5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy; Kod ATC: J01CR02
Mechanizm działania Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotykiem beta-laktamowym), która hamuje aktywność jednego lub więcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP (ang. penicillin-binding proteins)) na szlaku biosyntezy peptydoglikanu, który jest integralnym elementem strukturalnym ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, po czym następuje zazwyczaj liza i śmierć komórki.
Amoksycylina jest podatna na rozkład przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie, dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów wytwarzających te enzymy.
Kwas klawulanowy jest beta-laktamem o budowie podobnej do penicylin. Unieczynnia niektóre beta laktamazy, zapobiegając w ten sposób unieczynnieniu amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje użytecznego klinicznie działania przeciwbakteryjnego.
Zależność PK/PD
Czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) uważa się za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.
Mechanizm oporności
Dwa główne mechanizmy oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym to:
- unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy, w tym klasy B, C i D.
- Zmiana struktury PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.
Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub istnienie pompy usuwającej lek z komórki mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram ujemnych.
Wartości graniczne oznaczania lekowrażliwości:
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx
Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się zmieniać w zależności od położenia geograficznego i czasu. Należy odnieść się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, gdy lokalna częstość występowania oporności jest tak duża, że przydatność leku jest wątpliwa, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, należy zasięgnąć porady specjalisty.
Szczepy zwykle wrażliwe Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)$ Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące
Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis
Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe Klebsiella pneumoniae
Drobnoustroje z opornością wrodzoną Legionella pneumophila
Inne drobnoustroje Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
$ Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.
| 1Ta postać amoksycyliny z kwasem klawulanowym jest odpowiednia do leczenia zakażeń wywołanych przez opornego na penicylinę Streptococcus pneumoniae tylko w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.1). 2W niektórych krajach UE zgłaszano częstość występowania szczepów o zmniejszonej wrażliwości wynoszącą powyżej 10%. |
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Amoksycylina i kwas klawulanowy ulegają całkowitej dysocjacji w roztworze wodnym w zakresie fizjologicznego pH. Oba składniki szybko i dobrze wchłaniają się po podaniu doustnym. Biodostępność amoksycyliny i kwasu klawulanowego po podaniu doustnym wynosi około 70%. Krzywe stężeń obu składników w osoczu są podobne, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) w każdym przypadku wynosi około jednej godziny.
Poniżej przedstawiono średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne amoksycyliny z kwasem klawulanowym, podawanej dzieciom i młodzieży w dawce 45 mg+3,2 mg/kg mc. co 12 godzin.
| Dawka |
Cmax (µg/mL) |
Tmax* (h) |
AUC(0-t) (µg•h/mL) |
T 1/2 (h) |
| Amoksycylina z kwasem klawulanowym podawane w dawce 45 mg/kg mc. AMX i 3,2 mg/kg mc. CA co 12 godzin |
Amoksycylina |
|
|
|
|
15,7 ±7,7 |
2,0 (1,0–4,0) |
59,8 ±20,0 |
1,4 ±0,35 |
|
Kwas klawulanowy |
|
|
|
|
1,7 ±0,9 |
1,1 (1,0–4,0) |
4,0 ±1,9 |
1,1 ±0,29 |
| AMX – amoksycylina, CA – kwas klawulanowy * Mediana (zakres) |
|
|
|
|
Stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w surowicy po podaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym są podobne do stężeń uzyskanych po doustnym podaniu równoważnych, oddzielnie podawanych dawek amoksycyliny lub kwasu klawulanowego.
Dystrybucja
Z całkowitej ilości leku w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny wiąże się z białkami. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,3–0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.
Po podaniu dożylnym stwierdzano obecność zarówno amoksycyliny, jak i kwasu klawulanowego w pęcherzyku żółciowym, tkankach narządów jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego.
W badaniach na zwierzętach nie wykazano znaczącej retencji tkankowej pochodnych żadnego ze składników leku. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin, można wykryć w mleku ludzkim. W mleku ludzkim stwierdzić można również śladowe ilości kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.6).
Wykazano, że zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy przenikają przez barierę łożyska (patrz punkt 4.6).
Metabolizm
Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieaktywnego kwasu penicylinowego w ilościach równoważnych do 10 do 25% dawki początkowej. U ludzi kwas klawulanowy jest w znacznym stopniu metabolizowany i wydalany z moczem i kałem, a także w postaci dwutlenku węgla w wydychanym powietrzu.
Eliminacja
Amoksycylina jest wydalana głównie przez nerki, natomiast w wydalaniu kwasu klawulanowego biorą udział zarówno nerki, jak i mechanizmy pozanerkowe.
U zdrowych osób średni okres półtrwania amoksycyliny z kwasem klawulanowym w fazie eliminacji wynosi około jednej godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godzinę. Około 60 do 70% amoksycyliny i około 40 do 65% kwasu klawulanowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych 6 godzin od podania pojedynczych tabletek amoksycyliny z kwasem klawulanowym w dawce 250 mg + 125 mg lub 500 mg + 125 mg. W różnych badaniach stwierdzono, że 50–85% amoksycyliny i 27–60% kwasu klawulanowego wydalane jest z moczem w ciągu 24 godzin. W przypadku kwasu klawulanowego największa ilość leku wydalana jest w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu.
Jednoczesne stosowanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny, ale nie opóźnia nerkowego wydalania kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.5).
Wiek
Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku około 3 miesięcy do 2 lat jest zbliżony do wartości uzyskiwanych u starszych dzieci i u dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia leku nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę ze względu na niedojrzałość nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku bardziej prawdopodobne jest występowanie osłabionej czynności nerek, dlatego należy starannie dobierać dawkę i przydatne może być kontrolowanie czynności nerek.
Płeć
Po doustnym podaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę amoksycyliny lub kwasu klawulanowego.
Zaburzenia czynności nerek
Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek. Zmniejszenie klirensu leku jest wyraźniejsze dla amoksycyliny niż dla kwasu klawulanowego, ponieważ proporcjonalnie większa część amoksycyliny jest wydalana drogą nerkową. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować takie dawki, aby zapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny, przy jednoczesnym zachowaniu odpowiednich stężeń kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas dawkowania leku i w regularnych odstępach czasu kontrolować czynność wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na psach, którym podawano amoksycylinę z kwasem klawulanowym wykazano podrażnienie żołądka oraz wymioty i przebarwienia języka.
Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości amoksycyliny z kwasem klawulanowym.