Tavlesse

TAVLESSE 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 126,2 mg fostamatinibu disodowego sześciowodnego, co odpowiada 100 mg fostamatinibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 100 mg zawiera 23 mg sodu (pochodzącego z substancji pomocniczych i fostamatinibu disodowego sześciowodnego).

TAVLESSE 150 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 189,3 mg fostamatinibu disodowego sześciowodnego, co odpowiada 150 mg fostamatinibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 150 mg zawiera 34 mg sodu (pochodzącego z substancji pomocniczych i fostamatinibu disodowego sześciowodnego).

Wykaz wszystkich substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

TAVLESSE 100 mg, tabletki powlekane

Okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana barwy ciemnopomarańczowej o średnicy około 9,0 mm z wytłoczonym napisem „100” po jednej stronie i symbolem „R” po drugiej stronie.

TAVLESSE 150 mg, tabletki powlekane

Owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana barwy jasnopomarańczowej o wymiarach około 7,25 mm x 14,5 mm z wytłoczonym napisem „150” po jednej stronie i symbolem „R” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy TAVLESSE jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ang. immune thrombocytopenia, ITP) u dorosłych pacjentów opornych na inne leki (patrz punkt 5.1).

Leczenie fostamatinibem powinno być rozpoczynane i kontynuowane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.

Dawkowanie

Wymagania dotyczące dawkowania fostamatinibu muszą być dostosowane indywidualnie w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Fostamatinib należy stosować w najmniejszej dawce umożliwiającej uzyskanie i utrzymanie liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 000/µl. Dawkę dostosowuje się w zależności od liczby płytek krwi uzyskanej w odpowiedzi na leczenie i tolerancji (patrz tabela 2).

Zalecana dawka początkowa fostamatinibu to 100 mg dwa razy na dobę.

Po 4 tygodniach od rozpoczęcia podawania fostamatinibu dawkę można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę w zależności od liczby płytek krwi i tolerancji. Nie wolno przekraczać dawki dobowej wynoszącej 300 mg.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki fostamatinibu pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o zwykłej porze w wyznaczonym terminie.

Przerwanie leczenia

Leczenie fostamatinibem należy przerwać po 12 tygodniach, jeśli liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wystarczającego do uniknięcia znaczącego klinicznie krwawienia.

Monitorowanie terapii i modyfikacje dawki

Zaleca się modyfikację dawki fostamatinibu w zależności od tolerancji i liczby płytek krwi. W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych konieczne może być przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zakończenie podawania produktu leczniczego (patrz tabela 1 i tabela 2).

Przez cały czas trwania leczenia fostamatinibem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi oraz wykonywać badania hematologiczne i badania czynności wątroby (patrz punkt 4.4), a dawkowanie należy dostosować według schematu podanego w tabeli 1. Przykładowo, jeśli w chwili wystąpienia działania niepożądanego pacjent przyjmuje maksymalną dawkę, za pierwszym razem dawkę należy zmniejszyć z 300 mg na dobę do 200 mg na dobę.

Tabela 1: Harmonogram zmniejszania dawki Podawana: Dawka dobowa Rano Po południu 300 mg na dobę 150 mg 150 mg 200 mg na dobę 100 mg 100 mg 150 mg na dobę 150 mg1 --- 100 mg na dobę2 100 mg1 ---

1 W przypadku podawania fostamatinibu raz na dobę dawkę należy przyjmować rano.

2 Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki poniżej 100 mg na dobę, należy zakończyć leczenie

fostamatinibem.

Zalecane zasady modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2 – Zalecana modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Zalecane działania
Nadciśnienie
Stadium 1: ciśnienie skurczowe 130-139 lub ciśnienie rozkurczowe 80-89 mmHg	Rozpocząć podawanie lub zwiększyć dawkę przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym i korygować dawkowanie zależnie od potrzeb do czasu uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego krwi (RR). Jeśli po 8 tygodniach docelowe ciśnienie krwi nie zostanie osiągnięte, zmniejszyć dawkę fostamatinibu do następnej niższej dawki dobowej (patrz tabela 1).
Stadium 2: ciśnienie skurczowe co najmniej 140 lub ciśnienie rozkurczowe co najmniej 90 mmHg	Rozpocząć podawanie lub zwiększyć dawkę przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego i korygować dawkowanie zależnie od potrzeb do czasu uzyskania kontroli RR. Jeśli przez ponad 8 tygodni utrzymuje się ciśnienie 140/90 mmHg lub wyższe, zmniejszyć dawkę fostamatinibu do następnej mniejszej dawki dobowej (patrz tabela 1). Jeśli pomimo intensywnej terapii przeciwnadciśnieniowej utrzymuje się ciśnienie 160/100 mmHg lub wyższe przez ponad 4 tygodnie, przerwać lub zakończyć podawanie fostamatinibu.
Przełom nadciśnieniowy: ciśnienie skurczowe ponad 180 i (lub) ciśnienie rozkurczowe ponad 120 mmHg	Przerwać lub zakończyć podawanie fostamatinibu. Rozpocząć podawanie lub zwiększyć dawkę przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego i korygować dawkowanie zależnie od potrzeb do czasu uzyskania kontroli RR. Jeśli RR powróci do wartości niższej niż docelowa, wznowić podawanie fostamatinibu w tej samej dawce dobowej. Jeśli pomimo intensywnej terapii przeciwnadciśnieniowej ciśnienie ponownie wzrośnie do wartości 160/100 mmHg lub wyższej na ponad 4 tygodnie, zakończyć podawanie fostamatinibu.
Hepatotoksyczność
Aktywność AST/ALT 3 x GGN lub wyższa, ale <5 x GGN	U pacjentów z objawami (np. nudności, wymioty, ból brzucha): Przerwać podawanie fostamatinibu. Powtarzać badania czynności wątroby co 72 godziny, dopóki aktywność ALT/AST nie obniży się dostatecznie (poniżej 1,5 x GGN), a stężenie bilirubiny całkowitej pozostanie niższe niż 2 x GGN. Wznowić podawanie fostamatinibu w następnej mniejszej dawce dobowej (patrz tabela 1).
	U pacjentów bezobjawowych: Powtarzać badania czynności wątroby co 72 godziny, dopóki aktywność ALT/AST nie obniży się do poziomu poniżej 1,5 x GGN, a stężenie bilirubiny całkowitej pozostanie niższe niż 2 x GGN. Należy rozważyć przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki fostamatinibu, jeśli aktywność ALT/AST i stężenie bilirubiny całkowitej pozostaje w tej kategorii (AST/ALT 3 do 5 x GGN; i stężenie bilirubiny całkowitej nadal poniżej 2 x GGN). W razie przerwania dawkowania, należy wznowić podawanie fostamatinibu w następnej mniejszej dawce dobowej (patrz tabela 1), jeśli aktywność ALT/AST nie jest już zwiększona (poniżej 1,5 x GGN), a stężenie bilirubiny całkowitej pozostaje niższe niż 2 x GGN.
Działanie niepożądane	Zalecane działania
Aktywność AST/ALT jest 5 x GGN lub wyższa, a stężenie BL całkowitej jest niższe niż 2 x GGN	Przerwać podawanie fostamatinibu. Powtarzać badania czynności wątroby co 72 godziny: Jeśli aktywność AST i ALT zmniejsza się, powtarzać badania dopóki aktywność ALT i AST nie obniży się dostatecznie (poniżej 1,5 x GGN), a stężenie bilirubiny całkowitej pozostanie niższe niż 2 x GGN; wznowić podawanie fostamatinibu w następnej niższej dawce dobowej (patrz tabela 1). Jeśli przez 2 tygodnie lub dłużej utrzymuje się aktywność AST/ALT co najmniej 5 x GGN, zakończyć podawanie fostamatinibu.
Aktywność AST/ALT 3 x GGN lub wyższa, a stężenie BL całkowitej jest wyższe niż 2 x GGN	Zakończyć podawanie fostamatinibu.
Podwyższone stężenie BL niesprzężonej (pośredniej) przy braku innych nieprawidłowych zmian w badaniach czynności wątroby	Kontynuować podawanie fostamatinibu, przeprowadzając częste kontrole, ponieważ izolowany wzrost stężenia BL niesprzężonej (pośredniej) może wynikać z zahamowania UGT1A1.
Biegunka
Biegunka	W przypadku biegunki należy zastosować leczenie wspomagające (np. zmiany w diecie, nawodnienie i (lub) przeciwbiegunkowe produkty lecznicze) jak najwcześniej po jej wystąpieniu, dopóki objawy nie ustąpią. Jeśli objawy nasilą się (co najmniej do stopnia 3), należy na jakiś czas przerwać podawanie fostamatinibu. Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do łagodnego (stopnia 1), należy wznowić podawanie fostamatinibu w następnej mniejszej dawce dobowej (patrz tabela 1).
Neutropenia
Neutropenia	Jeśli zmniejszy się bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC poniżej 1,0 x 109/l) i pozostanie zmniejszona po upływie 72 godzin, należy na jakiś czas przerwać podawanie fostamatinibu, dopóki zmiany nie ustąpią (ANC powyżej 1,5 x 109/l). Wznowić podawanie fostamatinibu w następnej mniejszej dawce dobowej (patrz tabela 1).

ALT (ang. alanine aminotransferase) = aminotransferaza alaninowa; AST (ang. aspartate aminotransferase) = aminotransferaza asparaginianowa; RR = ciśnienie tętnicze; BL = bilirubina GGN = górna granica normy; ANC (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych.

Szczegółne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować fostamatinibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia fostamatinibem. Konieczna może być korekta schematu dawkowania na podstawie liczby płytek krwi i tolerancji leczenia (patrz tabela 1 i tabela 2 oraz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież Nie należy stosować fostamatinibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ w badaniach nieklinicznych obserwowano niepożądane działanie na kości w okresie aktywnego wzrostu (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Fostamatinib jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki należy przyjmować dwa razy na dobę, połykając je w całości podczas posiłku lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). W razie niestrawności tabletki można przyjmować w czasie posiłku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6.).

O ile nie określono inaczej, informacje dotyczą populacji ITP z badań kontrolowanych placebo.

Nadciśnienie tętnicze

Wydaje się, że w przedziale dawek badanym u zdrowych ochotników wpływ R406 (główny aktywny metabolit fostamatinibu) na RR jest -zależny od dawki i osobniczo zmienny. W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych fostamatinibem zgłaszano występowanie zwiększonego ciśnienia krwi, włącznie z nadciśnieniem. Przełom nadciśnieniowy wystąpił u 1 (1%) pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym wcześniej nadciśnieniem tętniczym mogą być bardziej podatni na hipertensyjne działanie fostamatinibu. W badaniach klinicznych wpływ na ciśnienie tętnicze krwi ustępował w ciągu tygodnia od zakończenia leczenia.

Ciśnienie krwi pacjenta należy kontrolować co dwa tygodnie dopóki nie ustabilizuje się, a następnie raz w miesiącu. Należy też rozpocząć podawanie leków przeciwnadciśnieniowych lub skorygować ich dawki, aby zapewnić utrzymanie prawidłowej kontroli ciśnienia krwi w czasie leczenia fostamatinibem. Jeśli pomimo odpowiedniego leczenia utrzymuje się podwyższone ciśnienie krwi, lekarz powinien rozważyć przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zakończenie podawania fostamatinibu (patrz punkt 4.2).

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby i ryzyko hepatotoksyczności

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wykazano w analizach laboratoryjnych maksymalny wzrost aktywności ALT/AST powyżej 3 x GGN u 9% pacjentów otrzymujących fostamatinib i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo.

Skąpe dane wskazują na zwiększenie ryzyka hiperbilirubinemii u pacjentów z polimorfizmem genu UGT1A1, np. z zespołem Gilberta. Lekarz powinien często kontrolować stan tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

U wszystkich pacjentów aktywność aminotransferaz powróciła na ogół do poziomu wyjściowego w ciągu 2 do 6 tygodni po modyfikacji dawki leku. W trakcie leczenia lekarz powinien co miesiąc kontrolować badania czynności wątroby. Jeśli aktywność ALT lub AST zwiększy się powyżej 3 x GGN, lekarz powinien złagodzić objawy hepatotoksyczności przerywając leczenie, zmniejszając dawkę lub zaprzestając podawania produktu leczniczego. W przypadku jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej powyżej 2 x GGN należy zakończyć leczenie (patrz punkt 4.2).

Pełna morfologia krwi

Lekarz powinien raz w miesiącu kontrolować pełną morfologię krwi (w tym liczbę płytek krwi) do czasu ustabilizowania się liczby płytek krwi (co najmniej 50 000/µl). Następnie lekarz powinien nadal regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą granulocytów obojętnochłonnych.

Biegunka

Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym fostamatinibu, ale ciężka biegunka występowała u 1% pacjentów. Należy monitorować pacjentów pod kątem występowania biegunki i zastosować leczenie wspomagające (np. zmiany w diecie, nawodnienie i (lub) przeciwbiegunkowe produkty lecznicze) jak najwcześniej po pojawieniu się objawów. Jeśli biegunka nasili się (Stopień 3 lub wyższy), należy przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub zakończyć podawanie fostamatinibu (patrz punkt 4.2).

Neutropenia

Neutropenia wystąpiła u 7% pacjentów leczonych fostamatinibem; gorączka neutropeniczna wystąpiła u 1% pacjentów. Pacjenci z neutropenią mogą być bardziej podatni na zakażenia.

Lekarz powinien raz w miesiącu kontrolować bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności lekarz powinien przerwać dawkowanie, zmniejszyć dawkę lub zakończyć podawanie fostamatinibu (patrz punkt 4.2).

Zakażenia

W czasie badań klinicznych zgłaszano występowanie zakażeń, w tym zapalenia płuc i zakażeń dróg oddechowych (patrz punkt 4.8).

W trakcie leczenia należy monitorować pacjenta pod kątem zakażenia. Lekarz powinien ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia podczas zakażenia.

Przebudowa kości

W badaniach in vitro wykazano, że fostamatinib działa nie tylko na SYK, ale także na inne kinazy tyrozynowe uczestniczące w metabolizmie kostnym (np. VEGFR, RET), dlatego kwestia jakiegokolwiek potencjalnego niespecyficznego wpływu na procesy przebudowy lub tworzenia kości pozostaje nierozstrzygnięta, zwłaszcza u pacjentów z osteoporozą, u pacjentów po złamaniach kości lub u młodych osób dorosłych, u których jeszcze nie doszło do zrośnięcia nasad kości. Z tego względu zaleca się dokładniejszą obserwację tych pacjentów. Lekarz powinien gruntownie ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia podczas procesu zrastania się złamanej kości.

Substancje pomocnicze

TAVLESSE 100 mg, tabletki powlekane Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu w jednej tabletce, co odpowiada 1,2% zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnego dobowego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej.

TAVLESSE 150 mg, tabletki powlekane Ten produkt leczniczy zawiera 34 mg sodu w jednej tabletce, co odpowiada 1,7% zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnego dobowego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla osoby dorosłej.

Wpływ innych produktów leczniczych na fostamatinib

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 (600 mg raz na dobę przez 8 dni), z fostamatinibem podawanym w pojedynczej dawce 150 mg powodowało zmniejszenie wartości AUC R406 o 75% i wartości C max o 59%.

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu z silnymi induktorami CYP3A4 powoduje zmniejszenie ekspozycji na R406, co może skutkować pogorszeniem skuteczności. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania fostamatinibu z silnymi induktorami CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie fostamatinibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 powoduje wzrost ekspozycji na R406 (główny aktywny metabolit), co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 należy obserwować pacjenta pod kątem występowania toksycznych działań fostamatinibu, które mogą wymagać zmniejszenia dawki (patrz tabela 2). Jeśli silny inhibitor CYP3A4 podawany jest przez krótszy czas (np. lek przeciwgrzybiczy lub przeciwbakteryjny), uzasadnione może być zmniejszenie dawki od chwili rozpoczęcia dodatkowego leczenia. Uzasadnione jest dwukrotne zmniejszenie częstości dawkowania (tj. ze 150 mg dwa razy na dobę do 150 mg raz na dobę lub ze 100 mg dwa razy na dobę do 100 mg raz na dobę) fostamatinibu w obecności silnego inhibitora CYP3A4. Lekarz powinien rozważyć wznowienie leczenia fostamatinibem w dawce podawanej przed jednoczesnym zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4 2 do 3 dni po zakończeniu podawania inhibitora.

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (200 mg dwa razy na dobę przez 3,5 dnia), z fostamatinibem podawanym w pojedynczej dawce 80 mg (0,53-krotność dawki 150 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC R406 o 102% i wartości Cmax o 37%.

Inne produkty lecznicze o silnym potencjale hamującym aktywność CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z fostamatinibem to: boceprewir, kobicystat, koniwaptan, danoprewir i rytonawir, elwitegrawir i rytonawir, sok grejpfrutowy, indynawir i rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir i rytonawir, paritaprewir i rytonawir oraz (ombitaswir i/lub dasabuwir), posakonazol, rytonawir, sakwinawir i rytonawir, telaprewir, tipranawir i rytonawir, troleandomycyna, worykonazol, klarytromycyna, diltiazem, idelalizyb, nefazodon, nelfinawir

Jednoczesne stosowanie werapamilu, umiarkowanego inhibitora CYP3A4 (80 mg trzy razy na dobę przez 4 dni), z fostamatinibem podawanym w pojedynczej dawce 150 mg powodowało zwiększenie wartości AUC R406 (głównego aktywnego metabolitu) o 39% i wartości C max o 6%.

Wzrost wartości pH soku żołądkowego nie wpływa na ekspozycję na R406

Podawanie fostamatinibu jednocześnie z ranitydyną w dawce 150 mg, czyli antagonistą receptora H2 powodującym wzrost wartości pH soku żołądkowego, nie miało znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na R406.

Wpływ fostamatinibu na inne produkty lecznicze

Substrat CYP3A4 Jednoczesne stosowanie fostamatinibu może spowodować zwiększenie ekspozycji ustrojowej na niektóre produkty lecznicze będące substratami CYP3A4. W przypadku jednoczesnego podawania z fostamatinibem należy obserwować pacjenta pod kątem występowania toksycznych działań produktów leczniczych będących substratami CYP3A4, które mogą wymagać zmniejszenia dawki.

Jednoczesne stosowanie symwastatyny (w pojedynczej dawce 40 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC symwastatyny o 64% i wartości C max o 113% oraz wartości AUC kwasu symwastatyny o 66% i wartości Cmax o 83%.

Jednoczesne stosowanie midazolamu (w pojedynczej dawce 7,5 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC midazolamu o 23% i wartości C max o 9%.

Jednoczesne stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających 0,03 mg etynyloestradiolu z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC o 28% i wartości C max o 34%.

Substrat BCRP i P-gp Jednoczesne stosowanie fostamatinibu może spowodować wzrost stężenia substratów P-gp (np. digoksyny) i substratów BCRP (np. rosuwastatyny). Toksyczność tych produktów leczniczych należy monitorować ponieważ konieczne może być zmniejszenie dawki w trakcie jednoczesnego podawania z fostamatinibem. W przypadku rosuwastatyny należy rozważyć zamianę na inny produkt leczniczy, a w przypadku digoksyny konieczne może być dodatkowe monitorowanie działań terapeutycznych produktu leczniczego.

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny (w pojedynczej dawce 20 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC rosuwastatyny o 95% i wartości C max o 88%.

Jednoczesne stosowanie digoksyny (0,25 mg raz na dobę) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC digoksyny o 37% i wartości C o max 70%.

Substrat CYP2C8 Jednoczesne stosowanie fostamatinibu nie wpływa na ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami CYP2C8. Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego będącego substratem CYP2C8.

Jednoczesne stosowanie pioglitazonu (w pojedynczej dawce 30 mg) z fostamatinibem podawanym dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowało zwiększenie wartości AUC pioglitazonu o 18% i zmniejszenie wartości C o 17%. Wartości AUC i C hydroksy-metabolitu pioglitazonu max max zmniejszyły się odpowiednio o 10% i o 9%.

Wpływ na warfarynę Zahamowanie aktywności SYK może mieć potencjalny wpływ na agregację płytek krwi, dlatego w stosownych przypadkach należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe (np. INR), gdy leki przeciwzakrzepowe o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak warfaryna, podawane są jednocześnie z fostamatinibem.

Nie badano wpływu jednoczesnego podawania z inhibitorem JAK, agonistami receptora trombopoetyny (TPO-RA), rytuksymabem i innymi lekami immunomodulującymi.

Badania in vitro

Fostamatinib jest inhibitorem ludzkiego transportera pompy lekowej P-gp w warunkach in vitro.

CYP3A4 i UGT1A9 uczestniczą w metabolizmie R406. R406 jest substratem P-gp, ale nie innych ważnych transporterów (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2, i BCRP). R406 może hamować CYP3A4 i BCRP, a także indukować aktywność CYP2C8. R406 nie jest inhibitorem CYP2C8 ani UGT2B7.

R406 jest inhibitorem UGT1A1. Zahamowanie aktywności UGT1A1 może spowodować zwiększenie stężenia bilirubiny niesprzężonej przy braku innych nieprawidłowych zmian w badaniach czynności wątroby. Należy obserwować pacjentów pod kątem toksycznych działań produktów leczniczych metabolizowanych w znacznym stopniu przez UGT1A1.

Chociaż R406 nie wykazuje działania hamującego UGT2B7 in vitro i uważany jest za słaby inhibitor UGT1A1 in vivo, nie określono jego wpływu na inne UDP-glukuronylotransferazy. W związku z tym możliwość interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami w przypadku podawania jednocześnie z acetaminofenem pozostaje nieokreślona.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia i co najmniej przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Ciąża

Na podstawie danych z badań na zwierzętach i informacj dotyczących mechanizmu działania ustalono, że fostamatinib może działać szkodliwie na płód, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Kobiety w ciąży należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Przypadki ciąży stwierdzone podczas badań klinicznych zakończyły się urodzeniem zdrowych noworodków, ale także obumarciem płodów lub poronieniami samoistnymi i poronieniami (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania fostamatinibu, należy zakończyć leczenie. Fostamatinib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fostamatinib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów fostamatinibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia fostamatinibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu fostamatinibu na płodność u ludzi. Na podstawie danych dotyczących zmniejszenia odsetka ciąż w badaniach na zwierzętach ustalono, że fostamatinib może wpływać na płodność u kobiet (patrz punkt 5.3).

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność osobników płci męskiej. Z uwagi na brak dowodów na działanie mutagenne lub klastogenne nie należy obawiać się wad wrodzonych przekazywanych przez mężczyzn.

Fostamatinib nie powinien wywierać wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjent powinien unikać prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn, jeśli odczuwa zawroty głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach kontrolowanych placebo dotyczących leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ITP) ciężkimi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego były: gorączka neutropeniczna, biegunka, zapalenie płuc i przełom nadciśnieniowy. Każde z nich wystąpiło u 1% pacjentów otrzymujących fostamatinib. Ponadto do ciężkich działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów otrzymujących fostamatinib należały duszność i nadciśnienie tętnicze (w obu przypadkach 2%); oraz neutropenia, bóle stawów, ból w klatce piersiowej, biegunka, zawroty głowy, kamica nerkowa, ból kończyny, ból zęba, omdlenie i niedotlenienie (we wszystkich przypadkach 1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Przedstawiono działania niepożądane z badań klinicznych kontrolowanych placebo uporządkowane zgodnie z podstawową klasyfikacją układów i narządów (SOC) dla każdego terminu preferowanego w słowniku MedDRA. Działania niepożądane zaszeregowano według częstości występowania w obrębie każdej kategorii SOC i wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie płuc
	Często	Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia, gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy
	Często	Zaburzenia smaku, bóle głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
	Niezbyt często	Przełom nadciśnieniowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, częste wypróżnienia
	Często	Ból w nadbrzuszu, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Ból w klatce piersiowej, zmęczenie, choroba grypopodobna
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost ciśnienia krwi (RR), nieprawidłowe ciśnienie rozkurczowe, podwyższone ciśnienie rozkurczowe, podwyższone ciśnienie skurczowe, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
	Często	Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych

Opis wybranych działań niepożądanych

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem fostamatinibu były: nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowe zmiany w badaniach czynności wątroby, biegunka, neutropenia i zakażenia.

Nadciśnienie tętnicze We wczesnych badaniach prowadzonych z zastosowaniem fostamatinibu u zdrowych osób wzrost ciśnienia tętniczego był zależny od dawki (patrz punkt 4.4). U tych osób incydenty nadciśnienia tętniczego były odwracalne w okresie kilku dni po zakończeniu podawania produktu.

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo działania niepożądane związane z nadciśnieniem tętniczym zgłoszono u 27,5% pacjentów otrzymujących fostamatinib i u 12,5% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane związane z nadciśnieniem miały przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane, przy czym ciężkie nadciśnienie wystąpiło u 2 pacjentów otrzymujących fostamatinib i u 1 osoby otrzymującej placebo. Przełomy nadciśnieniowe zgłaszano jako ciężkie działanie niepożądane i stwierdzono je u 1 (1%) pacjenta otrzymującego fostamatinib. Modyfikacja dawki (zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania) wymagana była u 4 pacjentów otrzymujących fostamatinib i u żadnego pacjenta w grupie placebo. Badany produkt leczniczy odstawiono z powodu wystąpienia działania niepożądanego związanego z nadciśnieniem tętniczym u 1 pacjenta otrzymującego placebo i u żadnego pacjenta otrzymującego fostamatinib.

U około 20% pacjentów otrzymujących fostamatinib konieczna była co najmniej 1 interwencja z powodu zdarzeń związanych z nadciśnieniem tętniczym: zwiększenie dawek przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych i (lub) zastosowanie nowego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego.

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby i ryzyko hepatotoksyczności U osób leczonych fostamatinibem w badaniach fazy 1 prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników obserwowano łagodne lub umiarkowane zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (ALT i AST) występujące częściej w przypadku podawania większych badanych dawek (250 mg doustnie dwa razy na dobę). Zmiany te były niewielkie i zawsze odwracalne (patrz punkt 4.4).

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo działania niepożądane w postaci podwyższenia aktywności aminotransferaz (wzrost ALT i wzrost AST) zgłoszono u 11% i u 9% pacjentów otrzymujących fostamatinib. We wszystkich przypadkach podwyższenie aktywności aminotransferaz miało nasilenie łagodne lub umiarkowane, a modyfikacja dawki (zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania) była wymagana u 8 pacjentów. Jeden pacjent zakończył przyjmowanie fostamatinibu z powodu podwyższenia aktywności aminotranferaz (wzrost ALT); zdarzenie to ustąpiło po zakończeniu leczenia.

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo wykazano w analizach laboratoryjnych maksymalny wzrost aktywności ALT/AST powyżej 3 x GGN u 9% pacjentów otrzymujących fostamatinib i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo. Maksymalna aktywność ALT i (lub) AST >10 x GGN u 1 pacjenta otrzymującego fostamatinib. Zwiększona aktywność aminotransferaz powróciła do poziomu wyjściowego w ciągu 2 do 4 tygodni po modyfikacji dawki. Mediana (przedział) czasu upływającego do stwierdzenia podwyższenia aktywności aminotransferaz wynosiła 58 dni (od 43 do 127), a mediana (przedział) czasu trwania każdego incydentu wynosiła 14,5 dnia (od 6 do 28 dni).

Biegunka Wśród działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych u pacjentów leczonych fostamatinibem w całym programie klinicznych badań rozwojowych były dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, a w szczególności biegunki niezakaźne. Epizody biegunki niezakaźnej uważa się za zdecydowanie związane z leczeniem fostamatinibem (patrz punkt 4.4).

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo biegunka niezakaźna była najczęściej zgłaszaną dolegliwością ze strony przewodu pokarmowego i występowała u 31% osób otrzymujących fostamatinib. Epizody biegunki niezakaźnej miały najczęściej nasilenie łagodne do umiarkowanego. Większość osób z umiarkowanie nasiloną biegunką otrzymała leki przeciwbiegunkowe (loperamid) w celu złagodzenia objawów. Ciężką biegunkę zgłoszono u 1% pacjentów otrzymujących fostamatinib w okresie leczenia kontrolowanego placebo. Podano, że modyfikacji dawki (przerwania dawkowania lub zmniejszenie dawki) wymagało około 5% osób otrzymujących fostamatinib; jednakże, badany produkt leczniczy został odstawiony z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z biegunką u jednej osoby stosującej fostamatinib w okresie leczenia kontrolowanego placebo.

U około 25% pacjentów otrzymujących fostamatinib wystąpiła biegunka niezakaźna podczas pierwszych 12 tygodni terapii w okresie leczenia kontrolowanego placebo. W przypadku pacjentów otrzymujących fostamatinib, u których stwierdzono umiarkowanie ciężką lub ciężką biegunkę, mediana czasu upływającego do chwili wystąpienia umiarkowanie ciężkiej lub ciężkiej biegunki wyniosła 57 dni, a mediana czasu trwania epizodów biegunki wynosiła około 15 dni.

Neutropenia W początkowym badaniu fazy 1 prowadzonym z udziałem ludzi zauważono, że po większych dawkach fostamatinibu (dochodzących do 300 mg 2 razy na dobę.) aktywny biologicznie składnik fostamatinibu powodował istotne zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, które szybko powracało do normy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). Szybkość powrotu do normy wskazywała bardziej na efekt kompartmentowy, a nie wpływ na komórki prekursorowe. Ten wpływ na granulocyty obojętnochłonne obserwowano we wszystkich programach badań klinicznych.

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo działania niepożądane związane z neutropenią zgłoszono u 7% pacjentów w grupie leczonej fostamatinibem i u żadnego pacjenta w grupie placebo. Większości działań niepożądanych związanych z neutropenią nie towarzyszyło zakażenie, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Ciężką neutropenię zgłoszono u 2 pacjentów; w 1 z tych przypadków było to ciężkie działanie niepożądane w postaci gorączki neutropenicznej, które przypisano nieznanemu zakażeniu. Trzech pacjentów wymagało modyfikacji dawki zgodnie z protokołem z powodu neutropenii, a u 1 pacjenta badany produkt leczniczy odstawiono ze względu na wystąpienie neutropenii. Wszystkie działania niepożądane związane z neutropenią, poza jednym, ustąpiły przed końcem badania.

W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo u 2 pacjentów otrzymujących fostamatinib i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do przedziału między ≥0,5 a <1,0 × 109/l. U siedmiu pacjentów otrzymujących fostamatinib i u jednego pacjenta otrzymującego placebo nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do przedziału między ≥1,0 a <1,5 × 109/l. U żadnego pacjenta liczba granulocytów obojętnochłonnych nie zmniejszyła się do <0,5 × 109/l.

Zakażenia W populacji ITP w badaniach kontrolowanych placebo działania niepożądane związane z zakażeniem zgłoszono u 30% pacjentów otrzymujących fostamatinib i u 20% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg oddechowych stanowiły 60% reakcji niepożądanych w grupie leczonej fostamatinibem i 40% zdarzeń w grupie placebo. Nie zgłoszono żadnych układowych zakażeń oportunistycznych w programie badań fostamatinibu. Ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem występowały niezbyt często. Ciężkie zakażenia obejmowały zapalenie płuc i chorobę grypopodobną (każde u 1 pacjenta w grupie leczonej fostamatinibem) oraz posocznicę (u jednego pacjenta w grupie placebo). Jeden pacjent w grupie leczonej fostamatinibem zakończył leczenie stosowane w ramach badania z powodu zakażenia (zapalenie płuc). Neutropenia rzadko wiązała się z zakażeniem.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fostamatinibu 16,4% stanowiły osoby wieku co najmniej 65 lat, natomiast 2,4% stanowiły osoby w wieku co najmniej 75 lat. Na ogół częstość występowania działań niepożądanych była większa w grupie osób starszych.

Wśród pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, u 6 (21%) wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane, a u 5 (18%) reakcje niepożądane prowadzące do rezygnacji z leczenia; natomiast w grupie pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u 7 (9%) i 5 (7%) wystąpiły odpowiednio ciężkie reakcje niepożądane i reakcje niepożądane prowadzące do rezygnacji z leczenia. Wśród pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którzy otrzymywali fostamatinib, nadciśnienie wystąpiło u 11 (39%) osób w porównaniu z 2 (18%) osobami otrzymującymi placebo; natomiast w grupie pacjentów w wieku poniżej 65 lat nadciśnienie wystąpiło u 17 (23%) osób otrzymujących fostamatinib i u 4 (11%) osób otrzymujące placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania fostamatinibu nie ma swoistego antidotum, a ilość R406 usuwanego podczas dializy jest nieistotna. W programie klinicznych badań rozwojowych nie stwierdzono żadnego przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania lekarz powinien ściśle obserwować pacjenta pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych opisanych w punkcie 4.2 i zastosować leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie. Kod ATC: B02BX09

Mechanizm działania

Fostamatinib wywiera skuteczne działanie poprzez główny metabolit, R406, który jest inhibitorem kinazy tyrozynowej hamującym aktywność kinazy tyrozynowej śledzionowej (ang. spleen tyrosine kinase, SYK). R406 hamuje przetwarzanie sygnału w receptorach limfocytów B i receptorach aktywujących Fc odgrywających kluczową rolę w odpowiedzi komórkowej zależnej od przeciwciał. Metabolit fostamatinibu R406 ogranicza niszczenie płytek krwi zależne od przeciwciał.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fostamatinibu wykazano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III z podwójnie ślepą próbą (C788-047 i C788-048) u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej długotrwałą (3-12 miesięcy od rozpoznania) lub przewlekłą (więcej niż 12 miesięcy od rozpoznania) pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP).

Randomizowane badania kliniczne kontrolowane placebo Do dwóch identycznych, kontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą prowadzonych w różnych krajach włączono ogółem 150 pacjentów z długotrwałą lub przewlekłą ITP, u których odpowiedź na wcześniejsze leczenie (w tym stosowanie kortykosteroidów, immunoglobulin, usunięcie śledzony i (lub) stosowanie agonistów receptora trombopoetyny) była niedostateczna.

W każdym badaniu pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej fostamatinibem lub do grupy otrzymującej placebo przez 24 tygodnie; randomizację rozwarstwiono pod względem wcześniejszej splenektomii i nasilenia małopłytkowości. Dozwolone było jednoczesne leczenie ITP w stałym schemacie (glukokortykoidy [w dawce niższej niż równoważna 20 mg prednizonu na dobę], azatiopryna lub danazol) i podawanie leków doraźnych w razie potrzeby. Wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo badany produkt leczniczy w dawce 100 mg dwa razy na dobę (lub odpowiadające mu placebo). Po upływie 4 tygodni lub później u 86% pacjentów dawkę produktu (lub odpowiadającego mu placebo) zwiększono do 150 mg dwa razy na dobę w zależności od liczby płytek krwi i tolerancji leczenia.

Mediana wieku pacjentów włączonych do badań kontrolowanych placebo wynosiła 54 lata (przedział: od 20 do 88 lat; mediana wieku w badaniu C788-047 wynosiła 57,0 lat, a w badaniu C788-048 wynosiła 49,5 roku), a większość z nich stanowiły kobiety (61%) i osoby rasy białej (93%). Wcześniejsze leczenie ITP było zróżnicowane (mediana schematów leczenia 3, przedział 1-14), przy czym najczęściej stosowano kortykosteroidy (94%), immunoglobuliny (53%) oraz agonistów receptora trombopoetyny (TPO-RA) (48%). U większości pacjentów stwierdzono przewlekłą ITP (93%), przy czym mediana czasu upływającego od daty rozpoznania ITP wynosiła 8,5 roku, a u 35% osób operacyjnie usunięto śledzionę. W punkcie wyjścia badania mediana liczby płytek krwi wynosiła 16 000/µl (w niemal połowie przypadków [45%] poniżej 15 000/µl), a u 47% pacjentów stosowano stały schemat leczenia ITP. Spośród 102 pacjentów z ITP otrzymujących fostamatinib, 28 (27%) było w wieku co najmniej 65 lat, natomiast 11 (11%) było w wieku co najmniej 75 lat.

W badaniu C788-047 randomizowano 76 pacjentów; 51 do grupy leczonej fostamatinibem i 25 do grupy otrzymującej placebo. W badaniu C788-048 randomizowano 74 pacjentów; 50 do grupy leczonej fostamatinibem i 24 do grupy otrzymującej placebo. Skuteczność fostamatinibu określono na podstawie pierwszoplanowego punktu końcowego, czyli stabilnej odpowiedzi płytek (co najmniej 50 000/µl podczas przynajmniej 4 spośród 6 wizyt w okresie od 14. do 24. tygodnia). Wyniki badań C788-047 i C788-048 przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4: Wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo Badania Populacja oporna na Badanie C788-047 Badanie C788-048 skumulowane inne leki 6

Wyniki badań Stabilna odpowiedź	Parametry statystyczne n (%)	Fosta (N=51) 8 (16)	PBO (N=25) 0 (0)	Fosta (N=50) 9 (18)	PBO (N=24) 1 (4)	Fosta (N=101) 17 (17)	PBO (N=49) 1 (2)	Fosta (N=72) 10 (14)	PBO (N=33) 0 (0)
	CI 95%	(5,7; 25,7)	(0, 0)	(7,4; 28,7)	(0; 12,2)	(9,5; 24,1)	(0; 6,0)	(5,9; 21,9)	(0,0; 0,0)

płytek1,2 Wartość p p3 = 0,0471 NS p3=0,0071 p3=0,0287 Kwalifikując y się do n (%) 28 (55) 22 (88) 33 (66) 19 (79) 61 (60) 41 (84) 43 (60) 29 (88) C788-0494w tygodniu 12.5 Osoby, które ukończyły n (%) 12 (24) 1 (4) 13 (26) 2 (8) 25 (25) 3 (6) 16 (22) 1 (3) badanie (tydzień 24.)

1 Grupa obejmuje wszystkich pacjentów z oznaczoną liczbą płytek krwi i wyklucza pacjentów, u których liczbę

płytek krwi oznaczono po zastosowaniu leków doraźnych po upływie 10 tygodni.

2 Stabilną odpowiedź płytek zdefiniowano w sposób prospektywny jako liczbę płytek krwi wynoszącą co

najmniej 50 000/µl podczas przynajmniej 4 spośród 6 wizyt w okresie od 14. do 24. tygodnia.

3 Wartość p z testu dokładnego Fishera

4 C788-049: badanie przedłużające prowadzone metodą otwartej próby

5 Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na leczenie po 12 tygodniach, kwalifikowali się do badania przedłużającego

prowadzonego metodą otwartej próby.

6 Populacja pacjentów opornych na leki zdefiniowana jako podgrupa pacjentów, którzy otrzymali trzy lub więcej

wcześniejszych terapii ITP Fosta = fostamatinib; PBO = placebo; NS = nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między grupami leczenia

Wstępną odpowiedź terapeutyczną (liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl) obserwowano w okresie 6 tygodni u większości osób odpowiadających na leczenie (11 spośród 17 osób odpowiadających), a w okresie 12 tygodni u wszystkich osób ze stabilną odpowiedzią na leczenie.

U pacjentów ze stabilną odpowiedzią na leczenie mediana liczby płytek krwi zwiększyła się do 95 000/µl podczas wszystkich wizyt wyznaczonych po punkcie wyjścia, przy czym maksymalnie wyniosła 150 000/µl. Podania doraźnych produktów leczniczych wymagało 30% i 45% pacjentów otrzymujących odpowiednio fostamatinib lub placebo.

W czasie badań kontrolowanych placebo krwawienia występowały odpowiednio u 29% i 37% pacjentów w grupie leczonej fostamatinibem i w grupie placebo. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z -umiarkowanymi lub silnymi krwawieniami (16,3% w porównaniu z 9,9%) i ciężkich zdarzeń niepożądanych (10,2% w porównaniu z 5,0%) była około dwukrotnie większa w grupie placebo niż w grupie leczonej fostamatinibem. Tylko u jednego pacjenta leczonego fostamatinibem wystąpiło zdarzenie związane z silnym krwawieniem (stłuczenie), natomiast poważne zdarzenia (krwotok z przewodu pokarmowego, bardzo obfite i długotrwałe krwawienie miesięczne oraz wybroczyny) wystąpiły u trzech osób otrzymujących placebo. Podsumowując, obserwowano tendencję do ograniczenia zdarzeń niepożądanych związanych z krwawieniem w przypadku stosowania fostamatinibu w porównaniu z placebo; różnice między grupami nie były statystycznie istotne.

Analizy podzbiorów Odpowiedź pod względem płytek krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym TAVLESSE poddano dalszym analizom, co pokazano w tabeli 5. Wyniki są pokazane zarówno dla populacji wszystkich pacjentów (z badań C788-047 i C788-048), jak i dla populacji pacjentów opornych na leki zdefiniowanej jako podgrupa pacjentów, którzy otrzymali trzy wcześniejsze schematy leczenia ITP lub więcej. Dla wszystkich parametrów płytek krwi wyniki połączonych populacji są porównywalne z wynikami populacji pacjentów opornych na leki.

Tabela 5: Zestawienie parametrów płytek krwi w podziale na podgrupy – populację wszystkich pacjentów (C788-047 and C788-048) i populację pacjentów opornych na leki

		Populacja pacjentów opornych
	Populacja wszystkich pacjentów	na leki
	Fostamatinib	Fostamatinib
Parametry	N=101	N=72
Uczestnik z odpowiedzią pod względem płytek krwi (≥50000/µL) w tygodniu 12., (%)
Tak	23 (22,8%)	14 (19,4%)
Nie	78 (77,2%)	58 (80,6%)
Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym w poziomie płytek krwi (/µL) w tygodniu 12.
Mediana	4000	3000
Przedział	(-15 000; 220 000)	(-5 000; 159 000)
Mediana poziomu płytek krwi (/µL) w czasie
Mediana	22 000	16 750
Przedział	(1 000; 254 500)	(1 000; 105 500)

Badanie przedłużające C788-049 to badanie przedłużające prowadzone metodą otwartej próby. Do tego badania kwalifikowali się pacjenci z badań C788-047 i C788-048, którzy ukończyli 24 tygodnie leczenia lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie po 12 tygodniach. Pacjenci nadal nie wiedzieli, jakie leczenie zostało im przydzielone we wcześniejszym badaniu (fostamatinib lub placebo), więc dawkę początkową otrzymywaną w tym badaniu ustalono na podstawie ostatniej liczby płytek krwi.

Do badania C788-049 włączono 123 pacjentów: 44 randomizowanych wcześniej do grupy placebo i 79 randomizowanych wcześniej do grupy leczonej fostamatinibem.

Zmiana leczenia z placebo: W analizie określonej w sposób prospektywny 44 uczestników otrzymujących placebo w poprzednim badaniu oceniano pod kątem stabilnej odpowiedzi na fostamatinib (w pierwszych 24 tygodniach badania), przy czym parametrem porównawczym dla tego obiektywnego miernika były dane z okresu przyjmowania placebo. Dziesięciu z tych uczestników (22,7%) (włącznie z jednym zaklasyfikowanym we wcześniejszym badaniu jako osoba odpowiadająca na placebo) spełniło kryteria stabilnej odpowiedzi. Zatem różnica odpowiedzi na leczenie fostamatinibem w porównaniu z placebo wyniosła 20,5% (95% CI = 8,5-32,4).

Przedłużenie: W grupie pacjentów, u których uzyskano stabilną odpowiedź na leczenie w badaniach C788-047, C788-048 i C788-049, u 18 osób liczba płytek krwi wynosząca co najmniej 50 000/µl utrzymała się przez 12 miesięcy lub dłużej.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań fostamatinibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP), u których odpowiedź na wcześniejsze leczenie (np. kortykosteroidami) była niedostateczna (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym prolek fostamatinib jest szybko przekształcany w aktywny metabolit R406, przypuszczalnie przez enzymy w jelicie.

Po podaniu doustnym fostamatinibu średnia bezwzględna biodostępność R406 wynosiła 55% i cechowała się dużą zmiennością (przedział 30 – 85%). Mediana T max R406 wynosi około 1,5 godziny (przedział: od 1 godziny do 4 godzin). W osoczu stwierdzono nieistotne stężenie fostamatinibu.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki fostamatinibu 150 mg średnia (± odchylenie standardowe [SD]) szacunkowa ekspozycja na R406 wynosi 550 (± 270) ng/ml w odniesieniu do wartości C i max 7 080 (± 2 670) ng/ml dla wartości AUC. Ekspozycja na R406 jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki wynoszącej maksymalnie 200 mg dwa razy na dobę (1,3-krotność dawki 150 mg). R406 ulega około 2–3-krotnej akumulacji w przypadku podawania w dawce 100–160 mg dwa razy na dobę (0,67 do 1,06-krotność dawki 150 mg).

Dystrybucja

Fostamatinib wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (98,3% w osoczu ludzkim) i ulega dystrybucji w krwinkach w sposób odwracalny. Średnia (± SD) objętość dystrybucji R406 w stanie równowagi dynamicznej wynosi 256 (± 92) l.

Metabolizm

Fostamatinib jest metabolizowany w jelicie przez fosfatazę zasadową do głównego aktywnego metabolitu, R406. R406 jest metabolizowany w znacznym stopniu, przede wszystkim w drodze utleniania przy udziale CYP450 (przez CYP3A4) i sprzęgania z kwasem glukuronowym (przez UDP glukuronylotransferazę [UGT]1A9). R406 jest cząsteczką aktywną przeważającą w krążeniu ustrojowym, a ekspozycja na jakiekolwiek metabolity R406 była minimalna.

Eliminacja/wydalanie

U ludzi średni (± SD) okres półtrwania R406 w końcowej fazie eliminacji wynosi około 15 (± 4,3) godzin. Około 20% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, głównie w postaci

N-glukuronidu R406. Przez nerki usuwana była niewielka ilość macierzystego produktu leczniczego. Pozostałą dawkę radioaktywną (~80%) wykrywano w kale, na ogół jako 2 główne metabolity R406.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka R406 jest liniowa, a ekspozycja na R406 jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki wynoszącej maksymalnie 200 mg dwa razy na dobę (1,3-krotność dawki 150 mg). R406 ulega około 2- do 3-krotnej akumulacji w przypadku podawania w dawce 100–160 mg dwa razy na dobę (0,67- do 1,06-krotność dawki 150 mg).

Interakcje z pokarmem

W przypadku podawania fostamatinibu z pokarmem wysokokalorycznym i bogatotłuszczowym (odpowiednio około 150, 250 i 500–600 kalorii pochodzących z białek, węglowodanów i tłuszczów) wartość AUC R406 zwiększała się o 23%, a wartość C o 15%, co wskazuje na możliwość max podawania fostamatinibu podczas posiłków lub niezależnie od posiłku.

Szczególne grupy pacjentów

Analizy farmakokinetyki populacji wskazują, że wiek, płeć, ani rasa lub pochodzenie etniczne nie wpływają na farmakokinetykę fostamatinibu.

Farmakokinetyka fostamatinibu jest niezmieniona u osób z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CLcr] = 30 do < 50 ml/min określony według wzoru Cockcrofta-Gaulta i schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii) ani z zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C w skali Child-Pugh).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dwóch trwających 4 tygodnie badaniach u szczurów (z zastosowaniem soli wapnia i sodu) obserwowano achondroplazję głowy kości udowej u niektórych zwierząt w grupach otrzymujących najwyższą dawkę (osobników wciąż młodocianych/młodych w czasie przerwy w leczeniu), przy czym zmiany nie były w pełni odwracalne pod koniec okresu rekonwalescencji.

W trwającym 1 miesiąc badaniu u młodocianych królików fostamatinib podawany w dawce 30 i 60 mg/kg na dobę powodował dysplazję płytki wzrostowej (chrząstki nasadowej) bliższej części kości udowej i stawu udowo-piszczelowego oraz zmniejszenie komórkowości szpiku kostnego w kości udowej i mostku. U samic stwierdzono zwiększenie liczby pęcherzyków jajnikowych ze zmianami zwyrodnieniowymi i (lub) martwiczymi w przypadku podawania fostamatinibu we wszystkich badanych dawkach (w tym 10 mg/kg na dobę). Zmiany odnotowane w chrząstce nasadowej i jajnikach odpowiadają skutkom działania antyangiogennego.

W trwającym 2 lata badaniu u myszy fostamatinib podawany codziennie doustnie przez zgłębnik w dawkach dochodzących do 500/250 mg/kg na dobę nie działał rakotwórczo. Nie wywierał również rakotwórczego działania u szczurów, gdy był podawany przez zgłębnik w dawce 45 mg/kg na dobę. Fostamatinib i jego główny aktywny metabolit (R406) nie wykazały działania mutagennego w teście mutacji wstecznej (Amesa) in vitro w komórkach bakterii ani działania klastogennego w teście aberracji chromosomowych in vitro w ludzkich limfocytach i teście mikrojądrowym in vivo w komórkach szpiku kostnego u myszy.

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność osobników płci męskiej. Z uwagi na brak dowodów na działanie mutagenne lub klastogenne nie należy obawiać się wad wrodzonych przekazywanych przez mężczyzn. W badaniu dotyczącym płodności prowadzonym z zastosowaniem fostamatinibu podawanego doustnie nawet dawki 40 mg/kg na dobę nie wpływały na żadne parametry procesu kojarzenia się w pary (np. czas do kopulacji, zdolność rozpłodowa), oceny nasienia (np. liczba i ruchliwość plemników) oraz masy narządów (np. masa pary jąder) u samców szczurów. Wartość AUC R406 po podaniu tej dawki jest około 3,8-krotnie wyższa od wartości osiąganej po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD). Nawet dawki 11 mg/kg na dobę nie wpływały na żadne parametry procesu kojarzenia się w pary ani płodności u samic szczurów. Wartość AUC R406 po podaniu tej dawki byłaby zbliżona do wartości osiąganej po podaniu MRHD. W przypadku podawania dawki 25 mg/kg na dobę zauważono nieznaczne zmniejszenie odsetka ciąż oraz zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu zarodka. Wartość AUC R406 po podaniu tej dawki byłaby 2,6-krotnie wyższa od wartości osiąganej po podaniu MRHD.

W badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję u zwierząt podawanie fostamatinibu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy miało niepożądany wpływ na rozwój, w tym śmiertelność zarodka i płodu (poronienie po zagnieżdżeniu zarodka), zmiany wzrostu (niższa masa ciała płodu) i nieprawidłowe zmiany w budowie (odchylenia i deformacje/wady rozwojowe) gdy narażenie u matki (AUC) było odpowiednio około 0,3- i 10-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi w przypadku podawania maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD).

U samic szczurów obserwowano nieznaczne zmniejszenie odsetka ciąż oraz zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu zarodka. W badaniach nieklinicznych ustalono, że podawanie fostamatinibu w okresie ciąży może zwiększyć ryzyko utraty zarodka, hamować wzrost i przyczyniać się do wystąpienia określonych wad rozwojowych nerek (w tym agenezji) oraz powiązanych narządów moczowo-płciowych (np. moczowodu), a także odchyleń i deformacji/wad rozwojowych dużych naczyń i układu kostnego. Działania te są zgodne z efektem wpływu na znane obiekty docelowe dla fostamatinibu, w tym Syk (specyficzny), VEGFR-2 (niespecyficzny) i kinazę Ret (niespecyficzny). W oparciu o wyniki badań nieklinicznych nie przewiduje się żadnych ukrytych problemów z płodnością u kobiet po odstawieniu fostamatinibu.

Stwierdzono, że u ciężarnych samic szczurów i królików R406 przenika przez łożysko. Zasadniczo stężenie R406 w osoczu matki było wyższe niż stężenie R406 w osoczu płodu.

U gryzoni R406 wykrywano w mleku samic w stężeniu 5- do 10-krotnie wyższym niż w ich osoczu.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Mannitol Sodu wodorowęglan Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Powidon (K30) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Poli(alkohol winylowy) Tytanu dwutlenek Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czerwony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), z wykonanym z folii aluminiowej zabezpieczeniem z identyfikacją otwarcia oraz białą zakrętką z polipropylenu (PP) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, wraz z dwoma białymi, nieprzezroczystymi pojemnikami z HDPE zawierającymi środek osuszający - żel krzemionkowy.

Opakowania zawierające 30 i 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès

08150 Barcelona - Hiszpania

8. Numer pozwolenia

TAVLESSE 100 mg, tabletki powlekane

EU/1/19/1405/001

TAVLESSE 150 mg, tabletki powlekane

EU/1/19/1405/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09 stycznia 2020 Data ostatniego przedłużenia przedłużenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu