Teduglutide Viatris

Jedna fiolka proszku zawiera 5 mg teduglutydu. Po rekonstytucji każda fiolka zawiera 5 mg teduglutydu w 0,5 ml roztworu, co odpowiada stężeniu 10 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek jest biały, a rozpuszczalnik przejrzysty i bezbarwny.

Teduglutide Viatris jest wskazany do stosowania u pacjentów od 4. miesiąca wieku skorygowanego i powyżej z zespołem krótkiego jelita (ang. Short Bowel Syndrome, SBS). Stan pacjentów po okresie adaptacji jelita po zabiegu chirurgicznym powinien być stabilny.

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu SBS.

Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, kiedy można przyjąć, że stan pacjenta jest stabilny po okresie adaptacji jelita. Przed rozpoczęciem leczenia należy zoptymalizować i ustabilizować dożylną podaż płynów i pokarmów.

Ocena kliniczna przeprowadzana przez lekarza powinna uwzględniać indywidualne cele terapeutyczne i preferencje pacjenta. Leczenie należy przerwać, jeżeli nie uzyska się ogólnej poprawy stanu pacjenta. U wszystkich pacjentów należy na bieżąco ściśle monitorować skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia klinicznego.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu Teduglutide Viatris to 0,05 mg/kg masy ciała raz na dobę. Objętość wstrzyknięć w zależności od masy ciała przedstawiono poniżej, w Tabeli 1. Z powodu niejednorodności populacji chorych z SBS, w przypadku niektórych pacjentów należy rozważyć ściśle monitorowane zmniejszanie dawki dobowej w celu optymalizacji tolerancji leczenia. W przypadku pominięcia dawki należy wstrzyknąć ją jak najszybciej tego samego dnia.

Wynik leczenia należy ocenić po upływie 6 miesięcy. Ograniczone dane z badań klinicznych wykazały, że u niektórych pacjentów czas do uzyskania odpowiedzi na leczenie może być wydłużony (tj. u pacjentów, u których zachowany jest odcinek okrężniczo-odbytniczy lub końcowy odcinek jelita krętego); jeśli nie obserwuje się poprawy po upływie 12 miesięcy, należy ponownie rozważyć potrzebę kontynuacji leczenia.

Leczenie ciągłe zaleca się u pacjentów, u których odstąpiono od żywienia pozajelitowego.

Tabela 1 Objętość wstrzyknięcia w zależności od masy ciała osoby dorosłej

Masa ciała	Produkt o mocy 5 mg Objętość wstrzyknięcia
38-41 kg	0,20 ml
42-45 kg	0,22 ml
46-49 kg	0,24 ml
50-53 kg	0,26 ml
54-57 kg	0,28 ml
58-61 kg	0,30 ml
62-65 kg	0,32 ml
66-69 kg	0,34 ml
70-73 kg	0,36 ml
74-77 kg	0,38 ml
78-81 kg	0,40 ml
82-85 kg	0,42 ml
86-89 kg	0,44 ml
90-93 kg	0,46 ml

Dzieci i młodzież (w wieku ≥ 1 roku)

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem personelu medycznego posiadającego doświadczenie w leczeniu SBS u dzieci i młodzieży.

Zalecana dawka produktu Teduglutide Viatris u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) jest taka sama jak u dorosłych (0,05 mg/kg masy ciała raz na dobę). Objętość wstrzyknięć produktu o mocy 5 mg na fiolkę w zależności od masy ciała przedstawiono poniżej, w Tabeli 2. Dla dzieci i młodzieży dostępny jest również teduglutyd o mocy 1,25 mg na fiolkę (pacjenci o masie ciała < 20 kg).

W przypadku pominięcia dawki, należy wstrzyknąć ją tak szybko jak to możliwe, tego samego dnia. Zalecany czas trwania leczenia to 6 miesięcy. Po tym czasie należy przeprowadzić ocenę wyniku leczenia. U dzieci w wieku poniżej dwóch lat leczenie należy oceniać po 12 tygodniach. Dane dotyczące leczenia dzieci i młodzieży w okresie dłuższym niż 6 miesięcy nie są dostępne (patrz punkt 5.1).

Tabela 2 Objętość wstrzyknięcia w zależności od masy ciała dzieci i młodzieży (≥ 1 roku)

Masa ciała	Produkt o mocy 5 mg Objętość wstrzyknięcia
10-11 kg	0,05 ml
12-13 kg	0,06 ml
14-17 kg	0,08 ml
18-21 kg	0,10 ml
22-25 kg	0,12 ml
26-29 kg	0,14 ml
30-33 kg	0,16 ml
34-37 kg	0,18 ml
38-41 kg	0,20 ml
42-45 kg	0,22 ml
46-49 kg	0,24 ml
≥ 50 kg	Patrz Tabela 1, w punkcie „Dorośli”.

Dzieci (w wieku od 4 do mniej niż 12 miesięcy)

U dzieci w wieku od 4 do mniej niż 12 miesięcy należy stosować produkt leczniczy Teduglutide Viatris o mocy 1,25 mg na fiolkę. Inne produkty lecznicze zawierające substancję czynną teduglutyd są dostępne do podawania u dzieci w wieku od 4 do mniej niż 12 miesięcy.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek U dzieci i młodzieży oraz dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. U dzieci i młodzieży oraz dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) oraz schyłkową niewydolnością nerek, dawkę dobową należy zmniejszyć o 50% (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby W oparciu o badanie przeprowadzone wśród pacjentów zakwalifikowanych do grupy B według skali Childa-Pugha nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Teduglutyd nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Dzieci (w wieku < 4 miesięcy) Brak danych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 4. miesiąca wieku skorygowanego.

Sposób podawania

Po rekonstytucji roztwór należy podawać raz na dobę jako podskórne wstrzyknięcie, zmieniając kolejno miejsca wstrzyknięć o 1 między 4 kwadrantami brzucha. W przypadku, gdy wstrzyknięcie w brzuch jest niemożliwe ze względu na ból, zbliznowacenie lub stwardnienie tkanki, można również wykonać wstrzyknięcie w udo. Produktu Teduglutide Viatris nie wolno podawać dożylnie lub domięśniowo.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wykryty lub podejrzewany nowotwór.

Nie stosować u pacjentów z nowotworami przewodu pokarmowego, w tym z nowotworami wątroby, dróg żółciowych i trzustki w wywiadzie w trakcie ostatnich pięciu lat.

Zdecydowanie zaleca się, aby zapisywać nazwę oraz numer serii produktu przy każdym podaniu produktu Teduglutide Viatris. Pozwoli to powiązać daną serię produktu z pacjentem.

Dorośli

Polipy jelita grubego

W momencie rozpoczęcia leczenia teduglutydem należy wykonać kolonoskopię z usunięciem polipów. W ciągu dwóch pierwszych lat leczenia teduglutydem zaleca się wykonywanie kontrolnej kolonoskopii (lub alternatywnego badania obrazowego) raz na rok. Zaleca się wykonywanie kolejnych kolonoskopii co najmniej co pięć lat. W oparciu o charakterystykę pacjenta (np. wiek, choroba podstawowa) należy dokonać indywidualnej oceny dotyczącej zwiększonej częstości wykonywania badań. Patrz także punkt 5.1. W przypadku wykrycia polipa zalecane jest postępowanie zgodne z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi polipów. W przypadku stwierdzenia nowotworu leczenie teduglutydem musi zostać przerwane (patrz punkt 4.3).

Nowotwory przewodu pokarmowego, w tym wątroby i dróg żółciowych

W badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono łagodne nowotwory jelita cienkiego i pozawątrobowych dróg żółciowych. Polipy jelita cienkiego zaobserwowano także u pacjentów z SBS po kilku miesiącach od rozpoczęcia przyjmowania teduglutydu. Z tego względu zaleca się wykonywanie badań endoskopowych lub innych badań obrazowych górnego odcinka przewodu pokarmowego przed rozpoczęciem leczenia teduglutydem i w trakcie takiej terapii. W przypadku wykrycia nowotworu należy go usunąć. W przypadku stwierdzenia nowotworu leczenie teduglutydem musi zostać przerwane (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zapalenia pęcherzyka żółciowego, zapalenia dróg żółciowych i kamicy żółciowej. Zasadność kontynuowania leczenia teduglutydem należy ocenić ponownie w przypadku wystąpienia objawów ze strony pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych.

Choroby trzustki

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki działań niepożądanych związanych z trzustką, takie jak przewlekłe i ostre zapalenie trzustki, zwężenie przewodów trzustkowych, zakażenie trzustki i zwiększenie aktywności amylazy i lipazy we krwi. Zasadność kontynuowania leczenia teduglutydem należy ocenić ponownie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z trzustką.

Monitorowanie czynności jelita cienkiego, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, oraz trzustki

Pacjenci z SBS powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia klinicznego. Zwykle obejmuje ona obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych czynności jelita cienkiego, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych oraz trzustki, a także, jeśli jest to wskazane, dodatkowe badania laboratoryjne i odpowiednie badania obrazowe.

Niedrożność jelit

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki niedrożności jelit. Zasadność kontynuowania leczenia teduglutydem należy ocenić ponownie w przypadku nawracającej niedrożności jelit.

Przewodnienie i równowaga elektrolitowa

Aby uniknąć przewodnienia lub odwodnienia, u pacjentów przyjmujących teduglutyd konieczne jest staranne dostosowanie żywienia pozajelitowego. Podczas leczenia należy dokładnie kontrolować równowagę wodno-elektrolitową, szczególnie w początkowym okresie, jak i w przypadku przerwania leczenia teduglutydem.

Przewodnienie W badaniach klinicznych obserwowano u pacjentów przewodnienie. Objawy niepożądane związane z przewodnieniem występowały najczęściej podczas pierwszych 4 tygodni leczenia i zmniejszały się w czasie leczenia.

Z powodu zwiększonego wchłaniania płynów, pacjenci z chorobami układu krążenia, takimi jak niewydolność serca i nadciśnienie tętnicze, powinni pozostawać pod obserwacją w celu wykrycia przewodnienia, szczególnie w trakcie rozpoczynania leczenia. Pacjenci powinni być pouczeni o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku nagłego przyrostu masy ciała, obrzęku twarzy, obrzęku kostek i (lub) duszności. Zasadniczo, przewodnienia można uniknąć przez odpowiednią i wykonaną we właściwym momencie ocenę potrzeb żywienia pozajelitowego. Oceny takiej należy dokonywać częściej w ciągu pierwszych miesięcy leczenia.

W badaniach klinicznych obserwowano występowanie zastoinowej niewydolności serca. Zasadność kontynuowania leczenia teduglutydem należy ocenić ponownie w przypadku znaczącego nasilenia się choroby układu krążenia.

Odwodnienie Pacjenci z SBS są podatni na odwodnienie, które może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Podczas stosowania teduglutydu należy ostrożnie zmniejszać dożylną podaż płynów. Nie należy nagle przerywać dożylnego podawania płynów. Po zmniejszeniu podaży płynów należy ocenić bilans płynów pacjenta i, w razie konieczności, podjąć działania mające na celu wyrównanie bilansu.

Jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze

Pacjenci otrzymujący jednocześnie produkty lecznicze podawane drogą doustną wymagające ustalenia dawki lub produkty z wąskim indeksem terapeutycznym powinni podlegać ścisłej obserwacji ze względu na potencjalnie nasilone wchłanianie (patrz punkt 4.5).

Szczególne stany kliniczne

Nie badano teduglutydu u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, klinicznie niestabilnymi chorobami (np. układu krwionośnego, oddechowego, nerek, zakażenia, endokrynologicznymi, wątroby lub OUN) lub u pacjentów z nowotworami w wywiadzie w ciągu ostatnich pięciu lat (patrz punkt 4.3). Zalecane jest zachowanie ostrożności w trakcie stosowania teduglutydu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano teduglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dane zebrane na podstawie stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wskazują na konieczność ograniczania zastosowania.

Przerwanie leczenia teduglutydem

Z powodu ryzyka odwodnienia przerwanie leczenia teduglutydem należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności.

Nadwrażliwość na tetracyklinę podczas zmiany produktów leczniczych zawierających teduglutyd

Produkt Teduglutyd Viatris jest wytwarzany syntetycznie. Istnieje jednak produkt leczniczy zawierający teduglutyd, wytwarzany w bakteriach E. coli za pomocą technologii rekombinacji DNA, który jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na tetracyklinę. Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na tetracyklinę powinni zostać poinformowani o ewentualnych przeciwwskazaniach dotyczących alternatywnego produktu leczniczego zawierającego teduglutyd, jeśli planowana jest zamiana produktu Teduglutide Viatris.

