5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01XA02
Mechanizm działania Teikoplanina hamuje wzrost wrażliwych bakterii poprzez działanie na biosyntezę ściany komórkowej w miejscu odmiennym niż działanie antybiotyków beta-laktamowych. Synteza peptydoglikanu jest blokowana przez specyficzne wiązanie reszt D-alanylo-D-alaninowych.
Mechanizm oporności Oporność na teikoplaninę może być oparta na opisanych niżej mechanizmach. ♣ Zmiana miejsca docelowego. Ta forma oporności występuje szczególnie u Enterococcus faecium. Modyfikacja polega na wymianie końcowej D-alanylo-D-alaniny łańcucha aminokwasowego w prekursorze mureiny na D-Ala-D-mleczan, co zmniejsza powinowactwo do wankomycyny. Odpowiedzialnymi enzymami są nowosyntetyzowane D-dehydrogenaza mleczanowa lub ligaza. ♣ Zmniejszona wrażliwość lub oporność gronkowców na teikoplaninę, polegająca na nadprodukcji prekursorów mureiny, do których dołączana jest teikoplanina.
Pomiędzy teikoplaniną i glikoproteiną wankomycyny może wystąpić oporność krzyżowa. Niektóre oporne na wankomycynę enterokoki są wrażliwe na teikoplaninę (fenotyp Van-B).
Badanie wrażliwości na stężenia graniczne W poniższej tabeli przedstawiono graniczne wartości minimalnych stężeń hamujących (ang. minimal inhibitory concentration, MIC) według Europejskiej Komisji Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 10.0 z 1 stycznia 2020 r.
| Drobnoustrój |
Wrażliwy |
Oporny |
Staphylococcus aureus a, b ≤2 mg/L >2 mg/L Gronkowce koagulazo-ujemne a, b ≤4 mg/L >4 mg/L Enterococcus spp. ≤2 mg/L >2 mg/L Streptococcus grupy (A, B, C, G) b ≤2 mg/L >2 mg/L Streptococcus pneumoniae b ≤2 mg/L >2 mg/L Paciorkowce zieleniące b ≤2 mg/L >2 mg/L a Wartości MIC glikopeptydów zależą od metody oznaczania i należy je określać stosując mikrorozcieńczenia pożywki (norma ISO 20776). Wartość MIC wankomycyny dla S. aureus wynosi 2 mg/L i znajduje się na granicy zakresu MIC dla szczepów typu dzikiego, dlatego odpowiedź kliniczna może być zaburzona. b. Izolaty niewrażliwe są rzadkie lub nie zostały jeszcze zgłoszone. Należy potwierdzić wyniki identyfikacji i badania wrażliwości na leki przeciwbakteryjne dla każdego takiego izolatu oraz przesłać izolat do laboratorium referencyjnego.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Działanie przeciwbakteryjne teikoplaniny zależy zasadniczo od czasu, w którym stężenie substancji jest większe niż minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu.
Wrażliwość U poszczególnych gatunków występowanie oporności może różnić się w zależności od położenia geograficznego i od czasu, dlatego wskazane jest uzyskanie lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Gdy lokalne występowanie oporności kwestionuje celowość zastosowania leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń, w razie konieczności należy skonsultować się ze specjalistą.
Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Corynebacterium jeikeium a Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (w tym szczepy metycylinooporne) Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis a (Paciorkowce grupy C i G) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Paciorkowce zieleniące a, b Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie Clostridium difficilea Peptostreptococcus spp. a Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus faecium Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Gatunki o oporności naturalnej Wszystkie bakterie Gram-ujemne Inne bakterie Chlamydia spp.
Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. a Brak aktualnych danych dostępnych w czasie publikacji tabel. Podstawowa literatura, normy i zalecenia dotyczące leczenia zakładają wrażliwość. b Wspólne określenie dla niejednorodnej grupy gatunków paciorkowców. Stopień oporności może zmieniać się w zależności od konkretnych gatunków paciorkowców.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Teikoplaninę podaje się pozajelitowo (dożylnie lub domięśniowo). Biodostępność teikoplaniny po podaniu domięśniowym jest (w porównaniu z podaniem dożylnym) prawie całkowita (90%). Po sześciu codziennych podaniach domięśniowych 200 mg, średnie (OS) maksymalne stężenie teikoplaniny (C max) wynosi 12,1 (0,9) mg/L i występuje po 2 godzinach po podaniu.
Po dożylnym podawaniu 3 do 5 razy co 12 godzin dawki nasycającej 6 mg/kg mc., wartości C max wynoszą od 60 do 70 mg/L, a stężenia minimalne C trough są zwykle powyżej 10 mg/L. Po trzykrotnym dożylnym podaniu co 12 godzin dawki nasycającej 12 mg/kg mc., średnie wartości C max i Ctrough szacuje się odpowiednio na około 100 mg/L i 20 mg/L.
