Tecovirimat SIGA

Każda kapsułka twarda zawiera tekowirymat jednowodny w ilości odpowiadającej 200 mg tekowirymatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 31,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 0,41 mg żółcieni pomarańczowej (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka)

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe z pomarańczowym korpusem i czarnym wieczkiem, zawierające biały do białawego proszek. Na korpusie nadrukowany jest białym tuszem napis „SIGA” i logo SIGA (trójkąt z zaokrąglonymi brzegami i literami w środku), po którym znajduje się znak „®”. Na wieczku nadrukowany jest białym tuszem napis „ST-246®”. Kapsułki mają długość 21,7 milimetrów i średnicę 7,64 milimetrów.

Produkt leczniczy Tecovirimat SIGA jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń wirusowych u dorosłych i dzieci o masie ciała co najmniej 13 kg: o ospa prawdziwa; o ospa krowia.

Produkt leczniczy Tecovirimat SIGA jest również wskazany do stosowania w leczeniu powikłań wywołanych replikacją wirusa krowianki po szczepieniu przeciw ospie prawdziwej u dorosłych i dzieci o masie ciała co najmniej 13 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Produkt leczniczy Tecovirimat SIGA należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Leczenie tekowirymatem należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu (patrz punkt 4.1).

Dorośli i dzieci o masie ciała co najmniej 13 kg

Zalecane dawki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecana dawka w zależności od masy ciała

Masa ciała	Dawkowanie	Liczba kapsułek
13 kg do poniżej 25 kg	200 mg co 12 godzin przez 14 dni	Jedna kapsułka produktu leczniczego Tecovirimat 200 mg
25 kg do poniżej 40 kg	400 mg co 12 godzin przez 14 dni	Dwie kapsułki produktu leczniczego Tecovirimat 200 mg
40 kg do poniżej 120 kg	600 mg co 12 godzin przez 14 dni	Trzy kapsułki produktu leczniczego Tecovirimat 200 mg
120 kg i powyżej	600 mg co 8 godzin przez 14 dni	Trzy kapsułki produktu leczniczego Tecovirimat 200 mg

Ponowne podanie dawki w przypadku wymiotów W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 30 minut od przyjęcia kapsułek twardych tekowirymatu, można natychmiast podać kolejną dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów po upływie 30 minut od przyjęcia kapsułek twardych tekowirymatu, nie należy podawać kolejnej dawki i dawkowanie należy wznowić jak dotychczas po 12 godzinach.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Tekowirymatu nie należy podawać dzieciom o masie ciała poniżej 13 kg. Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci o masie ciała poniżej 13 kg.

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki twarde z tekowirymatem należy przyjąć w ciągu 30 minut po posiłku o średniej lub wysokiej zawartości tłuszczu (patrz punkt 5.2).

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połknąć kapsułek twardych z tekowirymatem, kapsułki można otworzyć, ich zawartość wymieszać z około 30 ml płynu (np. mleka) lub miękkiego pokarmu (np. jogurtu) i połknąć w ciągu 30 minut po zakończeniu posiłku (patrz punkty 5.2 i 6.3).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne podawanie repaglinidu i tekowirymatu może powodować łagodną lub umiarkowaną hipoglikemię (patrz punkt 4.5). Podczas podawania tekowirymatu z repaglinidem należy monitorować stężenie glukozy we krwi i występowanie objawów hipoglikemii.

Jednoczesne podawanie midazolamu i tekowirymatu może zmniejszać skuteczność midazolamu (patrz punkt 4.5). Podczas podawania tekowirymatu z midazolamem należy monitorować skuteczność midazolamu.

Zaburzenia czynności nerek

Tekowirymat należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdyż dane kliniczne dotyczące tej populacji są ograniczone i może wystąpić zwiększone stężenie niezwiązanego leku i metabolitów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Tekowirymat należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż dane kliniczne dotyczące tej populacji są ograniczone i może wystąpić zwiększone stężenie niezwiązanego leku i metabolitów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Populacja pacjentów z obniżoną odpornością

Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tekowirymatu u pacjentów z obniżoną odpornością. Badania niekliniczne na modelach zwierzęcych wskazują, że tekowirymat może mieć zmniejszoną skuteczność u pacjentów z obniżoną odpornością. (Patrz punkt 5.1).

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy galaktozy.

Ten lek zawiera żółcień pomarańczową (E110). Lek może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ innych produktów leczniczych na tekowirymat

Tekowirymat jest substratem UGT1A1, 1A3 i 1A4. Nie oczekuje się, aby jednoczesne podawanie tekowirymatu i silnych inhibitorów lub induktorów tych UGT miało klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na tekowirymat.

Tekowirymat był badany u osób stosujących leki wiążące fosforany, a wyniki wskazują na niewielkie zwiększenie ekspozycji na tekowirymat. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Tabla 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania tekowirymatu

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznegoa	Wpływ na stężenie tekowirymatu. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z tekowirymatem
Substancje wiążące fosforanya:
Wapnia octan	Tekowirymat: AUC: ↑ 16% Cmax: ↑ 9%	Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia tekowirymatu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z lekami wiążącymi fosforany. Należy monitorować występowanie objawów działań niepożądanych podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Tecovirimat SIGA i leków wiążących fosforany.
Lantanu węglan	Tekowirymat: AUC: ↑ 23% Cmax: ↑ 21%
Sewelameru węglan	Tekowirymat: AUC: ↑ 27% Cmax: ↑ 16%
Cukrożelazowy tlenowodorotlenek	Tekowirymat: AUC: ↑ 21% Cmax: ↑ 15%

aInterakcje te badano u zdrowych dorosłych.

Wpływ tekowirymatu na inne produkty lecznicze

Tekowirymat i jego metabolit M4 są induktorami cytochromu P450 (CYP)3A i CYP2B6. Jednoczesne podawanie z tekowirymatem może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji w osoczu wrażliwych substratów CYP3A4 lub CYP2B6, prowadząc potencjalnie do zmniejszenia ich działania. Zaleca się prowadzenie obserwacji podczas jednoczesnego podawania tekowirymatu z substratami CYP3A4 i CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Niektóre przykłady podano w tabeli 3.

Tekowirymat jest słabym inhibitorem CYP2C8 i CYP2C19. Jednoczesne podawanie z tekowirymatem może prowadzić do zwiększonej ekspozycji w osoczu wrażliwych substratów CYP2C8 lub CYP2C19, prowadząc potencjalnie do nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się prowadzenie obserwacji podczas jednoczesnego podawania tekowirymatu z substratami CYP2C8 i CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym. Niektóre przykłady podano w tabeli 3.

Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawkowania

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznegoa	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni odsetek zmiany w AUC, Cmax	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z tekowirymatem
Lek przeciwdepresyjny:
Bupropiona (150 mg)	Zmniejszenie stężenia bupropionu AUC: ↓ 15% Cmax: ↓ 14%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Należy monitorować skuteczność bupropionu.
Leki przeciwcukrzycowe:
Repaglinida (2 mg)	Repaglinid: AUC: ↑ 27% Cmax: ↑ 27%	Tekowirymat jest słabym inhibitorem CYP2C8 i powodował zwiększenie stężenia repaglinidu w osoczu. Jekowcrymatu odożwapoe rodowlaćiłdu odną dot edno izesne pm a e niw epag in ag i umiarkowanej hipoglikemię. Podczas jednoczesnego podawania tekowirymatu i repaglinidu należy monitorować u pacjentów stężenie glukozy we krwi i występowanie objawów hipoglikemii.
Leki przeciwgrzybicze
Worykonazol	Nie badano interakcji Oczekuje się AUC: ↑ Cmax: ↑	Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia worykonazolu w osoczu (substrat CYP2C19). Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i worykonazolu należy zachować ostrożność.
Lek przeciwwirusowy - nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy
Rylpiwiryna	Nie badano interakcji Oczekuje się AUC: ↓ Cmax: ↓	Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i rylpiwiryny należy zachować ostrożność.
Antagoniści CCR5
Marawirok	Nie badano interakcji Oczekuje się AUC: ↓ Cmax: ↓	Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia marawiroku w osoczu (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i marawiroku należy zachować ostrożność.
Lek działający hamująco na OUN:
Midazolama (2 mg)	Midazolam: AUC: ↓ 32% Cmax: ↓ 39%	Tekowirymat jest słabym induktorem CYP3A4 i powodował zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu. Należy monitorować skuteczność midazolamu i w razie konieczności dostosować dawkę.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Atorwastatyna	Nie badano interakcji. Oczekuje się AUC: ↓ Cmax: ↓	Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i atorwastatyny należy zachować ostrożność.
Leki immunosupresyjne
Takrolimus	Nie badano interakcji Oczekuje się AUC: ↓ Cmax: ↓	Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia takrolimusu w osoczu (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i takrolimusu należy zachować ostrożność.
Opioidowe leki przeciwbólowe
Metadon	Nie badano interakcji. Oczekuje się AUC: ↓ Cmax: ↓	Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia metadonu w osoczu (substrat CYP2B6). Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i metadonu należy zachować ostrożność.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Flurbiprofena (50 mg)	Flurbiprofen: AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil Tadalafil Wardenafil	Nie badano interakcji Oczekuje się AUC: ↓ Cmax: ↓	Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stYP3A4).hibitorów PDE-5 w osoczu (substratCężenia in Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i inhibitorów PDE-5 należy zachować ostrożność.
Inhibitory proteazy
Darunawir	Nie badano interakcji. Oczekuje się AUC: ↓ Cmax: ↓	Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia darunawiru w osoczu (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i darunawiru należy zachować ostrożność.
Inhibitory pompy protonowej:
Omeprazola (20 mg)	Omeprazol AUC: ↑ 73% Cmax: ↑ 83%	Tekowirymat jest słabym inhibitorem CYP2C19 i powodował zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i inhibitorów pompy protonowej należy zachować ostrożność.
Lanzoprazol Rabeprazol	Nie badano interakcji Oczekuje się AUC: ↑ Cmax: ↑

a Te interakcje badano u zdrowych osób dorosłych, by ocenić wpływ wielokrotnego podawania dawek tekowirymatu 600 mg dwa razy na dobę na właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki substratów badawczych.

Szczepionka

Nie przeprowadzono badań interakcji typu szczepionka-lek u ludzi. Wyniki niektórych badań na zwierzętach wskazują, że jednoczesne podawanie tekowirymatu i żywej szczepionki przeciw ospie prawdziwej (wirus krowianki) może zmniejszać odpowiedź immunologiczną na szczepionkę.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tekowirymatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Tekowirymat nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tekowirymat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych/bezpieczeństwa dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tekowirymatu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia tekowirymatem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie badano wpływu tekowirymatu na płodność u ludzi. Tekowirymat powodował zmniejszenie płodności u samców myszy z powodu toksycznego działania na jądra (patrz punkt 5.3).

Tekowirymat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i pouczyć, aby zachowywali ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, do czasu poznania, jak wpływa na nich tekowirymat.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy (12,3%) i nudności (4,5%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4: Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych wg klasyfikacji układów i narządów

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			Zmniejszenie hematokrytu Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Leukopenia Małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Zmniejszone łaknienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Podwyższone wskaźniki w badaniu czynności wątroby
Zaburzenia psychiczne			Niepokój Depresja Dyażlirwa śćDr sfo i o Napad lęku
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Zaburzenia uwagi Zaburzenia smaku Nieprawidłowy wynik elektroencefalografii Bezsenność Migreny Senność Parestezja
Zaburzenia serca			Zwiększenie częstości akcji serca Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit		Ból w nadbrzuszu Dyskomfort w jamie brzusznej Biegunka Nudności Wymioty	Rozdęcie brzucha Owrzodzenie błony śluzowej Spękane wargi Zaparcia Suchość w jamie ustnej Dyspepsja Odbijanie Wzdęcia

	Choroba refluksowa przełyku Rzadkie wypróżnianie się Parestezja błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Plamica uniesiona Świąd uogólniony Wysypka Wysypka ze świądem
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów Cawrówa zwyrodnieniowastho ob
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Dreszcze Zmęczenie Uczucie roztrzęsienia Złól ąamopoczucieBorsczkaG e Uczucie pragnienia

Dzieci i młodzież

Nie badano stosowania tekowirymatu u dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania, pacjenta należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. Hemodializa nie usuwa tekowirymatu w znaczącym stopniu u pacjentów po przedawkowaniu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AX24.

Mechanizm działania

Tekowirymat hamuje aktywność białka VP37 ortopokswirusa, które jest kodowane przez wysoce konserwatywny gen u wszystkich przedstawicieli rodzaju ortopokswirusa. Tekowirymat blokuje interakcje białka VP37 z białkiem komórkowym GTPazy Rab5 i TIP47 zapobiegając tworzeniu się zdolnych do wyjścia wirionów otoczkowych koniecznych do rozprzestrzeniania się wirusa z komórki do komórki i na duże odległości.

Aktywność w hodowlach komórkowych

W hodowlach komórkowych, skuteczne stężenia tekowirymatu prowadzące do 50% zmniejszenia wywołanego wirusem efektu cytopatycznego (EC 50) wynosiły 0,016-0,067 μM, 0,015 µM i 0,009 µM, odpowiednio dla wirusów ospy prawdziwej, ospy króliczej i krowianki.

Oporność

Aktualna ocena wirusologiczna małpiej ospy wskazuje na występowanie oporności, przy czym oporność odnotowano w mniej niż 1% izolatów. Tekowirymat ma względnie niską barierę dla oporności i niektóre substytucje aminokwasów w docelowym białku VP37 mogą powodować duże zmniejszenie działania przeciwwirusowego tekowirymatu. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu ospy małpiej z zastosowaniem tekowirimatu pojawiły się mutacje oporności, zwłaszcza u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak osoby zakażone wirusem HIV i z małą liczbą limfocytów T CD4. Możliwość wystąpienia oporności na tekowirymat należy rozpatrzeć u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub pacjentów z nawrotem choroby po wstępnym okresie odpowiedzi.

Skuteczność kliniczna

Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności u ludzi w leczeniu ospy prawdziwej, ospy krowiej i powikłań wynikających z replikacji wirusa krowianki po szczepieniu przeciwko ospie prawdziwej.

Skuteczność w badaniach nieklinicznych

Badania skuteczności przeprowadzano u makaków jawajskich zakażonych wirusem ospy małpiej, z wykorzystaniem modelu śmiertelności powszechnie akceptowanego jako model dla ludzkiej ospy prawdziwej, i królików nowozelandzkich zakażonych wirusem ospy króliczej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tych badaniach było przeżycie. W badaniach u ssaków naczelnych, makakom jawajskim podawano śmiertelne dawki dożylne 5 x 107 jednostek tworzących łysinkę wirusa ospy małpiej. Tekowirymat podawano doustnie jeden raz na dobę w dawce 10 mg/kg mc. przez 14 dni zaczynając w dniu 4., 5. lub 6. po podaniu dawki wirusa. W badaniach u królików, królikom nowozelandzkim podawano śmiertelne dawki śródskórne 1000 jednostek tworzących łysinkę wirusa ospy króliczej. Tekowirymat podawano doustnie jeden raz na dobę w dawce 40 mg/kg mc. przez 14 dni zaczynając w dniu 4. po podaniu dawki wirusa. Czas podawania tekowirymatu w tych badaniach miał na celu ocenę skuteczności leczenia, które rozpoczynano po wystąpieniu u zwierząt klinicznych objawów choroby, a w szczególności zmian skórnych związanych z ospą u makaków jawajskich i gorączki u królików. Kliniczne objawy choroby były widoczne u niektórych zwierząt w dniu 2.-3. po podaniu dawki wirusa, a do dnia 4. po podaniu dawki wirusa były one widoczne u wszystkich zwierząt. W każdym modelu, przeżycie monitorowano przez okres 3-6 razy dłuższy od średniego czasu do śmierci dla zwierząt nieleczonych.

Leczenie tekowirymatem przez 14 dni powodowało statystycznie znamienną poprawę przeżycia w porównaniu do placebo, z wyjątkiem gdy leczenie rozpoczynano u makaków jawajskich w dniu 6. po podaniu dawki wirusa (tabela 5).

Tabela 5: Wskaźniki przeżycia w badaniach z zastosowaniem tekowirymatu u makaków jawajskich i królików nowozelandzkich, u których występowały kliniczne objawy choroby wywoływanej przez ortopokswirus

	Rozpoczęcie leczeniaa	Odsetek przeżycia (liczba osobników, które przeżyły/n) Placebo Tekowirymat		wartość pb	Różnica wskaźnika przeżyciac (95% CI)d
Makaki jawajskie
Badanie 1	Dzień 4.	0% (0/7)	80% (4/5)	0,0038	80% (20,8%; 99,5%)
Badanie 2	Dzień 4.	0% (0/6)	100% (6/6)	0,0002	100% (47,1%; 100%)
Badanie 3	Dzień 4.	0% (0/3)	83% (5/6)	0,0151	83% (7,5%; 99,6%)
	Dzień 5.		83% (5/6)	0,0151	83% (7,5%; 99,6%)

Dzień 6. 50% (3/6) 0,1231 50% (-28,3%; 90,2%) Białe króliki nowozelandzkie Badanie 4 Dzień 4. 0% (0/10) 90% (9/10) < 0,0001 90% (50,3%; 99,8%) Badanie 5 Dzień 4. nd.e 88% (7/8) nd. nd. aDzień po podaniu dawki wirusa, w którym rozpoczęto leczenie tekowirymatem. bwartość p wyliczona na podstawie jednostronnego testu Boschloo (z modyfikacją gamma wg Bergera-Boosa = 0,000001) w porównaniu do placebo. cOdsetek przeżycia u zwierząt leczonych tekowirymatem minus odsetek przeżycia u zwierząt leczonych placebo. dDokładny 95% przedział ufności oparty na statystyce punktowej różnicy we wskaźnikach przeżycia. eGrupa kontrolna placebo nie była włączona do tego badania. LEGENDA: nd. = nie dotyczy

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Stworzono modele parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych ssaków naczelnych i królików w celu ustalenia zależności pomiędzy narażeniem i odpowiedzią w odniesieniu do leczenia tekowirymatem i przeżycia. Następnie wybrano dawkę i schemat leczenia u ludzi, by zapewnić ekspozycje przekraczające narażenie po podaniu w pełni skutecznej dawki u zwierząt. Analiza modeli parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych wskazuje, że Cmin i AUC są najbardziej miarodajnymi parametrami farmakokinetycznymi skuteczności leku.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego tekowirymat w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywołanych ortopokswirusami (ospa prawdziwa, ospa krowia i wirus krowianki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że z powodów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Tekowirymat osiąga maksymalne stężenie w osoczu 4 do 6 godzin po podaniu doustnym z posiłkiem.

Podawanie tekowirymatu z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu i kalorii (~ 600 kalorii i ~ 25 gramów tłuszczu), w porównaniu z tekowirymatem przyjmowanym na czczo (bez spożycia posiłku), zwiększało ekspozycję na lek (AUC) o 39%.

Dystrybucja

Tekowirymat wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 77,3-82,2%. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg [14C]-tekowirymatu zdrowym osobom, stężenia całkowitej radioaktywności w krwi pełnej były mniejsze niż w osoczu we wszystkich punktach czasowych, przy czym stosunek krwi pełnej do osocza wynosił od 0,62 do 0,90 dla wszystkich punktów czasowych. Tekowirymat ma dużą objętość dystrybucji (1356 l).

Metabolizm

Na podstawie danych z badań u ludzi, w procesie metabolizmu tekowirymatu powstają metabolity M4 (N-{3,5-diokso-4- azatetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodeka-11-en-4-ylo}amina), M5 (3,5-diokso-4- aminotetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodeka-11-en), i TFMBA (kwas 4-(trifluorometylo)benzoesowy). Żaden z metabolitów nie jest farmakologicznie aktywny.

Tekowirymat jest substratem UGT1A1 i UGT1A4. W moczu, główny koniugat glukuronidu tekowirymatu i koniugat glukuronidu M4 były składnikami występującym w największej ilości i stanowiły średnio odpowiednio 24,4% i 30,3% dawki. Nie wykazano jednak, aby którykolwiek z koniugatów glukuronidu był głównym metabolitem w osoczu.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki [14C]-tekowirymatu zdrowym osobom, około 95% [14C]-radioaktywności stwierdzano w moczu i kale w okresie 192 godzin po podaniu dawki, przy czym około 73% podanej radioaktywności [14C] stwierdzano w moczu, a 23% stwierdzano w kale, co wskazuje, że wydalanie odbywa się głównie przez nerki. Wydalanie przez nerki związku macierzystego było minimalne i stanowiło mniej niż 0,02%. Większość leku wydalana przez nerki jest w postaci glukuronidu. Z kałem wydalany jest głównie tekowirymat w postaci niezmienionej. Końcowy okres półtrwania tekowirymatu wynosi 19,3 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Tekowirymat wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek 100-600 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych tekowirymatu u zdrowych osób w zależności od wieku, płci lub rasy.

Zaburzenia czynności nerek U osób z zaburzeniami czynności nerek (na podstawie szacowanego wskaźnik GFR) nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych tekowirymatu.

Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (na podstawie wyniku A, B lub C w skali Childa- Pugha) nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych tekowirymatu. Możliwe jest jednak, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby wystąpi zwiększone stężenie niezwiązanego leku i metabolitów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie oceniono właściwości farmakokinetycznych tekowirymatu u dzieci i młodzieży. Oczekuje się, że zalecany schemat dawkowania u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 13 kg zapewni porównywalne narażenie na tekowirymat jak u dorosłych osób w wieku od 18 do 50 lat w oparciu o modelowanie i symulacje parametrów farmakokinetycznych w tej populacji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Bezpieczeństwo niekliniczne oceniano w 28-dniowym badaniu u myszy i 3-miesięcznym badaniu u małp. Narażenie Cmax na poziomie, na którym nie obserwuje się działań niepożądanych w badaniach toksykologicznych w porównaniu do C max u ludzi po podaniu zalecanej dawki u ludzi posiadają marginesy bezpieczeństwa wynoszące 23 w oparciu o badania na myszach i 2,5 w oparciu o badania u małp. Pies jest bardziej wrażliwym gatunkiem na działanie tekowirymatu i badania u psów prowadzono po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych. Sześć godzin po podaniu pojedynczej dawki 300 mg/kg mc., u jednego psa wystąpiły napady drgawkowe (toniczno-kloniczne) z zapisem elektroencefalograficznym (EEG) zgodnym z czynnością napadową. Ta dawka powodowała u psa wartość Cmax, która była około 4 razy większa od największej wartości Cmax u ludzi przy podawaniu zalecanej dawki u ludzi. U psa największą dawkę, po której nie obserwowano działania niepożądanego ustalono na 30 mg/kg mc., przy czym margines bezpieczeństwa C dla max zalecanej dawki u ludzi wyniósł 1.

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości tekowirymatu.

Tekowirymat nie wykazywał działania genotoksycznego w badaniach in vitro ani in vivo.

W badaniu płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego u myszy, nie obserwowano wpływu tekowirymatu na płodność u samic przy narażeniu (AUC) na tekowirymat około 24 razy większym niż narażenie u ludzi przy zalecanej dawce u ludzi. W badaniu płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego u myszy, nie obserwowano biologicznie istotnego wpływu tekowirymatu na płodność u samców lub samic przy narażeniu (AUC) na tekowirymat około 24 razy większym niż narażenie u ludzi przy zalecanej dawce u ludzi.

Badania szkodliwego wpływu na rozród przeprowadzono u myszy i królików. Na podstawie badań pilotażowych, największa dawka wybrana do badania ostatecznego wynosiła 100 mg/kg mc. u królików i 1000 mg/kg mc. u myszy. Nie obserwowano toksycznego działania na zarodek ani na płód królików przy dawkach do 100 mg/kg mc./dobę (0,4-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce u ludzi) i nie obserwowano toksycznego działania na zarodek ani na płód myszy przy dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę (około 23-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce u ludzi).

Nie obserwowano toksycznego działania na zarodek ani na płód królików przy dawkach do 100 mg/kg mc./dobę (0,4-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce u ludzi). U królików stwierdzono szkodliwy wpływ na matkę przy dawkach 100 mg/kg mc./dobę, który obejmował zmniejszenie masy ciała i umieralność.

Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych/bezpieczeństwa dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tekowirymatu do mleka. W badaniach laktacji u myszy przy dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę, obserwowany średni stosunek stężenia tekowirymatu w mleku i osoczu wynosił około 0,8 w 6. i 24. godzinie po podaniu dawki doustnej w dniu 10. lub 11. laktacji.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Sodu laurylosiarczan (E487)

Otoczka kapsułki

Żelatyna Błękit brylantowy FCF (E133) Erytrozyna (E127) Żółcień pomarańczowa (E110) Tytanu dwutlenek (E171)

Tusz do nadruku

Szelak (E904) Tytanu dwutlenek (E171) Alkohol izopropylowy Amonu wodorotlenek (E527) Alkohol butylowy Glikol propylenowy Symetykon

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

Kapsułki, które zostały otwarte i wymieszane z pokarmem lub płynem należy spożyć w ciągu 30 minut (patrz punkt 6.6).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po zmieszaniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polipropylenu zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: 84 (2 butelki po 42) kapsułki twarde.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

SIGA Technologies Netherlands B.V. Prinsenhil 29, Breda 4825 AX, Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1600/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 6 stycznia 2022 r.