Dzieci i młodzież

Patrz również środki ostrożności dotyczące osób dorosłych.

Polipy jelita grubego/nowotwory

Przed rozpoczęciem stosowania teduglutydu u wszystkich dzieci i młodzieży należy przeprowadzić badanie na obecność krwi utajonej w kale. W przypadku wykrycia w stolcu krwi o nieznanym pochodzeniu wymagana jest kolonoskopia/sigmoidoskopia. Następnie, podczas stosowania teduglutydu, kolejne badania na obecność krwi utajonej w kale należy przeprowadzać u dzieci i młodzieży raz do roku.

Zaleca się przeprowadzenie kolonoskopii/sigmoidoskopii u wszystkich dzieci i młodzieży po roku leczenia, a następnie, podczas kontynuacji leczenia teduglutydem, raz na 5 lat oraz w przypadku nowego lub niewyjaśnionego krwawienia z przewodu pokarmowego.

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu teduglutydu pacjentom ze znaną nadwrażliwością na tetracykliny (patrz punkt 4.4).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Badanie in vitro wykazało, że teduglutyd nie hamuje działania metabolizujących leki enzymów cytochromu P450. W oparciu o efekt działania farmakodynamicznego teduglutydu istnieje możliwość zwiększonego wchłaniania jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania teduglutydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania teduglutydu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy teduglutyd przenika do mleka ludzkiego. U szczurów średnie stężenie teduglutydu w mleku stanowiło mniej niż 3% stężenia w osoczu matki po pojedynczym podskórnym podaniu dawki 25 mg/kg mc. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania teduglutydu w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu teduglutydu na płodność u ludzi. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały żadnego upośledzenia płodności.

Teduglutyd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w badaniach klinicznych zgłaszano przypadki omdlenia (patrz punkt 4.8). Takie zdarzenia wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane zostały zebrane w 2 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących teduglutydu z udziałem 109 pacjentów z SBS, otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę i 0,10 mg/kg mc./dobę przez okres do 24 tygodni. U około 52% pacjentów leczonych teduglutydem wystąpiły działania niepożądane (w porównaniu z 36% pacjentów, którym podawano placebo). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból brzucha i wzdęcia (45%), zakażenia układu oddechowego (28%) (w tym zapalenie jamy nosowo-gardłowej, grypa, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zakażenia dolnych dróg oddechowych), nudności (26%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (26%), ból głowy (16%) i wymioty (14%). U około 38% pacjentów ze stomią wystąpiły żołądkowo-jelitowe powikłania stomii. Większość tych objawów miała przebieg łagodny lub umiarkowany.

W długoterminowym badaniu będącym przedłużeniem badania głównego, prowadzonym metodą otwartej próby, nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów przyjmujących teduglutyd w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę w okresie do 30 miesięcy.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W poniższej tabeli działania niepożądane zostały uszeregowane zgodnie z klasyfikacją MedDRA oraz częstością występowania. Częstość została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Wszystkie objawy niepożądane rozpoznane w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały oznaczone kursywą.

Częstość Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia dróg	Schorzenia
	oddechowych*	grypopodobne
Zaburzenia układu immunologicznego				Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszony apetyt Przewodnienie
Zaburzenia psychiczne		Niepokój Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Częstość Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe			Omdlenie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Wzdęcia brzucha Ból brzucha Nudności Wymioty	Polipy w obrębie jelita grubego Zwężenie okrężnicy Wzdęcia Niedrożność jelit Zwężenie przewodu trzustkowego Zapalenie trzustki† Zwężenie jelita cienkiego	Polipy w obrębie jelita cienkiego‡	Polipy w obrębie układu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Cholestaza Ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia§	Obrzęki obwodowe		Przewodnienie
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Powikłania w postaci przetoki w obrębie układu pokarmowego

• Dotyczy objawów opisywanych następującymi terminami: zapalenie jamy nosowo-gardłowej, grypa, zakażenia górnych dróg oddechowych i zakażenia dolnych dróg oddechowych † Dotyczy objawów opisywanych następującymi terminami: zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki oraz przewlekłe zapalenie trzustki. ‡ Miejsca wystąpienia obejmują dwunastnicę, jelito czcze i jelito kręte. § Dotyczy objawów opisywanych następującymi terminami: krwiaki w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia oraz krwotok w miejscu wstrzyknięcia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Immunogenność

Zgodnie z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających peptydy, stosowanie teduglutydu może prawdopodobnie powodować pojawienie się przeciwciał. W oparciu o połączone dane z dwóch badań przeprowadzonych u osób dorosłych z SBS (6-miesięczne, randomizowane, kontrolowane badanie z wykorzystaniem placebo, z otwartym, 24-miesięcznym rozszerzeniem), pojawienie się przeciwciał przeciw teduglutydowi u osób, które otrzymywały teduglutyd podskórnie w dawce 0,05 mg/kg mc. raz na dobę, wystąpiło u 3% osób (2/60) w miesiącu 3., 17% (13/77) w miesiącu 6., 24% (16/67) w miesiącu 12., 33% (11/33) w miesiącu 24. oraz u 48% (14/29) w miesiącu 30. Powstawanie przeciwciał nie wiązało się z klinicznie istotnymi obserwacjami dotyczącymi bezpieczeństwa, zmniejszoną skutecznością lub zmienioną farmakokinetyką teduglutydu.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 26% pacjentów z SBS leczonych teduglutydem, w porównaniu do 5% pacjentów otrzymujących placebo. Reakcje te obejmowały krwiak w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia oraz krwotok w miejscu wstrzyknięcia (patrz również punkt 5.3). W większości przypadków reakcje miały charakter umiarkowany i w żadnym przypadku nie doprowadziły do zaprzestania podawania produktu leczniczego.

Białko C-reaktywne

W trakcie siedmiu pierwszych dni leczenia teduglutydem obserwowano niewielkie zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego o około 25 mg/l, które stale zmniejszało się w trakcie podawania kolejnych wstrzyknięć.

Po 24 tygodniach leczenia teduglutydem wykazano u pacjentów niewielkie ogólne zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, średnio o około 1,5 mg/l. Zmiany te nie były związane z jakimikolwiek zmianami innych parametrów laboratoryjnych, ani z jakimikolwiek zgłaszanymi objawami klinicznymi. Nie stwierdzono klinicznie istotnego średniego wzrostu stężenia białka C-reaktywnego względem poziomu wyjściowego podczas długoterminowego leczenia teduglutydem w okresie do 30 miesięcy.

