Tegsedi

Każdy mililitr zawiera 189 mg inotersenu (w postaci inotersenu sodu).

Każda ampułko-strzykawka zawiera 284 mg inotersenu (w postaci inotersenu sodu) w 1,5 ml roztworu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie)

Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór (pH 7,5 - 8,8).

Produkt Tegsedi jest wskazany do stosowania w leczeniu polineuropatii w stadium 1 lub stadium 2 u dorosłych z dziedziczną amyloidozą transtyretynową (ang. hereditary transthyretin amyloidosis, hATTR).

Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z dziedziczną amyloidozą transtyretynową.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 284 mg inotersenu podawana jako wstrzyknięcie podskórne. Dawki należy podawać raz w tygodniu. Dla zachowania zgodności dawkowania, pacjentów należy pouczyć, aby otrzymywali wstrzyknięcie tego samego dnia każdego tygodnia.

Dostosowanie dawkowania w przypadku zmniejszonej liczby płytek krwi

Inotersen powoduje zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości. Dawkę należy dostosować w oparciu o wartości badań laboratoryjnych w następujący sposób:

Tabela 1. Kontrola podczas stosowania inotersenu i zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od liczby płytek krwi

Liczba płytek krwi (x 10⁹/l)	Częstość monitorowania	Dawkowanie
> 100	Co 2 tygodnie	Kontynuować podawanie raz w tygodniu.
≥ 75 do < 100*	Raz w tygodniu	Częstość dawkowania należy zmniejszyć do 284 mg co dwa tygodnie.
< 75*	Dwa razy w tygodniu, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości powyżej 75, a następnie kontrolować liczbę płytek raz w tygodniu.	Dawkowanie należy wstrzymać, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości > 100. Podczas ponownego rozpoczęcia leczenia częstość dawkowania należy zmniejszyć do 284 mg co dwa tygodnie.
< 50‡†	Dwa razy w tygodniu, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości powyżej 75, a następnie monitorować raz w tygodniu. Należy rozważyć konieczność częstszego kontrolowania liczby płytek, jeśli obecne są dodatkowe czynniki ryzyka krwawienia.	Dawkowanie należy wstrzymać, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości > 100. Podczas ponownego rozpoczęcia leczenia częstość dawkowania należy zmniejszyć do 284 mg co dwa tygodnie. Należy rozważyć konieczność podania glikokortykosteroidów, jeśli obecne są czynniki ryzyka krwawienia.
< 25†	Codziennie, aż do uzyskania 2 kolejnych wartości powyżej 25. Następnie kontrolować liczbę płytek dwa razy w tygodniu, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości powyżej 75. Następnie kontrolować liczbę płytek raz w tygodniu, aż do uzyskania stabilnego poziomu.	Wstrzymać leczenie. Zalecane podanie glikokortykosteroidów.

• Jeśli kolejne badania potwierdzą początkowe wyniki badań, częstość monitorowania i dawkowanie należy dostosować zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli.

‡ Dodatkowe czynniki ryzyka krwawienia obejmują: wiek > 60 lat, stosowanie przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych produktów leczniczych i (lub) wystąpienie masywnych krwotoków w przeszłości.

† Jeśli nie istnieją przeciwwskazania, zdecydowanie zaleca się zastosowanie glikokortykosteroidów, aby odwrócić zjawisko zmniejszania się liczby płytek krwi. Pacjenci, którzy zaprzestali stosowania inotersenu z powodu liczby płytek krwi poniżej 25 x 10⁹/l nie powinni ponownie rozpoczynać leczenia.

Pominięcie dawki

Jeśli pominięto dawkę inotersenu, następną dawkę należy podać jak najszybciej, chyba że podanie kolejnej planowej dawki przypada w ciągu najbliższych dwóch dni. W takim przypadku, nie należy podawać pominiętej dawki i należy podać kolejną planową dawkę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Inotersenu nie należy stosować u pacjentów, u których stosunek stężenia białka do stężenia kreatyniny w moczu (ang. urine protein to creatinine ratio, UPCR) wynosi ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) lub wartość szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) wynosi < 45 ml/min/1,73 m² (patrz punkt 4.3).

W czasie leczenia inotersenem należy kontrolować wartości wskaźników UPCR i eGFR ze względu na ryzyko wystąpienia kłębuszkowego zapalenia nerek i potencjalnego zmniejszenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Jeśli potwierdzone zostanie ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, należy rozważyć zaprzestanie leczenia na stałe.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Inotersenu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci przygotowywani do przeszczepu wątroby

Nie oceniano stosowania inotersenu u pacjentów przygotowywanych do przeszczepu wątroby. Z tego względu zaleca się zaprzestanie stosowania inotersenu u pacjentów, u których ma być wykonany przeszczep wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności inotersenu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do podawania podskórnego. Każda ampułko-strzykawka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Pierwsze wstrzyknięcie wykonywane przez pacjenta lub opiekuna należy przeprowadzić pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanej osoby należącej do fachowego personelu medycznego. Pacjentów i (lub) opiekunów należy zapoznać ze sposobem podskórnego podawania produktu Tegsedi.

