakażenie.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY zgłaszano hipogammaglobulinemię (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem leczniczym TALVEY należy monitorować stężenie immunoglobulin. U pacjentów z hipogammaglobulinemią stosowano dożylną lub podskórną terapię immunoglobulinami. Pacjenci powinni być leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi, z uwzględnieniem środków ostrożności dotyczących zakażeń, profilaktyki antybiotykowej lub przeciwwirusowej oraz podawania terapii zastępczej immunoglobulinami.

Cytopenie

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY obserwowano neutropenię stopnia 3. lub 4., gorączkę neutropeniczną i małopłytkowość. Większość cytopenii wystąpiła w ciągu pierwszych 8 do 10 tygodni. Należy monitorować całkowitą liczbę krwinek na początku i okresowo w trakcie leczenia. Należy zapewnić opiekę wspomagającą zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi. Pacjenci z neutropenią powinni być monitorowani pod kątem objawów zakażenia. Leczenie produktem leczniczym TALVEY należy wstrzymać zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

Reakcje skórne

Produkt leczniczy TALVEY może powodować reakcje skórne, w tym wysypkę, rumień, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, a także zaburzenia paznokci (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne, w tym progresję wysypki, należy monitorować w celu wczesnej interwencji i leczenia kortykosteroidami. W przypadku wysypki stopnia 3. lub wyższego lub nasilającej się wysypki stopnia 1. lub 2. należy również podać doustne steroidy. W przypadku innych niż wysypka reakcji skórnych można rozważyć modyfikację dawki (patrz tabela 6). W przypadku reakcji skórnych i zaburzeń paznokci należy wstrzymać podawanie produktu TALVEY w zależności od stopnia nasilenia i postępować zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi (patrz punkt 4.2).

Szczepionki

Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może być zmniejszona podczas przyjmowania produktu leczniczego TALVEY. Nie badano bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym TALVEY. Nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Nieoczekiwane narażenie podczas ciąży, patrz punkt 4.6.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym TALVEY należy upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego TALVEY (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat 20 Ten lek zawiera 0,4 mg/ml polisorbatu 20. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań interakcji.

Talkwetamab powoduje uwalnianie cytokin (patrz punkt 5.1), które mogą hamować aktywność cytochromu P450 (CYP), potencjalnie powodując zwiększoną ekspozycję substratów CYP. Największe ryzyko interakcji występuje od rozpoczęcia fazy stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego TALVEY do 9 dni po pierwszej dawce terapeutycznej lub podczas i po zdarzeniu CRS (patrz punkt 4.4). W tym okresie należy monitorować toksyczność lub stężenia produktów leczniczych, które są substratami CYP (np. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) i w przypadku których minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanych leków będących substratami CYP (np. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja kobiet

U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym TALVEY należy sprawdzić czy kobieta nie jest w ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce produktu leczniczego TALVEY.

Ciąża

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego TALVEY u kobiet w ciąży ani danych z badań na zwierzętach pozwalających ocenić ryzyko stosowania produktu leczniczego TALVEY w ciąży. Wiadomo, że ludzka IgG przenika przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży. Dlatego talkwetamab, może być potencjalnie przenoszony od matki do rozwijającego się płodu. Wpływ produktu leczniczego TALVEY na rozwijający się płód nie jest znany. Produkt leczniczy TALVEY nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Jeśli produkt leczniczy TALVEY jest przyjmowany w czasie ciąży, u noworodków można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepionki. W związku z tym szczepienia noworodków szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje, takimi jak szczepionka BCG, należy odłożyć do 4. tygodnia życia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy talkwetamab przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ potencjał wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią jest nieznany dla produktu leczniczego TALVEY, pacjentki nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem leczniczym TALVEY i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu talkwetamabu na płodność. Wpływ talkwetamabu na płodność samców i samic nie został oceniony w badaniach na zwierzętach.

TALVEY ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjenci otrzymujący produkt TALVEY są narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń świadomości (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinstruować, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn podczas i przez 48 godzin po zakończeniu fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.2), oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych, aż do ich ustąpienia.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: CRS (77%), zaburzenia smaku (72%), hipogammaglobulinemia (67%), zaburzenia paznokci (56%), ból mięśniowo-szkieletowy (48%), niedokrwistość (47%), zmęczenie (43%), zmniejszenie masy ciała (40%), wysypka (39%), zaburzenia skóry (37%), suchość w jamie ustnej (36%), neutropenia (35%), gorączka (33%), kseroza (32%), małopłytkowość (30%), zakażenie górnych dróg oddechowych (29%), limfopenia (27%), dysfagia (24%), biegunka (25%), świąd (23%), kaszel (23%), ból (22%), zmniejszenie apetytu (22%) i ból głowy (20%).

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów obejmowały CRS (13%), gorączkę (5%), ICANS (3,8%), posocznicę (3,8%), COVID-19 (3,2%), zakażenie bakteryjne (2,4%), zapalenie płuc (2,4%), zakażenie wirusowe (2,4%), neutropenię (2,1%) i ból (2,1%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia leczenia były ICANS (1,1%) i zmniejszenie masy ciała (0,9%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TALVEY oceniano u 339 dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, w tym u pacjentów leczonych produktem leczniczym TALVEY w zalecanym schemacie dawkowania z lub bez wcześniejszej ukierunkowanej terapii limfocytami T w badaniu MonumenTAL-1. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 7,4 (zakres: 0,0 do 32,9) miesięcy.

Tabela 7 zawiera podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy TALVEY. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego TALVEY oceniono również w populacji wszystkich leczonych (N=501), nie stwierdzając żadnych dodatkowych działań niepożądanych.

