TECVAYLI

TECVAYLI 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka o pojemności 3 ml zawiera 30 mg teklistamabu (Teclistamabum) (10 mg/ml).

TECVAYLI 90 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka o pojemności 1,7 ml zawiera 153 mg teklistamabu (Teclistamabum) (90 mg/ml).

Teklistamab jest humanizowaną immunoglobuliną G4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA), przeciwciałem bispecyficznym, skierowanym przeciwko antygenowi dojrzewania komórek B (ang. B cell maturation antigen, BCMA) i receptorom CD3, wytwarzanym w linii komórkowej ssaków (jajnik chomika chińskiego [CHO]) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 3 ml zawiera 1,2 mg (0,4 mg/ml) polisorbatu 20. Każda fiolka 1,7 ml zawiera 0,68 mg (0,4 mg/ml) polisorbatu 20.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

Roztwór jest bezbarwny do jasnożółtego, o pH 5,2 i osmolarności około 296 mOsm/l (roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml) i około 357 mOsm/l (roztwór do wstrzykiwań 90 mg/ml).

Produkt TECVAYLI jest wskazany

• w skojarzeniu z daratumumabem w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię.
• do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze terapie, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38, i u których stwierdzono progresję choroby w trakcie ostatniej terapii.

Leczenie produktem TECVAYLI powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Produkt TECVAYLI powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia, któremu towarzyszy odpowiednio przeszkolony personel medyczny, i dysponującego odpowiednim sprzętem medycznym, umożliwiającym opanowanie ciężkich reakcji, w tym zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Produkty lecznicze stosowane w premedykacji należy podawać przed każdą dawką produktu TECVAYLI w schemacie stopniowego zwiększania dawki (patrz poniżej).

Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI nie powinien być stosowany u pacjentów z czynnym zakażeniem (patrz tabela 4 i punkt 4.4).

Leczenie produktem TECVAYLI należy rozpocząć zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki przedstawionym w tabelach 1 i 2, aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zespołu uwalniania cytokin. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu uwalniania cytokin należy poinstruować pacjentów, aby pozostawali w pobliżu placówki opieki zdrowotnej w celu obserwacji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych przez 48 godzin po podaniu wszystkich dawek zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki leku TECVAYLI (patrz punkt 4.4).

Nieprzestrzeganie zalecanych dawek lub schematu dawkowania przy rozpoczęciu terapii lub wznowieniu terapii po opóźnieniach w dawkowaniu może skutkować zwiększoną częstością występowania i nasileniem działań niepożądanych związanych z mechanizmem działania, w szczególności występowaniem zespołu uwalniania cytokin (patrz punkt 4.4).

Zalecany schemat dawkowania w terapii skojarzonej z daratumumabem

Schemat dawkowania produktu TECVAYLI przedstawiony w tabeli 1 dotyczy terapii skojarzonej z daratumumabem.

Tabela 1: Schemat dawkowania produktu TECVAYLI w terapii skojarzonej
z daratumumabem
Schemat dawkowaniaa	Tydzień/ D zień	b D awka
	Dzień 1.	Podawanie tylko daratumumabu
	Dzień 2.d	Dawka startowa 1.	0,06 mg/kg
Schemat stopniowego	Dzień 4.e	Dawka startowa 2.	0,3 mg/kg
c zwiększaniadawki	Dzień 8.f	Pierwsza dawka	1 , 5 gk/gm
		terapeutyczna
Cotygodniowy schemat		Kolejne dawki
	Tygodnie 3. do 8.g		1 , 5 gk/gm
dawkowaniac		terapeutyczne
Schemat dawkowania co		Kolejne dawki
	Tygodnie 9. do 24.h		3 gk/gm
dwa tygodniec		terapeutyczne
Schemat dawkowania co		Kolejne dawki
	Od tygodnia 25.h		3 gk/gm
c czterytygodnie		terapeutyczne
a Pierwszą dawkę produktu TECVAYLI należy podać co najmniej 3 godziny po podaniu daratumumabu, a kolejne dawki
produktu TECVAYLI należy podawać co najmniej 15 minut po podaniu daratumumabu.
b Dawka jest ustalana na podstawie rzeczywistej masy ciała i należy ją podawać podskórnie.
c Zalecenia dotyczące wznowienia podawania produktu TECVAYLI po opóźnieniach w dawkowaniu znajdują się
w tabeli 3.
d Dawkę startową 1. należy podać co najmniej 20 godzin po podaniu daratumumabu.
e Dawkę startową 2. można podać w okresie od 2 do 7 dni po dawce startowej 1.,
f Pierwszą dawkę terapeutyczną można podać w okresie od 2 do 7 dni po dawce startowej 2. Jest to pierwsza pełna dawka
terapeutyczna (1,5 mg/kg).
g Należy zachować co najmniej 5-dniową przerwę między dawkami terapeutycznymi 1,5 mg/kg.
h Należy zachować co najmniej 12-dniową przerwę między dawkami terapeutycznymi 3 mg/kg.

Wskazówki dotyczące dawkowania i stosowania daratumumabu znajdują się w punkcie 5.1; w przypadku stosowania daratumumabu w monoterapii należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego daratumumab w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych z tym wyjątkiem, że nie należy podawać deksametazonu (lub jego odpowiednika) jako premedykacji po zastosowaniu schematu zwiększania dawki TECVAYLI.

Zalecany schemat dawkowania w monoterapii

Zalecany schemat dawkowania produktu TECVAYLI przedstawiono w tabeli 2. Zalecane dawki produktu TECVAYLI to 1,5 mg/kg mc., wstrzykiwane podskórnie (sc.) raz w tygodniu, poprzedzone kolejnymi dawkami startowymi 0,06 mg/kg i 0,3 mg/kg mc. U pacjentów, którzy mieli pełną odpowiedź lub lepszą przez co najmniej 6 miesięcy, można rozważyć zmniejszenie częstości dawkowania do 1,5 mg/kg sc. co dwa tygodnie (patrz punkt 5.1).

Tabela 2: Schemat dawkowania produktu TECVAYLI w monoterapii

Schemat dawkowania	ńeizD	a waD ak
icnejcapycsyzsW
tamehcS ogewoinpots ainazskęiwz b wad ik	Dzień 1.	Dawka startowa 1	0,06 mg/kg sc. dawka jednorazowa
	c ńeizD 3 .	akwaD startowa 2	03, gk/gm sc. akwad awozarondej
	d ńeizD 5 .	akwadazswreiP anzcytueparet	51, gk/gm sc. akwad awozarondej
Cotygodniowy schemat dawkowaniab	Jeden tydzień po pierwszej dawce terapeutycznej, a e ńeizdytoceinpętsan	Kolejne dawki terapeutyczne	1,5 mg/kg sc. raz w tygodniu
Pacjenci, którzy mieli pełną odpowiedź lub lepszą przez co najmniej 6 miesięcy
Schemat dawkowania co dwa tygodnieb	Rozważyć zmniejszenie częstości dawkowania do 1,5 mg/kg sc. co dwa tygodnie.

a Dawka opiera się na rzeczywistej masie ciała i powinna być podawana podskórnie. b Zalecenia dotyczące ponownego rozpoczynania podawania produktu TECVAYLI po opóźnieniu podawania dawek - patrz tabela 3. c Dawka startowa 2 może być podana od dwóch do siedmiu dni po podaniu dawki startowej 1. d Pierwsza dawka terapeutyczna może być podana od dwóch do siedmiu dni po podaniu dawki startowej 2. To jest pierwsza pełna dawka terapeutyczna (1,5 mg/kg). e Należy zachować co najmniej pięciodniowy odstęp pomiędzy cotygodniowymi dawkami terapeutycznymi.

W tabelach 11, 12, 13 i 14 określono dawkowanie w oparciu o wcześniej ustalone zakresy wagowe (patrz punkt 6.6).

Czas trwania leczenia

Pacjenci powinni być leczeni produktem TECVAYLI do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Produkty lecznicze stosowane w premedykacji

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz punkty 4.4 i 4.8), na 1 do 3 godzin przed każdą dawką produktu TECVAYLI w schemacie stopniowego zwiększania dawki (patrz tabele 1 i 2) należy podać następujące produkty lecznicze w premedykacji.

• Kortykosteroid (doustny lub dożylny deksametazon w dawce 16 mg)

• Leki przeciwhistaminowe (difenhydramina doustnie lub dożylnie w dawce 50 mg lub odpowiednik)

• Leki przeciwgorączkowe (paracetamol doustnie lub dożylnie w dawce 650-1000 mg lub odpowiednik)

Podanie produktów leczniczych stosowanych w premedykacji może być również wymagane przed podaniem kolejnych dawek produktu TECVAYLI u następujących pacjentów:

• Pacjenci, którzy powtarzają dawki w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI z powodu opóźnienia podania dawki (tabela 3), lub
• Pacjenci, u których wystąpił CRS po podaniu poprzedniej dawki (tabela 4).

Profilaktyka Zalecenia dotyczące profilaktyki zakażeń przedstawiono w punkcie 4.4.

Ponowne rozpoczęcie podawania produktu TECVAYLI po opóźnieniu podania dawki

W przypadku opóźnienia podania dawki produktu TECVAYLI, leczenie należy ponownie rozpocząć zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 3 i wznowić podawanie produktu TECVAYLI zgodnie ze schematem dawkowania (patrz tabele 1 i 2). Produkty lecznicze stosowane przed leczeniem należy podawać zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 3.

Tabela 3: Zalecenia dotyczące ponownego rozpoczynania terapii produktem TECVAYLI po opóźnieniu podania dawki

Ostatnia podana dawka	Czas opóźnienia od ostatniej podanej dawki	Działanie
Dawka startowa 1	Więcej niż 1 tydzień (>7 dni)	Ponownie rozpocząć schemat stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI od dawki startowej a. 60,0(1 )gk/gm
Dawka startowa 2	Więcej niż 1 tydzień do 4 tygodni (8 dni do ≤ 28 dni )	a ękwadćyzrótwoP startową 2(0,3 )gk/gm i tamehcsćawounytnok ogewoinpots ainazskęiwz kwad i ILYAVCETutkudorp .
	żinjecęiW 4 >(eindogyt 28 dni )	ogewoinpotstamehcsćązcopzoreinwonoP ainazskęiwz kwad i utkudorp ikwaddoILYAVCET a. jewotrats 60,0(1 )gk/gm
Wszelkie dawki terapeutyczne	Więcej niż 1 tydzień do 9 tygodni (8 dni do ≤ 6 3 ind )	ćawounytnokyżelaN inawadop e ILYAVCETutkudorp zeindogz ąintatso ąkwad ąnzcytueparet metamehcsi ainawokwad
	yt9żinjecęiW indog (indogyt61od 6 4 ind do ≤ 11 2 ind	ogewoinpotstamehcsćązcopzoreinwonoP doILYAVCETutkudorpikwadainazskęiwz ikwad a. jewotrats 3,0(2 )gk/gm
	Więcej niż 16 tygodni (>112 dni)	Ponownie rozpocząć schemat stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI od dawki startowej a. 60,0(1 )gk/gm

a Przed podaniem dawki produktu TECVAYLI należy podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji.