Dzieci i młodzież

W dwóch zakończonych badaniach klinicznych uczestniczyło 87 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat), którym podawano teduglutyd przez okres do 6 miesięcy. U żadnego z pacjentów zdarzenie niepożądane nie spowodowało przerwania uczestnictwa w badaniu. Ogólnie profil bezpieczeństwa teduglutydu (w tym rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych oraz immunogenność) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) był podobny jak u osób dorosłych.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w trzech zakończonych badaniach klinicznych z udziałem dzieci (w wieku od 4. do <12. miesiąca wieku skorygowanego) był zgodny z profilem obserwowanym w poprzednich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, i nie zidentyfikowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania długoterminowego u dzieci i młodzieży. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 4. miesiąca.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Maksymalna dawka teduglutydu badana w trakcie rozwoju klinicznego wynosiła 86 mg/dobę, przez 8 dni. Nie odnotowano nieoczekiwanych ogólnoustrojowych objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8).

W przypadku przedawkowania pacjent powinien być ściśle obserwowany przez lekarza.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Pozostałe leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX08.

Mechanizm działania

Naturalnie występujący u ludzi glukagonopodobny peptyd 2 (ang. GLP-2) jest wydzielanym przez komórki L jelita peptydem, który wzmaga przepływ krwi w jelitach i żyle wrotnej, hamuje wydzielanie kwasu solnego w żołądku i zmniejsza motorykę jelit. Teduglutyd jest analogiem GLP-2. W kilku badaniach nieklinicznych wykazano, że teduglutyd wpływa na ochronę integralności błon śluzowych, stymulując naprawę i normalny wzrost jelit poprzez zwiększoną wysokość kosmków i głębokość krypt.

Działanie farmakodynamiczne

Podobnie jak GLP-2, teduglutyd jest związkiem o długości 33 aminokwasów z podstawionym aminokwasem glicyny w miejsce alaniny w drugiej pozycji N-końca. Pojedyncze podstawienie aminokwasu w stosunku do naturalnie występującego GLP-2 powoduje, w warunkach in vivo, oporność na rozkład przez enzym dipeptydylopeptydazę IV (ang. DPP-IV), co przekłada się na wydłużony okres półtrwania. Teduglutyd zwiększa wysokość kosmków i głębokość krypt nabłonka wyściełającego jelito.

W oparciu o wyniki z badań przedklinicznych (patrz punkty 4.4 oraz 5.3) i proponowany mechanizm działania z wpływem troficznym na tkanki jelita, wydaje się istnieć ryzyko pobudzenia niekontrolowanego rozrostu komórek nabłonka jelita cienkiego i (lub) jelita grubego. Przeprowadzone badania kliniczne ani nie wykluczyły, ani nie potwierdziły zwiększenia tego ryzyka. Podczas badań klinicznych wystąpiło kilka przypadków łagodnych polipów jelita, jednakże ich częstość nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo. Oprócz konieczności wykonania kolonoskopii z usunięciem polipów przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.4), każdego pacjenta należy ocenić w oparciu o indywidualną charakterystykę pacjenta (np. wiek, choroba podstawowa, wcześniejsze występowanie polipów itd.) w celu stwierdzenia konieczności wzmożonego nadzoru.

Skuteczność kliniczna

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego teduglutyd w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu SBS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Dzieci w wieku od 4 do mniej niż 12 miesięcy

Przedstawione dane dotyczące skuteczności pochodzą z 1 głównego badania z grupą kontrolną i 1 głównego badania bez grupy kontrolnej trwających 28 tygodni oraz 2 badań kontynuacyjnych obejmujących maksymalnie 9 cykli (każdy cykl trwał 24 tygodnie) leczenia teduglutydem. Badania te obejmowały niemowlęta w wieku skorygowanym od 4 do < 12 miesięcy: 10 niemowląt (2 niemowlęta w wieku od 4 do < 6 miesięcy, 8 niemowląt w wieku od 6 do < 12 miesięcy) w badaniu kontrolowanym (5 w grupie leczonej teduglutydem i 5 w grupie otrzymującej standardowe leczenie), 2 niemowląt w badaniu bez grupy kontrolnej (oba niemowlęta otrzymywały leczenie). W głównym badaniu z grupą kontrolną 6 z 10 niemowląt ukończyło badanie i kontynuowało udział w badaniu kontynuacyjnym (5 leczonych i 1 nieleczone). W głównym badaniu bez grupy kontrolnej 2 niemowlęta ukończyły badanie i kontynuowały udział w drugim badaniu kontynuacyjnym (oba niemowlęta otrzymywały leczenie). Niemowlęta w tych badaniach były leczone teduglutydem w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę. Pomimo ograniczonej liczebności próby zarówno w badaniach głównych, jak i w kontynuacyjnych, zaobserwowano klinicznie znaczące, ilościowe zmniejszenie potrzeby żywienia pozajelitowego.

Główne badanie z grupą kontrolną Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego:

Żaden z uczestników nie uzyskał autonomii jelitowej, tj. całkowitego odstawienia żywienia pozajelitowego, ani w trakcie badań głównych, ani w trakcie badań kontynuacyjnych.

Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego:

W głównym badaniu z grupą kontrolną, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, u 3 (60,0%) uczestników włączonych do grupy TED i 1 (20,0%) uczestnika w grupie otrzymującej standardowe leczenie wykazano zmniejszenie objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia o co najmniej 20% w stosunku do wartości wyjściowej (w przypadku 2 uczestników w grupie otrzymującej standardowe leczenie brakowało danych). W grupie TED średnia zmiana objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -21,5±28,91 ml/kg mc./dobę (-24,8%). W grupie otrzymującej standardowe leczenie średnia zmiana objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -9,5±7,50 ml/kg mc./dobę (-16,8%).

Zmniejszenie liczby kalorii podawanych pozajelitowo:

W głównym badaniu z grupą kontrolną, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, średnia procentowa zmiana podaży kalorii podawanych pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -27,0±29,47% w przypadku pacjentów w grupie TED oraz - 13,7±21,87% w przypadku pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie.