Miejsca wstrzyknięcia obejmują brzuch, górne części ud lub zewnętrzne części ramion. Ważne jest, aby zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Jeśli produkt ma być wstrzyknięty w górną część ramienia, wstrzyknięcie powinna wykonać inna osoba. Należy unikać wstrzyknięć na linii talii i w innych miejscach, w których uciskają lub ocierają ubrania. Produktu Tegsedi nie należy wstrzykiwać w miejsca zmienione chorobowo lub w których występują obrażenia skóry. Należy również unikać wstrzyknięć w miejsca, w których są tatuaże i blizny.

Przed wstrzyknięciem ampułko-strzykawka powinna mieć temperaturę pokojową. Należy wyjąć ją z lodówki co najmniej 30 minut przed użyciem. Nie używać innych sposobów ogrzewania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Liczba płytek krwi < 100 x 10⁹/l przed rozpoczęciem leczenia.

Wskaźnik stężenia białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) przed rozpoczęciem leczenia.

Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 45 ml/min/1,73m².

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Małopłytkowość

Inotersen powoduje zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości na każdym etapie leczenia (patrz punkt 4.8). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tygodnie w trakcie całego cyklu leczenia inotersenem i przez 8 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Zalecenia dotyczące dostosowania częstości kontroli i dawkowania inotersenu podano w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Pacjentów należy pouczyć, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli pojawią się u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub wydłużonego krwawienia (np. wybroczyny, samoistne zasinienie, krwawienie podspojówkowe, krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, krew w moczu lub stolcu, krwawienia do białkówek oczu), sztywność karku lub nietypowo silny ból głowy, ponieważ objawy te mogą być spowodowane krwawieniem do mózgu.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze, przeciwpłytkowe produkty lecznicze lub produkty lecznicze, które mogą zmniejszać liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów, u których występowały masywne krwotoki w przeszłości.

Kłębuszkowe zapalenie nerek/ zmniejszenie czynności nerek

U pacjentów leczonych inotersenem występowały przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek (patrz punkt 4.8). Odnotowano również przypadki zmniejszenia czynności nerek u kilku pacjentów bez objawów kłębuszkowego zapalenia nerek (patrz punkt 4.8).

Wartości UPCR i eGFR należy monitorować co 3 miesiące lub częściej, jeśli jest to uzasadnione klinicznie, w zależności od występowania u pacjenta przewlekłej choroby nerek i (lub) amyloidozy nerek. Wartości UPCR i eGFR należy kontrolować przez 8 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Pacjentów, u których wartości wskaźnika UPCR są powyżej górnej granicy normy lub są równe dwukrotnej wartości górnej granicy normy, lub u których wartości eGFR wynoszą < 60 ml/min, co jest potwierdzone w powtórnych badaniach i, gdy brak jest alternatywnego wyjaśnienia takich wyników, należy kontrolować co 4 tygodnie.

W przypadku zmniejszenia się wartości eGFR > 30% i przy braku alternatywnego wyjaśnienia, należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania inotersenu do czasu przeprowadzenia dalszej oceny powodu takiego stanu.

Jeśli wartości wskaźnika UPCR potwierdzone powtórnymi badaniami wynoszą ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), należy wstrzymać stosowanie inotersenu do czasu przeprowadzenia dalszej oceny w kierunku ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek. Jeśli potwierdzone zostanie ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, należy zaprzestać stosowania inotersenu na stałe. W przypadku wykluczenia kłębuszkowego zapalenia nerek, dawkowanie można kontynuować, jeśli jest to uzasadnione klinicznie i po wystąpieniu poprawy czynności nerek (patrz punkt 4.3).

W przypadku potwierdzenia kłębuszkowego zapalenia nerek, należy rozważyć wczesne rozpoczęcie leczenia immunosupresyjnego.

Należy zachować ostrożność w stosowaniu produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym oraz innych produktów leczniczych, które mogą zaburzać czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Niedobór witaminy A

W oparciu o mechanizm działania inotersenu oczekuje się, że będzie on powodował zmniejszenie stężenia witaminy A (retinolu) w osoczu poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 5.1).

Stężenie witaminy A (retinolu) w osoczu poniżej dolnej granicy normy należy wyrównać, a wszelkie objawy przedmiotowe i podmiotowe dotyczące oczu i związane z niedoborem witaminy A należy wyleczyć przed wdrożeniem leczenia inotersenem.

Pacjenci otrzymujący leczenie inotersenem powinni stosować doustny suplement witaminy A w dawce ok. 3 000 j.m. na dobę w celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka toksycznego wpływu na oczy związanego z niedoborem witaminy A. Zalecane jest skierowanie pacjenta na badanie okulistyczne, jeśli pojawią się objawy dotyczące oczu wskazujące na niedobór witaminy A takie jak: pogorszenie widzenia w nocy lub ślepotę zmierzchową, uporczywą suchość oczu, zapalenie oczu, zapalenie lub owrzodzenie rogówki, zgrubienie rogówki, perforację rogówki.

W pierwszych 60 dniach ciąży zarówno zbyt wysokie, jak i za małe stężenie witaminy A może być związane ze zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych płodu. Z tego względu, przed wdrożeniem leczenia należy wykluczyć prawdopodobieństwo ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Jeśli pacjentka planuje ciążę należy zaprzestać stosowania inotersenu i suplementu witaminy A i monitorować stężenie witaminy A w osoczu, aby upewnić się, że wróciło ono do normalnego poziomu przed podjęciem próby poczęcia dziecka.

W przypadku nieplanowanej ciąży, należy zaprzestać stosowania inotersenu. Ze względu na długi okres półtrwania inotersenu (patrz punkt 5.2), niedobór witaminy A może wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących kontynuacji lub zaprzestania stosowania witaminy A w pierwszym trymestrze nieplanowanej ciąży. W przypadku dalszego stosowania witaminy A, dobowa dawka nie powinna przekraczać 3 000 j.m. ze względu na brak danych popierających stosowanie wyższych dawek. Następnie należy wznowić przyjmowanie witaminy A w dawce 3 000 j.m. na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży, jeśli stężenia retinolu w osoczu nie powróciło do normalnego poziomu, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witaminy A w trzecim trymestrze ciąży.

Nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A w okresie ciąży będzie wystarczającym działaniem zapobiegającym niedoborowi witaminy A, jeśli kobieta w okresie ciąży będzie kontynuować stosowanie inotersenu. Jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie suplementacji witaminy A powyżej 3 000 j.m. na dobę w okresie ciąży wyrównało stężenie retinolu w osoczu ze względu na mechanizm działania inotersenu, a może być ono szkodliwe dla matki i płodu.

Kontrolowanie czynności wątroby i polekowe uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych inotersenem często występuje podwyższona aktywność aminotransferaz. Zgłaszano również ciężkie przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI), w tym przypadki z długim czasem do wystąpienia (do 1 roku). Przed rozpoczęciem leczenia inotersenem należy ocenić czynność wątroby. Enzymy wątrobowe należy oznaczać 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia inotersenem, a następnie co roku lub częściej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, którzy zgłaszają objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, jadłowstręt, dyskomfort w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczkę, należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i dokonać pomiarów parametrów czynnościowych wątroby (najlepiej w ciągu 72 godzin). Należy rozważyć przerwanie dawkowania do czasu przeprowadzenia oceny klinicznej i dokonania pomiaru parametrów czynności wątroby. W razie podejrzenia, że u pacjenta wystąpiło uszkodzenie wątroby wywołane przez inotersen, należy trwale odstawić inotersen.

Inotersenu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Odrzucenie przeszczepu wątroby

W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania inotersenu u pacjentów przygotowywanych do przeszczepu wątroby (punkt 4.2). U pacjentów leczonych inotersenem zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu wątroby. W trakcie leczenia inotersenem pacjentów, którzy poddali się zabiegowi przeszczepienia wątroby, należy monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych odrzucenia przeszczepu. U takich pacjentów należy co miesiąc wykonywać testy czynności wątroby. Należy rozważyć zaprzestanie stosowania inotersenu u pacjentów, u których wystąpią objawy odrzucenia przeszczepu w trakcie leczenia.

Środki ostrożności przed rozpoczęciem stosowania inotersenu

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tegsedi należy oznaczyć liczbę płytek krwi, wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR), wskaźnik stężenia białka do kreatyniny w moczu (UPCR), aktywność enzymów wątrobowych i stężenie witaminy A oraz sprawdzić czy pacjentka jest w ciąży.