Modyfikacje dawki

Leczenie produktem TECVAYLI należy rozpoczynać zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki przedstawionym w tabelach 1 i 2.

Monoterapia: Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu TECVAYLI.

Terapia skojarzona: Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu TECVAYLI podczas schematu stopniowego zwiększania dawki oraz przy podawaniu pierwszej dawki terapeutycznej wynoszącej 1,5 mg/kg. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas kolejnych dawek terapeutycznych opisano w punkcie 4.4.

Informacje na temat modyfikacji dawki daratumumabu można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego daratumumab w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych.

Opóźnienie podania dawki może być konieczne w celu opanowania toksyczności związanej z produktem TECVAYLI (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące ponownego rozpoczęcia stosowania produktu TECVAYLI po opóźnieniu podania dawki przedstawiono w tabeli 3.

Zalecane działania po wystąpieniu działań niepożądanych po podaniu produktu TECVAYLI wymieniono w tabeli 4.

Tabela 4: Zalecane działania podejmowane w przypadku wystąpienia działań niepożądanych po podaniu produktu TECVAYLI

Działania niepożądane	ńeipotS	ainałaizD
Zespół uwalniania cytokina (patrz punkt 4.4)	Stopień 1. • Temperatura ≥38°Cb	• Wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu ustąpienia działań niepożądanych. • Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin - patrz tabela 5.
	Stopień 2 . • Temperatura ≥38°Cb z: • Niedociśnieniem tętniczym reagującym na płyny i niewymagającym stosowania leków wazopresyjnych, lub • Zapotrzebowaniem na tlen z kaniuli nosowej o małym przepływiec lub przedmuchu Stopień 3. (czas trwania: mniej niż 48 godzin) • Temperatura ≥38°Cb z: • Niedociśnieniem tętniczym wymagającym zastosowania jednego wazopresora z wazopresyną lub bez wazopresyny, lub • Zapotrzebowaniem na tlen z kaniuli nosowej o dużym przepływiec, maski twarzowej, maski bezoddechowej lub maski Venturiego.	• Wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu ustąpienia działań niepożądanych. • Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin - patrz tabela 5. • Przed podaniem kolejnej dawki produktu TECVAYLI należy podać produkty lecznicze stosowane w premedykacji. • Należy monitorować pacjenta codziennie przez 48 godzin po podaniu kolejnej dawki produktu TECVAYLI. Należy poinstruować pacjentów, aby podczas codziennego monitorowania pozostawali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej.
	Stopień 3. (nawracające lub czas trwania: ponad 48 godzin) • Temperatura ≥38°Cb z: • Niedociśnieniem tętniczym wymagającym zastosowania jednego wazopresora z wazopresyną lub bez wazopresyny, lub • Zapotrzebowaniem na tlen z kaniuli nosowej o dużym przepływiec, maski twarzowej, maski bezoddechowej lub maski Venturiego. Stopień 4. • Temperatura ≥38°Cb z: • Niedociśnieniem wymagającym stosowania wielu leków wazopresyjnych (z wyjątkiem wazopresyny), lub • Zapotrzebowaniem na podawanie tlenu z dodatnim ciśnieniem (np. ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych [CPAP], dwupoziomowego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych [BiPAP], intubacji i wentylacji mechanicznej).	• Trwale przerwać leczenie produktem TECVAYLI. • Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin - patrz tabela 5.
Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)d (patrz punkt 4.4)	Stopień 1.	• Wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu ustąpienia działań niepożądanych. • Postępowanie w przypadku zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego, patrz t abela 6 .
	Stopień 2. Stopień 3.(pierwszewystąpienie)	• Wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu ustąpienia działań niepożądanych. • Postępowanie w przypadku zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego, patrz tabela 6. • Należy monitorować pacjenta codziennie przez 48 godzin po podaniu kolejnej dawki produktu TECVAYLI. Należy poinstruować pacjentów, aby podczas codziennego monitorowania pozostawali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej.
	Stopień 3.(naw rót) Stopień 4.	• Trwale odstawić leczenie produktem TECVAYLI. • Postępowanie w przypadku zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego, patrz t abela 6 .
Zakażenia (patrz punkt 4.4)	Wszystkie stopnie	• Nie należy podawać produktu TECVAYLI w schemacie stopniowego zwiększania dawki u pacjentów z aktywnym zakażeniem. Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI można kontynuować po ustąpieniu czynnego zakażenia.
	Stopień3 . Stopień4 .	• Wstrzymać podawanie kolejnych dawek terapeutycznych.produktu TECVAYLI (tj. dawek podawanych po schemacie stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI) do czasu ustąpienia wszelkich objawów czynnego zakażenia .
Toksyczność hematologiczna(patrz punkty 4.4i 4.8)	Bezw zględnaliczbaneutrofil i ⊆109/l mniejszaniż0,5	• Wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu, gdy bezwzględna liczba neutrofili będzie wynosiła 0,5⊆109/l lub więcej.
	Gorączka neutropeniczna	• Wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu, gdy bezwzględna liczba neutrofili wynosi 1,0⊆109 /l lub jest większa i gdy ustąpi gorączka.
	eineżętS h em oglobin y jeinm sze żin 8 ld/g	• Wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu osiągnięcia stężenia hemoglobiny do 8 g/dl lub w ięk szego.
	Mon o terapia: Liczbapłytekkrwi mniejszaniż25 000/µ l Liczbapłytekkrwimiędzy25 000/µ l a 50 000/µLz krw aw ieniem Terapiaskojarzona:liczbapłytek krwiponiżej50000/µl	Mon o terapia • Wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu, gdy liczba płytek krwi będzie wynosiła 25 000/µl lub więcej i nie będzie oznak krwawienia. Terapia skojarzona • Należy wstrzymać stosowanie produktu TECVAYLI do momentu, gdy liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 50 000/µl i nie będą występowały objawy krwawienia.
Innedziałania niepożądane(patrz e ptnuk 4.8)	Stopień 3. Stopień 4.	• Wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego do stopnia 2 . bul niższego .

a Na podstawie klasyfikacji American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) dla CRS (Lee i wsp. 2019). b Przypisane do CRS. Gorączka nie zawsze musi występować jednocześnie z niedociśnieniem lub hipoksją, ponieważ może być maskowana przez interwencje, takie jak leki przeciwgorączkowe lub terapia antycytokinowa (np. tocilizumab lub kortykosteroidy). c Kaniula nosowa o małym przepływie - ≤6 l/min, a kaniula nosowa o dużym przepływie - >6 l/min. d W oparciu o klasyfikację ASTCT dla ICANS. e Na podstawie National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), wersja 4.03.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie ma adekwatnych zastosowań produktu leczniczego TECVAYLI u dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt TECVAYLI jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych.

Instrukcje dotyczące postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę oraz numer serii podanego produktu leczniczego.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów otrzymujących produkt TECVAYLI może wystąpić zespół uwalniania cytokin, w tym reakcje zagrażające życiu lub śmiertelne.

Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS mogą obejmować gorączkę, niedotlenienie, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, ból głowy i podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych, ale nie są do nich ograniczone. Potencjalnie zagrażające życiu powikłania CRS mogą obejmować zaburzenia czynności serca, zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych, toksyczność neurologiczną, niewydolność nerek i (lub) wątroby oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC).

Leczenie należy rozpocząć zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia CRS. Przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego TECVAYLI należy zastosować produkty lecznicze w premedykacji (kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i przeciwgorączkowe), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia CRS (patrz punkt 4.2).

Poniższych pacjentów należy poinstruować, aby pozostali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej i codziennie przez 48 godzin ich monitorować:

• Pacjentów, którzy otrzymali jakąkolwiek dawkę w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI (pod kątem CRS).
• Pacjentów, którzy otrzymali produkt TECVAYLI po wystąpieniu CRS stopnia 2 lub wyższego.

Pacjentom, u których wystąpił CRS po poprzedniej dawce, należy podać produkty lecznicze w premedykacji przed podaniem kolejnej dawki produktu TECVAYLI.

Pacjentów należy pouczyć, że w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS należy zwrócić się o pomoc lekarską. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów CRS, pacjenci powinni zostać natychmiast poddani ocenie czy nie wymagają hospitalizacji. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, tocilizumabem i (lub) kortykosteroidami, w zależności od stopnia ciężkości, jak wskazano w tabeli 5 poniżej. Stosowanie szpikowych czynników wzrostu, w szczególności czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów (GM-CSF), może potencjalnie nasilić objawy CRS i należy ich unikać podczas CRS. Leczenie produktem leczniczym TECVAYLI należy wstrzymać do czasu ustąpienia CRS, jak wskazano w tabeli 4 (patrz punkt 4.2).

Postępowanie w zespole uwalniania cytokin

CRS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego. Pacjentów należy oceniać i leczyć pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia.

Jeśli podejrzewa się CRS, należy wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu ustąpienia działań niepożądanych (patrz tabela 4). CRS należy leczyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 5. W razie potrzeby należy zastosować leczenie podtrzymujące CRS (w tym, ale nie wyłącznie, leki przeciwgorączkowe, dożylne podawanie płynów, wazopresory, suplementacja tlenu itp.) Należy rozważyć wykonanie badań laboratoryjnych w celu monitorowania rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), parametrów hematologicznych, a także czynności płuc, serca, nerek i wątroby.