Skrócenie czasu trwania infuzji:

W głównym badaniu z grupą kontrolną, w grupie TED, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, średnia zmiana czasu trwania infuzji w ramach żywienia pozajelitowego na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -3,1±3,31 godziny/dobę (-28,9%) i -1,9±2,01 dnia/tydzień (-28,5%). W grupie otrzymującej standardowe leczenie, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, zmiana czasu trwania infuzji w ramach żywienia pozajelitowego na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -0,3±0,63 godziny/dobę (-1,9%) i nie zaobserwowano żadnej zmiany w liczbie dni stosowania żywienia pozajelitowego na tydzień.

Główne badanie bez grupy kontrolnej Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego:

U żadnego z niemowląt biorących udział w badaniu nie odstawiono żywienia pozajelitowego.

Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego:

Spośród 2 niemowląt, które zostały włączone do badania i je ukończyły, u 1 odnotowano ≥20% zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego w trakcie leczenia teduglutydem. Średnia zmiana objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -26,2±13,61 ml/kg mc./dobę (-26,7%).

Zmniejszenie liczby kalorii podawanych pozajelitowo:

U niemowląt średnia zmiana podaży kalorii z pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -13,8±3,17 kcal/kg mc./dobę (-25,7%).

Skrócenie czasu trwania infuzji:

U wspomnianych 2 niemowląt nie odnotowano żadnej zmiany w liczbie godzin stosowania żywienia pozajelitowego na dobę podczas badania.

Dzieci i młodzież od 1. do 17. roku życia

Przedstawione dane dotyczące skuteczności pochodzą z 2 badań z grupą kontrolną z udziałem pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, trwających do 24 tygodni. Badania te obejmowały 101 pacjentów w następujących grupach wiekowych: 5 pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat, 56 pacjentów w wieku od 2 do < 6 lat, 32 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat, 7 pacjentów w wieku od 12 do < 17 lat oraz 1 pacjent w wieku od 17 do < 18 lat. Pomimo ograniczonej liczebności próby, która nie pozwalała na znaczące porównanie statystyczne, we wszystkich grupach wiekowych zaobserwowano klinicznie znaczące, ilościowe zmniejszenie potrzeby żywienia pozajelitowego.

W ramach 12 tygodniowego, badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby oceniano stosowanie teduglutydu u 42 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 14 lat, z SBS, zależnych od żywienia pozajelitowego. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności teduglutydu, w porównaniu do standardowego leczenia. Przez 12 tygodni badano stosowanie trzech (3) dawek teduglutydu: 0,0125 mg/kg mc. na dobę (n=8), 0,025 mg/kg mc. na dobę (n=14), oraz 0,05 mg/kg mc. na dobę (n=15). Pięciu (5) uczestników włączono do kohorty otrzymującej standardowe leczenie.

Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego W przypadku trzech uczestników badania (3/15, 20%) otrzymujących zalecaną dawkę teduglutydu, do 12. tygodnia całkowicie zrezygnowano z żywienia pozajelitowego. Po 4-tygodniowym okresie wypłukiwania leku, dwóch spośród wymienionych pacjentów powróciło do żywienia pozajelitowego.

Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego Średnia wartość zmiany objętości żywienia pozajelitowego w 12. tygodniu, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, określona na podstawie zapisanych zaleceń lekarskich, wynosiła -2,57 (±3,56) l/tydzień, co odpowiada zmniejszeniu objętości średnio o -39,11% (±40,79), w porównaniu do 0,43 (±0,75) l/tydzień, co odpowiada zwiększeniu objętości o 7,38% (±12,76) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie. W 16. tygodniu (4 tygodnie od zakończenia leczenia) zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego było wciąż wyraźnie widoczne, lecz mniejsze niż w 12. tygodniu, gdy uczestnicy wciąż otrzymywali teduglutyd (zmniejszenie objętości średnio o -31,80% (±39,26), w porównaniu do wzrostu o 3,92% (±16,62) w grupie otrzymującej standardowe leczenie).

Zmniejszenie liczby kalorii podawanych z żywieniem pozajelitowym W 12. tygodniu średnia zmiana w ilości zużytych kalorii podawanych pozajelitowo, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, określona na podstawie zapisanych zaleceń lekarskich, wynosiła -35,11% (±53,04). Zmiana w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie wynosiła odpowiednio 4,31% (±5,36). W 16. tygodniu zużycie kalorii podawanych pozajelitowo nadal spadało, ze zmianą w stosunku do początku badania wynoszącą średnio -39,15% (±39,08), w porównaniu do -0,87% (± 9,25) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie.

Przypadki zwiększenia objętości żywienia dojelitowego i ilości kalorii podawanych dojelitowo Na podstawie danych dotyczących zleconego leczenia, średnia zmiana objętości żywienia dojelitowego w 12. tygodniu, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, wynosiła 25,82% (±41,59), w porównaniu do 53,65% (±57,01) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie. Odpowiedni wzrost ilości kalorii podawanych dojelitowo wynosił 58,80% (±64,20) w porównaniu z 57,02% (±55,25) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie.

Skrócenie czasu trwania infuzji Średnia zmiana liczby dni/tydzień stosowania żywienia pozajelitowego, w 12. tygodniu, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, określona na podstawie zapisanych zaleceń lekarskich, wynosiła -1,36 (±2,37) dni/tydzień, co odpowiada zmianie o -24,49% (±42,46). W kohorcie otrzymującej standardowe leczenie nie zaobserwowano zmiany w stosunku do początku badania. U czterech uczestników (26,7%) otrzymujących zalecaną dawkę teduglutydu dodatkowo zyskano co najmniej trzy dni bez stosowania żywienia pozajelitowego.

W 12. tygodniu, na podstawie dzienniczków prowadzonych przez pacjentów, uzyskano zmniejszenie ilości godzin na dobę w porównaniu do początku badania średnio o 35,55% (±35,23), co odpowiada zmniejszeniu ilości godzin/dobę przeznaczonych na żywienie pozajelitowe o -4,18 (±4,08), podczas gdy u pacjentów z kohorty otrzymującej standardowe leczenie, w tym samym punkcie czasowym obserwowano jedynie minimalne zmiany tego parametru.

Przeprowadzono dodatkowe 24-tygodniowe, randomizowane wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby obejmujące 59 pacjentów z grupy dzieci i młodzieżyw wieku od 1 do 17 lat zależnych od żywienia pozajelitowego. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania/tolerancji, farmakokinetyki oraz skuteczności teduglutydu. Badano dwie dawki teduglutydu: 0,025 mg/kg mc./dobę (n=24) i 0,05 mg/kg mc./dobę (n=26); 9 uczestników włączono do grupy otrzymującej standardowe leczenie. W czasie randomizacji stosowano stratyfikację w oparciu o wiek we wszystkich grupach dawkowania. Poniższe wyniki odnoszą się do populacji ITT otrzymującej zalecaną dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę.

Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego Trzech (3) uczestników badania z grupy z grupy dzieci i młodzieży, otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. osiągnęło dodatkowy punkt końcowy w postaci uzyskania autonomii jelitowej do 24. tygodnia.

Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego W oparciu o dane z dzienniczków pacjenta, 18 (69,2%) uczestników w grupie otrzymującej dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci zmniejszenia objętości żywienia pozajelitowego/płynów dożylnych o ≥20% w momencie zakończenia leczenia w porównaniu z początkiem badania. W grupie otrzymującej standardowe leczenie ten punkt końcowy osiągnął 1 (11,1%) uczestnik.

Średnia zmiana objętości żywienia pozajelitowego w 24. tygodniu w porównaniu do początku badania, określona na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, wynosiła -23,30 (±17,50) ml/kg mc./dobę, co odpowiada -41,57% (±28,90); średnia zmiana w grupie otrzymującej standardowe leczenie wynosiła -6,03 (±4,5) ml/kg mc./dobę, co odpowiada -10,21% (±13,59).

Skrócenie czasu trwania infuzji W 24. tygodniu obserwowano skrócenie czasu infuzji wynoszące -3,03 (±3,84) godzin/dobę w grupie otrzymującej dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę, co odpowiada zmianie procentowej o -26,09% (±36,14). Zmiana w porównaniu do początku badania w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie wynosiła -0,21 (±0,69) godziny/dobę (-1,75% [±5,89]).

Średnia zmiana liczby dni/tydzień stosowania żywienia pozajelitowego w 24. tygodniu w porównaniu do początku badania, określona na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, wynosiła -1,34 (±2,24) dni/tydzień, co odpowiada zmianie procentowej o -21,33% (±34,09). Nie zaobserwowano zmniejszenia liczby dni podawania żywienia pozajelitowego/płynów dożylnych na tydzień w grupie otrzymującej standardowe leczenie.

Skuteczność kliniczna u dorosłych Teduglutyd badano u 17 pacjentów z SBS przydzielonych do pięciu grup terapeutycznych stosujących dawki 0,03, 0,10 lub 0,15 mg/kg mc. teduglutydu raz na dobę, lub 0,05 lub 0,075 mg/kg mc. dwa razy na dobę w 21-dniowym, otwartym, wieloośrodkowym, mającym na celu ustalenie dawki badaniu klinicznym. Leczenie spowodowało zwiększenie żołądkowo-jelitowego wchłaniania płynów o około 750-1 000 ml/dobę z równoczesną poprawą wchłaniania makroskładników odżywczych i elektrolitów; zmniejszenie ilości płynów i makroskładników odżywczych wydalanych przez sztuczną przetokę lub z kałem oraz zwiększenie kluczowych: strukturalnej i funkcjonalnej adaptacji nabłonka jelita. Zmiany strukturalne miały charakter przejściowy i powróciły do wartości wyjściowych w ciągu trzech tygodni po zaprzestaniu leczenia.

W głównym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III u pacjentów z SBS, którzy wymagali leczenia pozajelitowego, 43 pacjentów zrandomizowano do leczenia teduglutydem w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a 43 otrzymywało placebo przez okres do 24 tygodni.

Odsetek pacjentów otrzymujących teduglutyd, u których wystąpiła redukcja żywienia pozajelitowego w zakresie od 20% do 100% w 20 i 24 tygodniu był statystycznie znacząco różny od grupy otrzymującej placebo (27 z 43 pacjentów, 62,8% w porównaniu do 13 z 43 pacjentów, 30,2%, p=0,002). Leczenie teduglutydem spowodowało zmniejszenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe o 4,4 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 12,9 litra) w porównaniu do 2,3 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 13,2 litra) w grupie otrzymującej placebo w 24. tygodniu. Dwudziestu jeden (21) pacjentów otrzymujących teduglutyd (48,8%) w porównaniu do 9 otrzymujących placebo (20,9%) uzyskało co najmniej jeden dzień zmniejszenia w podawaniu żywienia pozajelitowego (p=0,008).

Dziewięćdziesiąt siedem procent (97%) pacjentów (37 z 39 otrzymujących teduglutyd), którzy zakończyli kontrolowane placebo badanie wybrano do kontynuacji leczenia w przedłużonym badaniu długoterminowym, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali 0,05 mg/kg mc. teduglutydu na dobę przez kolejne 2 lata. W sumie do tego badania przedłużonego włączono 88 pacjentów, w tym 39 pacjentów otrzymujących placebo i 12 pacjentów włączonych, ale niezrandomizowanych w poprzednim badaniu; 65 z 88 pacjentów ukończyło badanie przedłużone. We wszystkich grupach, w których podawano teduglutyd, utrzymana została podwyższona odpowiedź na leczenie w okresie do 2,5 lat przejawiająca się zmniejszeniem objętości żywienia pozajelitowego, uzyskaniem dodatkowych dni w tygodniu niewymagających podawania żywienia pozajelitowego i rezygnacją z żywienia pozajelitowego.

Trzydziestu (30) z 43 pacjentów leczonych teduglutydem, którzy przeszli do badania przedłużonego z badania głównego, poddano 30-miesięcznej kuracji. Spośród nich 28 (93%) uzyskało zmniejszenie o co najmniej 20% konieczności korzystania z żywienia pozajelitowego. U 21 z 22 (96%) pacjentów uczestniczących w badaniu głównym, którzy ukończyli badanie przedłużone, utrzymała się odpowiedź na teduglutyd po dodatkowych 2 latach ciągłego leczenia.

Średnie zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego (n=30) wynosiło 7,55 l/tydzień (obniżenie o 65,6% względem poziomu wyjściowego). Dziesięciu (10) uczestników zaprzestało korzystania z żywienia pozajelitowego podczas leczenia teduglutydem przez 30 miesięcy. Podtrzymywano leczenie teduglutydem nawet w wypadku osób, które nie wymagały już żywienia pozajelitowego. Tych 10 uczestników wymagało dodatkowego żywienia pozajelitowego w okresie od 1,2 roku do 15,5 roku, zaś w okresie przed leczeniem teduglutydem w objętości od 3,5 l/tydzień do 13,4 l/tydzień. Spośród 30 pacjentów, którzy ukończyli badanie, u 21 (70%), 18 (60%) i 18 (60%) pacjentów uzyskano zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego odpowiednio o 1, 2 lub 3 dni w tygodniu.

Z 39 uczestników, którym podawano placebo, 29 ukończyło 24-miesięczne leczenie teduglutydem. Średnie zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego wynosiło 3,11 l/tydzień (dodatkowe obniżenie o 28,3%). Szesnastu (16, 55,2%) z 29 uczestników, którzy ukończyli badanie, uzyskało zmniejszenie o co najmniej 20% konieczności korzystania z żywienia pozajelitowego. Na końcu badania 14 (48,3%), 7 (24,1%) i 5 (17,2%) pacjentów uzyskało zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego o odpowiednio 1, 2 lub 3 dni w tygodniu. Dwóch (2) uczestników zaprzestało korzystania z żywienia pozajelitowego podczas leczenia teduglutydem.

Z 12 uczestników, którzy nie zostali zrandomizowani do badania głównego, 6 ukończyło 24-miesięczne leczenie teduglutydem. Średnie zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego wynosiło 4,0 l/tydzień (obniżenie o 39,4% względem poziomu wyjściowego – początku badania przedłużonego), zaś 4 z 6 uczestników, którzy je ukończyli (66,7%), uzyskało zmniejszenie o co najmniej 20% konieczności korzystania z żywienia pozajelitowego. Na końcu badania 3 (50%), 2 (33%) i 2 (33%) uczestników uzyskało zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego o odpowiednio, 1, 2 lub 3 dni w tygodniu. Jeden pacjent zaprzestał korzystania z żywienia pozajelitowego podczas leczenia teduglutydem.

W kolejnym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III u pacjentów z SBS, którzy wymagali żywienia pozajelitowego, pacjenci otrzymywali dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę (n=35), dawkę 0,10 mg/kg mc./dobę (n=32) teduglutydu lub placebo (n=16) przez okres do 24 tygodni.

Pierwszorzędowa analiza skuteczności nie wykazała statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą otrzymującą teduglutyd w dawce 0,10 mg/kg mc./dobę i grupą otrzymującą placebo, podczas gdy odsetek badanych otrzymujących rekomendowaną dawkę teduglutydu 0,05 mg/kg mc./dobę osiągających co najmniej 20% obniżenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe w tygodniu 20. i 24. był statystycznie istotny w stosunku do placebo (46% versus 6,3%, p <0,01). Leczenie teduglutydem spowodowało zmniejszenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe o 2,5 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 9,6 litra) w porównaniu z 0,9 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 10,7 litra) w grupie placebo w 24 tygodniu.

Leczenie teduglutydem pobudzało rozrost nabłonka chłonnego poprzez znaczące zwiększenie wysokości kosmków w jelicie cienkim.

Sześćdziesięciu pięciu (65) pacjentów z SBS włączono do obserwacyjnego badania przedłużonego maksymalnie o kolejne 28 tygodni. Pacjenci otrzymujący teduglutyd stosowali swoją dotychczasową dawkę również w fazie przedłużonej, podczas gdy pacjenci otrzymujący placebo zostali randomizowani do aktywnego leczenia dawką 0,05 lub 0,10 mg/kg mc./dobę.

U 75% pacjentów, którzy uzyskali co najmniej 20% zmniejszenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe w tygodniach 20 i 24 we wstępnym badaniu uzyskano podtrzymanie odpowiedzi na teduglutyd w okresie do jednego roku ciągłego leczenia.

Średnie zmniejszenie objętości tygodniowego zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe wynosiło 4,9 litra/tydzień (52% zmniejszenie wobec podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia) po jednym roku ciągłego leczenia teduglutydem.

Dwóch (2) pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę teduglutydu zaprzestało żywienia pozajelitowego do 24 tygodnia. Kolejny pacjent w badaniu obserwacyjnym zaprzestał żywienia pozajelitowego.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po wstrzyknięciu podskórnym teduglutyd szybko się wchłaniał, osiągając maksymalne stężenie w surowicy po około 3-5 godzinach po podaniu dawki w przypadku wszystkich wielkości dawek. Całkowita biodostępność teduglutydu po podaniu podskórnym jest wysoka (88%). Nie zaobserwowano gromadzenia się teduglutydu po wielokrotnym podaniu podskórnym.

Dystrybucja

Po podaniu podskórnym objętość dystrybucji teduglutydu u pacjentów z SBS wynosi 26 litrów.

Metabolizm

Metabolizm teduglutydu nie jest w pełni poznany. Ponieważ teduglutyd jest peptydem, prawdopodobne jest, że podlega zasadniczemu mechanizmowi metabolizmu peptydów.

Eliminacja

Okres półtrwania końcowej fazy eliminacji teduglutydu wynosi około 2 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy teduglutydu wynosił około 127 ml/godzinę/kg, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR). Eliminacja przez nerki została potwierdzona w badaniu farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie zaobserwowano gromadzenia się teduglutydu po wielokrotnym podaniu podskórnym.

Liniowość

Szybkość i stopień wchłaniania teduglutydu są proporcjonalne dla podawanych podskórnie pojedynczych i wielokrotnych dawek do 20 mg.

Zależności farmakokinetyczne w poszczególnych populacjach

Dzieci i młodzież

W populacyjnym modelowaniu farmakokinetyki opartym o próbki pobrane po podskórnym podaniu dobowej dawki wynoszącej 0,05 mg/kg mc. wykazało podobną wartość Cmax, uzyskując efektywną odpowiedź we wszystkich grupach wiekowych (od 4 miesiąca wieku skorygowanego do 17 lat). Jednak w porównaniu do osób dorosłych, u dzieci i młodzieżyw wieku od 4 miesięcy do 17 lat obserwowano mniejszą ekspozycję (AUC) oraz krótszy okres półtrwania. Profil farmakokinetyczny teduglutydu u dzieci i młodzieży, oceniany na podstawie klirensu i objętości dystrybucji, różnił się od obserwowanego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnicy w masie ciała. W szczególności dotyczy to zmniejszenia wartości klirensu wraz z rosnącym wiekiem, od dzieci w wieku 4 miesięcy do osób dorosłych. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek.

Płeć

W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pomiędzy płciami.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu fazy I nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce teduglutydu między zdrowymi pacjentami w wieku poniżej 65 lat, a pacjentami w wieku powyżej 65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i powyżej są ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu fazy I badano wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę teduglutydu po podaniu podskórnym w dawce 20 mg. Maksymalna ekspozycja i całkowity zakres ekspozycji na teduglutyd po pojedynczych, podskórnych podaniach w dawce 20 mg były niższe (10-15%) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu fazy I badano wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę teduglutydu po podaniu podskórnym w dawce 10 mg. Wraz z postępującymi zaburzeniami czynności nerek do schyłkowej niewydolności (i włącznie z nią) podstawowe parametry farmakokinetyczne teduglutydu zwiększyły się 2,6- (AUCinf) i 2,1-krotnie (Cmax), w porównaniu do zdrowych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W podprzewlekłych i przewlekłych badaniach toksykologicznych zaobserwowano przerost pęcherzyka żółciowego, dróg wątrobowo-żółciowych i dróg trzustkowych. Obserwacje te były przypuszczalnie związane z oczekiwanym, zamierzonym działaniem farmakologicznym teduglutydu i były w różnym stopniu odwracalne w ciągu trwającego 8-13 tygodni okresu zdrowienia po długotrwałym podawaniu.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W badaniach przedklinicznych stwierdzono ciężkie ziarniniakowe zapalenia związane z miejscami wstrzyknięcia.

Rakotwórczość/ mutagenność

Standardowy zestaw testów na genotoksyczność nie wykazał genotoksycznego działania teduglutydu.

W badaniu rakotwórczości na szczurach u samców narażonych na stężenie teduglutydu w osoczu około 32- i 155-krotnie wyższe niż osiągane u pacjentów, u których zastosowano zalecaną dawkę dobową, wykryto łagodne nowotwory, łącznie z nowotworami nabłonka dróg żółciowych (występujące odpowiednio z częstością 1 z 44 i 4 z 48 przypadków). U 1 z 50 samców i 5 z 50 samców narażonych na stężenie teduglutydu w osoczu około 10- i 155-krotnie wyższe, niż osiągane u pacjentów, u których zastosowano zalecaną dawkę dobową, stwierdzono gruczolaki błony śluzowej jelita cienkiego. Ponadto, zaobserwowano gruczolakorak jelita cienkiego u samca szczura, któremu podawano najmniejszą badaną dawkę (około 10-krotność marginesu ekspozycji osocza zwierzęcia do osocza człowieka).

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu teduglutydu na rozród i rozwój potomstwa wykonano na szczurach i królikach z zastosowaniem dawki podskórnej 0,2, 10 i 50 mg/kg mc./dobę. Stosowanie teduglutydu nie wiązało się z wpływem na zdolności reprodukcyjne, rozwój wewnątrzmaciczny lub parametry rozwojowe mierzone w badaniach oceniających płodność, rozwój zarodków i płodów oraz rozwój pre i postnatalny. Dane farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja płodów królików i młodych szczurów na teduglutyd była bardzo niska.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Mannitol Sodu diwodorofosforan jednowodny Disodu wodorofosforan siedmiowodny L-histydyna

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Fiolka z proszkiem przed otwarciem 2 lata

Fiolka z rozpuszczalnikiem przed otwarciem 4 lata.

Produkt po rekonstytucji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przez okres 3 godzin w temperaturze 20–25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu, chyba że zastosowana metoda rekonstytucji zapobiega skażeniu mikrobiologicznemu

Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik. W normalnych warunkach, czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rekonstytucja produktu odbyła się w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Proszek

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Rozpuszczalnik

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania rozpuszczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek

Fiolka (ze szkła typu I) z szarym gumowym (bromobutylowym) korkiem i zamknięciem typu flip-flop z niebieskim polipropylenowym dyskiem, zawierająca 5 mg teduglutydu.

Rozpuszczalnik

Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z ogranicznikiem tłoka (bromobutylowym) i sztywną nasadką z tworzywa sztucznego, zawierająca 0,5 ml rozpuszczalnika.

Wielkości opakowań 28 fiolek proszku z 28 ampułko-strzykawkami z rozpuszczalnikiem.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Określenie liczby fiolek potrzebnych do podania jednej dawki należy opierać na indywidualnej masie pacjenta i zalecanej dawce 0,05 mg/kg mc./dobę. Lekarz podczas każdej wizyty powinien zważyć pacjenta, ustalić dawkę dobową stosowaną do następnej wizyty i odpowiednio poinformować pacjenta.

Tabele z informacjami o objętościach wstrzyknięć w zależności od zalecanej dawki przy danej masie ciała u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży przedstawiono w punkcie 4.2.

Ampułko-strzykawkę należy połączyć z igłą do rekonstytucji.

Proszek w fiolce należy rozpuścić poprzez dodanie całego rozpuszczalnika z ampułko-strzykawki.

Fiolką nie można potrząsać, ale można ją przesuwać pomiędzy dłońmi i delikatnie, jednokrotnie obrócić dnem do góry. Po uzyskaniu w fiolce klarownego, bezbarwnego roztworu należy pobrać roztwór do wstrzykiwań do strzykawki do wstrzykiwań o pojemności 1 ml (lub strzykawki do wstrzykiwań o pojemności 0,5 ml lub mniejszej, do stosowania u dzieci) z podziałką 0,02 ml lub mniejszą (niedołączona do opakowania).

Jeżeli konieczne jest użycie dwóch fiolek, należy powtórzyć procedurę dla drugiej fiolki i pobrać dodatkowy roztwór do wstrzykiwań do strzykawki do wstrzykiwań napełnionej roztworem z pierwszej fiolki. Należy usunąć jakąkolwiek ilość roztworu, która przekracza przepisaną dawkę.

Roztwór należy wstrzyknąć podskórnie na oczyszczonej powierzchni brzucha lub, gdy to niemożliwe, uda (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) przy użyciu cienkiej igły do wstrzykiwań podskórnych.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania i wstrzykiwania produktu Teduglutide Viatris zamieszczono w ulotce dla pacjenta.

Nie należy stosować roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe.

Wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Wszystkie igły i strzykawki należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpadki.

7. Podmiot odpowiedzialny

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/2005/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 8 styczeń 2026

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.