U niektórych pacjentów po wdrożeniu leczenia inotersenem może wystąpić przejściowe zwiększenie wartości białka C-reaktywnego (CRP) i liczby płytek krwi. Ta reakcja zazwyczaj ustępuje samoistnie po kilku dniach leczenia.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1,5 ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Należy zachować ostrożność w stosowaniu przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, przeciwpłytkowych produktów leczniczych oraz produktów leczniczych, które mogą zmniejszać liczbę płytek krwi, np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, warfaryna, heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa, inhibitory czynnika Xa, takie jak rywaroksaban i apiksaban, oraz inhibitory trombiny, takie jak dabigatran (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Należy zachować ostrożność w jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym oraz innych produktów leczniczych, które mogą zaburzać czynność nerek, takich jak sulfonamidy, antagoniści aldosteronu, anilidy, naturalne alkaloidy opium oraz inne opioidy (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono systematycznej oceny jednoczesnego stosowania inotersenu i produktów leczniczych o potencjalnie nefrotoksycznym działaniu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Inotersen zmniejsza stężenie witaminy A w osoczu, która jest niezbędna do prawidłowego rozwoju płodu. Nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A będzie wystarczającym działaniem zmniejszającym ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.4). Z tego względu, przed wdrożeniem leczenia inotersenem należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania inotersenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Ze względu na potencjał teratogenny związany z zaburzeniami stężenia witaminy A, inotersenu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia inotersenem. Podczas leczenia inotersenem kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy inotersen/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów inotersenu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Tegsedi biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu inotersenu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu inotersenu na płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej.

Produkt Tegsedi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia inotersenem były zdarzenia związane z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia (50,9%). Innymi najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania inotersenu były nudności (31,3%), ból głowy (23,2%), gorączka (19,6%), obrzęk obwodowy (18,8%), dreszcze (17,9%), wymioty (15,2%), niedokrwistość (13,4%), małopłytkowość (13,4%) i zmniejszona liczba płytek krwi (10,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 2 przedstawia działania niepożądane leku według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej działania niepożądane podano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących działań niepożądanych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Ponadto odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującą zasadą: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2. Zestawienie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	małopłytkowość niedokrwistość zmniejszenie liczby płytek krwi	eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy
Zaburzenia naczyniowe		hipotonia ortostatyczna niedociśnienie tętnicze krwiak
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferaz		polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd wysypka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		kłębuszkowe zapalenie nerek białkomocz niewydolność nerek ostra niewydolność nerek zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka dreszcze reakcje w miejscu wstrzyknięcia obrzęk obwodowy	choroba grypopodobna obrzęk obwodowy przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		siniaki

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Najczęściej obserwowane działania niepożądane obejmowały działania związane z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia (ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień, świąd, opuchnięcie, wysypka, stwardnienie, zasinienie i krwotok). Te zdarzenia zazwyczaj ustępują samoistnie lub mogą wymagać leczenia objawowego.

Małopłytkowość

Inotersen powoduje zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości. W badaniu 3 fazy NEURO-TTR zmniejszenie liczby płytek krwi do poziomu poniżej normy (140 x 10⁹/l) obserwowano u 54 % pacjentów leczonych inotersenem i u 13 % pacjentów otrzymujących placebo; zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10⁹/l obserwowano u 23 % pacjentów leczonych inotersenem i u 2 % pacjentów otrzymujących placebo; potwierdzoną liczbę płytek krwi < 75 x 10⁹/l obserwowano u 10,7 % pacjentów leczonych inotersenem. U trzech (3 %) pacjentów liczba płytek krwi wynosiła < 25 x 10⁹/l; u jednego z tych pacjentów wystąpił krwotok śródczaszkowy ze skutkiem śmiertelnym. W trakcie leczenia inotersenem pacjentów należy kontrolować czy występuje u nich małopłytkowość (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

W głównym badaniu fazy 2/3 u 30,4 % pacjentów leczonych inotersenem wykryto przeciwciała przeciwko lekowi po 15 miesiącach leczenia. Powstanie przeciwciał przeciwko inotersenowi cechowało się późnym pojawieniem się (średni czas pojawienia się > 200 dni) i niskim mianem (średnie maksymalne miano wynosiło 284 w badaniu głównym). Nie zaobserwowano, aby obecność przeciwciał przeciwko lekowi wpływała na właściwości farmakokinetyczne (maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ), pole powierzchni pod krzywą (AUC) lub okres półtrwania) ani skuteczność inotersenu, jednak u pacjentów, u których pojawiły się przeciwciała przeciwko lekowi występowało więcej reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące obejmujące konsultację z osobą należącą do fachowego personelu medycznego oraz dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta.

Należy regularne oznaczać liczbę płytek krwi i badać czynność nerek.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX15.

Mechanizm działania

Inotersen to 2′-O-2-metoksyetylo (2′-MOE) tiofosforanowy antysensowny oligonukleotyd (ASO) inhibitora wydzielania ludzkiej transtyretyny (TTR). Selektywne wiązanie się inotersenu do matrycowego RNA (mRNA) TTR powoduje rozkład zarówno zmutowanego jak i dzikiego typu (prawidłowego) mRNA TTR. Zapobiega to syntezie białka TTR w wątrobie prowadząc do istotnego zmniejszenia się stężenia zmutowanego i dzikiego typu białka TTR wydzielanego do krążenia przez wątrobę.

TTR to białko transportujące dla białka wiążącego retinol typu 4 (RBP4), które jest głównym nośnikiem witaminy A (retinolu). Z tego względu, oczekuje się, że zmniejszenie stężenia TTR w osoczu będzie prowadzić do zmniejszenia stężenia retinolu w osoczu do poziomu poniżej normy.

Działanie farmakodynamiczne

W głównym badaniu, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy 2/3 z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo ISIS 420915 u pacjentów z rodzinną polineuropatią amyloidową (badaniu NEURO-TTR), w grupie leczonej inotersenem, obserwowano wyraźne zmniejszenie się stężenia krążącego TTR w trakcie całego 15-miesięcznego okresu leczenia ze średnim odsetkiem zmian stężenia TTR w osoczu w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie od 68,41% do 74,03% (mediana: 74,64% do 78,98%) od tygodnia 13 do tygodnia 65 (Rycina 1). W grupie otrzymującej placebo, średnie stężenie TTR w osoczu zmniejszyło się o 8,50% w tygodniu 3, a następnie pozostawało na dosyć stałym poziomie przez cały okres leczenia.

Rycina 1 Odsetek zmian stężenia TTR w osoczu w czasie, w stosunku do wartości wyjściowych

TTR % zmian w stosunku do wartości wyjściowych

Tydzień badania

Transtyretyna (ang. Transthyretin, TTR)

Średnia najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares Mean, LSM)

Błąd standardowy (ang. Standard Error, SE)

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W wieloośrodkowym badaniu NEURO-TTR prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo udział wzięło 172 pacjentów z rodzinną amyloidozą transtyretynową z polineuropatią (ang. hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, hATTR-PN). Choroba hATTR-PN podzielona jest na 3 stadia zaawansowania: i) stadium 1, gdzie pacjenci nie wymagają pomocy w chodzeniu, ii) stadium 2, gdzie pacjenci wymagają pomocy w chodzeniu, oraz iii) stadium 3, gdzie pacjenci poruszają się na wózku inwalidzkim. Do badania głównego NEURO-TTR włączono pacjentów w stadium 1 i stadium 2 hATTR-PN oraz z wynikiem w skali oceniającej zaburzenia wynikające z neuropatii (ang. Neuropathy Impairment Score, NIS) ≥ 10 i ≤ 130. W badaniu oceniano 284 mg inotersenu podawanego w jednym podskórnym wstrzyknięciu jeden raz w tygodniu przez 65 tygodni leczenia. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej inotersen lub placebo. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były zmiany w tygodniu 66 w stosunku do wartości wyjściowych w złożonym wyniku zmodyfikowanej skali oceniającej zaburzenia wynikające z neuropatii + 7 testów (ang. modified Neuropathy Impairment Score + 7 tests, mNIS+7) oraz w całkowitym wyniku kwestionariusza oceny jakości życia Norfolk w neuropatii cukrzycowej (ang. Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Pacjentów podzielono na grupy w zależności od stadium choroby (stadium 1 vs. stadium 2), mutacji TTR (V30M vs. nie-V30M) i otrzymywanego wcześniej leczenia tafamidisem lub diflunisalem (tak vs. nie). Wyjściowe parametry demograficzne i czynniki związane z chorobą podano w Tabeli 3.

Tabela 3. Wyjściowe parametry demograficzne

	Placebo (N=60)	Inotersen (N=112)
Wiek (lata), średnia (SD)	59,5 (14,05)	59,0 (12,53)
Wiek 65 lat lub powyżej, n (%)	26 (43,3)	48 (42,9)
Mężczyźni, n (%)	41 (68,3)	77 (68,8)
mNIS+7, średnia (SD)	74,75 (39,003)	79,16 (36,958)
Norfolk QoL-DN, średnia (SD)	48,68 (26,746)	48,22 (27,503)
Stadium choroby, n (%)
Stadium 1	42 (70,0)	74 (66,1)
Stadium 2	18 (30,0)	38 (33,9)
Mutacja V30M TTR¹, n (%)
Tak	33 (55,0)	56 (50,0)
Nie	27 (45,0)	56 (50,0)
Wcześniejsze leczenie tafamidisem lub diflunisalem¹, n (%)
Tak	36 (60,0)	63 (56,3)
Nie	24 (40,0)	49 (43,8)
hATTR-CM², n (%)	33 (55,0)	75 (66,4)
hATTR-PN okres trwania choroby³ (miesiące)
średnia (SD)	64,0 (52,34)	63,9 (53,16)
hATTR-CM okres trwania choroby³ (miesiące)
średnia (SD)	34,1 (29,33)	44,7 (58,00)

1 W oparciu o kliniczną bazę danych.

2 Określana jako wszyscy pacjenci z rozpoznaniem rodzinnej amyloidozy transtyretynowej z kardiomiopatią (hATTR-CM) w chwili rozpoczęcia badania lub grubością ściany lewej komory > 1,3 cm w badaniu echokardiograficznym, bez rozpoznanego w przeszłości utrwalonego nadciśnienia tętniczego.

3 Okres od pojawienia się objawów do daty podpisania świadomej zgody na udział w badaniu.

Zmodyfikowana skala oceniająca zaburzenia wynikające z neuropatii (ang. modified Neuropathy Impairment Score, mNIS)

Ocena jakości życia w neuropatii cukrzycowej (ang. Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa z polineuropatią (ang, hereditary transthyretin amyloidosis-polyneuropathy, hATTR-PN)

Odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation, SD)

Zmiany w porównaniu do wartości wyjściowych w przypadku obydwu pierwszorzędowych punktów końcowych (mNIS+7 i Norfolk QoL-DN) wykazały statystycznie istotne korzyści z leczenia inotersenem w tygodniu 66 (Tabela 4). Wyniki uwzględniające wiele czynników związanych z chorobą [mutacja TTR (V30M, nie-V30M)], stadium choroby (stadium 1, stadium 2), wcześniejsze leczenie tafamidisem lub diflunisalem (tak, nie), obecność hATTR-CM (tak, nie) w tygodniu 66 wykazały statystycznie istotne korzyści we wszystkich podgrupach w oparciu o złożony wynik w skali mNIS+7 i we wszystkich podgrupach, z wyjątkiem jednej, (grupa CM-Echo; p=0,067) w oparciu o całkowity wynik w skali Norfolk QoL-DN (Tabela 5). Ponadto wyniki uwzględniające złożone wyniki komponentów skali mNIS+7 i obszarów skali Norfolk QoL-DN były zgodne z analizą pierwszorzędowych punktów końcowych wykazując korzyści w przypadku objawów neuropatii ruchowej, czuciowej i autonomicznej (Rycina 2).

Tabela 4. Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych mNIS+7 i Norfolk QoL-DN

	mNIS+7		Norfolk-QOL-DN
	Placebo (N=60)	Inotersen (N=112)	Placebo (N=60)	Inotersen (N=112)
Wartości wyjściowe n Średnia (SD)	60 74,75 (39,003)	112 79,165 (36,958)	59 48,68 (26,746)	111 48,22 (27,503)
Zmiany w tygodniu 66 n LSM (SE) 95 % CI Różnice w LSM (Tegsedi – Placebo) 95 % CI p-wartość	60 25,43 (3,225) 19,11; 31,75	112 10,54 (2,397) 15,85; 15,24 -14,89 -22,55; -7,22 < 0,001	59 12,94 (2,840) 7,38; 18,51	111 4,38 (2,175) 0,11; 8,64 -8,56 -15,42; -1,71 0,015

Ocena jakości życia w neuropatii cukrzycowej (QoL-DN)

Odchylenie standardowe (SD)

Średnia najmniejszych kwadratów (ang. Least squares mean, LSM)

Tabela 5. Analiza podgrup mNIS+7 i Norfolk QoL-DN

	mNIS+7			Norfolk QoL-DN
		Zmiany w stosunku do wartości wyjściowych Inotersen – Placebo			Zmiany w stosunku do wartości wyjściowych Inotersen – Placebo
Podgrupa	n (Placebo, Inotersen)	Różnica LSM (SE)	p-wartość	n (Placebo, Inotersen)	Różnica LSM (SE)	p-wartość
Tydzień 66
V30M	32; 58	-13,52 (3,795)	P < 0,001	32; 58	-8,14 (3,998)	p=0,042
Nie-V30	28; 54	-19,06 (5,334)	P < 0,001	27; 53	-9,87 (4,666)	p=0,034
Stadium 1 choroby	39; 74	-12,13 (3,838)	p=0,002	38; 73	-8,44 (3,706)	p=0,023
Stadium 2 choroby	21; 38	-24,79 (5,601)	P < 0,001	21; 38	-11,23 (5,271)	p=0,033
Korzystanie ze stabilizatorów w przeszłości	33; 61	-18,04 (4,591)	P < 0,001	32; 60	-9,26 (4,060)	p=0,022
Wcześniej nieleczeni	27; 51	-14,87 (4,377)	P < 0,001	27; 51	-10,21 (4,659)	p=0,028
Grupa CM-Echo	33; 75	-14,94 (4,083)	P < 0,001	33; 75	-7,47 (4,075)	p=0,067
Grupa bez CM-Echo	27; 37	-18,79 (5,197)	P < 0,001	26; 36	-11,67 (4,213)	p=0,006

