5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01X A02
Mechanizm działania Teikoplanina hamuje wzrost wrażliwych bakterii poprzez wpływ na biosyntezę ściany komórkowej w miejscu odmiennym niż działają antybiotyki beta-laktamowe. Synteza peptydoglikanu jest bloko wana przez specyficzne wiązania reszt D-alanylo-D-alaninowych.
Mechanizm oporności Oporność na teikoplaninę może być oparta na opisanych niżej mechanizmach.
- Zmiana miejsca docelowego: ta forma oporności szczególnie ujawniła się w przypadku Ente rococcus faecium. Modyfikacja polega na wymianie zakończenia D-alanino-D-alaninowego łańcucha aminokwasowego w prekursorze murein na D-Ala-D-mleczan, co zmniejsza powi nowactwo do wankomycyny. Odpowiedzialnymi enzymami są nowo syntetyzowane D-dehy drogenaza mleczanowa lub ligaza.
- Zmniejszona wrażliwość lub oporność gronkowców na teikoplaninę polega na nadprodukcji prekursorów murein, do których dołączana jest teikoplanina.
Pomiędzy teikoplaniną i glikoproteiną wankomycyny może wystąpić oporność krzyżowa. Niektóre oporne na wankomycynę enterokoki są wrażliwe na teikoplaninę (fenotyp Van-B).
Badanie wrażliwości na stężenia graniczne W poniższej tabeli przedstawiono wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (ang. minimal inhibitory concentration, MIC) według Europejskiej Komisji Testowania Wrażliwości Drobnoustro jów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 10.0 z 1 stycznia 2020 r.:
Drobnoustrój Wrażliwy Oporny Staphylococcus aureus a, b ≤2 mg/l >2 mg/l Gronkowce koagulazo-ujemne a ≤4 mg/l >4 mg/l Enterococcus spp. ≤2 mg/l >2 mg/l Streptococcus grupy A, B, C, G b ≤2 mg/l >2 mg/l Streptococcus pneumoniae b ≤2 mg/l >2 mg/l Paciorkowce zieleniące b ≤2 mg/l >2 mg/l a Wartości MIC glikopeptydów są zależne od metody i należy je określać stosując metodę mikroroz cieńczeń w podłożu płynnym (norma ISO 20776-1). Wartości MIC wankomycyny dla S. aureus wy noszące 2 mg/l są na granicy zakresu MIC dla dzikich szczepów, dlatego też może wystąpić zabu rzona odpowiedź kliniczna. b Szczepy niewrażliwe występują rzadko bądź jeszcze ich nie zgłoszono. Należy potwierdzić wyniki identyfikacji i badania wrażliwości przeciwbakteryjnej takich szczepów oraz przesłać szczep do la boratorium referencyjnego.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)
Działanie przeciwbakteryjne teikoplaniny zależy zasadniczo od długości okresu, w którym stężenie substancji jest wyższe niż minimalne stężenie hamujące (MIC) patogenu.
Wrażliwość Dla poszczególnych gatunków występowanie oporności może różnić się w zależności od położenia geograficznego oraz od czasu, dlatego wskazane jest uzyskanie lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Gdy lokalne występowanie oporności kwe stionuje celowość zastosowania leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń, w razie konieczno ści, należy skonsultować się ze specjalistą.
Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Corynebacterium jeikeium a Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (w tym szczepy metycylinooporne) Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis a (Grupa C i G paciorkowców) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Paciorkowce grupy viridans a b Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie Clostridium difficile a Peptostreptococcus spp.a
Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus faecium Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis
Gatunki o oporności naturalnej Wszystkie bakterie Gram-ujemne Inne bakterie Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp.
a Brak aktualnych danych dostępnych w czasie publikacji tabel. Podstawowa literatura, normy i zalecenia dotyczące leczenia zakładają wrażliwość. b Wspólne określenie dla niejednorodnej grupy gatunków paciorkowców. Stopień oporności może zmieniać się w zależności od gatunku paciorkowca.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Teikoplanina jest podawana pozajelitowo (dożylnie lub domięśniowo). Po podaniu domięśniowym biodostępność teikoplaniny (w porównaniu z podaniem dożylnym) jest prawie całkowita (90%). Po 6 codziennych podaniach domięśniowych 200 mg, średnie (SD) maksymalne stężenie teikoplaniny (Cmax) wynosi 12,1 (0,9) mg/l i występuje po 2 godzinach po podaniu.
Po dożylnym podawaniu 3 do 5 razy co 12 godzin dawki nasycającej 6 mg/kg mc., wartości Cmax wy noszą od 60 do 70 mg/l, a Cmin są zwykle powyżej 10 mg/l. Po dożylnym podawaniu 3 razy co 12 go dzin dawki nasycającej 12 mg/kg mc., średnie wartości Cmax i Cmin szacuje się odpowiednio na około 100 mg/l i 20 mg/l.
Po podawaniu dawki podtrzymującej 6 mg/kg mc. raz na dobę wartości Cmax i Cmin wynoszą odpo wiednio około 70 mg/l i 15 mg/l. Po podawaniu dawki podtrzymującej 12 mg/kg mc. raz na dobę war tości Cmin wynoszą od 18 do 30 mg/l. Jeśli teikoplanina jest podana doustnie, nie jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 250 lub 500 mg zdrowym ochotnikom, teikoplaniny nie wy krywa się w surowicy ani w moczu, lecz tylko w kale (około 45% podanej dawki), w postaci niezmie nionego produktu leczniczego.
Dystrybucja Wiązanie z białkami surowicy ludzkiej mieści się w zakresie od 87,6 do 90,8%, niezależnie od stęże nia teikoplaniny. Teikoplanina przede wszystkim wiąże się z albuminami surowicy ludzkiej. Teikopla nina nie jest przenoszona przez krwinki czerwone. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) mieści się w zakresie od 0,7 do 1,4 ml/kg mc. Naj wyższe wartości Vss są obserwowane w ostatnich badaniach, w których okres pobierania próbek był dłuższy niż 8 dni. Teikoplanina rozmieszcza się głównie w płucach, mięśniu sercowym oraz kościach, w stosunku tkanki/surowica przewyższającym 1. W płynie pęcherzy, mazi stawowej i płynie otrzewnowym stosu nek tkanki/surowica wynosi od 0,5 do 1. Eliminacja teikoplaniny z płynu otrzewnowego odbywa się z tą samą szybkością co z surowicy. W płynie opłucnowym i podskórnej tkance tłuszczowej stosunek tkanki/surowica zawiera się między 0,2 i 0,5. Teikoplanina nie przenika łatwo do płynu mózgowo rdzeniowego.
Metabolizm Teikoplanina w postaci niezmienionej jest głównym związkiem zidentyfikowanym w osoczu i moczu, co wskazuje na minimalny metabolizm. Dwa metabolity powstają prawdopodobnie poprzez hydroksy lację i stanowią od 2 do 3% podanej dawki.
Eliminacja Teikoplanina w postaci niezmienionej jest wydalana głównie z moczem (80% w ciągu 16 dni), pod czas gdy 2,7% podanej dawki jest wydalane z kałem (z żółcią) w ciągu 8 dni po podaniu. W najnow szych badaniach, w których czas pobierania próbek krwi wynosi około 8 do 35 dni, okres półtrwania teikoplaniny w fazie eliminacji wynosi od 100 do 170 godzin. Teikoplanina ma mały całkowity klirens w zakresie od 10 do 14 ml/h/kg mc. i klirens nerkowy w za kresie od 8 do 12 ml/h/kg mc. wskazujący, że teikoplanina jest głównie wydalana przez nerki.
Liniowość Teikoplanina wykazywała liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 2 do 25 mg/kg mc.
Szczególne grupy pacjentów
- Zaburzenia czynności nerek Teikoplanina jest wydalana przez nerki, więc jej eliminacja zmniejsza się w zależności od stopnia za burzenia czynności nerek. Całkowity nerkowy klirens teikoplaniny zależy od klirensu kreatyniny.
- Pacjenci w podeszłym wieku W populacji osób w podeszłym wieku farmakokinetyka teikoplaniny nie zmienia się, chyba że wystę pują zaburzenia czynności nerek.
- Dzieci i młodzież W porównaniu do pacjentów dorosłych obserwuje się większy klirens całkowity (15,8 ml/h/kg mc. u noworodków, 14,8 ml/h/kg mc. u dzieci o średniej wieku 8 lat) i krótszy okres półtrwania w fazie eli minacji (noworodki 40 godzin; 58 godzin u dzieci w wieku 8 lat).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po wielokrotnym podawaniu pozajelitowym szczurom i psom, obserwowano zależny od dawki i prze mijający wpływ na nerki. Badania mające na celu zbadanie potencjału wywoływania ototoksyczności u świnki morskiej wskazują, że jest możliwe wystąpienie lekkich zaburzeń czynności ślimaka i przed sionka, jeśli nie ma morfologicznego uszkodzenia.
Podskórne podanie teikoplaniny w dawce do 40 mg/kg mc./dobę nie wpływało na płodność samców i samic szczura. W badaniach rozwoju zarodka i płodu nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych po podskórnym podaniu do 200 mg/kg mc./dobę u szczurów i domięśniowym do 15 mg/kg mc./dobę u królików. Jednak u szczurów zauważono zwiększenie częstości występowania poronień po dawkach 100 mg/kg mc./dobę i większych, a śmiertelność noworodków - po dawkach 200 mg/kg mc./dobę. Działania tego nie zaobserwowano dla dawki 50 mg/kg mc./dobę. Okołoporodowe i poporodowe ba danie na szczurach nie wykazało wpływu na płodność pokolenia F1 ani na przeżycie i rozwój pokole nia F2 po podaniu podskórnym do 40 mg/kg mc./dobę.
Teikoplanina nie ma właściwości antygenowych (u myszy, świnek morskich lub królików), nie powo duje genotoksyczności ani miejscowego działania drażniącego.