Tauvid

Tauvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 800 MBq flortaucypiru (18F) w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 800 MBq do 12 000 MBq w ToC w 1 ml do 15 ml.

Izotop fluoru (18F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do trwałego izotopu tlenu (18O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy mililitr roztworu zawiera do 79 mg etanolu i 3,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tauvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1900 MBq flortaucypiru (18F) w ToC. Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 1900 MBq do 28 500 MBq w ToC w 1 ml do 15 ml.

Izotop fluoru (18F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do trwałego izotopu tlenu (18O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy mililitr roztworu zawiera do 79 mg etanolu i 3,4 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań

Roztwór ma pH od 4,5 do 8,0 i osmolalność około 2356 mOsm/kg.

Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań

Roztwór ma pH od 6,0 do 8,0 i osmolalność około 2373 mOsm/kg.

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do użytku diagnostycznego.

Flortaucypir (18F) jest radiofarmaceutykiem wskazanym do stosowania w obrazowaniu mózgu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) w celu oceny neokortykalnego rozmieszczenia zagregowanych splątków neurofibrylarnych białka tau (NFT) u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych, którzy są badani pod kątem choroby Alzheimera (AD). Flortaucypir (18F) stanowi uzupełnienie oceny klinicznej i innych badań diagnostycznych.

Ograniczenia dotyczące stosowania opisano w punktach 4.4 i 5.1.

Badanie obrazowe PET z użyciem flortaucypiru (18F) powinno być zlecane przez lekarzy specjalizujących się w klinicznym leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych.

Obrazy uzyskane z użyciem produktu Tauvid powinny być interpretowane wyłącznie przez specjalistów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET wykonywanych z użyciem flortaucypiru (18F) (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana pojedyncza dawka dożylna wynosi 370 MBq flortaucypiru (18F) w dawce o objętości ≤10 ml dla osoby dorosłej o masie ciała 70 kg.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań flortaucypiru (18F) u pacjentów z klinicznie istotną chorobą nerek lub wątroby. U pacjentów z chorobami nerek lub wątroby może nastąpić większa ekspozycja na promieniowanie, dlatego należy starannie rozważyć aktywność preparatu do podania (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Flortaucypir (18F) nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu do obrazowania PET mózgu w celu oceny neokortykalnego rozmieszczenia zagregowanych NFT białka tau w celu oceny obecności choroby Alzheimera.

Sposób podawania

Flortaucypir (18F) powinien być odbierany, przechowywany, rozcieńczany i podawany wyłącznie przez upoważniony personel posiadający odpowiednie przeszkolenie i doświadczenie. Flortaucypir (18F) należy stosować wyłącznie w wyznaczonym do tego celu ośrodku medycyny nuklearnej.

Flortaucypir (18F) jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Flortaucypir (18F) jest dostępny w postaci fiolki wielodawkowej.

Dawkę podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, w bolusie, a następnie przepłukuje się wenflon około 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby zagwarantować pełne podanie dawki.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania preparatu radiofarmaceutycznego przed podaniem, patrz punkt 12. Informacje na temat przygotowania pacjenta, patrz punkt 4.4.

Pozyskiwanie obrazu

Należy uzyskać 20-minutowy obraz PET, rozpoczynając około 80 minut po dożylnym wstrzyknięciu flortaucypiru (18F). Pacjent powinien leżeć na plecach z głową ułożoną tak, aby mózg, w tym móżdżek, znajdował się centralnie w polu widzenia skanera PET. Można ograniczyć ruchy głowy pacjenta za pomocą taśmy lub innych elastycznych zagłówków. Rekonstrukcja obrazu powinna obejmować korektę atenuacji. Na potrzeby lokalizacji anatomicznej zaleca się uzyskanie najświeższych jednocześnie rejestrowanych wyników badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR) w celu otrzymania fuzyjnych obrazów PET CT lub PET-MR.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka

U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę promieniowania, która pozwoli uzyskać wymagane dane diagnostyczne.

Ograniczenia dotyczące stosowania

Dodatni wynik badania z użyciem flortaucypiru (18F) nie pozwala na postawienie lub wykluczenie rozpoznania choroby Alzheimera i należy go stosować i interpretować wyłącznie w połączeniu z wynikami oceny klinicznej i innych badań diagnostycznych (patrz punkt 4.1). Zaobserwowana zmienna swoistość sugeruje, że możliwe są wyniki fałszywie dodatnie (patrz punkt 5.1). Ujemny wynik badania obrazowego z użyciem flortaucypiru (18F) nie wyklucza rozpoznania AD ani występowania wcześniejszej neuropatologii NFT, np. na poziomie B2.