Rycina 2. Różnica w zmianie średnich najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares Mean, LSM) w stosunku do wartości wyjściowych pomiędzy badanymi grupami w skali mNIS+7 i jej komponentach

mNIS+7 (p<0,001)

NIS (p<0,001)

Zmodyfikowana +7 (p=0,020)

NIS-W (p<0,001)

NIS-R (p=0,177)

NIS-S (p<0,001)

HRDB (p=0,704)

Przewodzenie nerwowe (p=0,051)

Dotyk-Ucisk (p=0,101)

Ciepło-Ból (p=0,007)

Na korzyść inotersenu Na korzyść placebo Różnica w zmianie LSM w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniu 66 (inotersen-efekt placebo, 95% CI)

Średnia najmniejszych kwadratów (LSM)

Ocena jakości życia w neuropatii cukrzycowej (QoL-DN)

Zmodyfikowana skala oceniająca zaburzenia wynikające z neuropatii (mNIS)

NIS-W – wynik cząstkowy dotyczący osłabienia

NIS-R – wynik cząstkowy dotyczący odruchów na rozciąganie mięśni

NIS-S – wynik cząstkowy dotyczący klinicznej oceny czucia

Częstość rytmu serca podczas głębokich oddechów (ang. Heart Rate during Deep Breathing, HRDB)

Analiza pacjentów z odpowiedzią na leczenie w skali mNIS+7 z wykorzystaniem wartości progowych od 0-punktowego do 30-punktowego zwiększenia się w stosunku do wartości wyjściowych (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku) wykazała, że odsetek odpowiedzi w grupie leczonej inotersenem był około 2-krotnie wyższy niż w grupie otrzymującej placebo przy każdym badanym progu, co wykazuje spójność odpowiedzi. Pacjenta z odpowiedzią na leczenie określano jako pacjenta, u którego wystąpiła zmiana niższa lub równa wartości progowej w stosunku do wartości wyjściowych. Pacjenci, którzy przedwcześnie zakończyli leczenie bez względu na przyczynę lub od których nie zebrano danych w tygodniu 66 uznaje się za pacjentów bez odpowiedzi na leczenie. Znamienność statystyczną z przewagą dla leczenia inotersenem wykazano dla wszystkich progów powyżej 0-punktowej zmiany.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tegsedi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z amyloidozą transtyretynową (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym inotersen jest szybko wchłaniany do krążenia ogólnoustrojowego w sposób zależny od wielkości dawki, przy czym średni czas do uzyskania maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) inotersenu w osoczu wynosi zazwyczaj od 2 do 4 godzin.

Dystrybucja

Inotersen w dużym stopniu wiąże się z białkami ludzkiego osocza (> 94%), a frakcje związane nie są zależne od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji inotersenu w stanie stacjonarnym wynosi 293 l u pacjentów z hATTR. Duża objętość dystrybucji wskazuje, iż inotersen jest w znacznym stopniu dystrybuowany do tkanek po podaniu podskórnym.

Metabolizm

Inotersen nie jest substratem dla metabolizmu z udziałem enzymów CYP450 i jest metabolizowany w tkankach przez endonukleazy, w wyniku czego tworzą się krótsze, nieaktywne oligonukleotydy, które są substratami dla dodatkowego metabolizmu przez egzonukleazy. Inotersen w niezmienionej postaci jest głównym krążącym komponentem.

Eliminacja

Proces eliminacji inotersenu obejmuje metabolizm w tkankach i wydalanie z moczem. Zarówno inotersen, jak i jego metabolity w postaci krótszych oligonukleotydów wydalane są u ludzi z moczem. Ilość macierzystej substancji czynnej odzyskanej z moczu ograniczona jest do mniej niż 1% w ciągu 24 godzin po podaniu dawki. Po podaniu podskórnym, okres półtrwania inotersenu wynosi około 1 miesiąc.

Szczególne grupy pacjentów

W oparciu o analizę właściwości farmakokinetycznych populacji, wiek, masa ciała, płeć czy rasa nie mają klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję inotersenu. Przeprowadzenie dokładnej oceny było w niektórych przypadkach ograniczone, gdyż współzmienne były ograniczone niską liczebnością.

Pacjenci w podeszłym wieku

Obserwowane właściwości farmakokinetyczne ogólnie nie różniły się u pacjentów w podeszłym wieku i innych pacjentów dorosłych.