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych są wymienione poniżej według kategorii częstości. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Tabela 7 Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym TALVEY w badaniu MonumenTAL-1 (N=339)

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane	Kategoria częstości	Każdy stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
Zakażenia i zarażenia
Zakażenie bakteryjne*	Bardzo często	40 (12%)	11 (3,2%)
Zakażenie grzybicze*	Bardzo często	39 (12%)	1 (0,3%)
COVID-19*#	Bardzo często	63 (19%)	10 (2,9%)
Zakażenie górnych dróg oddechowych*	Bardzo często	98 (29%)	7 (2,1%)
Posocznica*#	Często	15 (4,4%)	14 (4,1%)
Zapalenie płuc*	Często	23 (7%)	11 (3,2%)
Zakażenie wirusowe*	Często	23 (7%)	6 (1,8%)
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego
Neutropenia*	Bardzo często	119 (35%)	103 (30%)
Niedokrwistość*	Bardzo często	158 (47%)	99 (29%)
Małopłytkowość	Bardzo często	101 (30%)	71 (21%)
Limfopenia	Bardzo często	91 (27%)	83 (25%)
Leukopenia	Bardzo często	62 (18%)	38 (11%)
Krwotok1	Często	27 (8%)	5 (1,5%)
Gorączka neutropeniczna	Często	7 (2,1%)	7 (2,1%)
Zaburzenia układu odpornościowego
Zespół uwalniania cytokin	Bardzo często	260 (77%)	5 (1,5%)
Hipogammaglobulinemia2	Bardzo często	227 (67%)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	Bardzo często	76 (22%)	4 (1,2%)
Hipokaliemia	Bardzo często	55 (16%)	12 (3,5%)
Hipofosfatemia*	Bardzo często	49 (15%)	21 (6%)
Hipomagnezemia	Bardzo często	35 (11%)	0
Zaburzenia układu nerwowego
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami
efektorowymi układu odpornościowego	Bardzo często	26 (9,8%)	6 (2,3%)
Encefalopatia3	Bardzo często	36 (11%)	0
Ból głowy*	Bardzo często	69 (20%)	2 (0,6%)
Dysfunkcja motoryczna4	Bardzo często	38 (11%)	2 (0,6%)
Zawroty głowy*	Bardzo często	42 (12%)	8 (2,4%)
Neuropatia czuciowa5	Bardzo często	34 (10%)	0
Ataksja	Niezbyt często	1 (0,3%)	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel*	Bardzo często	78 (23%)	0
Duszność6#	Bardzo często	39 (12%)	5 (1,5%)
Zaburzenia żołądka i jelit
Zaburzenia smaku‡7	Bardzo często	245 (72%)	0
Suchość w ustach‡	Bardzo często	122 (36%)	0
Dysfagia	Bardzo często	82 (24%)	3 (0,9%)
Biegunka	Bardzo często	84 (25%)	4 (1,2%)
Zapalenie jamy ustnej8	Bardzo często	67 (20%)	4 (1,2%)
Nudności	Bardzo często	64 (19%)	0
Zaparcia	Bardzo często	61 (18%)	0
Ból w jamie ustnej*	Bardzo często	42 (12%)	0
Ból brzucha*	Bardzo często	35 (10%)	1 (0,3%)
Wymioty	Bardzo często	34 (10%)	2 (0,6%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka*	Bardzo często	132 (39%)	12 (3,5%)
Zaburzenia skóry*	Bardzo często	124 (37%)	0
Kseroza9	Bardzo często	109 (32%)	0
Świąd	Bardzo często	79 (23%)	1 (0,3%)
Zaburzenia paznokci*	Bardzo często	191 (56%)	0
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej	Często	31 (9%)	0
Łysienie	Często	30 (9%)	0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowy*	Bardzo często	164 (48%)	12 (3,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie*	Bardzo często	147 (43%)	12 (3,5%)
Zmniejszona waga	Bardzo często	134 (40%)	11 (3,2%)
Gorączka*	Bardzo często	113 (33%)	6 (1,8%)
Ból*	Bardzo często	76 (22%)	7 (2,1%)
Obrzęk10	Bardzo często	59 (17%)	0
Reakcja w miejscu wstrzyknięcia11	Bardzo często	45 (13%)	0
Dreszcze	Bardzo często	39 (12%)	1 (0,3%)
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie stężenia fibrynogenu	Bardzo często	52 (15%)	12 (3,5%)
Wydłużony czas PTT	Bardzo często	49 (15%)	0
Zwiększenie aktywności aminotransferaz12	Bardzo często	48 (14%)	12 (3,5%)

Zwiększenie INR Bardzo często 47 (14%) 1 (0,3%) Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Bardzo często 36 (11%) 16 (4,7%) Działania niepożądane są kodowane przy użyciu MedDRA w wersji 24.0. ‡ Zgodnie z CTCAE v4.03 maksymalny stopień toksyczności dla zaburzeń smaku wynosi 2, a maksymalny stopień toksyczności dla suchości w jamie ustnej wynosi 3.

• Termin zgrupowany # Zawiera wynik(i) zakończony(e) zgonem

1 Krwotok obejmuje: krwotok spojówkowy, krwotok z nosa, krwiak, krwiomocz, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego,

krwotok okołooczodołowy, wybroczyny, krwotok z odbytu, krwiak podtwardówkowy i krwotok z pochwy.

2 Hipogammaglobulinemia obejmuje: hipogammaglobulinemię i (lub) pacjentów z laboratoryjnymi poziomami IgG poniżej 500 mg/dl

po leczeniu talkwetamabem.

3 Encefalopatia obejmuje: pobudzenie, amnezję, afazję, bradyfrenię, stan splątania, majaczenie, dezorientację, encefalopatię, omamy,

letarg, zaburzenia pamięci, niepokój, zaburzenia snu i senność.

4 Dysfunkcja ruchowa obejmuje: dysgrafię, dysfonię, zaburzenia chodu, skurcze mięśni, osłabienie mięśni i drżenie.

5 Neuropatia czuciowa obejmuje: dysestezję, hipoestezję, hipoestezję jamy ustnej, neuralgię, obwodową neuropatię czuciową, rwę

kulszową i zapalenie nerwu przedsionkowego.

6 Duszność obejmuje: ostrą niewydolność oddechową, duszność, duszność wysiłkową, niewydolność oddechową i tachypnoe.

7 Zaburzenia smaku obejmują: ageuzję, dysgeuzję, hipogeuzję i zaburzenia smaku.

8 Zapalenie jamy ustnej obejmuje: zapalenie warg, zapalenie języka, glossodynię, owrzodzenie jamy ustnej, dyskomfort w jamie

ustnej, rumień błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, obrzęk języka, dyskomfort języka, rumień języka, obrzęk języka i owrzodzenie języka.

9 Kseroza obejmuje: suchość oczu i suchość skóry.

10 Obrzęk obejmuje: zatrzymanie płynów, obrzęk dziąseł, hiperwolemię, obrzęk stawów, obrzęk warg, obrzęk, obrzęk obwodowy

i obrzęk okołooczodołowy.

11 Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwotok

w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, złuszczanie w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia i reakcję w miejscu wstrzyknięcia.

12 Podwyższenie aktywności aminotransferaz obejmuje: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności

aminotransferazy asparaginianowej i zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin W badaniu MonumenTAL-1 (N=339) CRS wystąpił u 77% pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1. lub 2., a zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,5% pacjentów. Trzydzieści jeden procent (31%) pacjentów doświadczyło więcej niż jednego zdarzenia CRS. Większość zdarzeń wystąpiła podczas fazy zwiększania dawki po podaniu dawki 0,01 mg/kg (29%), dawki 0,06 mg/kg (44%), dawki 0,3 mg/kg (u pacjentów, którzy otrzymywali dawkę co dwa tygodnie [co 2 tygodnie]; 33%) lub początkowej dawki leczenia (0,4 mg/kg [30%] lub 0,8 mg/kg [12%]). Mniej niż 4% zdarzeń CRS wystąpiło od 5. tygodnia; wszystkie zdarzenia były stopnia 1. Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 27 godzin od ostatniej dawki, 91% zdarzeń wystąpiło w ciągu 48 godzin od ostatniej dawki, a mediana czasu trwania wynosiła 17 godzin. Tocilizumab, kortykosteroidy i tocilizumab w skojarzeniu z kortykosteroidami były stosowane w leczeniu CRS, odpowiednio w 39%, 5% i 3,5% zdarzeń CRS. Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS mogą obejmować między innymi gorączkę (76%), niedociśnienie (15%), dreszcze (12%), niedotlenienie (7%), ból głowy (4,7%), tachykardię (5%) i podwyższoną aktywność aminotransferaz (aminotransferazy asparaginianowej [1,5%] i aminotransferazy alaninowej [0,9%]).

Toksyczność neurologiczna W badaniu MonumenTAL-1 (N=339) zdarzenia toksyczności neurologicznej zgłoszono u 29% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY. Zdarzenia toksyczności neurologicznej były stopnia 1. (17%), stopnia 2. (11%), stopnia 3. (2,3%) lub stopnia 4. (0,3%). Najczęściej zgłaszanym neurologicznym zdarzeniem toksycznym był ból głowy (9%).

Raporty o ICANS zebrano tylko dla fazy 2. badania MonumenTAL-1. Spośród 265 pacjentów w fazie 2, ICANS wystąpił u 9,8% (n=26) pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1. lub 2., a zdarzenia stopnia 3. i 4. wystąpiły u 2,3% pacjentów. Najczęstszymi zgłaszanymi objawami klinicznymi ICANS były stan splątania (3,8%), dezorientacja (1,9%), senność (1,9%) i obniżony poziom świadomości (1,9%). Sześćdziesiąt osiem procent (68%) wystąpiło jednocześnie z CRS (w trakcie lub w ciągu 7 dni od ustąpienia CRS). Trzy procent (3%) pacjentów doświadczyło więcej niż jednego zdarzenia ICANS. Ponadto w badaniu MonumenTAL-1 zgłoszono jedno śmiertelne zdarzenie ICANS. Większość pacjentów doświadczyła ICANS podczas fazy zwiększania dawki po podaniu dawki 0,01 mg/kg, dawki 0,06 mg/kg lub początkowej dawki leczenia (0,4 mg/kg i 0,8 mg/kg) (po 3%). Mediana czasu do wystąpienia ICANS wynosiła 28 godzin od ostatniej dawki, 68% zdarzeń rozpoczęło się w ciągu 48 godzin od ostatniej dawki, 32% zdarzeń wystąpiło po 48 godzinach, a mediana czasu trwania ICANS wynosiła 9 godzin.

Toksyczność w jamie ustnej W badaniu MonumenTAL-1 (N=339) u 78% pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia 1. lub 2., a zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 2% pacjentów. Zgłaszano przypadki toksyczności w jamie ustnej, w tym zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, zaburzenia połykania i zapalenie jamy ustnej.

Ciężkie zakażenia W badaniu MonumenTAL-1 (N=339) zakażenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 19% pacjentów; zakażenia zakończone zgonem wystąpiły u 1,5% pacjentów - zapalenie płuc związane z COVID-19, posocznica grzybicza, zakażenie i wstrząs septyczny. Najczęściej zgłaszanym (≥ 2%) zakażeniem stopnia 3. lub 4. było zapalenie płuc. Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 1% pacjentów, przy czym u 1,2% wystąpiła ciężka gorączka neutropeniczna. Wskazówki dotyczące monitorowania i postępowania znajdują się w punkcie 4.4.

Hipogammaglobulinemia U 64% pacjentów leczonych talkwetamabem w schemacie dawkowania co tydzień 0,4 mg/kg, u 66% pacjentów w schemacie dawkowania co dwa tygodnie 0,8 mg/kg oraz u 71% pacjentów z wcześniejszą ukierunkowaną terapią limfocytami T (patrz punkt 4.4) odnotowano wyjściowe wartości IgG poniżej 500 mg/dl odpowiadające hipogammaglobulinemii.

Reakcje skórne W badaniu MonumenTAL-1 (N=339) większość przypadków wysypki była stopnia 1. lub 2., a zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 3,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wysypki od pierwszej dawki terapeutycznej wynosiła 22 dni. Większość toksyczności skórnych innych niż wysypka była stopnia 1. lub 2., ze świądem stopnia 3. występującym u 0,3% pacjentów. Zaburzenia paznokci wystąpiły u 56% pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Wskazówki dotyczące postępowania znajdują się w punkcie 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Maksymalna tolerowana dawka talkwetamabu nie została określona. W badaniach klinicznych podawano dawki do 1,2 mg/kg raz na 2 tygodnie i 1,6 mg/kg co miesiąc.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: L01FX29

Mechanizm działania

Talkwetamab jest immunoglobuliną G4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA), przeciwciałem bispecyficznym, skierowanym przeciwko receptorowi GPRC5D i receptorowi CD3 na limfocytach T.

Talkwetamab promuje zwiększoną cytotoksyczność za pośrednictwem limfocytów T poprzez rekrutację limfocytów T z ekspresją CD3 do komórek z ekspresją GPRC5D. Prowadzi to do aktywacji limfocytów T i indukuje późniejszą lizę komórek z ekspresją GPRC5D za pośrednictwem wydzielanej perforyny i różnych granzymów przechowywanych w pęcherzykach wydzielniczych cytotoksycznych limfocytów T. W oparciu o ekspresję GPRC5D na komórkach plazmatycznych z minimalną lub zerową ekspresją wykrytą na limfocytach B i prekursorach limfocytów B, talkwetamab jest szczególnie ukierunkowany na komórki szpiczaka mnogiego.

Efekty farmakodynamiczne

W ciągu pierwszego miesiąca leczenia talkwetamabem obserwowano aktywację limfocytów T, redystrybucję limfocytów T oraz indukcję cytokin w surowicy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego TALVEY w monoterapii oceniano u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim w jednoramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu MonumenTAL-1. Do badania włączono pacjentów, którzy wcześniej otrzymali co najmniej trzy terapie, w tym inhibitor proteasomu, lek immunomodulujący i przeciwciało monoklonalne anty-CD38. Z badania wykluczono pacjentów, którzy stosowali ukierunkowaną terapię limfocytami T w ciągu 3 miesięcy, doświadczyli wcześniej CRS stopnia 3. lub wyższego związanego z jakąkolwiek terapią ukierunkowaną limfocytami T, przeszli allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przeszli autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych w ciągu ostatnich 3 miesięcy, przebyli udar lub napad drgawkowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy, mieli objawy zajęcia ośrodkowego układu nerwowego lub kliniczne objawy zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych przez szpiczaka mnogiego, białaczkę plazmocytową, objawy zespołu POEMS, pierwotnej amyloidozy łańcuchów lekkich i czynną lub udokumentowaną chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie, z wyjątkiem bielactwa nabytego, wyleczonego atopowego zapalenia skóry w dzieciństwie i wcześniejszej choroby Graves'a, która była w stanie eutyreozy na podstawie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy TALVEY w dawce 0,4 mg/kg podskórnie raz w tygodniu, po podaniu dwóch początkowych dawek (0,01 i 0,06 mg/kg) w pierwszym tygodniu terapii, lub produkt leczniczy TALVEY w dawce 0,8 mg/kg podskórnie co dwa tygodnie (co 2 tygodnie), po podaniu trzech początkowych dawek (0,01, 0,06 i 0,3 mg/kg), do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 48 godzin po podaniu każdej dawki produktu leczniczego TALVEY w fazie zwiększania dawki.

Spośród 143 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY w dawce 0,4 mg/kg raz w tygodniu, którzy nie byli wcześniej poddawani terapii ukierunkowanej limfocytami T, mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres: od 46 do 86 lat), 55% stanowili mężczyźni, 90% było rasy białej, a 8% było rasy czarnej lub Afroamerykanie. Pacjenci otrzymali medianę 5 (zakres: 2 do 13) wcześniejszych terapii, a 78% pacjentów otrzymało wcześniej autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (ang autologous stem cell transplantation, ASCT). Dziewięćdziesiąt cztery procent (94%) pacjentów miało oporność na ostatnią terapię, a 74% miało oporność na PI, czynnik immunomodulujący i przeciwciało anty-CD38. Spośród 132 pacjentów, dla których dostępne były wyjściowe dane cytogenetyczne, czynniki cytogenetyczne wysokiego ryzyka (obecność mutacji t(4:14), t(14:16) i (lub) del(17p)) występowały u 31% pacjentów. Dwadzieścia trzy procent (23%) pacjentów miało plazmocytomy pozaszpikowe.

Spośród 145 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY w dawce 0,8 mg/kg mc. co dwa tygodnie, którzy nie byli wcześniej poddawani terapii ukierunkowanej limfocytami T, mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres: od 38 do 84 lat), 57% stanowili mężczyźni, 86% osoby rasy białej, a 6% osoby rasy czarnej lub Afroamerykanie. Pacjenci otrzymali medianę 5 (zakres: 2 do 17) wcześniejszych terapii, a 79% pacjentów otrzymało wcześniej autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych (ASCT). Dziewięćdziesiąt cztery procent (94%) pacjentów miało oporność na ostatnią terapię, a 69% miało oporność na inhibitor proteasomu, czynnik immunomodulujący i przeciwciało anty-CD38. Spośród 128 pacjentów, dla których dostępne były wyjściowe dane cytogenetyczne, czynniki cytogenetyczne wysokiego ryzyka (obecność mutacji t(4:14), t(14:16) i (lub) del(17p)) występowały u 29% pacjentów. Dwadzieścia sześć procent (26%) pacjentów miało plazmocytomy pozaszpikowe.

Wyniki skuteczności oparto na całkowitym odsetku odpowiedzi określonym przez Niezależną Komisję Weryfikacyjną przy użyciu kryteriów IMWG. Mediana czasu trwania obserwacji wśród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY w dawce 0,4 mg/kg raz w tygodniu wynosiła 18,8 miesięcy; szacuje się, że u 51,5% pacjentów odpowiedź utrzymywała się przez co najmniej 9 miesięcy.

Tabela 8: Wyniki skuteczności w badaniu MMY1001 (MonumenTAL-1) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY w dawce 0,4 mg/kg raz w tygodniu

	0,4 mg/kg raz w tygodniu a (N=143)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR=sCR+CR+VGPR+PR)	106 (74,1%)
95% CI (%)	(66,1; 81,1)
Rygorystyczna pełna odpowiedź (sCR)	23,8%
Pełna odpowiedź (CR)	9,8%
Bardzo dobra częściowa odpowiedź (VGPR)	25,9%
Odpowiedź częściowa (PR)	14,7%
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Liczba respondentów	106
Mediana DOR (95% CI) (miesiące)	9,5 (6,7; 13,3)
Czas do pierwszej odpowiedzi
Liczba respondentów	106
Mediana (zakres) (miesiące)	1,2 (0,2, 10,9)
Częstość ujemnego wyniku MRDa
Częstość ujemnego wyniku MRD u wszystkich leczonych pacjentów, n (%)	44 (30,8%)
95% CI (%)	(23,3; 39,0)
Częstość ujemnego wyniku MRDb u pacjentów osiągających CR lub sCR
Liczba pacjentów z CR lub lepszą odpowiedzią	N=48
Częstość ujemnego wyniku MRD, n (%)	26 (54,2%)
95% CI (%)	(39,2; 68,6)

CI=przedział ufności; MRD=minimalna choroba resztkowa a Częstość ujemnego wyniku MRD jest definiowana jako liczba (odsetek) uczestników, którzy uzyskali ujemny wynik MRD (na poziomie 10-5) w dowolnym punkcie czasowym po podaniu dawki początkowej, a przed progresją choroby (PD) lub kolejnym leczeniem przeciw szpiczakowi. b Pod uwagę brane są wyłącznie oceny MRD (próg badania 10-5) w ciągu 3 miesięcy od osiągnięcia CR/sCR do czasu zgonu/progresji/kontynuacji leczenia (wyłącznie).

Mediana czasu trwania obserwacji wśród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY w dawce 0,8 mg/kg co dwa tygodnie wynosiła 12,7 miesięcy; szacuje się, że 76,3% pacjentów z odpowiedzią utrzymywało odpowiedź przez co najmniej 9 miesięcy.

Tabela 9: Wyniki skuteczności w badaniu MMY1001 (MonumenTAL-1) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TALVEY w dawce 0,8 mg/kg co dwa tygodnie.

	0,8 mg/kg co dwa tygodniea (N=145)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR=sCR+CR+VGPR+PR)	104 (71,7%)
95% CI (%)	(63,7; 78,9)
Rygorystyczna pełna odpowiedź (sCR)	29,7%
Pełna odpowiedź (CR)	9,0%
Bardzo dobra częściowa odpowiedź (VGPR)	22,1%
Odpowiedź częściowa (PR)	11,0%
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Liczba respondentów	104
Mediana DOR (95% CI) (miesiące)	NE (13,0, NE)
Czas do pierwszej odpowiedzi
Liczba respondentów	104
Mediana (zakres) (miesiące)	1,3 (0,2; 9,2)
Częstość ujemnego wyniku MRDa
Częstość ujemnego wyniku MRD u wszystkich leczonych pacjentów, n (%)	43 (29,7%)
95% CI (%)	(22,4; 37,8)
Częstość ujemnego wyniku MRDb u pacjentów osiągających CR lub sCR, n (%)
Liczba pacjentów z CR lub lepszą odpowiedzią	N=56
Częstość ujemnego wyniku MRD, n (%)	24 (42,9%)
95% CI (%)	(29,7; 56,8)

CI=przedział ufności; MRD=minimalna choroba resztkowa; NE=nie można oszacować a Częstość ujemnego wyniku MRD jest definiowana jako liczba (odsetek) uczestników, którzy uzyskali ujemny wynik MRD (na poziomie 10-5) w dowolnym punkcie czasowym po podaniu dawki początkowej, a przed progresją choroby (PD) lub kolejnym leczeniem przeciw szpiczakowi. b Pod uwagę brane są wyłącznie oceny MRD (próg badania 10-5) w ciągu 3 miesięcy od osiągnięcia CR/sCR do czasu zgonu/progresji/kontynuacji leczenia (wyłącznie).

Wyniki ORR były spójne we wcześniej określonych podgrupach, w tym w odniesieniu do liczby wcześniejszych linii terapii, oporności na wcześniejszą terapię i ryzyka cytogenetycznego na początku badania.

Immunogenność

W badaniu MonumenTAL-1 u 363 pacjentów leczonych podskórnie talkwetamabem w monoterapii w dawce 0,4 mg/kg raz w tygodniu lub 0,8 mg/kg raz na dwa tygodnie, z wcześniejszą terapią ukierunkowaną limfocytami T lub bez wcześniejszej terapii, oceniano przeciwciała przeciwko talkwetamabowi. Po leczeniu w dawce 0,4 mg/kg raz w tygodniu lub 0,8 mg/kg raz na dwa tygodnie u 130 z 363 pacjentów (35,8%) wytworzyły się przeciwciała przeciwko talkwetamabowi. Częstość występowania przeciwciał neutralizujących talkwetamab, związanych z leczeniem wyniosła 18,2% (66/363). Przeciwciała przeciwko talkwetamabowi nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę, bezpieczeństwo ani skuteczność talkwetamabu.

Populacja dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TALVEY we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Dawka 0,4 mg/kg podawana co tydzień

Talkwetamab wykazywał w przybliżeniu proporcjonalną do dawki farmakokinetykę po podaniu podskórnym w zakresie dawek od 0,005 do 0,8 mg/kg raz w tygodniu (0,0125 do 2 razy zalecanej dawki tygodniowej 0,4 mg/kg). Średni współczynnik kumulacji między pierwszą a siódmą cotygodniową dawką talkwetamabu 0,4 mg/kg wynosił 3,9- i 4,5-krotność, odpowiednio, dla Cmax i AUCtau.

Parametry farmakokinetyczne talkwetamabu po podaniu pierwszej i siódmej zalecanej dawki cotygodniowej 0,4 mg/kg przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10: Parametry farmakokinetyczne talkwetamabu po podaniu pierwszej i siódmej zalecanej dawki tygodniowej (0,4 mg/kg) u pacjentów z nawrotowym lub lekoopornym szpiczakiem mnogim w badaniu MonumenTAL-1

Parametry farmakokinetyczne	Pierwsza dawka 0,4 mg/kg	Siódma dawka 0,4 mg/kg
Tmax (dni)	2,93 (0,98 – 7,75) (n=21)	2,01 (0,94 – 5,97) (n=13)
Cmax (ng/ml)	1568 ± 1185 (n=21)	3799 ± 2411 (n=13)
Ctrough (ng/ml)	178 ± 124 (n=19)	2548 ± 1308 (n=13)
AUCtau (ng·h/ml)	178 101 ± 130 802 (n=17)	607 297 ± 371 399 (n=10)

Tmax = Czas do osiągnięcia Cmax; Cmax = Maksymalne obserwowane stężenie talkwetamabu w surowicy; Ctrough = Obserwowane stężenie talkwetamabu w surowicy przed podaniem kolejnej dawki; AUCtau = Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu w tygodniowym przedziale dawkowania. Dane przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe, z wyjątkiem Tmax, który jest przedstawiony jako mediana (minimum, maksimum).

Dawka 0,8 mg/kg podawana co dwa tygodnie

Talkwetamab wykazywał w przybliżeniu proporcjonalną do dawki farmakokinetykę po podaniu podskórnym w zakresie dawek od 0,8 do 1,2 mg/kg raz na dwa tygodnie (1,0 do 1,5 razy zalecanej dawki dwutygodniowej 0,8 mg/kg). Średni współczynnik kumulacji między pierwszą a piątą dwutygodniową dawką talkwetamabu 0,8 mg/kg wynosił 2,3- i 2,2-krotność, odpowiednio, dla Cmax i AUC . tau

Parametry farmakokinetyczne talkwetamabu po podaniu pierwszej i piątej zalecanej dawki schematu podawania co 2 tygodnie 0,8 mg/kg przedstawiono w tabeli 11.

Tabela 11: Parametry farmakokinetyczne talkwetamabu po podaniu pierwszej i piątej zalecanej dawki dwutygodniowej (0,8 mg/kg) u pacjentów z nawrotowym lub lekoopornym szpiczakiem mnogim w badaniu MonumenTAL-1

Parametry farmakokinetyczne	Pierwsza dawka 0,4 mg/kg	Siódma dawka 0,4 mg/kg
Tmax (dni)	2,83 (1,68 – 13,98) (n=33)	2,85 (0,96 – 7,82) (n=19)
Cmax (ng/ml)	2507 ± 1568 (n=33)	4161 ± 2021 (n=19)
Ctrough (ng/ml)	597 ± 437 (n=32)	1831 ± 841 (n=17)
AUCtau (ng·h/ml)	675 764 ± 399 680 (n=28)	1 021 059 ± 383 417 (n=17)

Tmax = Czas do osiągnięcia Cmax; Cmax = Maksymalne obserwowane stężenie talkwetamabu w surowicy; Ctrough = Obserwowane stężenie talkwetamabu w surowicy przed podaniem kolejnej dawki; AUCtau = Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu w tygodniowym przedziale dawkowania. Dane przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe, z wyjątkiem Tmax, który jest przedstawiony jako mediana (minimum, maksimum).

Wchłanianie

W oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny typowa wartość biodostępności talkwetamabu wynosiła 62% po podaniu podskórnym w porównaniu z podaniem dożylnym.

Przy schemacie dawkowania 0,4 mg/kg mc. raz na tydzień mediana (zakres) Tmax talkwetamabu po 1. i 7. dawce terapeutycznej wynosiła odpowiednio 3 (1 do 8) dni i 2 (1 do 6) dni.

Przy schemacie dawkowania 0,8 mg/kg mc. co dwa tygodnie mediana (zakres) Tmax talkwetamabu po 1. i 5. dawce terapeutycznej wynosiła odpowiednio, 3 (2 do 14) dni i 3 (1 do 8) dni.

Dystrybucja

Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej, typowa wartość objętości dystrybucji wynosiła 4,3 l (22% CV [współczynnik zmienności]) dla przedziału centralnego i 5,8 l (83% CV) dla przedziału obwodowego.

Wydalanie

Talkwetamab wykazywał zarówno liniowy klirens niezależny od czasu, jak i klirens zależny od czasu. W oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny i parametry post hoc uczestników otrzymujących dawki sc. (N=392), mediana całkowitego klirensu wynosi 1,64 l/dobę w początkowym okresie leczenia i 0,80 l/dobę w stanie stacjonarnym. Klirens zależny od czasu stanowił 48,8% całkowitego klirensu w początkowym okresie leczenia, a następnie zmniejszył się wykładniczo do < 5% około 16. tygodnia. Profil stężenie-czas w tygodniu 16. osiągnąłby 90% stężenia w stanie stacjonarnym, zarówno dla schematu 0,4 mg/kg tygodniowo, jak i 0,8 mg/kg co dwa tygodnie. Mediana okresu półtrwania w fazie końcowej wynosiła 7,56 dni podczas leczenia wstępnego i 12,2 dni w stanie stacjonarnym.

Szczególne grupy pacjentów

Analiza farmakokinetyczna obejmuje 86% osób rasy białej (n=424), 9% osób rasy czarnej (n=43), 2,2% osób rasy azjatyckiej (n=11) i 2,8% osób rasy innej (n=14). W oparciu o analizę PK populacji, rasa lub pochodzenie etniczne, płeć i masa ciała (zakres: od 40 do 143 kg) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę talkwetamabu.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka produktu leczniczego TALVEY u dzieci i młodzieży w wieku 17 lat i młodszych nie została zbadana.

Osoby w podeszłym wieku

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że wiek (33 do 86 lat) nie miały wpływu na farmakokinetykę talkwetamabu. Dostępne były jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 85 lat (patrz tabela 12).

Tabela 12: Odsetek osób w podeszłym wieku w badaniach farmakokinetycznych (PK) talkwetamabu

	Wiek 65-74 (Liczba osób starszych / ogółem)	Wiek 75-84 (Liczba osób starszych / ogółem)	Wiek 85+ (Liczba osób starszych/ ogółem)
Badania PK	181/492	73/492	1/492

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań produktu leczniczego TALVEY u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ całkowity współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) < 90 ml/min/) lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min/ ≤ całkowity GFR <60 ml/min/) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę talkwetamabu. Brak danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań produktu leczniczego TALVEY u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych uzyskane przy użyciu klasyfikacji NCI wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita >1 do 1,5-razy górnej granicy normy (GGN) i jakikolwiek wynik aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AspAT >GGN) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę talkwetamabu. Ograniczone są dane (n=2) od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast brak danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Cząsteczka narzędziowa była dobrze tolerowana w badaniach toksyczności ogólnej na małpach cynomolgus, ale wyniki tych badań przeprowadzonych na zdrowych małpach mają ograniczony wpływ na pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Rakotwórczość i mutagenność

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego lub genotoksycznego talkwetamabu.

Toksyczność reprodukcyjna i płodność

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny wpływu talkwetamabu na reprodukcję i rozwój płodu. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ talkwetamabu na płodność

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu edetynian dwuwodny Kwas octowy lodowaty (E260) Polisorbat 20 (E432) Sodu octan trójwodny Sacharoza Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Przygotowana strzykawka

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania do 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, a następnie do 24 godzin w temperaturze od 15°C do 30°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik; zwykle czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Produkt należy wyrzucić, jeśli był przechowywany dłużej niż 24 godziny w lodówce lub dłużej niż 24 godziny w temperaturze otoczenia.

Przygotowaną strzykawkę należy przechowywać w miejscu chronionym przed światłem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

TALVEY 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawierającego 3 mg talkwetamabu w fiolce ze szkła typu 1, z elastomerowym zamknięciem i aluminiowym uszczelnieniem z jasnozielonym przyciskiem flip-off.

Wielkość opakowania 1 fiolka.

TALVEY 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawierającego 40 mg talkwetamabu w fiolce ze szkła typu 1, z elastomerowym zamknięciem i aluminiowym uszczelnieniem z fioletowym przyciskiem flip-off.

Wielkość opakowania 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy TALVEY jest dostarczany w fiolkach jako gotowy do użycia roztwór do wstrzykiwań, który nie wymaga rozcieńczania przed podaniem.

Fiolki produktu TALVEY o różnych stężeniach nie powinny być łączone w celu uzyskania dawki terapeutycznej.

Do przygotowania i podawania produktu leczniczego TALVEY należy stosować technikę aseptyczną.

Przygotowanie produktu leczniczego TALVEY

• Do przygotowania wstrzyknięcia produktu leczniczego TALVEY należy użyć poniższych tabel.

o Należy skorzystać z tabeli 13, aby określić dawkę całkowitą, wstrzykiwaną objętość i liczbę wymaganych fiolek, w oparciu o rzeczywistą masę ciała pacjenta, dla dawki 0,01 mg/kg mc. przy użyciu fiolki TALVEY 2 mg/ml.

Tabela 13: Objętości wstrzyknięć przy użyciu fiolki TALVEY 3 mg/1,5 ml (2 mg/ml) dla dawki 1. fazy stopniowego zwiększania dawki (0,01 mg/kg)

Dawka 0,01 mg/kg	Masa ciała (kg)	Dawka całkowitaa (mg)	Wstrzykiwana objętość (ml)	Liczba fiolek (1 fiolka=1,5 ml)
	35 do 39	0,38	0,19	1
	40 do 45	0,42	0,21	1
	46 do 55	0,5	0,25	1
	56 do 65	0,6	0,3	1
	66 do 75	0,7	0,35	1
	76 do 85	0,8	0,4	1
	86 do 95	0,9	0,45	1
	96 do 105	1,0	0,5	1
	106 do 115	1,1	0,55	1
	116 do 125	1,2	0,6	1
	126 do 135	1,3	0,65	1
	136 do 145	1,4	0,7	1
	146 do 155	1,5	0,75	1
	156 do 160	1,6	0,8	1

a Dawka całkowita (mg) jest obliczana na podstawie objętości wstrzyknięcia podanej w zaokrągleniu (ml) o Należy skorzystać z tabeli 14, aby określić dawkę całkowitą, wstrzykiwaną objętość i liczbę wymaganych fiolek, w oparciu o rzeczywistą masę ciała pacjenta, dla dawki 0,06 mg/kg mc. przy użyciu fiolki TALVEY 2 mg/ml.

Tabela 14: Objętości wstrzyknięć przy użyciu fiolki TALVEY 3 mg/1,5 ml (2 mg/ml) dla dawki 2. fazy stopniowego zwiększania dawki (0,06 mg/kg)

Dawka 0,06 mg/kg	Masa ciała (kg)	Dawka całkowitaa (mg)	Wstrzykiwana objętość (ml)	Liczba fiolek (1 fiolka=1,5 ml)
	35 do 39	2,2	1,1	1
	40 do 45	2,6	1,3	1
	46 do 55	3	1,5	1
	56 do 65	3,6	1,8	2
	66 do 75	4,2	2,1	2
	76 do 85	4,8	2,4	2
	86 do 95	5,4	2,7	2
	96 do 105	6	3	2
	106 do 115	6,6	3,3	3
	116 do 125	7,2	3,6	3
	126 do 135	7,8	3,9	3
	136 do 145	8,4	4,2	3
	146 do 155	9	4,5	3
	156 do 160	9,6	4,8	4

a Dawka całkowita (mg) jest obliczana na podstawie objętości wstrzyknięcia podanej w zaokrągleniu (ml) o Należy skorzystać z tabeli 15, aby określić dawkę całkowitą, wstrzykiwaną objętość i liczbę wymaganych fiolek, w oparciu o rzeczywistą masę ciała pacjenta, dla dawki 0,4 mg/kg mc. przy użyciu fiolki TALVEY 40 mg/ml.

Tabela 15: Objętości wstrzyknięć przy użyciu fiolki TALVEY 40 mg/ml dla dawki 3. fazy
stopniowego zwiększania dawki (0,4 mg/kg) i fazy leczenia (0,4 mg/kg) w ramach
cotygodniowego schematu dawkowania
Dawka 0,4 mg/kg	Masa ciała	Dawka całkowitaa	Wstrzykiwana	Liczba fiolek
	(kg)	(mg)	objętość (ml)	(1 fiolka=1 ml)
	35 do 39	14,8	0,37	1
	40 do 45	16	0,4	1
	46 do 55	20	0,5	1
	56 do 65	24	0,6	1
	66 do 75	28	0,7	1
	76 do 85	32	0,8	1
	86 do 95	36	0,9	1
	96 do 105	40	1	1
	106 do 115	44	1,1	2
	116 do 125	48	1,2	2
	126 do 135	52	1,3	2
	136 do 145	56	1,4	2
	146 do 155	60	1,5	2
	156 do 160	64	1,6	2

a Dawka całkowita (mg) jest obliczana na podstawie objętości wstrzyknięcia podanej w zaokrągleniu (ml)

Należy skorzystać z tabeli 16, aby określić dawkę całkowitą, wstrzykiwaną objętość i liczbę wymaganych fiolek, w oparciu o rzeczywistą masę ciała pacjenta dla dawki 0,8 mg/kg mc. przy użyciu fiolki TALVEY 40 mg/ml.

Tabela 16: Objętości wstrzyknięć przy użyciu fiolki TALVEY 40 mg/ml dla fazy leczenia (0,8 mg/kg)
w ramach dwutygodniowego schematu dawkowania
Dawka 0,8 mg/kg	Masa ciała	Dawka całkowitaa	Wstrzykiwana	Liczba fiolek
	(kg)	(mg)	objętość (ml)	(1 fiolka=1 ml)
	35 do 39	29,6	0,74	1
	40 do 45	34	0,85	1
	46 do 55	40	1	1
	56 do 65	48	1,2	2
	66 do 75	56	1,4	2
	76 do 85	64	1,6	2
	86 do 95	72	1,8	2
	96 do 105	80	2	2
	106 do 115	88	2,2	3
	116 do 125	96	2,4	3
	126 do 135	104	2,6	3
	136 do 145	112	2,8	3
	146 do 155	120	3	3
	156 do 160	128	3,2	4

a Dawka całkowita (mg) jest obliczana na podstawie objętości wstrzyknięcia podanej w zaokrągleniu (ml)

• Sprawdzić, czy roztwór do wstrzykiwań jest bezbarwny do jasnożółtego. Nie stosować, jeśli roztwór jest przebarwiony lub mętny, lub obecne są w nim obce cząstki.

• Wyjąć fiolkę o odpowiedniej mocy produktu leczniczego TALVEY z lodówki (2°C do 8°C) i pozostawić przez co najmniej 15 minut do uzyskania temperatury otoczenia (15°C do 30°C). Nie ogrzewać fiolki w żaden inny sposób.

• Po osiągnięciu temperatury otoczenia, delikatnie wirować fiolką przez około 10 sekund w celu wymieszania. Nie wstrząsać.

• Pobrać wymaganą objętość do wstrzyknięcia produktu leczniczego TALVEY z fiolki (fiolek) do odpowiednio dużej strzykawki za pomocą igły transferowej. o Każda objętość do wstrzyknięcia nie powinna przekraczać 2,0 ml. Dawki wymagające więcej niż 2,0 ml należy rozdzielić równo na wiele strzykawek.

• Produkt leczniczy TALVEY jest kompatybilny z igłami do wstrzykiwań ze stali nierdzewnej oraz materiałem strzykawek z polipropylenu i poliwęglanu.

• Zastąpić igłę transferową odpowiednio dobraną wielkością igły do wstrzykiwań.

• Jeśli przygotowana strzykawka jest przechowywana w lodówce, przed podaniem należy odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę otoczenia.

• Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

7. Podmiot odpowiedzialny

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1748/001 (2 mg/ml) EU/1/23/1748/002 (40 mg/ml)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 sierpnia 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu

ANNEX II

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

E. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO WPROWADZENIU DO OBROTU W SYTUACJI, GDY POZWOLENIE NA WPROWADZENIE DO OBROTU JEST UDZIELONE W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA WARUNKOWEGO

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej

Janssen Sciences Ireland UC Barnahely, Ringaskiddy, Co. Cork Irlandia

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Holandia

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania, (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

• Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports, PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

Podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć pierwszy okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania (PSUR) tego produktu w ciągu 6 miesięcy po dopuszczeniu do obrotu.

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji dołączonej do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.
• Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Podmiot odpowiedzialny zapewni, że w każdym państwie członkowskim, w którym produkt TALVEY jest wprowadzany do obrotu, wszyscy pacjenci/opiekunowie, u których spodziewane jest stosowanie talkwetamabu, będą mieli dostęp do Karty Pacjenta, która będzie informować i wyjaśniać pacjentom ryzyko związane z CRS i toksycznością neurologiczną, w tym ICANS. Karta Pacjenta zawiera również ostrzeżenie dla pracowników ochrony zdrowia leczących pacjenta, że pacjent otrzymuje talkwetamab.

Karta Pacjenta będzie zawierać następujące kluczowe informacje:

• Opis najważniejszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i toksycznością neurologiczną, w tym ICANS
• Opis, kiedy należy zwrócić się o pilną poradę do pracownika ochrony zdrowia lub szukać pomocy w nagłych wypadkach, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS lub toksyczności neurologicznej, w tym ICANS
• Przypomnienie, że pacjenci powinni przebywać w pobliżu placówki ochrony zdrowia, przez 48 godzin po wszystkich dawek w fazie stopniowego zwiększania dawki.
• Dane kontaktowe lekarza zlecającego leczenie

Materiały edukacyjne dla pracowników ochrony zdrowia

Przed wprowadzeniem talkwetamabu do obrotu w każdym państwie członkowskim podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do ustalenia treści i formatu materiałów edukacyjnych z właściwym organem krajowym.

Podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do zadbania o to, aby w każdym państwie członkowskim, w którym talwetamab zostanie wprowadzany do obrotu, wszyscy pracownicy ochrony zdrowia, którzy będą zalecać lub podawać talkwetamab, otrzymali medyczne materiały edukacyjne w celu:

• zapewnienia wiedzy na temat ryzyka toksyczności neurologicznych, w tym ICANS, oraz zaleceń mających na celu zminimalizowanie tego ryzyka, w tym informacji na temat częstości, nasilenia i czasu do wystąpienia objawów obserwowanych u pacjentów leczonych talwetamabem
• łatwego rozpoznawania toksyczności neurologicznych, w tym ICANS
• ułatwienia postępowania w razie wystąpienia toksyczności neurologicznych, w tym ICANS
• ułatwienia monitorowania toksyczności neurologicznych, w tym ICANS
• zapewnienia, że działania niepożądane są odpowiednio i właściwie zgłaszane.

E. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO WPROWADZENIU DO OBROTU W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA WARUNKOWEGO

To pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało udzielone w procedurze dopuszczenia warunkowego i zgodnie z art. 14-a rozporządzenia (WE) nr 726/2004, podmiot odpowiedzialny wykona następujące czynności, zgodnie z określonym harmonogramem:

Opis	Termin
W celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania talkwetamabu wskazanego jako monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze terapie, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu oraz przeciwciało anty-CD38 i wykazali progresję choroby w trakcie lub po ostatniej terapii, podmiot odpowiedzialny przedstawi wyniki badania 64407564MMY3002, randomizowanego badania fazy 3., porównującego talkwetamab sc. w skojarzeniu z daratumumabem sc. i pomalidomidem (Tal-DP) lub talquetamab ac. w skojarzeniu z daratumumabem sc. (Tal-D) z daratumumabem sc., pomalidomidem i deksametazonem (DPd) u uczestników z	kwiecień 2027
nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.