Tabela 5: Zalecenia dotyczące postępowania w zespole uwalniania cytokin z zastosowaniem
tocilizumabu i kortykosteroidów
Stopieńe	ywajboecąjupętsyW	a bamuzilicoT	b ydioretsokytroK
Stopień 1.	Temperatura ≥38°Cc	Moż naw ziąć poduw agę	Możnaw ziąćpoduw agę
Stopień 2 .	c Tem peratura ≥38°C z:	Podać tocilizumabb 8 gk/gm	Jeśliw ciągu24 godzinod
	• Niedociśnieniem	dożylniewciągu1 godziny(nie	rozpoczęciastosow ania
	tętniczym reagującym na	więcejniż800 .)gm	tocilizumabunienastąpi
	płyny i niewymagającym		popraw a,należypodać
	stosowania	Wraziepotrzebynależy	metyloprednizolon
	wazopresorów, lub	pow tarzaćpodaw anie	w dawce1 mg/kgdożylnie
	• Zapotrzebowaniem na	tocilizumabuco8 godzin ,jeżeli	dw arazynadobęlub
	tlen z kaniuli nosowej o	pacjent niereagujenapłyny	deksametazonw dawce
	małym przepływied lub	podaw anedożylnielub	10 mgdożylnieco
	przedmuchu	zw iększenie suplementacji .unelt	6 godzin.
		Ograniczeniedomaksymalnie	Należykontynuować
		3 daw ekwciągu24 gid;zon	stosowanie
		łączniemaksymalnie4 dawki.	kortykosteroidów doczasu,
			gdyzdarzeniebędzie stop ain 1 . lubmniejsz oge , a następnie zmniejszać dawkęw ciągu3 .ind
Stopień 3.	Temperatura ≥38°Cc z:	Podać tocilizumab w dawce	Jeśli nie ma poprawy,
	• Niedociśnieniem	8 mg/kg dożylnie w ciągu	należy podać
	tętniczym wymagającym	1 godziny (nie więcej niż	metyloprednizolon
	zastosowania jednego	800 mg).	w dawce 1 mg/kg dożylnie
	wazopresora z		dwa razy na dobę lub
	wazopresyną lub bez	W razie potrzeby należy	deksametazon w dawce
	wazopresyny, lub	powtarzać podawanie	10 mg dożylnie
	• Zapotrzebowaniem na	tocilizumabu co 8 godzin, jeżeli	co 6 godzin.
	tlen z kaniuli nosowej o	pacjent nie reaguje na płyny
	dużym przepływied, maski twarzowej, maski bezoddechowej lub maski Venturiego.	podawane dożylnie lub	Należy kontynuować
		zwiększenie suplementacji tlenu.	stosowanie
			kortykosteroidów do czasu,
		Ograniczenie do maksymalnie	gdy zdarzenie będzie
		3 dawek w ciągu 24 godzin;	stopnia 1. lub mniejszego,
		łącznie maksymalnie 4 dawki.	a następnie zmniejszać
			dawkę w ciągu 3 .ind
Stopień 4 .	c Tem peratura ≥38°C z:	Podaćtocilizumabwdawce	Jakwyżejlubpodaw ać
	• Niedociśnieniem	8 mg/kgdożylniewciągu	metyloprednizolonw
	tętniczym wymagającym	1 godziny(niewięcejniż	daw ce1 000 einlyżodgm
	stosowania wielu leków	800 .)gm	przez3 dni,w edług
	wazopresyjnych		uznanialekarza.
	(z wyjątkiem	Wraziebrakureakcji pacjenta an
	wazopresyny), lub	płynypodaw anedożylnielub	Jeślinie nastąpipopraw a
	• Zapotrzebowaniem na	zw iększenie suplementacji unelt	lubjeślistan pacjenta ęis
	tlen przy dodatnim	należypowtarzaćpodaw anie	pogorszy,należyrozważyć
	ciśnieniu (np. ciągłe	tocilizumabuco8 godzin,w	zastosowanie
	dodatnie ciśnienie w	zależnościodpotrzeb.	alternatywnychleków
	drogach oddechowych		b. immunosupresyjnych
	[CPAP], dwupoziomowe	Ograniczeniedomaksymalnie
	dodatnie ciśnienie w	3 daw ekwciągu24 gid;ozn
	drogach oddechowych	łączniemaksymalnie4 dawki.
	[BiPAP], intubacja i wentylacja mechaniczna)

a Szczegółowe informacje znajdują się w drukach informacyjnych tocilizumabu. b Leczenie CRS niereagującego na leczenie zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi. c Przypisane do CRS. Gorączka nie zawsze musi występować jednocześnie z niedociśnieniem lub hipoksją, ponieważ może być maskowana przez interwencje, takie jak leki przeciwgorączkowe lub terapia antycytokinowa (np. tocilizumab lub kortykosteroidy). d Kaniula nosowa o małym przepływie to ≤6 l/min, a kaniula nosowa o dużym przepływie to >6 l/min. e W oparciu o klasyfikację ASTCT dla CRS (Lee i wsp. 2019).

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)

Leczenie produktem TECVAYLI skutkowało ciężkim, zagrażającym życiu lub zakończonym zgonem zespołem neurotoksyczności, związanym z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS).

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych ICANS podczas leczenia i niezwłocznie podjąć odpowiednie leczenie.

Pacjentów należy pouczyć, że w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ICANS należy zwrócić się o pomoc lekarską. Przy pierwszych objawach ICANS, pacjenci powinni być natychmiast poddani ocenie i leczeni w zależności od stopnia ciężkości. Pacjentów, u których wystąpi ICANS stopnia 2. lub wyższego, lub wystąpi pierwszy raz ICANS stopnia 3. po poprzedniej dawce produktu TECVAYLI, należy poinstruować, aby pozostawali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej celem monitorowania pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych codziennie przez 48 godzin.

W przypadku wystąpienia ICANSnależy wstrzymać leczenie produktem leczniczym TECVAYLI, zgodnie ze wskazaniami zawartymi w tabeli 4 (patrz punkt 4.2).

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali ciężkich maszyn podczas schematu zwiększania dawki produktu TECVAYLI i przez 48 godzin po zakończeniu schematu zwiększania dawki produktu TECVAYLI oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych (patrz punkt 4.7).

Postępowanie w przypadku ICANS

Przy pierwszych objawach ICANS, należy rozważyć ocenę neurologiczną. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. Należy wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI do czasu ustąpienia działań niepożądanych (patrz tabela 4). W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów ICANS należy zapewnić intensywną opiekę medyczną i leczenie wspomagające. Ogólne postępowanie w przypadku ICANS z lub bez współistniejącego CRS podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6: Wytyczne dotyczące postępowania w zespole neurotoksyczności związanej
z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)
Stopień			Brak jednoczesnego
	Występujące objawya	Jednocześnie CRS	CRS
Stopień 1.	Wynik ICE 7-9b	Postępowanie w CRS według	Monitorow aćobjawy
		tabeli 5.	neurologiczneirozw ażyć
	bul obniżonypoziom		konsultacjęiocenę
	c: budzi się świadomości	Monitorować objawy	neurologiczną,według
	spontanicznie.	neurologiczne i rozważyć	uznanialekarza.
		konsultację i ocenę neurologiczną, według uznania lekarza.
		Wprofilaktycenapadów drgawkowychn ależyrozważyć
		zastosowanie niepow odujących sedacji, leków
		przeciw drgawko wych(np.lewetyracetamu).
Stopień 2 .	b WynikICE 3 - 6	W leczeniu CRS należy	d Podaw aćdeksametazon
		podawać tocilizumab zgodnie z	w dawce10 einlyżodgm
	bul obniżonypoziom	tabelą 5.	co 6 godzin.
	c: budzi się świadomości	Jeśli po rozpoczęciu leczenia
	w reakcji na głos.	tocilizumabem nie nastąpi	Należykontynuować
		poprawa, należy podawać	stosowanie
		deksametazond w dawce 10 mg	deksametazonuażdo
		dożylnie co 6 godzin, jeśli	ustąpieniaobjaw ów do
		wcześniej nie stosowano	stopnia 1 . lubmniejszego,
		innych kortykosteroidów.	a następniezmniejszyć
		Należy kontynuować	dawkę.
		stosowanie deksametazonu aż do ustąpienia objawów do stopnia 1. lub mniejszego, a następnie zmniejszyć dawkę.
		Wprofilaktycenapadów drgawkowychnależyrozważyć
		zastosowanieniepow odującychsedacji, leków
		przeciw drgawko wych(np.lewetyracetamu). Wrazie
		potrzebynależyrozw ażyćkonsultacjęneurologicznąi
		dalsząocenęuinnychspecjalistów .
Stopień 3.	Wynik ICE 0-2b	W leczeniu CRS należy	d Podaw aćdeksametazon
		podawać tocilizumab zgodnie z	w dawce10 einlyżodgm
	bul obniżonypoziom	tabelą 5.	co 6 godzin.
	c: budzi się tylko na świadomości	Dodatkowo należy podawać
	bodziec dotykowy, lub	deksametazond w dawce 10 mg	Należykontynuować
		dożylnie wraz z pierwszą	stosowanie
	napad drgawkowyc:	dawką tocilizumabu i	de ksametazonuażdo
	• drgawki, ogniskowe lub	powtarzać dawkę co 6 godzin.	ustąpieniaobjaw ów do
	uogólnione, które szybko	Należy kontynuować	stopnia 1 . lubmniejszego,
	ustępują, lub	stosowanie deksametazonu do	a następniezmniejszyć
	• napady niekonwulsyjne w zapisie elektroencefalogramu (EEG), które ustępują po interwencji, lub podwyższone ciśnienie śródczaszkowe: ogniskowy/lokalny obrzęk w badaniach neuroobrazowychc.	czasu ustąpienia objawów do	dawkę.
		stopnia 1. lub mniejszego, a następnie zmniejszyć dawkę.
		Wprofilaktycenapadów drgawkowychnależyrozważyć
		zastosowanieniepow odującychsedacji, leków
		przeciw drgawko wych(np.lewetyracetamu). Wrazie
		potrzebynal eżyrozw ażyćkonsultacjęneurologicznąi
		dalsząocenęuinnychspecjalistów .
Stopień4 .	b WynikICE 0	W leczeniu CRS należy	Jak jeżyw lubrozw aży ć
		podawać tocilizumab zgodnie z	podanie
	buL obniżonypoziom	tabelą 5.	metyloprednizolonuw
	świadomości :		daw ce1000 gm nadobę
	• pacjent nie reaguje na bodźce	Jak wyżej lub rozważyć	dożylnieprzez3 dni;w
	lub wymaga energicznych lub	podanie metyloprednizolonu w	raziepoprawy,należy
	powtarzających się bodźców	dawce 1000 mg na dobę	postępow aćjakwyżej .
	dotykowych, aby się obudzić,	dożylnie wraz z pierwszą
	lub	dawką tocilizumabu i
	• stupor lub śpiączka, lub	kontynuować podawanie
		metyloprednizolonu w dawce
	napad drgawkowyc, także: • zagrażający życiu przedłużający się napad drgawkowy (>5 minut), lub • powtarzające się napady drgawkowe kliniczne lub elektryczne, bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub objawy motorycznec: • głębokie ogniskowe osłabienie ruchowe, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład obu nóg, lub podwyższone ciśnienie śródczaszkowe/obrzęk mózguc, z takimi objawami jak: • rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym lub • postawa decerebralna lub dekortykalna, lub • porażenie nerwu czaszkowego VI lub • obrzęk brodawkowaty lub • triada Cushinga.	1000 mg na dobę dożylnie przez 2lubw ięcejdni.
		Wprofilaktycenapadów drgawkowychnależyrozważyć
		zastosowanieniepow odującychsedacji, leków
		przeciw drgawko wych(np.lewetyracetamu). Wrazie
		potrzebynależyrozw ażyćkonsultacjęneurologicznąi
		dalsząocenęprzezinnychspecjalistów .W przypadku
		wystąpieniapodwyższonegociśnienia
		śródczaszkow ego/obrzękumózgunależyzapoznaćsięz
		wytycznymidotyczącymipostępow aniawdanejinstytucji.

a O sposobie postępowania decyduje najpoważniejsze zdarzenie, którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie. b Jeśli pacjent jest przytomny i zdolny do wykonania oceny encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICE), należy ocenić: Orientację (orientacja co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); Nazywanie (nazwanie 3 przedmiotów, np. wskazanie zegara, długopisu, przycisku = 3 punkty); Wykonywanie poleceń (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); Pisanie (umiejętność napisania standardowego zdania = 1 punkt); oraz Uwagę (liczenie wstecz od 100 przez dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent nie jest przytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4. ICANS) = 0 punktów. c Nie wynika z żadnej innej przyczyny. d Wszystkie odniesienia do podawania deksametazonu dotyczą deksametazonu lub jego odpowiednika.