Zaburzenia czynności nerek

Analiza właściwości farmakokinetycznych populacji wskazuje, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na inotersen. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano właściwości farmakokinetycznych inotersenu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Główną drogą usuwania inotersenu nie jest metabolizm w wątrobie; inotersen nie jest substratem dla oksydacji przez CYP450 i jest głównie metabolizowany przez nukleazy we wszystkich tkankach, do których był dystrybuowany. Z tego względu, właściwości farmakokinetyczne nie powinny zmieniać się w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksykologia

W badaniach toksyczności przewlekłej u myszy, szczurów i małp obserwowano zmniejszoną liczbę płytek krwi przy wartościach AUC od 1,4- do 2-krotnie wyższych w porównaniu z wartościami AUC u ludzi i po zastosowaniu zalecanej terapeutycznej wielkości dawki inotersenu. U pojedynczych małp obserwowano duży spadek liczby płytek krwi i związane z tym zwiększone krwawienie lub zasinienia. Liczba płytek krwi wracała do normy po zaprzestaniu leczenia, jednak zmniejszała się do jeszcze niższego poziomu po ponownym wdrożeniu leczenia inotersenem. Wskazuje to mechanizm immunologiczny.

Obserwowano znaczny i utrwalony wychwyt inotersenu przez różne typy komórek wielu narządów u wszystkich badanych gatunków zwierząt, w tym monocyty/makrofagi, komórki kanalika proksymalnego nerki, komórki Kupffera w wątrobie oraz nacieki komórek histiocytarnych w węzłach chłonnych i miejscach wstrzyknięcia. Kumulacja inotersenu w nerkach była związana z białkomoczem u szczurów przy wartościach AUC 13,4-krotnie wyższych w porównaniu z wartościami AUC u ludzi i po zastosowaniu zalecanej terapeutycznej wielkości dawki inotersenu. Dodatkowo u myszy i szczurów obserwowano zmniejszoną masę grasicy wynikającą z niedoboru limfocytów. U małp odnotowano nacieki komórek okołonaczyniowych komórkami limfohistiocytarnymi w wielu narządach. Takie prozapalne zmiany narządowe obserwowano u wszystkich gatunków badanych zwierząt przy wartościach AUC od 1,4- do 6,6-krotnie wyższych w porównaniu z wartościami AUC u ludzi i po zastosowaniu zalecanej terapeutycznej wielkości dawki inotersenu. Zmianom towarzyszyło zwiększenie stężenia różnych cytokin/chemokin w osoczu.

Genotoksyczność/rakotwórczość

W badaniach in vivo i in vitro inotersen nie wykazywał potencjalnego działania genotoksycznego i nie był rakotwórczy u transgenicznych myszy rasH2.

Podawanie podskórne inotersenu szczurom szczepu Sprague-Dawley przez okres do 94 tygodni w dawkach 0,5, 2 i 6 mg/kg/tydzień doprowadziło do związanego z dawką wystąpienia podskórnego włókniakomięsaka pleomorficznego i włókniakomięsaka w tkance podskórnej (typu monomorficznego) w dawkach 2 i 6 mg/kg/tydzień w miejscu podania lub w okolicach miejsca podania. Uważa się, że znaczenie tych rezultatów dla człowieka jest małe.

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Inotersen nie wykazywał wpływu na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani poporodowy u myszy i królików po zastosowaniu około 3-krotnie większej od maksymalnej zalecanej wielkości dawki odpowiadającej dawce u ludzi. Przenikanie inotersenu do mleka u szczurów było małe. Inotersen nie jest jednak farmakologicznie aktywny u myszy i królików. Wskutek tego, w tych badaniach można było wychwycić jedynie działania związane z właściwościami chemicznymi inotersenu. Nie odnotowano również wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy przy zastosowaniu u myszy analogu inotersenu swoistego dla myszy, który był związany z ~60% zahamowaniem (u niektórych osobników redukcja do 90%) ekspresji mRNA TTR.

6.1 Substancje pomocnicze

Woda do wstrzykiwań

Kwas chlorowodorowy (do wyrównania pH)

Sodu wodorotlenek (do wyrównania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

5 lat.

Produkt Tegsedi można przechowywać poza lodówką przez okres do 6 tygodni w temperaturze poniżej 30 °C. Jeśli produkt nie został zużyty w ciągu 6 tygodni, należy go wyrzucić.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1,5 ml roztworu w przezroczystej ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu 1.

Tacka z odrywanym wieczkiem.

Opakowania zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem roztwór należy poddać ocenie wzrokowej. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe, nie należy go wstrzykiwać.

Każda ampułko-strzykawka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Zużytą ampułko-strzykawkę należy umieścić w pojemniku na odpady ostre.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Akcea Therapeutics Ireland Ltd

St. James House,

72 Adelaide Road, Dublin 2

D02 Y017, Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1296/001

EU/1/18/1296/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06 lipca 2018 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 marca 2023 r.