Skuteczność flortaucypiru (18F) w wykrywaniu patologii białka tau oceniano u śmiertelnie chorych pacjentów, z których większość cierpiała na otępienie typu AD z patologią NFT na poziomie B3 (patrz punkt 5.1). Skuteczność flortaucypiru (18F) w wykrywaniu patologii białka tau może być niższa u pacjentów we wcześniejszych stadiach spektrum patologicznego.

Dostępne dane sugerują, że flortaucypir (18F) nie dostarcza informacji u pacjentów amyloido ujemnych, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się stosowania flortaucypiru (18F).

Skuteczność flortaucypiru (18F) w przewidywaniu lub monitorowaniu progresji choroby lub efektów leczenia nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Flortaucypir (18F) wiąże się ze splątkami neurofibrylarnymi typu AD. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności flortaucypiru (18F) w ocenie dystrybucji białka tau wynikającej z przewlekłej encefalopatii pourazowej (CTE), demencji innych niż AD lub stanów neurodegeneracyjnych.

Przygotowanie pacjenta

Pacjent powinien być dobrze nawodniony przed rozpoczęciem badania i zachęcany do jak najczęstszego oddawania moczu w ciągu pierwszych godzin po badaniu w celu zmniejszenia skutków promieniowania.

Po zakończeniu procedury

W ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu wstrzyknięcia należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Flortaucypir (18F) jest wydalany przez układ wątrobowo-żółciowy oraz nerki. W tej populacji pacjentów należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, gdyż możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie (patrz punkt 4.2).

Interpretacja obrazów z użyciem flortaucypiru (18F)

Obrazy uzyskane z użyciem produktu Tauvid powinny być interpretowane wyłącznie przez specjalistów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET wykonywanych z użyciem flortaucypiru (18F).

Celem odczytu jest zidentyfikowanie i zlokalizowanie obszarów aktywności flortaucypiru (18F) w korze nowej, które są większe niż aktywność tła (aktywność tła jest zdefiniowana jako maksymalnie 1,65-krotność zmierzonej średniej w móżdżku). Aby uzyskać optymalne wyświetlanie, należy wybrać skalę kolorów z szybkim przejściem między dwoma wyraźnie odrębnymi kolorami i dostosować skalę tak, aby przejście następowało przy progu 1,65-krotności. Należy zbadać obustronnie płaty tylno boczne skroniowe (PLT), potyliczne, ciemieniowe i czołowe. Aktywność neokortykalna w obu półkulach jest wykorzystywana do interpretacji obrazu. Aktywność w istocie białej, obszarach podkorowych lub obszarach poza mózgiem (np. oponach mózgowych, kościach) może być widoczna, ale nie przyczynia się do interpretacji obrazu. Aby pomóc w identyfikacji regionu PLT, należy rozważyć podzielenie płata skroniowego na cztery ćwiartki, zgodnie z poniższymi instrukcjami. Można również zaobserwować aktywność w przednim i środkowym płacie skroniowym, ale nie ustalono, czy jest ona specyficzna dla AD i z tego względu nie przyczynia się ona do interpretacji obrazu AD uzyskanego przy użyciu flortaucypiru (18F).

Wyświetlanie i orientacja obrazu

Należy wyświetlić obrazy w płaszczyźnie poprzecznej, strzałkowej i czołowej. Należy dokonać reorientacji obrazów w celu usunięcia pochylenia głowy w płaszczyźnie poprzecznej i czołowej. Należy użyć przekroju strzałkowego tuż poza linią środkową, aby wyrównać dolny biegun czołowy i dolny biegun potyliczny w płaszczyźnie poziomej.

Wybór i dostosowanie skali kolorów

W celu stworzenia wizualnego progu dla dodatniego wyniku badania:

• Narysować obszar zainteresowania wokół móżdżku w płaszczyźnie poprzecznej.
• Wybrać płaszczyznę przechodzącą przez móżdżek w maksymalnym obszarze przekroju móżdżku.
• Zarejestrować średnią aktywność lub liczbę aktywnych wokseli w móżdżku (MCC). Obszar zainteresowania powinien być narysowany na skanie w skali szarości i w płaszczyźnie poprzecznej, jak pokazano w przykładzie na rycinie 1.

Rycina 1: Przykład obszaru zainteresowania w móżdżku

• Wybrać skalę kolorów do wyświetlania obrazu, która charakteryzuje się szybkim przejściem między dwoma wyraźnie odrębnymi kolorami w ogólnym zakresie od 25% do 60% maksymalnej intensywności.
• Ustawić górną wartość kontrastu (UCV) skali kolorów. Użyć poniższego wzoru, aby ustawić próg wizualny na 1,65 × MCC w celu dopasowania szybkiego przejścia w skali kolorów:

UCV = (MCC × 1,65) x (100% / % poziomu przejścia koloru)

Przygotowanie do interpretacji obrazu

• Przed interpretacją obrazu należy obejrzeć mózg w celu określenia anatomii płatów. Obrazy należy zinterpretować oceniając najpierw obustronnie płaty skroniowe, a następnie płaty potyliczne, ciemieniowe i czołowe.
• Aby ocenić płaty skroniowe, należy podzielić je na cztery kwadranty, umieszczając krzyżyk poziomy bezpośrednio za jądrami pnia mózgu, a następnie przewijając do dołu, aby umieścić krzyżyk pionowy przez najszerszą część bieguna skroniowego, uzyskując w ten sposób kwadrant przednio-boczny skroniowy (ALT), przednio-środkowy skroniowy (AMT), tylno boczny skroniowy (PLT) i tylno-środkowy skroniowy (PMT). Przykład znajduje się na rycinie 2 (lewy i prawy panel obrazu przedstawiają ten sam skan w dwóch różnych skalach kolorów).

Rycina 2: Kwadranty płata skroniowego

Skala kolorów 1 Skala kolorów 2

Potencjalne błędy interpretacji obrazu W przypadku obrazowania z użyciem flortaucypiru (18F) mogą wystąpić błędy w interpretacji obrazu. Obrazy uzyskane techniką PET z użyciem flortaucypiru (18F) należy interpretować na podstawie wzoru i gęstości sygnału radioaktywnego w obrębie istoty szarej kory nowej (nie w obrębie istoty białej ani w obszarach poza mózgiem). Jedynie wychwyt znacznika w neokortykalnych obszarach istoty szarej powinien być wykorzystywany do interpretacji skanu.

Wiązanie poza docelowym obszarem można zaobserwować w splocie naczyniówkowym, prążkowiu i jądrach pnia mózgu. Małe ogniska nieciągłego wychwytu znacznika mogą prowadzić do fałszywie dodatniej interpretacji. Skany z izolowanymi lub nieciągłymi, małymi ogniskami w dowolnym regionie należy interpretować z ostrożnością. Niektóre skany mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy obrazu lub artefakty ruchowe. W przypadkach, w których nie ma pewności co do lokalizacji wychwytu neokortykalnego, należy wykorzystać jednocześnie rejestrowane obrazowanie anatomiczne w celu poprawy lokalizacji wychwytu lub korekty atenuacji.

Dodatnie wzorce aktywności flortaucypiru (18F) wspierające rozpoznanie AD

Skany ze zwiększoną aktywnością neokortykalną w płacie tylno-bocznym skroniowym (PLT), potylicznym lub ciemieniowym/obszarze przedklinka, z aktywnością lub bez aktywności w obszarze czołowym, wskazują na obecność NFT tau B3 (punktacja patologii tau; patrz punkt 5.1). Skan PET z użyciem flortaucypiru (18F) wskazujący na obecność NFT B3 wspiera rozpoznanie AD w połączeniu z oceną kliniczną i innymi badaniami diagnostycznymi. Aktywność neokortykalna w obu półkulach może zostać wykorzystana do identyfikacji wzorca.

Wzorce wychwytu flortaucypiru (18F) potwierdzające AD należą do jednej z dwóch kategorii:

• Wzorzec wychwytu flortaucypiru (18F) w umiarkowanej postaci AD (rycina 3, wiersze 1 i 2): zwiększona aktywność neokortykalna w PLT lub obszarze potylicznym.
• Wzorzec wychwytu flortaucypiru (18F) w zaawansowanej postaci AD (rycina 3, wiersze 3, 4 i 5): zwiększona aktywność neokortykalna w okolicy ciemieniowej/przedklinka lub zwiększona aktywność w okolicy czołowej, której towarzyszy wzrost aktywności w okolicy PLT, ciemieniowej lub potylicznej.

Rycina 3. Przykłady obrazów diagnozujących AD

kS ala kolorwó 1 kS ala kolorwó 2

1 2 3 4 5

A: Wiązanie poza docelowym obszarem J=w prążkowiu.= Wiersz 1: Przykład pacjenta ze zwiększonym wychwytem w PLT (strzałki ciągłe). Wiersz 2: Przykład pacjenta ze zwiększonym wychwytem w PLT i okolicy potylicznej (strzałki ciągłe). Wiersze 3 i 4: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością neokortykalną w PLT, płacie potylicznym (strzałki ciągłe) i przedklinku (strzałki przerywane) (wiersz 3: poziom płatów skroniowych, wiersz 4: poziom ciemieniowy/przedklinek). Wiersz 5: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością neokortykalną w okolicy przyśrodkowej przedczołowej/zakrętu obręczy, bocznej przedczołowej, PLT, ciemieniowej, potylicznej i przedklinka.