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TECVAYLI zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne zakażenia (patrz punkt 4.8). Nowe lub reaktywowane zakażenia wirusowe wystąpiły podczas leczenia produktem leczniczym TECVAYLI.

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem TECVAYLI i odpowiednio leczeni. Środki zapobiegające zakażeniom (w tym szczepienia) oraz produkty przeciwdrobnoustrojowe (np. zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jirovecii), w tym profilaktyka antybiotykowa lub przeciwwirusowa (np. zapobieganie reaktywacji półpaśca) powinny być zastosowane zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi. Częstość występowania zakażeń jest wyższa w pierwszych miesiącach leczenia produktem TECVAYLI, a następnie maleje z czasem.

Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI nie powinien być stosowany u pacjentów z czynnym zakażeniem. W przypadku kolejnych dawek należy wstrzymać podawanie produktu TECVAYLI, jak wskazano w tabeli 4 (patrz punkt 4.2).

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TECVAYLI zgłaszano również występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML), która może prowadzić do zgonu. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem pojawienia się nowych lub zmiany istniejących wcześniej przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym TECVAYLI i rozpocząć odpowiednie badania diagnostyczne. Jeśli PML zostanie potwierdzona, leczenie produktem TECVAYLI należy przerwać.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym skierowanym przeciwko komórkom B może dojść do reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, a w niektórych przypadkach może to prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu.

Pacjenci z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV powinni być monitorowani pod kątem klinicznych i laboratoryjnych objawów reaktywacji HBV podczas przyjmowania produktu TECVAYLI i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia produktem TECVAYLI.

U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja HBV podczas stosowania produktu TECVAYLI, należy wstrzymać leczenie produktem TECVAYLI zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 4 i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi (patrz punkt 4.2).

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TECVAYLI zgłaszano hipogammaglobulinemię (patrz punkt 4.8).

Podczas leczenia produktem leczniczym TECVAYLI należy monitorować stężenie immunoglobulin. W celu utrzymania stężenia IgG w surowicy ≥400 mg/dl należy stosować dożylną lub podskórną terapię immunoglobulinami.

Należy stosować środki zapobiegające zakażeniom oraz produkty przeciwdrobnoustrojowe, w tym profilaktykę antybiotykową lub przeciwwirusową, zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi.

Szczepionki

Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może być zmniejszona podczas przyjmowania produktu TECVAYLI.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie lub po zakończeniu leczenia produktem TECVAYLI. Nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Neutropenia

U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy TECVAYLI, zgłaszano neutropenię i gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8).

Należy monitorować całkowitą liczbę krwinek na początku i okresowo w trakcie leczenia. Należy zapewnić opiekę wspomagającą zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi.

Pacjenci z neutropenią powinni być monitorowani pod kątem objawów zakażenia.

Leczenie produktem leczniczym TECVAYLI należy wstrzymać zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 4 (patrz punkt 4.2).

Zaostrzenie objawów nowotworowych

U pacjentów otrzymujących produkt TECVAYLI zgłaszano zaostrzenie objawów nowotworowych (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały miejscowy ból oraz objawy ucisku nerwów i kręgosłupa z powodu przejściowego powiększenia guza. Zaostrzenie objawów nowotworowych nie oznacza niepowodzenia leczenia ani postępu nowotworu. U pacjentów leczonych produktem TECVAYLI zaleca się monitorowanie zaostrzeń objawów nowotworowych, ocenę i postępowanie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Substancje pomocnicze

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat Ten produkt leczniczy zawiera 0,4 mg polisorbatu 20 w każdym ml, co odpowiada 1,2 mg dla fiolki 3 ml oraz 0,68 mg dla fiolki 1,7 ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań interakcji produktu TECVAYLI.

Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem leczenia produktem TECVAYLI może powodować supresję enzymów CYP450. Przewiduje się, że największe ryzyko interakcji występuje od rozpoczęcia schematu stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI do 7 dni po pierwszej dawce terapeutycznej lub podczas zdarzenia CRS. W tym okresie należy monitorować toksyczność lub stężenia produktów leczniczych (np. cyklosporyny) u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja mężczyzn i kobiet

U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym TECVAYLI należy sprawdzić czy kobieta nie jest w ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez pięć miesięcy po ostatniej dawce produktu TECVAYLI. W badaniach klinicznych mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez trzy miesiące po ostatniej dawce teklistamabu.

Ciąża

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania teklistamabu u kobiet w ciąży ani danych z badań na zwierzętach pozwalających ocenić ryzyko stosowania teklistamabu w ciąży. Wiadomo, że ludzka IgG przenika przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży. Dlatego teklistamab, humanizowane przeciwciało oparte na IgG4, może być potencjalnie przenoszony od matki do rozwijającego się płodu. Produkt TECVAYLI nie jest zalecany u kobiet w ciąży. TECVAYLI jest związany z hipogammaglobulinemią, dlatego należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych produktem TECVAYLI.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy teklistamab przenika do mleka ludzkiego lub zwierzęcego, czy wpływa na niemowlęta karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy doradzić pacjentkom, aby nie karmiły piersią podczas leczenia produktem TECVAYLI i przez co najmniej pięć miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu teklistamabu na płodność. Wpływ teklistamabu na płodność samców i samic nie został oceniony w badaniach na zwierzętach.

TECVAYLI ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjenci otrzymujący produkt TECVAYLI są narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń świadomości (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinstruować, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn podczas i przez 48 godzin po zakończeniu schematu stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych (tabela 1 i tabela 2) (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dowolnym nasileniu u pacjentów były: hipogammaglobulinemia, neutropenia, zespół uwalniania cytokin, zakażenie górnych dróg oddechowych, bóle mięśniowo-szkieletowe, biegunka, niedokrwistość, kaszel, zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, małopłytkowość, zapalenie płuc, COVID-19, limfopenia, gorączka, ból, nudności, ból głowy oraz hipokaliemia.

Ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 65% pacjentów, którzy otrzymywali produkt TECVAYLI, w tym zapalenie płuc (22%), COVID-19 (14%), zespół uwalniania cytokin (11%), zakażenie górnych dróg oddechowych (7%), posocznicę (6%), gorączkę (3,5%), gorączkę neutropeniczną (3,1%), biegunkę (2,3%) oraz bóle mięśniowo-szkieletowe (2,3%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych opiera się na częstości występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano teklistamab; gdy po dokładnej ocenie można uznać, że związek przyczynowy między produktem leczniczym, a zdarzeniem niepożądanym jest co najmniej prawdopodobny.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu TECVAYLI oceniono u 739 dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, w tym u 165 pacjentów z badania MajesTEC-1 i 291 pacjentów z badania MajesTEC-9, którzy otrzymywali produkt TECVAYLI podskórnie (sc.) w monoterapii, przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej odpowiednio 9 (zakres od 0,20 do 41) miesięcy i 13 (zakres od 0,10 do 28) miesięcy, oraz 283 pacjentów z badania MajesTEC-3, którzy otrzymywali produkt TECVAYLI podskórnie w skojarzeniu z daratumumabem podawanym podskórnie, przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 32 (zakres od 0,03 do 43) miesięcy.

Tabela 7 zawiera podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów, którzy otrzymywali produkt TECVAYLI w badaniach MajesTEC-1, MajesTEC-9 i MajesTEC-3 oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane wymieniono w tabeli 7 według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane są przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem TECVAYLI w badaniach MajesTEC-1, MajesTEC-9 i MajesTEC-3 oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. N=739

Częstość Każdy Stopień 3. Klasyfikacja układów ( w eiktsyzs stopień bul 4. i narządów Działanieniepożądane stopnie) (%) (%)

aZ każeniaizarażenia	Zakażenie górnych dróg oddechowych1	Bardzo często	60	9
	2 Zapaleniepłuc	Bardzo często	34	24
	COVID-193	Bardzo często	31	13
	Zakażenie dróg moczowych4	Bardzo często	15	4,1
	Posocznica5	Często	9	6
	Zapalenie tkanki łącznej	Często	2	1,1
	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia	Niezbytczęsto	0,1	0,1
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Zaostrzenie objawów nowotworowych*	Nieznane
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego	Neutropenia	Bardzo często	71	65
	Niedokrwistość6	Bardzo często	44
	Trombocytopenia	Bardzo często	34
	Limfopenia	Bardzo często	26
	Leukopenia	Bardzo często	19
	Gorączka neutropeniczna	Często	4,9	4,6
Zaburzenia układu odpornościowego	Hipogammaglobulinemia7	Bardzo często	76	3,8
	Zespół uwalniania cytokin	Bardzo często	65	0,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia	Bardzo często	20	7
	Zmniejszony apetyt	Bardzo często	14	0,7
	Hipofosfatemia	Często	9	2,4
	Hiponatremia	Często	7	2
	Hiperkaliemia	Często	3,5	0,8
	Hiperamylazemia	Często	3,2	0,9
aZ burzeniaukładu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często	21	0,9
	Neuropatia obwodowa8	Bardzo często	15	0,4
	Encefalopatia9	otsęzC	6	0,5
	Zespółneurotoksyczności zw iązanyzkomórkami efektorowymiukładu odpornościow ego	otsęzC	2,7	0,3
Zaburzenia naczyniowe	Krwotok10	Bardzo często	10	1,8
	Nadciśnienie tętnicze11	Bardzo często	10	4,9
	Niedociśnienie	Często	7	1,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel12	Bardzo często	40	0,5
	Duszność1 3	Bardzo często	11	2,4
	Niedotlenienie	Często	3,9	1,8
Zaburzenia żołądkowo jelitowe	Biegunka14	Bardzo często	45	4,2
	Nudności	Bardzo często	22	0,4
	Zaparcia	Bardzo często	16	0,1
	Wymioty	Bardzo często	16	0,5
	Ból brzucha1 5	Bardzo często	12	0,5
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśniowo-szkieletowy16	Bardzo często	45	3,4
	Skurcze mięśni	Często	6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia17	Bardzo często	37	0,1
	18 Zmęczenie	Bardzo często	37	3,2
	Gorączka	Bardzo często	25	0,7
	Ból 91	Bardzo często	24	0,9
	Obrzęk20	Bardzo często	12	0,3
Badania diagnostyczne	Wzrost aktywności transaminaz21	Bardzo często	16	2,8
	Utratamasyciała	Bardzo często	13	2
	Wzrostaktywnościgamma - glutamylotransferazy	otsęzC	10	2,3
	Wzrostaktywnościlipazy	zosętC	8	1,1

Uwaga: Zdarzenia niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z klasyfikacją NCI-CTCAE w wersji 5.0, z wyjątkiem ICANS i CRS, które sklasyfikowano zgodnie z konsensusowym systemem klasyfikacji ASTCT (Lee i in. 2019).

1 Zakażenia górnych dróg oddechowych obejmują: ostre zapalenie zatok, adenowirusowe zakażenie górnych dróg

oddechowych, bakteryjny nieżyt nosa, zapalenie oskrzelików, zapalenie oskrzeli, bakteryjne zapalenie oskrzeli, przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie oskrzeli wywołane przez Haemophilus, wirusowe zapalenie oskrzeli, przewlekłe zapalenie zatok, opryszczkowe zapalenie oskrzeli, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, paciorkowcowe zapalenie gardła, zakażenie wirusem syncytialnym dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych, bakteryjne zakażenie dróg oddechowych, grzybicze zakażenie dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, nieżyt nosa, zakażenie rinowirusowe, zapalenie zatok i oskrzeli, zapalenie zatok, bakteryjne zapalenie zatok, zapalenie tchawicy, zapalenie tchawicy i oskrzeli, grzybicze zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, bakteryjne zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowy nieżyt nosa, wirusowe zapalenie zatok oraz wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych.

2 Zapalenie płuc obejmuje: atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Candida, zapalenie płuc wywołane

przez koronawirusa, zapalenie płuc wywołane przez Enterobacter, zakażenie dolnych dróg oddechowych, bakteryjne zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc wywołane metapneumowirusem, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, adenowirusowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, chlamydialne zapalenie płuc, kryptokokowe zapalenie płuc, cytomegalowirusowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane Escherichia, grzybicze zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Haemophilus, zapalenie płuc wywołane przez wirusa grypy, zapalenie płuc wywołane przez Klebsiella, zapalenie płuc wywołane przez Legionella, zapalenie płuc wywołane przez Moraxella, zapalenie płuc wywołane przez mykoplazmę, wirusowe zapalenie płuc wywołane przez paragrypę, zapalenie płuc wywołane przez pneumokoki, zapalenie płuc wywołane przez Pseudomonas, wirusowe zapalenie płuc wywołane przez syncytialnego wirusa oddechowego, zapalenie płuc wywołane przez gronkowce, zapalenie płuc wywołane przez paciorkowce, wirusowe zapalenie płuc oraz zapalenie płuc wywołane przez Stenotrophomonas maltophilia.

3 Termin „COVID-19” obejmuje COVID-19 oraz zapalenie płuc wywołane przez COVID-19.

4 Zakażenie dróg moczowych obejmuje: zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie pęcherza wywołane przez

Escherichia, krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie pęcherza wywołane przez Klebsiella, zakażenie dróg moczowych wywołane przez Escherichia, zakażenie dróg moczowo-płciowych, zakażenie dróg moczowych wywołane przez Klebsiella, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropne zapalenie dróg moczowych, kandydoza dróg moczowych, zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg moczowych wywołane przez enterokoki, grzybicze zakażenie dróg moczowych oraz zakażenie dróg moczowych wywołane przez gronkowce.

5 Posocznica obejmuje :posocznicę jamy brzusznej, bakteriemię wywołaną przez Acinetobacter, bakteriemię wywołaną

przez Bacillus, bakteriemię, posocznicę bakteryjną, bakteriemię wywołaną przez Campylobacter, posocznicę wywołaną przez Campylobacter, bakteriemię wywołaną przez Citrobacter, bakteriemię wywołaną przez Corynebacterium, bakteriemię związaną z implantami, bakteriemię wywołaną przez Enterococcus, posocznicę wywołaną przez Enterococcus, bakteriemię wywołaną przez Escherichia, posocznicę wywołaną przez Escherichia, posocznicę wywołaną przez Haemophilus, posocznicę wywołaną przez Klebsiella, posocznicę meningokokową, posocznicę neutropeniczną, bakteriemię wywołaną przez Pseudomonas, posocznicę wywołaną przez Pseudomonas, posocznicę płucną, posocznicę, wstrząs septyczny, bakteriemię wywołaną przez gronkowce, posocznicę wywołaną przez gronkowce, posocznicę wywołaną przez paciorkowce i posocznicę moczową.

6 Niedokrwistość obejmuje: niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość

leukoerytroblastyczną niedokrwistość mikrocytarną.

7 Hipogammaglobulinemia obejmuje pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi w postaci hipogammaglobulinemii,

hiperglobulinemii, obniżonego stężenia immunoglobulin i/lub pacjentów z laboratoryjnym stężeniem IgG poniżej 400 mg/dl po leczeniu produktem TECVAYLI.

8 Neuropatia obwodowa obejmuje: dysestezję, hipoestezję, hipoestezję jamy ustnej, nerwoból, neuropatię obwodową,

parestezję, parestezję jamy ustnej, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciową oraz rwę kulszową.

9 Encefalopatia obejmuje amnezję, zaburzenia koncentracji, zaburzenia funkcji poznawczych, stan splątania, obniżony

poziom świadomości, letarg, zaburzenia pamięci oraz senność.

10 Krwotok obejmuje: krwotok z odbytu, krwotok spojówkowy, krwawienie z nosa, krwotok do gałki ocznej, krwawienie

z powiek, krwiak powiek, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, kał z krwią, krwiak, krwiomocz, krwotok do jamy brzusznej, krwioplucie, krwotok z hemoroidów, hemoroidy, krwotok wątrobowy, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, krwotok z jamy ustnej, krwotok po zabiegu, krwotok pomenopauzalny, krwotok pęcherzykowy płuc, krwotok z odbytnicy, krwiak podtwardówkowy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz krwotok do ciała szklistego.

11 Nadciśnienie obejmuje: podwyższone ciśnienie krwi, nadciśnienie pierwotne, nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy,

podwyższone średnie ciśnienie tętnicze oraz nadciśnienie skurczowe.

12 Kaszel obejmuje: kaszel alergiczny, kaszel, kaszel z wydzieliną oraz zespół kaszlu górnych dróg oddechowych.

13 Duszność obejmuje: ostrą niewydolność oddechową, duszność, duszność wysiłkową oraz niewydolność oddechową.

14 Biegunka obejmuje: biegunkę bakteryjną, biegunkę oraz biegunkę wirusową.

15 Ból brzucha obejmuje: dyskomfort w jamie brzusznej, ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części

brzucha, dyskomfort w nadbrzuszu oraz ból żołądkowo-jelitowy. 16 Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje: bóle stawów, ból pleców, ból kości, ból klatki piersiowej pochodzenia mięśniowo

• owoinśęimlób,ogewoteleikzs - ,ywoteleikzs lobemięśni,bólszyi,bólkóńczynorazbólkrzyżowy.

17 Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: świąd w miejscu podania, reakcję w miejscu podania, rumień w miejscu

podania, siniak w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, wyprysk w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, parestezje w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, pęcherzyki w miejscu wstrzyknięcia oraz uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia.

18 Zmęczenie obejmuje: osłabienie, zmęczenie i złe samopoczucie.

19 Ból obejmuje: ból pod pachą, ból piersi, ból nowotworowy, ból w klatce piersiowej, ból ucha, ból oka, ból twarzy, ból

w boku, ból dziąseł, ból pachwiny, ból krtani, ból w klatce piersiowej o podłożu innym niż sercowe, ból przełyku, ból jamy ustnej, ból gardła, ból, ból szczęki, ból skóry, ból miednicy, ból krocza, ból okołooczodołowy, ból zatok, ból kręgosłupa, ból jąder i ból zęba.

20 Obrzęk obejmuje: obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk

okołooczodołowy, obrzęk skóry, obrzęk twarzy oraz obrzęk jąder.

21 Podwyższona aktywność transaminaz obejmuje: podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej, podwyższoną

aktywność aminotransferazy asparaginianowej, hipertransaminazemię oraz podwyższoną aktywność transaminaz.

• Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin

W badaniach klinicznych (monoterapia i terapia skojarzona; N=739), CRS wystąpił u 65% pacjentów po leczeniu produktem TECVAYLI. U dwudziestu siedmiu procent pacjentów wystąpiło więcej niż jedno zdarzenie CRS. U większości pacjentów CRS wystąpił w fazie stopniowego zwiększania dawki (dawka startowa 1. (37%), dawka startowa 2. (33%) lub początkowa dawka terapeutyczna (21%). Przypadki CRS były stopnia 1. (47%) i stopnia 2. (17%) lub stopnia 3. (0,4%). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 2 (zakres: 1 do 9) dni od ostatniej dawki, a mediana czasu trwania CRS wyniosła 2 (zakres: 1 do 22) dni.

Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi związanymi z CRS były: gorączka (65%), niedociśnienie (13%), niedotlenienie (8%), dreszcze (6%), i ból głowy (4%).

W badaniach klinicznych tocilizumab, kortykosteroidy i tocilizumab w skojarzeniu z kortykosteroidami były stosowane w leczeniu CRS, odpowiednio, w 33%, 6% i 3% przypadków CRS.

ICANS W badaniach klinicznych (monoterapia i terapia skojarzona; N = 739) zespół ICANS odnotowano u 2,7% pacjentów otrzymujących produkt TECVAYLI w zalecanej dawce. Zespół ICANS stopnia 3. lub 4. wystąpił u 0,2% pacjentów. Najczęstszymi objawami klinicznymi zespołu ICANS były: stan splątania (1,2%) oraz dysgrafia (0,8%). ICANS może wystąpić równocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub przy braku CRS. Obserwowany czas do wystąpienia ICANS wynosił od 1 do 11 dni po podaniu ostatniej dawki.

Zakażenia

W badaniach klinicznych (monoterapia i terapia skojarzona; N = 739) u pacjentów, którzy otrzymywali produkt TECVAYLI w zalecanej dawce, ciężkie zakażenia wystąpiły u 46% pacjentów, zakażenia 3. lub 4. stopnia wystąpiły u 49% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem u 7%.

Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących monoterapii (MajesTEC-1 i MajesTEC-9) 186 pacjentów miało mniej niż 65 lat, 165 pacjentów miało od 65 do mniej niż 75 lat, a 105 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły u 65% pacjentów w wieku poniżej 65 lat, w porównaniu z 63% pacjentów w wieku od 65 do poniżej 75 lat i 52% pacjentów w wieku 75 lat lub starszych.

W badaniu klinicznym dotyczącym terapii skojarzonej (MajesTEC-3) 141 pacjentów miało mniej niż 65 lat, 112 pacjentów miało od 65 do mniej niż 75 lat, a 30 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły u 63% pacjentów w wieku poniżej 65 lat, w porównaniu z 77% u osób w wieku od 65 do poniżej 75 lat oraz 83% u osób w wieku 75 lat lub starszych.

W badaniach klinicznych dotyczących monoterapii i terapii skojarzonej (MajesTEC-1, MajesTEC-9 i MajesTEC-3) zakażenia (stopnia 3. lub 4.) wystąpiły u 42% pacjentów w wieku poniżej 65 lat, w porównaniu z 47% u pacjentów w wieku od 65 do poniżej 75 lat oraz 38% u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych. Zakażenia zakończone zgonem wystąpiły u 7% pacjentów w wieku poniżej 65 lat, w porównaniu z 6% u pacjentów w wieku od 65 do poniżej 75 lat oraz 8% u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Maksymalna tolerowana dawka teklistamabu nie została określona. W badaniach klinicznych podawano dawki do 6 mg/kg.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: L01FX24.

Mechanizm działania

Teklistamab jest pełnowymiarowym, przeciwciałem bispecyficznym IgG4-PAA, którego celem jest receptor CD3 znajdujący się na powierzchni komórek T i antygen dojrzewania komórek B (BCMA), który znajduje się na powierzchni złośliwych komórek linii B szpiczaka mnogiego, jak również komórek B i komórek plazmatycznych w późnym stadium rozwoju. Dzięki podwójnym miejscom wiązania, teklistamab jest w stanie przyciągnąć komórki T CD3+ w bliskie sąsiedztwo komórek BCMA+, powodując aktywację komórek T oraz następczą lizę i śmierć komórek BCMA+, w czym pośredniczy wydzielana perforyna i różne granzymy przechowywane w pęcherzykach wydzielniczych cytotoksycznych komórek T. Efekt ten występuje bez względu na specyficzność receptorów komórek T lub zależność od cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy 1 na powierzchni komórek prezentujących antygen.

Efekty farmakodynamiczne

W ciągu pierwszego miesiąca leczenia obserwowano aktywację komórek T, redystrybucję komórek T, zmniejszenie liczby komórek B oraz indukcję cytokin w surowicy.

W ciągu jednego miesiąca leczenia teklistamabem u większości respondentów nastąpiło zmniejszenie rozpuszczalnego BCMA, a większą redukcję rozpuszczalnego BCMA obserwowano u osób z głębszą odpowiedzią na teklistamab.

Immunogenność

Przeciwciała przeciwko lekowi (ang. Anti-drug antibodies, ADA) wykrywano bardzo rzadko. Nie zaobserwowano żadnych dowodów na wpływ ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania.

Skuteczność kliniczna

Terapia skojarzona z daratumumabem – badanie MajesTEC-3

Skuteczność terapii produktem TECVAYLI oceniono w skojarzeniu z daratumumabem (Tec-Dara) w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą daratumumab, pomalidomid i deksametazon (DPd) lub daratumumab, bortezomib i deksametazon (DVd) u pacjentów z nawrotowym lub lekoopornym szpiczakiem mnogim, w randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu (MajesTEC-3). Do badania włączono pacjentów, którzy wcześniej otrzymali od jednej do trzech terapii, w tym inhibitor proteasomu (PI) i lenalidomid. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali tylko jedną terapię, musieli być oporni na lenalidomid. Z badania wykluczono pacjentów, u których choroba była oporna na wcześniejszą terapię przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38, lub którzy wcześniej otrzymali jakąkolwiek terapię ukierunkowaną na BCMA, a także pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego/opon mózgowych przez szpiczaka mnogiego lub innymi ciężkimi schorzeniami neurologicznymi. Z badania wykluczono również pacjentów z niską frakcją wyrzutową serca lub pacjentów z rzadszymi postaciami nowotworów komórek plazmatycznych, takimi jak białaczka z komórek plazmatycznych, pierwotna układowa amyloidoza łańcuchów lekkich, makroglobulinemia Waldenströma lub zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, zaburzenie monoklonalne komórek plazmatycznych, zmiany skórne).

Pacjenci otrzymywali produkt TECVAYLI podskórnie początkowo w dawkach stopniowo zwiększanych, wynoszących 0,06 mg/kg i 0,3 mg/kg, a następnie zgodnie z harmonogramem dawkowania terapeutycznego: w dawce 1,5 mg/kg raz w tygodniu do 8. tygodnia, następnie 3 mg/kg raz na dwa tygodnie do 24. tygodnia, a następnie 3 mg/kg raz na cztery tygodnie do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.2). Daratumumab podawano podskórnie w dawce 1800 mg raz w tygodniu od tygodnia 1. do tygodnia 8., a następnie w dawce 1800 mg co dwa tygodnie do tygodnia 24, a potem raz na cztery tygodnie aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.2).

W sumie do badania włączono 587 pacjentów: 291 do grupy Tec-Dara i 296 do grupy kontrolnej (269 do grupy DPd i 27 do grupy DVd). Randomizacja została przeprowadzona z uwzględnieniem wyboru badacza (DPd lub DVd), stopnia zaawansowania choroby w momencie badania przesiewowego według Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ISS) (I vs II vs III), wcześniejszej ekspozycji na przeciwciało monoklonalne anty-CD38 (tak vs. nie) oraz liczby wcześniejszych linii leczenia (1 vs 2 lub 3). Charakterystyka wyjściowa choroby była podobna w grupie Tec-Dara i w grupie kontrolnej. Mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres: od 25 do 88 lat), przy czym 10% pacjentów miało ≥75 lat; 55% stanowiły osoby płci męskiej, 65% - osoby rasy białej, 6% - osoby rasy czarnej lub afroamerykańskiej, a 22% - osoby rasy azjatyckiej. Wskaźnik ISS wynosił 62,5% w stadium I, 29,5%

• w stadium II i 8,0% - w stadium III. Cytogenetyczne czynniki wysokiego ryzyka (obecność del(17p), t(4;14) lub t(14;16)) występowały u 35,9% pacjentów. Ponadto u 14% pacjentów stwierdzono plazmocytomy tkanek miękkich.

Mediana liczby wcześniejszych lini leczenia wyniosła 2 (zakres: od 1 do 3), przy czym 37,8% pacjentów otrzymało wcześniej jedną linię leczenia. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni lenalidomidem, a 99,8% z nich otrzymywało wcześniej inhibitor proteasomu; u 83,6% pacjentów wystąpiła oporność na lenalidomid. Ponadto 5,3% pacjentów otrzymywało wcześniej przeciwciało monoklonalne anty-CD38. Badanie MajesTEC-3 wykazało statystycznie istotną poprawę w grupie otrzymującej Tec-Dara w porównaniu z grupą kontrolną pod względem przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitego przeżycia (OS). Wyniki dotyczące skuteczności zostały określone na podstawie oceny przeprowadzonej przez Niezależną Komisję ds. Oceny (ang. Independent Review Committee, IRC) z wykorzystaniem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) z 2016 r. (patrz tabela 8, wykres 1 i wykres 2).

Tabela 8: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MajesTEC-3

	Ramię Tec Dara (N=291)	Ramię kontrolne (N=296)
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)a
Liczba zdarzeń, n (%)	44 (15,1)	187 (63,2)
Mediana, miesiące (95% CI)	NR (NE; NE)	18,10 (14,6; 22,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b; wartość pc	0,17 (0,12; 0,23); <0,0001
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach, % (95% CI)	85,2 (80,4; 88,9)	42,2 (36,3; 48,0)
Wskaźnik PFS po 36 miesiącach, % (95% CI)	83,4 (78,2; 87,4)	29,7 (23,6; 36,0)
a )RC+RCs(azspelbulanłepźdeiwopdO )%(n,	238 (81,8)	95 (32,1)
95% CI (%)	(76,9; 86,0)	(26,8; 37,7)
Iloraz szans (95% CI)d; wartość pe	9,56 (6,47; 14,14); <0,0001
a )RP+RPGV+RC+RCs(atiwokłacźdeiwopdO )%(n,	259 (89,0)	223 (75,3)
95% CI (%)	(84,8; 92,4)	(70,0; 80,1)
Iloraz szans (95% CI)d; wartość pe	2,65 (1,68; 4,18); <0,0001
Rygorystyczna pełna odpowiedź (sCR), n (%)	225 (77,3)	69 (23,3)
Pełna odpowiedź (CR), n (%)	13 (4,5)	26 (8,8)
Bardzo dobra częściowa odpowiedź (VGPR), n (%)	14 (4,8)	74 (25,0)
f,g )DRM(jewoktzseryborohcjenlaminimkarB )%(N/n,	153/262 (58,4)	46/269 (17,1)
95% CI (%)	(52,2; 64,4)	(12,8; 22,1)
Iloraz szans (95% CI)d; wartość ph	6,78 (4,53; 10,15); <0,0001
a )SO(etiwokłaceicyżezrP
Liczba zdarzeń, n (%)	46 (15,8)	98 (33,1)
Mediana, miesiące (95% CI)	NR (NE; NE)	NR (41,40; NE)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b; wartość pc	0,46 (0,32; 0,65); <0,0001
Wskaźnik przeżycia 24-miesięcznego, % (95% CI)	86,5 (81,9; 90,0)	76,4 (71,1; 80,9)
Wskaźnik przeżycia 36-miesięcznego, % (95% CI)	83,3 (78,3; 87,2)	65,0 (58,8; 70,5)

CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; NR = nie osiągnięto; MRD = minimalna choroba resztkowa; Grupa kontrolna = DPd lub DVd Mediana czasu obserwacji = 34,5 miesiący a Na podstawie zbioru danych do analizy zgodnej z zamierzeniami leczenia (intention-to-treat) b Stratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa. W przypadku wszystkich analiz stratyfikowanych stratyfikacja opierała się na stopniu zaawansowania ISS (I vs II lub III) oraz liczbie wcześniejszych linii leczenia (1 vs. 2 lub 3), zgodnie z randomizacją c Stratyfikowany test log-rank d Zastosowano estymację Mantela-Haenszela wspólnego ilorazu szans dla tabel stratyfikowanych e Test chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela f Na podstawie zbioru danych do analizy pierwotnej MRD z wykorzystaniem sekwencjonowania nowej generacji (NGS), zdefiniowanego jako wszyscy pacjenci z randomizacją w badaniu z wyjątkiem tych rekrutowanych w Chinach. g Na podstawie progu 10-5 przy użyciu testu sekwencjonowania nowej generacji (clonoSEQ). h Test dokładny Fishera

W badaniu MajesTEC-3 u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali przeciwciało monoklonalne anty CD38 (n=15), wskaźnik całkowitej odpowiedzi (ORR) wyniósł 93,3% (95% CI: 68,1, 99,8).

U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: od 0,9 do 25,0 miesięcy) w grupie otrzymującej Tec-Dara i 1,2 miesiąca (zakres: od 0,7 do 6,3 miesiący) w grupie kontrolnej.

Wykres 1: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące czasu do progresji choroby (PFS) w badaniu MajesTEC-3

Wykres 2: Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia w badaniu MajesTEC-3

Monotherapia - MajesTEC-1 Skuteczność monoterapii produktem TECVAYLI oceniano u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim w jednoramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1/2 (MajesTEC-1). Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy terapie, w tym inhibitor proteasomu, lek immunomodulujący i przeciwciało monoklonalne anty-CD38. Z badania wykluczono pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił udar mózgu lub napad drgawek, a także pacjentów ze wskaźnikiem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≥2, białaczką plazmatycznokomórkową, znane aktywne zajęcie OUN lub wykazywane objawy kliniczne zajęcia opon mózgowych przez szpiczaka mnogiego, lub aktywna lub udokumentowana w wywiadzie choroba autoimmunologiczna z wyjątkiem bielactwa, cukrzycy typu 1 i wcześniejszego autoimmunologicznego zapalenia tarczycy.

Pacjenci otrzymywali dawki startowe 0,06 mg/kg i 0,3 mg/kg produktu TECVAYLI podawane podskórnie, a następnie dawkę terapeutyczną produktu TECVAYLI 1,5 mg/kg, podawaną podskórnie raz w tygodniu, aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci, którzy mieli pełną odpowiedź (CR) lub lepszą przez co najmniej 6 miesięcy, kwalifikowali się do zmniejszenia częstości dawkowania do 1,5 mg/kg podskórnie co dwa tygodnie do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.2). Mediana czasu trwania pomiędzy dawką startową 1, a dawką startową 2 wynosiła 2,9 (zakres: 2-7) dni. Mediana czasu trwania między dawką startową 2, a początkową dawką terapeutyczną wynosiła 3,1 (zakres: 2-9) dni. Pacjenci byli hospitalizowani w celu monitorowania przez co najmniej 48 godzin po podaniu każdej dawki w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki produktu TECVAYLI.

Populacja oceniana pod względem skuteczności obejmowała 165 pacjentów. Mediana wieku wynosiła 64 (zakres: 33-84) lata, przy czym 15% badanych było w wieku ≥75 lat; 58% stanowili mężczyźni; 81% stanowili pacjenci rasy białej, 13% rasy czarnej, 2% azjatyckiej. W Międzynarodowym Systemie Stopniowania (ISS) w momencie wejścia do badania 52% było w stadium I, 35% w stadium II i 12% w stadium III. Zmiany cytogenetyczne wysokiego ryzyka (obecność del(17p), t(4;14) lub t(14; 16)) występowały u 26% chorych. U siedemnastu procent chorych stwierdzono pozaszpikowe plazmacytomy.

Mediana czasu od pierwszego rozpoznania szpiczaka mnogiego do włączenia do badania wyniosła 6 (zakres: 0,8-22,7) lat. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 5 (zakres: 2-14), przy czym 23% pacjentów otrzymało 3 wcześniejsze terapie. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów otrzymało wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych, a 4,8% pacjentów otrzymało wcześniejszy przeszczep allogeniczny. Siedemdziesiąt osiem procent pacjentów było potrójnie opornych (opornych na inhibitor proteasomu, lek immunomodulujący i przeciwciało monoklonalne anty-CD38).

Wyniki skuteczności oparto na ogólnym odsetku odpowiedzi, określonym w ocenie Niezależnej Komisji Rewizyjnej (IRC), z zastosowaniem kryteriów International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 (patrz tabela 9).

Tabela 9: Wyniki skuteczności dla badania MajesTEC-1

	Wszyscy leczeni (N=165)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) n(%) 95% CI (%)	104 (63,0%) (55 , %2 ; )%4.07
atiwokłacźdeiwopdoanzcytsyrogyR )RCs(	54(32 , )%7
)RC(źdeiwopdoatiwokłaC	11(6 , )7%
)RPGV(źdeiwopdoawoicśęzcarbodozdraB	32(19 , )%4
)RP(awoicśęzcźdeiwopdO	7(4 , )2%
Czas trwania odpowiedzi (DOR) (miesiące)
Liczba respondentów	401 1 81 , 9,41(4 ; )EN
DOR (M ecąisei )IC%59(anaideM:)
Czas do pierwszej odpowiedzi (miesiące)
Liczba respondentów Mediana Zakres	014 1 , 2 (0 , 5;2 , 5)
Odsetek ujemnego wyniku MRD2 wu hciktsyzs ]561=N[)%(n,wótnejcaphcynozcel	44 (26,7%)
95% CI (%)	)%1,43,%1,02(
Odsetek ujemnego wyniku MRD2,3 wótnejcapu ]56=N[)%(n,RCsbulRChcycąjagąiso	30 (46,2%)
95% CI (%)	)%0,95;%7,33(

1 NE=nie można oszacować

2 Odsetek ujemnego wyniku MRD jest definiowany jako odsetek uczestników, którzy uzyskali ujemny wynik MRD (na

poziomie 10-5) w dowolnym punkcie czasowym po podaniu dawki początkowej, a przed progresją choroby (PD) lub kolejnym leczeniem przeciw szpiczakowi. 3 Pod uwagę brane są wyłącznie oceny MRD (próg badania 10-5) w ciągu 3 miesięcy od osiągnięcia CR/sCR do czasu zgonu/progresji/kontynuacji leczenia (wyłącznie).

Wyniki zaktualizowanej analizy skuteczności po medianie obserwacji wynoszącej 30,6 miesięcy wśród pacjentów z odpowiedzią (n=104) wykazały wyższy odsetek pacjentów z CR (7,3%) i sCR (38,8%) w porównaniu z analizą pierwotną. Wskaźniki negatywnych wyników MRD również wzrosły u wszystkich leczonych pacjentów (29,1%) oraz u pacjentów osiągających CR lub sCR (51,3%). Mediana DOR wyniosła 24,0 (17,0, NE) miesiące.

Mediana obserwacji po zmianie schematu wynosiła 12,6 (zakres: od 1,0 do 24,7) miesięcy u pacjentów, którym zmieniono dawkowanie na 1,5 mg/kg podskórnie co dwa tygodnie.

Populacja dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu TECVAYLI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Teklistamab wykazywał w przybliżeniu proporcjonalną do dawki farmakokinetykę po podaniu podskórnym w zakresie dawek od 0,08 mg/kg do 3 mg/kg w monoterapii. Po podaniu zalecanej dawki teklistamabu w monoterapii, 90% procent ekspozycji w stanie stacjonarnym osiągnięto po 12. cotygodniowych dawkach terapeutycznych. Średni współczynnik kumulacji między pierwszą a 13. cotygodniową dawką terapeutyczną teklistamabu 1,5 mg/kg wynosił 4,2-krotność dla Cmax, 4,1 krotność dla Ctrough i 5,3-krotność dla Cavg.

Charakterystyka farmakokinetyczna teklistamabu była spójna zarówno w przypadku stosowania go w monoterapii jak i w skojarzeniu z daratumumabem.

Wartości Cmax, Ctrough i Cavg teklistamabu przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10: Parametry farmakokinetyczne teklistamabu dla zalecanej dawki u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

	Cmax (µg/ml)	Ctrough (µg/ml)	Cavg (µg/ml)
mebamatsilketaiparetonoM
Stężenie w stanie stacjonarnym przy dawce 1,5 mg/kg raz w tygodniua	23,8 (55%)	21,1 (63%)	22,8 (57%)
Teklistamab w skojarzeniu z daratumumabem
Pierwsza dawka 1,5 mg/kg	6,36 (54%)	5,79 (59%)	4,96 (55%)
Zakończenie podawania cotygodniowego dawki 1,5 mg/kgb	19,6 (54%)	17,3 (62%)	18,6 (56%)
Zakończenie podawania co dwa tygodnie dawki 3,0 mg/kgc	29,9 (55%)	19,8 (85%)	26,2 (62%)
Stan stacjonarny przy dawkowaniu 3,0 d ndogyt4ocgk/gm i e	20,2 (52%)	5,82 (152%)	13,7 (67%)

Cavg = średnie stężenie teclistamabu w surowicy w okresie między dawkami; Cmax = maksymalne stężenie teclistamabu w surowicy; Ctrough = stężenie teclistamabu w surowicy przed podaniem kolejnej dawki; a stężenie w stanie stacjonarnym dla 13. dawki cotygodniowej. b expozycja dla 7. dawki cotygodniowej. c expozycja dla 8. dawki podawanej co dwa tygodnie. d expozycja w stanie stacjonarnym dla 5. dawki podawanej co cztery tygodnie. Uwaga: Dane przedstawiono jako średnią geometryczną (współczynnik .)%wicśonneimz

Wchłanianie

Średnia biodostępność teklistamabu po podaniu podskórnym wynosiła 72%. Mediana (zakres) Tmax teklistamabu po podaniu pierwszej i 13. cotygodniowej dawki terapeutycznej w monoterapii wynosiła odpowiednio, 139 (19 do 168) godzin i 72 (24 do 168) godziny.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji wynosiła 5,63 l (29% współczynnik zmienności (CV)).

Wydalanie

Klirens teklistamabu zmniejsza się z czasem, ze średnim (CV%) maksymalnym zmniejszeniem od wartości wyjściowej do 13. cotygodniowej dawki terapeutycznej w monoterapii o 40,8% (56%). Średnia geometryczna (CV%) klirensu wynosi 0,472 l/dobę (64%) podczas 13. cotygodniowej dawki terapeutycznej w monoterapii. Oczekuje się, że u pacjentów, którzy przerwali stosowanie teclistamabu po 13. cotygodniowej dawce terapeutycznej w monoterapii, stężenie teclistamabu zmniejszy się o 50% w stosunku do Cmax w medianie czasu (5. do 95. percentyla) 15 (7-33) dni po Tmax, a stężenie teclistamabu zmniejszy się o 97% w stosunku do Cmax w medianie czasu 69 (32-163) dni po Tmax.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że rozpuszczalny BCMA nie miał wpływu na stężenie teklistamabu w surowicy.

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka produktu TECVAYLI u dzieci i młodzieży w wieku 17 lat i młodszych nie została zbadana.

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że wiek (24 do 84 lat) i płeć nie miały wpływu na farmakokinetykę teklistamabu.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań produktu leczniczego TECVAYLI u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <90 ml/min) lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ eGFR <60 ml/min) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę teklistamabu. Dostępne są ograniczone dane od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań produktu leczniczego TECVAYLI u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita >1 do 1,5 -krotność górnej granicy normy (GGN) i jakikolwiek wynik aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AspAT >GGN) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę teklistamabu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz brak jest danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość i mutagenność

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego lub genotoksycznego teklistamabu.

Toksyczność reprodukcyjna i płodność

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny wpływu teklistamabu na reprodukcję i rozwój płodu. W 5-cio tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp cynomolgus, nie stwierdzono zauważalnych skutków w męskich i żeńskich narządach rozrodczych przy dawkach do 30 mg/kg/tydzień (równych około 22 razy maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, na podstawie ekspozycji AUC), podawanych dożylnie przez pięć tygodni.

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu edetynian dwuwodny Kwas octowy lodowaty Polisorbat 20 (E432) Sodu octan trójwodny Sacharoza Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 2 lata

Po otwarciu fiolki

Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną po otwarciu fiolki, także gdy jest przechowywany w przygotowanych strzykawkach, przez 8 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i 24 godziny w temperaturze otoczenia (od 15°C do 30°C).

Z mikrobiologiczngo punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik, i czas przechowywania zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

3 ml roztworu do wstrzykiwań w szklanej fiolce typu 1 z elastomerowym zamknięciem i aluminiowym uszczelnieniem z przyciskiem flip-off, zawierającego 30 mg teklistamabu (10 mg/ml). Wielkość opakowania 1 fiolka.

1,7 ml roztworu do wstrzykiwań w szklanej fiolce typu 1 z elastomerowym zamknięciem i aluminiowym uszczelnieniem z przyciskiem flip-off, zawierającego 153 mg teklistamabu (90 mg/ml). Wielkość opakowania 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bardzo ważne jest ścisłe przestrzeganie instrukcji przygotowania i podawania przedstawionych w tym punkcie, aby zminimalizować potencjalne błędy w dawkowaniu produktu TECVAYLI 10 mg/ml i TECVAYLI 90 mg/ml.

Produkt TECVAYLI należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Nie wolno podawać produktu TECVAYLI dożylnie.

Produkt TECVAYLI powinien być podawany przez pracownika ochrony zdrowia, któremu towarzyszy odpowiednio przeszkolony personel medyczny, i dysponującego odpowiednim sprzętem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, w tym zespołu uwalniania cytokin (patrz punkt 4.4).

Fiolki TECVAYLI 10 mg/ml i TECVAYLI 90 mg/ml są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.

Fiolki TECVAYLI o różnych stężeniach nie powinny być łączone w celu uzyskania dawki terapeutycznej.

Do przygotowania i podawania produktu TECVAYLI należy stosować technikę aseptyczną.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie produktu TECVAYLI

• Należy zweryfikować przepisaną dawkę dla każdego wstrzyknięcia produktu TECVAYLI. Aby zminimalizować błędy, do przygotowania wstrzyknięcia TECVAYLI należy użyć poniższych tabel. o Należy skorzystać z tabeli 11, aby określić dawkę całkowitą, wstrzykiwaną objętość i liczbę wymaganych fiolek, w oparciu o rzeczywistą masę ciała pacjenta dla dawki startowej 1 z zastosowaniem fiolki TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabela 11: Wstrzykiwane objętości produktu TECVAYLI (10 mg/ml) dla dawki startowej 1. (0,06 mg/kg)

Dawka startowa 1. (0,06 mg/kg)	Masa ciała (kg)	waD ak atiwokłac )gm(	anawikyzrtsW )lm(ćśotęjbo	keloifabzciL (1 3=akloif m l )
	35-39,9	2,2	0,22	1
	40-44,9	2,5	0,25	1
	45-49,9	2,8	0,28	1
	50-59,9	3,3	0,33	1
	60-69,9	3,9	0,39	1
	70-79,9	4,5	0,45	1
	80-89,9	5,1	0,51	1
	90-99,9	5,7	0,57	1
	100-109,9	6,3	0,63	1
	110-119,9	6,9	0,69	1
	120-129,9	7,5	0,75	1
	130-139,9	8,1	0,81	1
	140-149,9	8,7	0,87	1
	150-160	9,3	0,93	1

o Należy skorzystać z tabeli 12, aby określić dawkę całkowitą, wstrzykiwaną objętość i liczbę wymaganych fiolek, w oparciu o rzeczywistą masę ciała pacjenta dla dawki startowej 2. z zastosowaniem fiolki TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabela 12: Wstrzykiwane objętości produktu TECVAYLI (10 mg/ml) dla dawki startowej 2 (0,3 mg/kg)

Dawka startowa 2. (0,3 mg/kg)	Masa ciała (kg)	waD ak atiwokłac )gm(	anawikyzrtsW objętość (m l )	keloifabzciL 3=akloif1( m l )
	35-39,9	11	1,1	1
	40-44,9	13	1,3	1
	45-49,9	14	1,4	1
	50-59,9	16	1,6	1
	60-69,9	19	1,9	1
	70-79,9	22	2,2	1
	80-89,9	25	2,5	1
	90-99,9	28	2,8	1
	100-109,9	31	3,1	2
	110-119,9	34	3,4	2
	120-129,9	37	3,7	2
	130-139,9	40	4,0	2
	140-149,9	43	4,3	2
	150-160	47	4,7	2

o Należy skorzystać z tabeli 13, aby określić dawkę całkowitą, wstrzykiwaną objętość i liczbę wymaganych fiolek, w oparciu o rzeczywistą masę ciała pacjenta dla dawki terapeutycznej 1,5 mg/kg z zastosowaniem fiolki TECVAYLI 90 mg/ml.

Tabela 13: Wstrzykiwane objętości produktu TECVAYLI (90 mg/ml) dla dawki
terapeutycznej (1,5 mg/kg)
		Dawka
	Masa ciała	całkowita	Wstrzykiwana	Liczba fiolek
	(kg)	(mg)	objętość (ml)	(1 fiolka=1,7 ml)
	35-39,9	56	0,62	1
	40-44,9	64	0,71	1
	45-49,9	71	0,79	1
	50-59,9	83	0,92	1
Dawka	60-69,9	99	1,1	1
terapeutyczna	70-79,9	108	1,2	1
(1,5 mg/kg)	80-89,9	126	1,4	1
	90-99,9	144	1,6	1
	100-109,9	153	1,7	1
	110-119,9	171	1,9	2
	120-129,9	189	2,1	2
	130-139,9	198	2,2	2
	140-149,9	216	2,4	2
	150-160	234	2,6	2

o Należy skorzystać z tabeli 14, aby określić całkowitą dawkę, objętość wstrzyknięcia oraz liczbę wymaganych fiolek w oparciu o rzeczywistą masę ciała pacjenta dla dawki terapeutycznej wynoszącej 3 mg/kg przy użyciu fiolki zawierającej 90 mg/ml produktu TECVAYLI.

Tabela 14: Wstrzykiwane objętości produktu TECVAYLI (90 mg/ml) dla dawki terapeutycznej (1,5 mg/kg)

Dawka terapeutyczna (3 mg/kg)	Masa ciała (kg)	waD ak atiwokłac )gm(	anawikyzrtsW )lm(ćśotęjbo	keloifabzciL 7,1=akloif1( )lm
	35-39,9		1,2

40-44,9 1,4 45-49,9 1,6 50-59,9 1,8 60-69,9 198 2,2 2 70-79,9 225 2,5 2 80-89,9 252 2,8 2 90-99,9 288 3,2 2 100-109,9 315 3,5 3 110-119,9 342 3,8 3 120-129,9 378 4,2 3 130-139,9 405 4,5 3 140-149,9 432 4,8 3 150-160 468 5,2 4

• Wyjąć odpowiednią fiolkę produktu TECVAYLI z lodówki (2°C-8°C) i pozostawić do uzyskania temperatury otoczenia (15°C-30°C), w zależności od potrzeb, przez co najmniej 15 minut. Nie ogrzewać produktu TECVAYLI w żaden inny sposób.
• Po osiągnięciu temperatury otoczenia, delikatnie wirować fiolką przez około 10 sekund w celu wymieszania. Nie wstrząsać.
• Pobrać wymaganą objętość do wstrzyknięcia produktu TECVAYLI z fiolki (fiolek) do odpowiednio dużej strzykawki za pomocą igły transferowej. o Każda objętość do wstrzyknięcia nie powinna przekraczać 2,0 ml. Dawki wymagające więcej niż 2,0 ml rozdzielić równo na wiele strzykawek.
• Produkt TECVAYLI jest kompatybilny z igłami do wstrzykiwań ze stali nierdzewnej oraz materiałem strzykawek z polipropylenu i poliwęglanu.
• Zastąpić igłę transferową odpowiednio dobraną wielkością igły do wstrzykiwań.
• Przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo, czy produkt TECVAYLI nie zawiera cząstek stałych i nie jest przebarwiony. Nie stosować, jeśli roztwór jest przebarwiony lub mętny, lub obecne są w nim obce cząstki. o TECVAYLI, roztwór do wstrzykiwań, jest bezbarwny do jasnożółtego.

Podawanie produktu TECVAYLI

• Wstrzyknąć wymaganą objętość produktu TECVAYLI w tkankę podskórną brzucha (preferowane miejsce wstrzyknięcia). Alternatywnie, produkt TECVAYLI można wstrzykiwać w tkankę podskórną w innych miejscach (np. udo).
• Jeśli wymagane są wielokrotne wstrzyknięcia (zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej), miejsca wstrzyknięcia produktu TECVAYLI powinny być oddalone od siebie o co najmniej 2 cm.
• Nie wstrzykiwać w tatuaże, blizny lub miejsca, w których skóra jest czerwona, zasiniona, tkliwa, twarda lub uszkodzona.

7. Podmiot odpowiedzialny

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml)

EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 sierpnia 2022 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12 czerwca 2026