Targretin

Każda kapsułka zawiera 75 mg beksarotenu

Substancjapomocniczao znanym działaniu: sorbitol

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułkamiękka

Kapsułki barwy kremowej, zawierające płynną zawiesinę, z nadrukiem “Targretin”.

Produkt Targretin jest wskazany do stosowania w leczeniu zmian skórnych w zaawansowanym stadium chłoniaka skórnego T-komórkowego (ang. Cutaneous T-cell lymphoma = CTCL), u dorosłych pacjentów z nawrotem po co najmniej jednym leczeniu ogólnym.

Leczenie beksarotenem powinien rozpocząć i prowadzić wyłącznie lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z CTCL.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa to 300 mg/m2 pc./dobę. Obliczenie dawki początkowej zgodnie z polem powierzchni ciała wykonuje się następująco:

Tabela 1 Zalecana dawka początkowa

Dawka początkowa (300 mg/m2/dobę)		Ilość kapsułek Targretin 75 mg
Pole powierzchni ciała (m2)	Całkowita dawka dobowa (mg/dobę)
0,88 - 1,12	300	4
1,13 - 1,37	375	5
1,38 - 1,62	450	6
1,63 - 1,87	525	7
1,88 - 2,12	600	8
2,13 - 2,37	675	9
2,38 - 2,62	750	10

Wytyczne odnośnie dostosowania dawkowania W przypadku wystąpienia objawów toksyczności preparatu dawkę 300 mg/m2 pc./dobę można zmniejszyć do 200 mg/m2 pc./dobę, a następnie do 100 mg/m2 pc./dobę, lub przejściowo zaprzestać podawania leku. Jeśli nie występują objawy toksyczności, można z powrotem ostrożnie zwiększyć dawkę. Przy właściwej kontroli klinicznej u pojedynczych pacjentów mogą być korzystne dawki powyżej 300 mg/m2 pc./dobę. Dla dawek powyżej 650 mg/m2 pc./dobę nie prowadzono badań u pacjentów z CTCL. W badaniach klinicznych pacjentom z CTCL podawano beksaroten przez okres do 118 tygodni. Należy kontynuować terapię, dopóki to przynosi korzyść pacjentowi.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności beksarotenu u dzieci w wiekuponiżej18 lat. Dane nie są dostępne.

Pacjenci w podeszłym wieku W grupie pacjentów z CTCL uczestniczących w badaniach klinicznych 61% stanowiły osoby w wieku 60 lat i powyżej, a 30% stanowili pacjenci w wieku 70 lat i powyżej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie pomiędzy pacjentami w wieku 70 lat i więcej, a młodszymi, jednak nie wyklucza się większej wrażliwości na działanie beksarotenu u niektórych osób starszych. U osób w podeszłym wieku zaleca się stosowanie standardowych dawek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań w grupie pacjentów z niewydolnością nerek. Kliniczne dane farmakokinetyczne wykazały, że wydalanie w moczu beksarotenu i jego metabolitów jest poboczną drogą eliminacji beksarotenu. Wartość klirensu nerkowego beksarotenu oznaczonego u wszystkich badanych chorych była mniejsza niż 1 ml/min. W świetle powyższych danych pacjenci z niewydolnością nerek leczeni beksarotenem powinni znajdować się pod staranną obserwacją.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułki Targretin należy przyjmować doustnie, w jednej dawce dobowej, do posiłku. Nie należy rozgryzać kapsułki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja Kobiety płodne nie stosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży Przebyte zapalenie trzustki Nieleczona hipercholesterolemia Nieleczona hipertrójglicerydemia Hiperwitaminoza A Nieleczona choroba tarczycy Niewydolność wątroby Zakażenie ogólnoustrojowe

Ogólne U pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na retynoidy kapsułki Targretin należy stosować z zachowaniem ostrożności. Nie odnotowano klinicznych przypadków reakcji krzyżowych.

Pacjenci przyjmujący beksaroten nie powinni oddawać krwi do przetaczania. Składnikiem leku Targretin jest butylohydroksyanizol — substancja drażniąca błony śluzowe, dlatego kapsułek nie wolno rozgryzać, lecz należy je połykać w całości.