Po podawaniu dawki podtrzymującej 6 mg/kg mc. raz na dobę wartości C i C wynoszą max trough odpowiednio około 70 mg/L i 15 mg/L. Po podawaniu dawki podtrzymującej 12 mg/kg mc. raz na dobę wartości C trough wynoszą od 18 do 30 mg/L.
Teikoplanina podawana doustnie nie jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. U zdrowych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki 250 mg lub 500 mg teikoplaniny nie wykrywa się w surowicy ani w moczu, lecz tylko w kale (około 45% podanej dawki), w postaci niezmienionej substancji.
Dystrybucja Wiązanie z białkami surowicy ludzkiej mieści się w zakresie od 87,6 do 90,8%, niezależnie od stężenia teikoplaniny. Teikoplanina wiąże się przede wszystkim z albuminami surowicy ludzkiej. Nie jest przenoszona w krwinkach czerwonych.
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss) mieści się w zakresie od 0,7 do 1,4 mL/kg mc. Największe wartości V ss obserwuje się w ostatnich badaniach, w których okres pobierania próbek był dłuższy niż 8 dni.
Teikoplanina rozmieszcza się głównie w płucach, mięśniu sercowym oraz kościach, w stosunku tkanki/surowica przewyższającym 1. W płynie pęcherzy, mazi stawowej i płynie otrzewnowym stosunek tkanki/surowica wynosi od 0,5 do 1.
Eliminacja teikoplaniny z płynu otrzewnowego i z surowicy zachodzi z tą samą szybkością. W płynie opłucnowym i podskórnej tkance tłuszczowej stosunek tkanki/surowica zawiera się między 0,2 i 0,5. Teikoplanina nie przenika łatwo do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Metabolizm Teikoplanina w postaci niezmienionej jest głównym związkiem zidentyfikowanym w osoczu i moczu, co wskazuje na minimalny metabolizm. Dwa metabolity powstają prawdopodobnie w procesie hydroksylacji i stanowią od 2 do 3% podanej dawki.
Wydalanie Teikoplanina w postaci niezmienionej jest wydalana głównie w moczu (80% w ciągu 16 dni), podczas gdy 2,7% podanej dawki jest wydalane z kałem (z żółcią) w ciągu 8 dni po podaniu. W najnowszych badaniach, w których czas pobierania próbek krwi wynosi około 8 do 35 dni, okres półtrwania teikoplaniny w fazie eliminacji wynosi od 100 do 170 godzin.
Teikoplanina ma mały klirens całkowity wynoszący od 10 do 14 mL/h/kg mc. i klirens nerkowy w zakresie od 8 do 12 mL/h/kg mc., co wskazuje, że wydalana jest głównie przez nerki.
Liniowość Teikoplanina wykazywała liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 2 do 25 mg/kg mc.
Szczególne grupy pacjentów
♣ Zaburzenia czynności nerek Teikoplanina jest wydalana przez nerki, więc jej eliminacja zmniejsza się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek. Całkowity klirens nerkowy teikoplaniny zależy od klirensu kreatyniny.
♣ Pacjenci w podeszłym wieku W populacji osób w podeszłym wieku farmakokinetyka teikoplaniny nie zmienia się, chyba że występują zaburzenia czynności nerek.
♣ Dzieci i młodzież W porównaniu z dorosłymi pacjentami obserwuje się większy klirens całkowity (15,8 mL/h/kg mc. u noworodków, 14,8 mL/h/kg mc. u dzieci w wieku średnio 8 lat) i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji (noworodki 40 godzin; dzieci w wieku 8 lat 58 godzin).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po wielokrotnym podawaniu pozajelitowym szczurom i psom obserwowano zależny od dawki i przemijający wpływ na nerki. Badania oceniające działanie ototoksyczne u świnki morskiej wskazują, że mogą wystąpić lekkie zaburzenia czynności ślimaka i przedsionka bez uszkodzenia struktury.
Podskórne podanie teikoplaniny w dawce do 40 mg/kg mc./dobę nie wpływało na płodność samców i samic szczura.
W badaniach rozwoju zarodka i płodu nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych po podskórnym podaniu szczurom teikoplaniny w dawce do 200 mg/kg mc./dobę i po domięśniowym podaniu królikom w dawce do 15 mg/kg mc./dobę. Jednak u szczurów odnotowano zwiększenie częstości poronień po dawkach 100 mg/kg mc./dobę i większych oraz śmiertelność noworodków po dawkach 200 mg/kg mc./dobę. Działania tego nie zaobserwowano po podaniu dawki 50 mg/kg mc./dobę.
Około- i pourodzeniowe badanie na szczurach nie wykazało, aby podskórne podanie teikoplaniny w dawce do 40 mg/kg mc./dobę wpływało na płodność pokolenia F1 lub na przeżycie i rozwój pokolenia F2.
Teikoplanina nie ma właściwości antygenowych (u myszy, świnek morskich lub królików), genotoksycznych ani miejscowo drażniących.