Ujemny wzorzec aktywności flortaucypiru (18F)

Skany bez zwiększonej aktywności neokortykalnej lub ze zwiększoną aktywnością neokortykalną ograniczoną do obszaru środkowego skroniowego (MTL), przednio-bocznego skroniowego (ALT) i (lub) czołowego reprezentują ujemne wzorce aktywności flortaucypiru (18F) (rycina 4).

Rycina 4. Przykłady obrazów z ujemnym wynikiem

Skala kolorów 1 Skala kolorów 2

1 2 3 4

B: Wiązanie poza docelowym obszarem J=w splocie naczyniówkowym lub jądrach pnia mózgu.= Wiersz 1: Przykład pacjenta bez zwiększonej aktywności neokortykalnej (aktywność jest podobna pod względem intensywności do referencyjnego obszaru móżdżku). Wiersz 2: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością ograniczoną do MTL (strzałki ciągłe). Wiersz 3: Przykład pacjenta ze zwiększoną aktywnością neokortykalną ograniczoną do płata czołowego (strzałki ciągłe). Wiersz 4: Przykład pacjenta z małymi, izolowanymi ogniskami nieciągłego i zmiennego wychwytu w PLT (strzałki ciągłe); zwiększona aktywność w ALT (strzałki przerywane). Wzorzec ten może być również widoczny w okolicy potylicznej lub ciemieniowej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód

Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań zawiera do 32 mg sodu na dawkę, co odpowiada mniej niż 2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań zawiera do 34 mg sodu na dawkę, co odpowiada mniej niż 2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Etanol

Ten produkt zawiera 790 mg alkoholu (etanolu) w każdej 10 ml dawce, co jest równoważne 11,3 mg/kg (podanej osobie dorosłej o masie ciała 70 kg). Ilość alkoholu w 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 20 ml piwa lub 8 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

Środki ostrożności dotyczące zagrożeń dla środowiska naturalnego opisano w punkcie 6.6.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji.

Badania in vitro sugerują, że klinicznie istotne zmiany w farmakokinetyce flortaucypiru (18F) są mało prawdopodobne z powodu interakcji z enzymami cytochromu lub transporterem glikoproteiną P.

Podobnie nie oczekuje się, aby flortaucypir (18F) wpływał na farmakokinetykę innych produktów leczniczych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Jeśli planowane jest zastosowanie preparatu radiofarmaceutycznego u pacjentki w wieku rozrodczym należy ustalić, czy kobieta nie jest w ciąży. O ile nie dowiedziono, że jest inaczej, trzeba założyć, że każda kobieta, u której nie wystąpiła w terminie miesiączka, jest w ciąży. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących potencjalnej ciąży (jeśli nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce zastosowanie alternatywnych technik, które nie wymagają użycia promieniowania jonizującego (o ile jest to możliwe).

Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym, o ile nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży, powstrzymały się od współżycia płciowego przez 24 godziny (>10 okresów połowicznego rozpadu promieniotwórczego izotopu 18F) po podaniu flortaucypiru (18F).

Ciąża

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania flortaucypiru (18F) u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji z zastosowaniem flortaucypiru (18F). Procedury z użyciem radionuklidów przeprowadzane u kobiet w ciąży również wiążą się z narażeniem płodu na dawkę promieniowania. Każdy preparat radiofarmaceutyczny, w tym flortaucypir (18F), może spowodować uszkodzenie płodu. Nie zaleca się stosowania flortaucypiru (18F) u kobiet w ciąży. Dlatego w okresie ciąży należy przeprowadzać tylko niezbędne badania, gdy prawdopodobne korzyści znacznie przewyższają ryzyko ponoszone przez matkę i płód.

W ciągu pierwszych 4 godzin po wstrzyknięciu należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami, dziećmi i kobietami w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy flortaucypir (18F) przenika do mleka kobiecego. Przed podaniem preparatu radiofarmaceutycznego kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć możliwość odroczenia badania z radionuklidem do zakończenia okresu laktacji a także zastanowić się nad wyborem najbardziej odpowiedniego preparatu radiofarmaceutycznego z uwzględnieniem wydzielania związków aktywnych promieniotwórczo z mlekiem. W razie konieczności należy na 24 godziny przerwać karmienie piersią i nie podawać dziecku pokarmu odciąganego z piersi.

Płodność

Nie wiadomo, czy flortaucypir (18F) ma jakikolwiek wpływ na płodność.