Lipidy W badaniach klinicznych udokumentowano hiperlipidemię jako objaw połączony ze stosowaniem beksarotenu. Oznaczenia lipidów w surowicy krwi pobranej na czczo (cholesterol i trójglicerydy) powinny być wykonywane bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii beksarotenem i w tygodniowych odstępach czasu aż do ustalenia wpływu beksarotenu na stężenia lipidów, co zazwyczaj zachodzi w ciągu dwóch do czterech tygodni, a następnie w odstępach czasu nie krótszych niż jeden miesiąc. Przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem stężenie triglicerydów mierzone na czczo powinno być prawidłowe, bądź zostać znormalizowane poprzez odpowiednie leczenie. Należy wykorzystać wszystkie metody aby utrzymać stężenia trójglicerydów poniżej 4,52 mmol/l, w celu zmniejszenia ryzyka następstw klinicznych. Jeśli stężenie trójglicerydów mierzone na czczo jest podwyższone lub zwiększy się w trakcie leczenia, należy wprowadzić leczenie hipolipemizujące i w razie konieczności obniżyć dzienną dawkę beksarotenu z 300 mg/m2 pc./dobę do 200 mg/m2 pc./dobę, a nawet do 100 mg/m2 pc./dobę, względnie przerwać terapię. Badania kliniczne wykazały brak wpływu równoczesnej terapii atorwastatyną na stężenie beksarotenu w osoczu. Jednak równoczesne podanie gemfibrozylu znacznie podwyższało stężenie beksarotenu w osoczu, i dlatego nie zaleca się równoczesnego podawania gemfibrozylu z beksarotenem (patrzpunkt 4.5). Należy również znormalizować stężenie cholesterolu w surowicy zgodnie z bieżącą praktyką medyczną.

Zapalenie trzustki W badaniach klinicznych stwierdzono ostre zapalenie trzustki związane z podwyższonym stężeniem mierzonych na czczo trójglicerydów. Pacjenci z CTCL obciążeni czynnikami ryzyka zapalenia trzustki (np. przebyte zapalenie trzustki, nieleczona hiperlipidemia, nadmierne spożycie alkoholu, niewyrównana cukrzyca, schorzenia dróg żółciowych, stosowanie leków podwyższających stężenie trójglicerydów lub wykazujących toksyczne działanie na trzustkę) nie powinni być leczeni beksarotenem, o ile potencjalne korzyści nie przewyższają ryzyka.

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (LFT) Stwierdzono podwyższenie LFT, związane ze stosowaniem beksarotenu. W oparciu o wyniki prowadzonych aktualnie badań klinicznych, podwyższenie LFT ustępowało u 80% pacjentów w przeciągu jednego miesiąca po zmniejszeniu dawki lub przerwania terapii. Należy oznaczyć początkowe wartości LFT, a następnie starannie monitorować LFT co tydzień przez pierwszy miesiąc, a później co miesiąc. Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia beksarotenem, jeśli wyniki badań SGOT/AspAT i SGPT/AlAT lub bilirubiny przekraczają trzykrotnie górną granicę wartości prawidłowych.

Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy U pacjentów otrzymujących beksaroten obserwowano odchylenia w wynikach badań czynności tarczycy; najczęściej opisywano odwracalne obniżenie stężeń hormonu tarczycy (całkowitej tyroksyny [T4]) i hormonu tyreotropowego (TSH). Należy uzyskać początkowe wyniki badań czynności tarczycy i następnie kontrolować je podczas leczenia, co najmniej raz w miesiącu oraz w stanach zagrożenia, kiedy wystąpią objawy niedoczynności tarczycy. Pacjenci z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy w przebiegu terapii beksarotenem byli leczeni uzupełniająco hormonami tarczycy, co spowodowało ustąpienie objawów.

Leukopenia W badaniach klinicznych opisano leukopenię towarzyszącą terapii beksarotenem. W większości przypadków normalizacja następowała po obniżeniu dawki leku lub zakończeniu leczenia. Należy oznaczyć początkowe wartości liczby całkowitej i wzoru odsetkowego leukocytów, następnie sprawdzać co tydzień podczas pierwszego miesiąca a później co miesiąc.

Niedokrwistość W badaniach klinicznych opisano niedokrwistość związaną z leczeniem beksarotenem. Należy oznaczyć początkową wartość stężenia hemoglobiny. Zmniejszone stężenie hemoglobiny należy leczyć zgodnie z bieżącą praktyką lekarską.

Zaburzenia psychiczne U pacjentów leczonych retynoidami o działaniu ogólnoustrojowym, w tym beksarotenem, zgłaszano występowanie depresji, nasilenie depresji, lęku oraz zmian nastroju. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z depresją w wywiadzie. Pacjentów należy monitorować pod względem objawów depresji i w razie konieczności kierować na odpowiednie leczenie. W rozpoznaniu pogorszenia zdrowia psychicznego może być pomocna czujność ze strony rodziny lub przyjaciół.

Zmętnienia soczewki Wprzebiegu terapii beksarotenem u niektórych pacjentów zaobserwowano pojawienie się niewykrytego uprzednio zmętnienia soczewek, bądź zmiany w istniejącym uprzednio zmętnieniu soczewek, niezależne od czasu trwania leczenia ani od dawki leku. Uwzględniając wysoką chorobowość i naturalne tempo powstawania zaćmy w populacji starszych pacjentów objętej badaniami klinicznymi, nie stwierdzono oczywistego związku częstości występowania zmętnienia soczewki z podawaniem beksarotenu. Jednak nie wykluczono wpływu długotrwałej terapii beksarotenem na powstawanie zmętnienia soczewki u ludzi. Każdy pacjent poddany terapii beksarotenem, u którego występują zaburzenia wzroku, powinien zostać poddany stosownemu badaniu okulistycznemu.

Uzupełnianie witaminy A Zpowodu istnienia związku między beksarotenem a witaminą A zaleca się ograniczenie uzupełniania witaminy A do ≤ 15 000 j.m./dobę, w celu uniknięcia dodatkowego zwiększenia działania toksycznego.

Pacjenci z cukrzycą Należy zachować ostrożność w stosowaniu beksarotenu u pacjentów przyjmujących insulinę, leki wzmagające wydzielanie insuliny (np. pochodne sulfonylomocznika) lub zwiększające wrażliwość na insulinę (np. tiazolidynodiony). W oparciu o poznane mechanizmy działania, beksaroten może potencjalnie wzmagać działanie tych leków, co w efekcie prowadzi do hipoglikemii. Nie stwierdzono przypadków hipoglikemii związanej ze stosowaniem beksarotenu w monoterapii.

Wrażliwość na światło Zastosowanie niektórych retynoidów było połączone z wrażliwością na światło. Pacjenci powinni być powiadomieni, że w trakcie leczenia beksarotenem należy ograniczyć do minimum ekspozycję na światło słoneczne i unikać promieniowania z lamp emitujących światło słoneczne, ponieważ dane uzyskane w warunkach in vitro wykazały, że beksaroten jest potencjalnym fotouczulaczem.

Doustne środki antykoncepcyjne Beksaroten jest potencjalnym aktywatorem enzymów metabolicznych i tym samym teoretycznie zmniejsza skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i progesteron. Jeśli terapia beksarotenem dotyczy kobiet w okresie rozrodczym, wymagane jest stosowanie skutecznych niehormonalnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ beksaroten należy do grupy leków cechujących się dużym ryzykiem wystąpienia wad rozwojowych u ludzi.

Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Targretin nie należy stosować u dzieci (w wieku poniżej 18 lat).

Targretin zawiera niewielką ilość sorbitolu. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Wpływ innych substancji na beksaroten Nie wykonano formalnych badań w celu oceny interakcji leków z beksarotenem. Z powodu oksydacyjnego szlaku metabolicznego beksarotenupoprzez układcytochromu P450 3A4 (CYP3A4), równoczesne stosowanie innych substratów CYP3A4, takich jak: ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna i erytromycyna, może teoretycznie prowadzić do podwyższenia stężenia beksarotenu w osoczu. Ponadto, równoczesne podawanie z beksarotenem aktywatorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, fenytoina, deksametazon lub fenobarbital, może teoretycznie powodować obniżenie stężenia beksarotenu w osoczu.

Zaleca się ostrożność podczas skojarzonego stosowania substratów układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, tj. leków immunosupresyjnych (cyklosporyna, takrolimus, sirolimus) oraz leków cytotoksycznych metabolizowanych przez układ CYP3A4 (cyklofosfamid, etopozyd, finasteryd, ifosfamid, tamoksyfen, alkaloidy barwinka różowatego).

Analiza populacyjna stężenia beksarotenu w osoczu pacjentów z CTCL wykazało, że równoczesne podanie gemfibrozylu powoduje znaczny wzrost stężenia beksarotenu w osoczu. Mechanizm tych oddziaływań nie jest znany. Równoczesne podanie atorwastatyny lub lewotyroksyny w podobnych warunkach nie powodowało zmiany stężenia beksarotenu. Nie zaleca się równoczesnego podawania gemfibrozylu z beksarotenem.

Wpływ beksarotenu na inne substancje Istnieją przesłanki, że beksaroten może indukować CYP3A4. W konsekwencji, wielokrotne podawanie beksarotenu może powodować autoindukcję jego własnego metabolizmu oraz, zwłaszcza po dużych dawkach powyżej 300 mg/m2 pc./dobę, może przyspieszać metabolizm i zmniejszać osoczowe stężenie innych związków metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4, takich jak tamoksyfen. Beksaroten może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Beksaroten może nasilać działanie insuliny, środków zwiększających wydzielanie insuliny (np. pochodnych sulfonylomocznika) lub leków uwrażliwiających na działanie insuliny (np. tiazolidynodionów), co w konsekwencji może powodować wystąpienie hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

Interakcje z testami laboratoryjnymi W przebiegu terapii beksarotenem wynik oznaczenia CA125 u pacjentek z rakiem jajnika może być podwyższony.

Interakcje z żywnością We wszystkich badaniach klinicznych pacjenci byli pouczani, by zażywać kapsułki Targretin do posiłku lub bezpośrednio po jego spożyciu. W jednym z badań wartości AUC i Cmax beksarotenu w osoczu były znacząco wyższe po spożyciu posiłku zawierającego tłuszcze, niż po spożyciu roztworu glukozy. Ponieważ dane o bezpieczeństwie i skuteczności z badań klinicznych, powstały w oparciu o podawanie z żywnością, zaleca się, aby kapsułki Targretin zażywać do posiłku.

W świetle informacji o oksydacji w trakcie metabolizmu beksarotenu poprzez układ cytochromu P450 3A4, sok grejpfruta może teoretycznie powodować wzrost stężenia beksarotenu w osoczu.

Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczącychstosowania beksarotenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Na podstawie porównania ekspozycji zwierząt i ludzi na beksaroten nie wykazano marginesu bezpieczeństwa dla działania teratogennego u ludzi. (patrz punkt 5.3). Beksarotenu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Jeśli lek podano nieumyślnie w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę przyjmując ten produkt, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym stosujące beksaroten muszą stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży. Test ciążowy o dużej czułości (np. wykrywanie w surowicy ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta-HCG) powinien mieć wynik ujemny na jeden tydzień przed rozpoczęciem terapii. Należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji od czasu uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego przez okres wdrażania terapii, podczas terapii i co najmniej przez jeden miesiąc po zakończeniu terapii. Zawsze, gdy wymagana jest antykoncepcja, zaleca się równoczesne stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcyjnych. Beksaroten może potencjalnie indukować enzymy metaboliczne i w ten sposób teoretycznie obniżać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron (patrz punkt 4.5).Jeśli u pacjentki planowana jest terapia beksarotenem w okresie rozrodczym, zaleca się stosowanie skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcyjnej. Pacjenci płci męskiej, jeśli partnerka jest w ciąży lub może potencjalnie zajść w ciążę, muszą podczas stosunku stosować prezerwatywę w okresie przyjmowania beksarotenu oraz co najmniej jeden miesiąc po zażyciu ostatniej dawki.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy beksaroten przenika do mleka ludzkiego. Beksarotenu nie wolno stosować u matek karmiących.

Płodność Brak danych dotyczących wpływu beksarotenu na płodność u ludzi. Niektóre efekty działania udokumentowano u samców psa (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak u pacjentów przyjmujących produkt Targretin odnotowano zawroty głowy i zaburzenia widzenia. Pacjentom, u których w trakcie terapii występują zawroty głowy i zaburzenia widzenia, nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania beksarotenu sprawdzano w badaniach klinicznych u 193 pacjentów z CTCL otrzymujących beksaroten przez okres do 118 tygodni oraz, w innych badaniach u 420 pacjentów z chorobą nowotworową inną niż CTCL.

U 109 chorych na CTCL otrzymujących lek w zalecanej dawce początkowej 300 mg/m2 pc./dobę najczęstsze działania niepożądane były następujące: hiperlipidemia ((głównie podwyższone triglicerydy) 74%) niedoczynność tarczycy (29%), hipercholesterolemia (28%), bóle głowy

(27%), leukopenia (20%), świąd (20%), astenia (19%), wysypka (16%), złuszczające zapalenie skóry (15%) oraz ból (12%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane leku odnotowano w badaniu klinicznym u chorych z CTCL (N=109), otrzymujących lek w zalecanej dawce początkowej 300 mg/m2 pc./dobę. Częstość działań niepożądanych sklasyfikowano jako bardzo częste (>1/10), częste (>1/100, <1/10), niezbyt częste (>1/1000, <1/100), rzadkie (>1/10 000, <1/1000) oraz bardzo rzadkie (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów podczas badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Leukopenia	Reakcja przypominająca chłoniaka Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych Niedokrwistość niedobarwliwa1,2,3	Zaburzenia składu krwi Plamica Zaburzenia układu krzepnięcia Przedłużony czas krzepnięcia2,3 Niedokrwistość1 Trombocytopenia3 Trombocytoza Eozynofilia1 Leukocytoza2 Limfocytoza
Zaburzenia endokrynologiczne	Niedoczynność tarczycy	Zaburzenia tarczycy	Nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hperlipidemia Hipercholesterolemia	Zwiększenie masy ciała Zwiększenie AspAT Zwiększenie AlAT Zwiększenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększenie kreatyniny Hipoproteinemia	Dna moczanowa Bilirubinemia1,3 Zwiększenie azotu mocznika we krwi1 Zmniejszenie lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. HDL)
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy Zmniejszenie czucia dotyku Bezsenność	Ataksja Neuropatia Pobudzenie Przeczulica Depresja1,2,3 Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka		Suchość oczu Zaburzenia widzenia	Szczególny rodzaj zaćmy1,2,3 Niedowidzenie3 Ubytki pola widzenia Uszkodzenie rogówki Zaburzenia wzroku1,2,3 Zapalenie powiek Zapalenie spojówek3
Zaburzenia ucha i błędnika		Głuchota	Zaburzenia słuchu
Zaburzenia serca			Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe		Obrzęki obwodowe	Krwotok Nadciśnienie Obrzęk3 Rozszerzenie naczyń1,2,3 Żylaki
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty Biegunka1,3 Nudności3 Anoreksja1 Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby Zapalenie warg2 Suchość ust2,3 Zaparcia Wzdęcia	Zapalenie trzustki1,3 Niewydolność wątroby Zaburzenia żołądkowo-jelitowe1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Złuszczające zapalenie skóry Świąd Wysypka	Owrzodzenia skóry Łysienie1 Przerost skóry Guzki skórne Trądzik Pocenie się Suchość skóry2,3 Zaburzenia skóry	Surowiczy wysięk1 Wysypka krostkowa Zmiany zapalne skóry Odbarwienia skóry3 Zaburzenia włosów1 Zaburzenia paznokci1,3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle kości Bóle stawów Bóle mięśni	Miastenia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Albuminuria1,3 Zaburzenia czynności nerek
Klasyfikacja układów i narządów (terminologia MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból Ból głowy Osłabienie	Odczyny alergiczne Zakażenie Dreszcze1 Ból brzucha Zaburzenia stężenia hormonów1	Nowotwór Gorączka1,2,3 Cellulitis Zarażenie pasożytami Zaburzenia błon śluzowych3 Bóle pleców1,2,3 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

1: odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych w przypadku podawania beksarotenu w dawce >300 mg/ m2/ dzień 2: odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych w przypadku podawania beksarotenu w dawce 300 mg/ m2/ dzień u pacjentów z chorobą nowotworową inną niż CTCL 3: odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych w przypadku podawania beksarotenu w dawce >300 mg/ m2/ dzień (w porównaniu do podawania leku w dawce 300 mg/ m2/ dzień u pacjentów z u pacjentów z CTCL) u pacjentów z chorobą nowotworową inną niż CTCL

Dodatkowe działania niepożądaneobserwowane podczas stosowania w dawkach i wskazaniach innych niż zalecane (tzn. zastosowanie w CTCL dawki początkowej >300 mg/m2/dobę, lub inne niż CTCL wskazania w raku ):

Ostatnio zaobserwowane działania niepożądane Siniaki, wybroczyny, nieprawidłowe białe krwinki, zmniejszenie aktywności tomboplastyny, nieprawidłowe erytrocyty, odwodnienie, zwiększenie stężenia gonadotropowego hormonu luteinizującego, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie aktywności lipazy, hiperkalcemia, migrena, zapalenie nerwów obwodowych, parestezja, nadciśnienie, dezorientacja, lęk, chwiejność emocjonalna, senność, zmniejszone libido, nerwowość, kurza ślepota, oczopląs, zaburzenia łzawienia, szumy uszne, zaburzenia smaku, bóle klatki piersiowej, arytmia, zaburzenia naczyń obwodowych, uogólniony obrzęk, krwioplucie, duszności, nasilony kaszel, zapalenie zatok, zapalenie gardła, dysfagia, owrzodzenie ust, kandydoza jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, pragnienie, anomalie stolca, odbijanie się, wysypka pęcherzykowa, wysypka grudkowo-plamkowa, skurcze nóg, krwiomocz, zespół grypowy, ból miednicy, oraz przykry zapach ciała.

Odnotowano również następujące pojedyncze przypadki: zahamowanie czynności szpiku kostnego, zmniejszenie stężenia protrombiny, zmniejszenie stężenia gonadotropowego hormonu luteinizującego, zwiększenie aktywności amylazy, hiponatremia, hipokaliemia, hiperuricemia, hipocholesterolemia, hipolipemii, hipomagnezemia, zaburzenia chodu, osłupienie, parestezja okołoustna, zaburzenia myślenia, ból oczu, hipowolemia, krwiak podtwardówkowy, zastoinowa niewydolność serca, uczucie bicia serca, krwawienia z nosa, anomalia naczyń, zaburzenie naczyń, bladość, zapalenie płuc, zaburzenie oddychania, zaburzenie płuc, zaburzenie opłucnej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, uszkodzenie wątroby, żółtaczka, żółtaczka zastoinowa, smołowate stolce, wymioty, kurcz krtani, bolesne parcie na mocz, nieżyt nosa, zwiększony apetyt, zapalenie dziąseł, półpasiec, łuszczyca, czyraczność, kontaktowe zapalenie skóry, łojotok, liszajowate zapalenie skóry, zapalenie stawów, zaburzenie stawu, zatrzymanie moczu, utrudnione oddawanie moczu, wielomocz, moczenie nocne, impotencja, anomalia moczu, powiększenie piersi, rak, nadwrażliwość na światło, obrzęk twarzy, złe samopoczucie, infekcja wirusowa, powiększenia brzucha.

Większość działań niepożądanych odnotowano ze zwiększoną częstością przy dawkach większych niż 300 mg/m2 pc./dobę. Na ogół ustępowały one bez następstw po obniżeniu dawki lub odstawieniu leku. Jednak wśród wszystkich badanych 810 chorych, włączając pacjentów bez choroby nowotworowej leczonych beksarotenem, wystąpiły trzy poważne działania niepożądane z zejściem śmiertelnym (ostre zapalenie trzustki, krwiak podtwardówkowy i niewydolność wątroby). Wśród tych przypadków jedynie niewydolność wątroby, uznana później za niezwiązaną ze stosowaniem beksarotenu, wystąpiła u pacjenta z CTCL.

Niedoczynność tarczycy zazwyczaj pojawia się po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Może być bezobjawowa i reagować na leczenie tyroksyną, oraz ustępować po odstawieniu leku.

Beksaroten ma odmienny zakres działań niepożądanych niż inne doustne lekami retynoidowe, nie działające selektywnie przez receptor retynoidowy (ang. RXR). Z powodu wiązania się głównie z receptorem RXR, mniej prawdopodobna jest toksyczność beksarotenu w stosunku do błon śluzowych i skóry, włosów i paznokci oraz bóle stawów i mięśni, które są często opisywane w przypadku środków wiążących się z receptorem kwasu retynowego (ang. RAR).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwemkrajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania Targretin. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, w zależności od objawów podmiotowych i przedmiotowych stwierdzanych u pacjenta.

W badaniach klinicznych stosowano dawki beksarotenu do 1000 mg/m2 pc./dobę bez objawów ostrego zatrucia. Pojedyncze dawki, np. 1500 mg/kg mc. (9000 mg/m2 pc.) i 720 mg/kg mc. (14400 mg/m2 pc.), podawane odpowiednio szczurom i psom, były tolerowane bez znaczącej toksyczności.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne środki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XF03

Mechanizm działania

Beksaroten jest związkiem syntetycznym, którego aktywność biologiczna wynika ze zdolności do selektywnego wiązania i aktywacji trzech receptorów RXR: α, β i γ. W wyniku aktywacji receptory funkcjonują jako czynniki transkrypcyjne regulujące szereg procesów takich jak: różnicowanie i namnażanie komórek, apoptoza, wrażliwość na insulinę. Receptory RXR tworzą heterodimery z różnymi ligandami istotnymi dla funkcji i fizjologii komórki, co wskazuje, że biologiczna aktywność beksarotenu jest bardziej różnorodna niż związków aktywujących receptory RAR. In vitro beksaroten hamuje wzrost nowotworowych linii komórkowych wywodzących się z komórek krwiotwórczych i złuszczających się. In vivo beksaroten powoduje cofanie się zmian nowotworowych w niektórych modelach zwierzęcych i zapobiega powstawaniu nowotworów w innych. Jednak nie jest znany dokładny mechanizm działania beksarotenu w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego (ang. CTLC).

Skuteczność kliniczna

Kapsułki beksarotenu oceniano w badaniach klinicznych; 193 pacjentów z CTLC, z których 93 było w zaawansowanym stadium choroby opornej na leczenie układowe. Spośród 61 chorych otrzymujących lek w dawce początkowej 300 mg/m2 pc./dobę, całkowita odpowiedź na leczenie, wyznaczona na podstawie ogólnej oceny lekarskiej, wynosiła 51% (31/61), z całkowitym ustąpieniem objawów u 3%. Odpowiedź na leczenie określano także na podstawie łącznej oceny pięciu objawów klinicznych (pole powierzchni, rumień, uniesienie zmian, łuszczenie i hipo- lub hiperpigmentacja), uwzględniając również wszystkie objawy choroby nie dotyczące skóry. Stosując tę metodę oceny, poprawę stwierdzono u 31% chorych (19/61), natomiast u 7% (4/61) – całkowite ustąpienie objawów klinicznych.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Zależność wchłaniania od dawki: farmakokinetyka miała charakter liniowy do dawki 650 mg/m2 pc. Wartości końcowego okresu półtrwania eliminacji na ogół wynosiły od jednej do trzech godzin. W następstwie powtarzanego podania dawki dziennej w zakresie ≥ 230 mg/m2 pc., wartości Cmax i AUC u niektórych pacjentów były mniejsze niż analogiczne wartości przy podaniu jednorazowym. Nie obserwowano oznak wydłużonej kumulacji. Przy zalecanej dziennej dawce początkowej (300 mg/m2 pc.), parametry farmakokinetyczne w przypadku jednorazowego i powtarzanego podania beksarotenu były podobne.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami i dystrybucja: beksaroten jest w znacznym stopniu (>99%) wiązany z białkami osocza. Nie zbadano wychwytu beksarotenu przez organy lub tkanki.

Metabolizm

Metabolizm: do metabolitów beksarotenu występujących w osoczu należą 6- i 7-hydroksy-beksaroten oraz 6- i 7-okso-beksaroten. Badania in vitro sugerują, że na szlaku metabolicznym następuje glukuronizacja oraz że cytochromu P450 3A4 jest głównym izozymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za tworzenie utlenowanych metabolitów. W oparciu o zdolność do wiązania in vitro i profil aktywacji przez metabolity receptora retynoidowego oraz o względną zawartość poszczególnych metabolitów w osoczu można stwierdzić, że metabolity mają mały wpływ na profil farmakologiczny aktywacji receptora retynoidowego przez beksaroten.

Eliminacja

Wydalanie: beksaroten ani jego metabolity nie są wydalane w moczu w znaczących ilościach. Szacunkowa wartość klirensu nerkowego wynosi mniej niż 1 ml/minutę. Wydalanie nerkowe nie stanowi istotnego szlaku eliminacji beksarotenu.

Farmakokinetyka u pacjentów należących do grup specjalnych Wiek:w oparciu o analizę populacyjnądanych farmakokinetycznychpochodzących z grupy232 pacjentów w wieku ≥ 65 lat oraz 343 pacjentów w wieku < 65 lat, stwierdzono, że wiek nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę beksarotenu.

Masa ciała i płeć:w oparciu o analizę populacyjnądanych farmakokinetycznychpochodzących z grupy 614 pacjentów o masie ciała w zakresie od 26 do 145 kg stwierdzono, że pozorny klirens beksarotenu wzrasta raz ze wzrastającą masą ciała. Płeć nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę beksarotenu.

Rasa:w oparciu o analizę populacyjnądanych farmakokinetycznychpochodzących z grupy 540 pacjentów rasy kaukaskiej oraz 44 pacjentów rasy czarnej stwierdzono, że farmakokinetyka beksarotenu jest podobna u osób należących do rasy czarnej i kaukaskiej. Brak wystarczających danych, aby ocenić potencjalne różnice w farmakokinetyce beksarotenu u osób należących do innych ras.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Beksaroten nie jest genotoksyczny. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego. Nie prowadzono badań wpływu na płodność, jednak w przypadku niedojrzałych płciowo samców psów obserwowano odwracalną aspermatogenezę (badanie 28-dniowe) i zwyrodnienie jąder (badanie 91-dniowe). Gdy stosowano preparat u dojrzałych płciowo psów przez okres sześciu miesięcy, nie obserwowano żadnego wpływu na jądra. Nie można wykluczyć wpływu na płodność. Beksaroten, podobnie jak większość retynoidów, ma własności teratogenne i embriotoksyczne u gatunków zwierząt poddanych badaniom, po narażeniach układowych osiąganych w warunkach klinicznych u ludzi. U szczurów i psów, którym podawano beksaroten, wystąpiły przypadki nieodwracalnej zaćmy obejmującej tylny obszar soczewki po narażeniach układowych, które są osiągane w warunkach klinicznych u ludzi. Wystąpiły przypadki nieodwracalnej zaćmy obejmującej tylny obszar soczewki po narażeniach układowych, które są osiągane w warunkach klinicznych u ludzi. Nie jest znana etiologia tego zjawiska. Nie można wykluczyć, że powstawanie zaćmy u ludzi jest działaniem niepożądanym w czasie długotrwałego leczenia beksarotenem.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki: makrogol polisorbat powidon butylohydroksyanizol

Otoczka kapsułki: żelatyna mieszanina specjalnego sorbitolu z glicerolem (glicerol, sorbitol, bezwodniki sorbitolu (1,4-sorbitan), mannitol, woda) tytanu dwutlenek (E171) farba drukarska (alkohol SDA 35A (etanol i octan etylu), glikol propylenowy (E1520), żelaza tlenek czarny (E172), poliwinylu octanu ftalan, woda oczyszczona, alkohol izopropylowy, makrogol 400, amonu wodorotlenek 28%)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o dużej gęstości z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 100 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnychwymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

H.A.C. Pharma Péricentre 2

43 Avenue de la Côte de Nacre

14000 Caen

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/01/178/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 marca 2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 kwietnia 2006.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.