Produkt leczniczy Tauvid nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi flortaucypiru (18F) są ból głowy (0,9%), ból w miejscu wstrzyknięcia (0,6%) i podwyższone ciśnienie krwi (0,5%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Profil bezpieczeństwa flortaucypiru (18F) oparty jest na danych uzyskanych od 4652 uczestników badań klinicznych, którzy otrzymali jedno lub więcej wstrzyknięć tego preparatu. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) i według częstości występowania (w pierwszej kolejności - najczęstsze) określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 1. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania flortaucypiru (18F)

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania i działanie niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często: ból głowy Niezbyt często: zaburzenia smaku
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często: ból w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Niezbyt często: podwyższone ciśnienie krwia

a Obejmuje nadciśnienie tętnicze, podwyższone skurczowe ciśnienie krwi i nadciśnieniowe stany pilne

Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z możliwością wywołania rozwoju nowotworu, a także wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania zalecanej aktywności

370 MBq flortaucypiru (18F) wynosi 9,6 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań

niepożądanych jest niewielkie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ze względu na małą ilość flortaucypiru (18F) w każdej fiolce, nie należy spodziewać się, że przedawkowanie spowoduje efekt farmakologiczny. W przypadku podania nadmiernej dawki promieniowania, w miarę możliwości należy ograniczyć dawkę pochłoniętą przez pacjenta wymuszając przyspieszenie wydalania radionuklidu z organizmu poprzez zwiększenie częstości oddawania moczu i stolca. Pomocne może być oszacowanie zastosowanej dawki skutecznej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: radiofarmaceutyki diagnostyczne, ośrodkowy układ nerwowy, kod ATC: V09AX07

Mechanizm działania

Flortaucypir (18F) wiąże się z zagregowanym białkiem tau. W mózgach pacjentów z AD, sparowane spiralnie skręcone włókna (PHF) tau tworzą agregaty, które łączą się, tworząc splątki neurofibrylarne (NFT), wymagany element neuropatologicznej diagnostyki AD. W warunkach in vitro flortaucypir (18F) wiąże się z PHF białka tau oczyszczonymi z homogenatów mózgu dawców z AD. Słabe wiązanie i słabą kolokalizację zaobserwowano dla agregatów tau z tauopatii innych niż AD. W warunkach in vivo flortaucypir (18F) jest w różny sposób zatrzymywany w obszarach neokortykalnych, które zawierają zagregowane białko tau. Flortaucypir (18F) nie jest ukierunkowany na amyloid.

Działanie farmakodynamiczne

W stężeniach chemicznych stosowanych w badaniach diagnostycznych flortaucypir (18F) nie wydaje się wykazywać aktywności farmakologicznej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo obrazowania z użyciem flortaucypiru (18F) zostały ocenione w kluczowym badaniu korelacji neuropatologicznej w AD (badanie 1) oraz dodatkowym badaniu interpretacji badań obrazowych (badanie 2) i zostały poparte opublikowaną literaturą naukową.

W badaniu 1 i badaniu 2 porównano skuteczność diagnostyczną obrazowania z użyciem flortaucypiru (18F) w celu oszacowania rozmieszczenia zagregowanych NFT tau w porównaniu z badaniem pośmiertnym. W każdym badaniu 5 niezależnych osób specjalizujących się w interpretacji wyników obrazowania, którym nie ujawniono wyników oceny klinicznej, interpretowało badanie obrazowe wykonane z użyciem flortaucypiru (18F) jako dodatnie lub ujemne. Niezależni patolodzy, którym nie ujawniono wyników oceny klinicznej ani obrazowania, przeprowadzili następnie badanie pośmiertne mózgów. Patolodzy zarejestrowali punktację NFT tau na podstawie klasyfikacji Braaka w zakresie od B0 do B3 (tabela 2).

Tabela 2. Ocena patologii tau

Punktacja patologii tau Dystrybucja NFT tau w mózgu

B0 Brak NFT

B1 NFT ograniczone do transentorynalnego obszaru mózgu

B2 B1 + NFT ograniczone do limbicznych obszarów mózgu

B3 B2 + NFT rozmieszczone w całej korze nowej

W badaniu 1 interpretacja przedśmiertnych skanów z użyciem flortaucypiru (18F) wykonanych u 64 śmiertelnie chorych pacjentów została porównana z wynikami pośmiertnych badań mózgu. Średni wiek 64 pacjentów wynosił 83 lata (zakres od 55 do 100 lat); 34 osoby stanowiły kobiety; u 49 występowało otępienie, u 1 stwierdzono łagodne zaburzenia poznawcze, a u 14 nie zaobserwowano zaburzeń poznawczych w ocenie klinicznej w czasie wykonywania obrazowania z użyciem flortaucypiru (18F). Nie przeprowadzono formalnej diagnostyki neurologicznej.

W badaniu oceniano skuteczność skanów wzorca aktywności flortaucypiru (18F) w AD w celu odróżnienia patologii tau B3 (prawdziwy dodatni wynik) od B0-B2 (prawdziwie ujemny wynik).

Badanie 2 było badaniem dotyczącym interpretacji obrazowania, w którym oceniano skuteczność diagnostyczną obrazowania z użyciem flortaucypiru (18F) u 82 nieuleczalnie chorych pacjentów (tych samych 64 uczestników z badania 1 oraz 18 dodatkowych śmiertelnie chorych pacjentów). Czułość i swoistość zbadano na skanach wykonanych u śmiertelnie chorych pacjentów, stosując te same standardy prawdziwości wyników badania neuropatologicznego zarejestrowane w badaniu 1.

Skuteczność diagnostyczną wzorca aktywności flortaucypiru (18F) w AD w celu potwierdzenia występowania NFT związanych z AD z obu badań przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Skuteczność diagnostyczna obrazowania z użyciem flortaucypiru (18F) wśród pacjentów poddanych sekcji - badania 1 i 2

Standard prawdziwości	Badanie (N)	Czułość (%) (mediana i zakres)	Swoistość (%) (mediana i zakres)
NFT B3 (Analiza pierwszorzędowa 1)	Badanie 1 (64)	92 (92 – 100)	76 (52 – 92)
	Badanie 2= (82)	89= (87 – 94)	77 (63 – 91)

W badaniu 1, dla wszystkich przypadków z odczytem wizualnym (niezależnie od tego, czy u pacjenta wykonano ostatecznie sekcję; n=105), współczynnik kappa Fleissa dla zgodności odczytów prowadzonych przez 5 osób interpretujących wyniki wyniósł 0,80 (95% przedział ufności od 0,74 do 0,86). W badaniu 2 współczynnik kappa Fleissa dla wszystkich odczytanych przypadków, w tym zarówno skanów od osób poddanych sekcji w badaniu 1, jak i skanów od osób z klinicznie zdefiniowanymi MCI i AD (n=241), wynosił 0,87 (95% przedział ufności od 0,83 do 0,91).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tauvid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, ponieważ choroba lub stan do leczenia których przeznaczony jest ten określony produkt leczniczy, występuje wyłącznie u osób dorosłych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja

Flortaucypir (18F) jest szybko rozprowadzany i metabolizowany w organizmie. Mniej niż 10% radioaktywności (18F) pozostaje we krwi 5 minut po podaniu wstrzyknięcia, a mniej niż 5% utrzymuje się 10 minut po podaniu.

Wychwyt przez narządy

Maksymalny wychwyt radioaktywności w mózgu występuje w ciągu kilku minut od podania wstrzyknięcia, po czym następuje stopniowy klirens swoisty dla danego regionu mózgu przed osiągnięciem pseudo-równowagi po około 80 minutach od podania wstrzyknięcia.

W grupie kontrolnej osób zdrowych obserwuje się stosunkowo niewielką retencję flortaucypiru (18F) w korze mózgu i w obrębie móżdżku. U amyloido-dodatnich osób z AD i MCI obszary korowe wykazują znacznie większy wychwyt w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej z prawidłowymi funkcjami poznawczymi. U osób z AD i MCI, podobnie jak w grupie kontrolnej, stwierdza się niewielką retencję w obrębie móżdżku. W grupie kontrolnej u amyloido-ujemnych osób w starszym wieku zaobserwowano wysoką retencję w splocie naczyniówkowym, prążkowiu i jądrach pnia mózgu, a wiązanie w tych regionach jest uważane za wiązanie poza docelowym obszarem.

Eliminacja

Resztkowe ilości flortaucypiru (18F) w krążeniu podczas 80-100-minutowego przedziału czasowego na obrazowanie składają się w około 28-34% z produktu macierzystego, a pozostałą część stanowią metabolity. Wydalanie następuje głównie przez układ wątrobowo-żółciowy i nerki.

Okres półtrwania

Flortaucypir (18F) jest bardzo szybko usuwany z krążenia po wstrzyknięciu dożylnym. Radioaktywność w osoczu (w tym macierzystego flortaucypiru (18F) i wszystkich jego metabolitów) wynosi poniżej 10% teoretycznego maksymalnego stężenia po 5 minutach od podania dawki. Okres półtrwania radioaktywności flortaucypiru (18F) wynosi 110 minut.

Zaburzenia czynności nerek/wątroby

Nie opisano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W warunkach in vitro flortaucypir (19F) blokował kanał hERG, ale w sytuacji gdy IC50 przekraczało maksymalne teoretyczne szczytowe stężenia w ludzkim osoczu około 340-krotnie. Flortaucypir (19F) nie powodował wydłużenia odstępu QTc u psów.

W teście odwrotnej mutacji bakteryjnej w warunkach in vitro (test Amesa) zaobserwowano wzrost liczby kolonii powstałych na skutek rewersji w przypadku 4 z 5 szczepów narażonych na działanie flortaucypiru (19F). W badaniu aberracji chromosomowych w warunkach in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) flortaucypir (19F) zwiększał odsetek komórek z aberracjami strukturalnymi przy 3-godzinnej ekspozycji z aktywacją lub bez aktywacji. Dwudziestogodzinna ekspozycja bez aktywacji spowodowała wzrost aberracji strukturalnych we wszystkich testowanych stężeniach.

Potencjalną genotoksyczność flortaucypiru w warunkach in vivo oceniano w teście mikrojądrowym na szczurach. W tym teście flortaucypir (19F) nie zwiększał liczby mikrojądrowych erytrocytów polichromatycznych przy najwyższym osiągalnym poziomie dawki, 1600 μg/kg/dobę, gdy był podawany przez 2 kolejne dni.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego flortaucypiru (18F), ani jego potencjalnego wpływu na płodność lub rozrodczość.

6.1 Substancje pomocnicze

Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań

Etanol bezwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań

Disodu fosforan (do ustalenia pH) Rozcieńczony kwas solny Etanol bezwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności farmaceutycznej, produktu leczniczego nie należy mieszać z produktami leczniczymi innymi niż chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), roztwór do wstrzykiwań.

6.3 Okres ważności

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas stosowania przez 7,5 godziny (Tauvid

800 MBq/ml) i przez 10 godzin (Tauvid 1900 MBq/ml) w temperaturze 25°C. Produkt rozcieńczony

zgodnie z przygotowaniem opisanym w punkcie 12 należy zużyć w ciągu 3 godzin od rozcieńczenia i przed upływem terminu ważności radiofarmaceutyku, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania lub rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków w odniesieniu do temperatury przechowywania. Preparaty radiofarmaceutyczne należy przechowywać w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z materiałami radioaktywnymi.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Tauvid jest dostarczany w fiolkach o pojemności 15 ml z przezroczystego szkła borokrzemowego typu I, zamkniętych korkami z elastomeru chlorobutylowego lub fluropolimerowego i zabezpieczonych aluminiowymi uszczelkami.

Tauvid 800 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań

Jedna fiolka wielodawkowa o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu odpowiadającego od 800 do 12 000 MBq w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC).

Tauvid 1900 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań

Jedna fiolka wielodawkowa o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu odpowiadającego od 1900 do 28 500 MBq w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC).

W wyniku różnic w procesach produkcyjnych możliwe jest, że fiolki z niektórych serii wprowadzanych do obrotu mają przekłute gumowe korki.

Każda fiolka umieszczona jest w pojemniku z osłoną ekranującą o odpowiedniej grubości, żeby zminimalizować emisję promieniowania na zewnątrz.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ogólne ostrzeżenie

Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, przechowywane, rozcieńczane i podawane wyłącznie przez upoważniony personel w odpowiednich warunkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja regulowane są przepisami i (lub) wymagają stosownych pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy.

Preparaty radiofarmaceutyczne należy przygotowywać w taki sposób, aby zapewnić bezpieczeństwo przed promieniowaniem jonizującym i spełnić wymagania odnośnie jakości produktów farmaceutycznych. Należy zachować środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w jałowych warunkach. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12.

Jeśli w dowolnym momencie przygotowywania tego preparatu radiofarmaceutycznego fiolka zostanie uszkodzona, nie należy jej używać.

Procedury podawania należy przeprowadzać w sposób minimalizujący ryzyko skażenia preparatu radiofarmaceutycznego i napromieniania osób je wykonujących. Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon.

Stosowanie preparatów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla osób z zewnątrz (w tym także będących w ciąży pracowników opieki zdrowotnej) w wyniku emisji promieniowania na zewnątrz lub skażenia poprzez kontakt z rozlanym moczem, wymiocinami itp. Dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju.

Wszelkie resztki niewykorzystanego preparatu radiofarmaceutycznego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1799/001 EU/1/24/1799/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 sierpnia 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

11. DOZYMETRIA

Stosowanie flortaucypiru (18F) powoduje narażenie pacjenta na promieniowanie. Na podstawie biodystrybucji flortaucypiru (18F) w organizmie człowieka poniżej przedstawiono dawkę promieniowania absorbowanego przez narządy i dawkę skuteczną. Obliczenia dawki pochłoniętej dla wzorcowego dorosłego mężczyzny i wzorcowej dorosłej kobiety uwzględniają współczynniki wagowe (promieniowanie i tkanka) zgodnie z zaleceniami podanymi w publikacji ICRP nr 103. Ze względu na różnice w strukturach przewodu pokarmowego, aktywność scałkowana w czasie w strukturach przewodu pokarmowego została określona przy użyciu modelu przewodu pokarmowego utworzonego w programie OLINDA opisanego w publikacji ICRP nr 100. Krzywe aktywności scałkowanej w czasie dla wszystkich pozostałych narządów źródłowych pozostały niezmienione. Dawki równoważne dla osoby wzorcowej wykorzystano do obliczenia dawki skutecznej dla osoby wzorcowej według wzoru B.3.9.

Tabela 4. Szacunkowa dawka pochłoniętego promieniowania flortaucypiru (18F)

mGy/MBq Narząd docelowy Wzorcowy dorosły mężczyzna Wzorcowa dorosła kobieta Nadnercza= 0,02362= 0,0242= Mózg= 0,00828= 0,00946= máeê=si --= 0,00890= Przełyk= 0,01344= 0,01631= Oczy= 0,0057= 0,00702= Ściana pęcherzyka żółciowego= 0,04668= 0,04749= Lewa część okrężnicy= 0,05478= 0,04606= Jelito cienkie= 0,10391= 0,12426= Ściana żołądka= 0,01388= 0,01669= Prawa część okrężnicy= 0,13027= 0,12983= Odbytnica= 0,01963= 0,01831= Ściana serca= 0,03124= 0,03731= Neêâá= 0,04102= 0,04726= Wątroba= 0,06203= 0,07666= Płuca= 0,03047= 0,03728= Jajniki= --= 0,01617= Trzustka= 0,02217= 0,02616= Gruczoł krokowy= 0,01208= --= Ślinianki= 0,00671= 0,00767= Szpik kostny czerwony= 0,00950= 0,01186= Komórki osteogenne= 0,00846= 0,00967= Śledziona= 0,01148= 0,01494= Jądra= 0,00654= --= Grasica= 0,01093= 0,01393= Tarczyca= 0,00855= 0,00968= Ściana pęcherza moczowego= 0,03757= 0,04341= Macica= --= 0,01867= Całe ciało= 0,01079= 0,01506= Dawka skuteczna 0,02598 mSv/MBq

Zatem dawka skuteczna wynikająca z podania (maksymalnej zalecanej) aktywności 370 MBq osobie dorosłej o masie ciała 70 kg wynosi około 9,6 mSv. Jeśli w ramach procedury PET wykonywana jest jednocześnie tomografia komputerowa (TK), ekspozycja na promieniowanie jonizujące wzrośnie w stopniu zależnym od ustawień zastosowanych do akwizycji obrazu TK. W przypadku podanej aktywności 370 MBq typowa dawka promieniowania dla narządu docelowego [mózgu] wynosi 3,1 mGy, a typowe dawki promieniowania dla narządów krytycznych [prawa część okrężnicy, jelito cienkie, wątroba] wynoszą odpowiednio 48,2 mGy, 38,4 mGy i 23,0 mGy.

12. INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA PREPARATÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH

Przed zastosowaniem należy sprawdzić opakowanie i zmierzyć dawkę promieniowania przy użyciu odpowiedniego systemu do pomiaru radioaktywności.

Pobieranie produktu należy wykonywać w jałowych warunkach. Nie wolno otwierać fiolek przed zdezynfekowaniem korka, roztwór należy pobrać przez korek używając jednorazową strzykawkę z odpowiednią ochronną osłoną i jednorazową jałową igłą lub stosując odpowiedni automatyczny zestaw do podawania. Jeżeli fiolka jest uszkodzona, nie należy stosować produktu. Specjalne środki ostrożności dotyczące przygotowania, patrz punkt 6.6.

Metoda przygotowania

Jeśli w momencie podawania dawki potrzebna jest większa objętość produktu leczniczego, flortaucypir (18F) roztwór do wstrzykiwań można rozcieńczyć techniką aseptyczną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do uzyskania maksymalnego rozcieńczenia 1:5 przed podaniem, np. połączyć 0,5 ml roztworu flortaucypiru (18F) i 2 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Rozcieńczony produkt należy zużyć w ciągu 3 godzin od rozcieńczenia lub przed upływem terminu ważności radiofarmaceutyku, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Kontrola jakości

Dawkę radiofarmaceutyku należy zmierzyć za pomocą odpowiedniego systemu pomiaru radioaktywności i sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych lub przebarwień przed podaniem. Należy stosować wyłącznie klarowne roztwory, niezawierające widocznych cząstek.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu