5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01X A02
Mechanizm działania
Teikoplanina hamuje wzrost wrażliwych bakterii poprzez wpływ na biosyntezę ściany komórkowej w miejscu odmiennym niż działają antybiotyki beta-laktamowe. Synteza peptydoglikanu jest blokowana przez specyficzne wiązania reszt D-alanylo-D-alaninowych.
Mechanizm oporności
Oporność na teikoplaninę może być oparta się na następujących mechanizmach:
- Zmiana miejsca docelowego: ta forma oporności szczególnie ujawniła się w przypadku Ente- rococcus faecium. Modyfikacja polega na wymianie zakończenia D-alanino-D-alaninowego łańcucha aminokwasowego w prekursorze murein na D-Ala-D-mleczan, co zmniejsza powinowactwo do wankomycyny.
Odpowiedzialnymi enzymami są nowo syntetyzowane D- dehydrogenaza mleczanowa lub ligaza.
- Zmniejszona wrażliwość lub oporność gronkowców na teikoplaninę wynika z nadprodukcji prekursorów murein, do których dołączana jest teikoplanina.
Może wystąpić oporność krzyżowa pomiędzy teikoplaniną i glikoproteiną wankomycyny.
Niektóre oporne na wankomycynę enterokoki są wrażliwe na teikoplaninę (fenotyp Van-B).
Badanie wrażliwości na stężenia graniczne
Poniższa tabela przedstawia wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) według Europejskiej Komisji Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 3.1, z 11 lutego 2013 r.
| Drobnoustrój |
Wrażliwy |
Oporny |
| Staphylococcus aureusᵃ, ᵇ |
≤2 mg/l |
>2 mg/l |
| Gronkowce koagulazo-ujemneᵃ |
≤4 mg/l |
>4 mg/l |
| Enterococcus spp. |
≤2 mg/l |
>2 mg/l |
| Streptococcus grupy A, B, C, Gᵇ |
≤2 mg/l |
>2 mg/l |
| Streptococcus pneumoniaeᵇ |
≤2 mg/l |
>2 mg/l |
Paciorkowce zieleniąceᵇ
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie z wyjątkiem
Clostridium difficile
Graniczne wartości PK/PD (niezwiązane z gatunkiem)ᶜ, ᵈ |
≤2 mg/l
IE
IE |
>2 mg/l
IE
IE |
ᵃ Wartości MIC glikopeptydów zależą od metody oznaczania i należy je określać stosując mikrorozcieńczenia pożywki (norma ISO 20776). Wartość MIC wankomycyny dla S. aureus wynosi 2 mg/l i znajduje się na granicy zakresu MIC dla szczepów typu dzikiego, dlatego odpowiedź kliniczna może być zaburzona. Wartości graniczne oporności dla S. aureus zmniejszono do 2 mg/l w celu uniknięcia zgłaszania szczepów S. aureus średniowrażliwych na glikopeptydy (GISA), jako wywołujących ciężkie zakażenia szczepami GISA nieodpowiadającymi na leczenie zwiększonymi dawkami wankomycyny lub teikoplaniny.
ᵇ Niewrażliwe szczepy z wartościami MIC występują rzadko lub jeszcze ich nie notowano. Identyfikacja i badanie wrażliwości przeciwbakteryjnej wszelkich takich wyodrębnionych szczepów należy powtórzyć, a jeśli wynik się potwierdzi, szczep należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie ma dowodów dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych szczepów z wartością MIC powyżej aktualnego progu oporności, należy je zgłaszać jako oporne.
ᶜ IE oznacza, że nie ma wystarczających dowodów na skuteczność leku w leczeniu zakażeń wywołanych przez te gatunki.
ᵈ MIC można zgłaszać z komentarzem, ale bez przyporządkowania kategorii S, I lub R.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Działanie przeciwbakteryjne teikoplaniny zależy zasadniczo od długości okresu, w którym stężenie substancji jest wyższe niż minimalne stężenie hamujące (MIC) patogenu.
Wrażliwość
U poszczególnych gatunków występowanie oporności może różnić się w zależności od położenia geograficznego oraz od czasu, dlatego wskazane jest uzyskanie lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, należy skonsultować się ze specjalistą, gdy lokalne występowanie oporności kwestionuje celowość zastosowania leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń.
Gatunki zwykle wrażliwe
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Corynebacterium jeikeiumᵃ
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (w tym szczepy metycylinooporne)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilisᵃ
(Grupa C i G paciorkowców)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Paciorkowce grupy viridansᵃ b
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie
Clostridium difficileᵃ
Peptostreptococcus spp.ᵃ
Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Enterococcus faecium
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus hominis
Gatunki o oporności naturalnej
Wszystkie bakterie Gram-ujemne
Inne bakterie
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Legionella pneumophila
Mycoplasma spp.
a Brak aktualnych danych dostępnych w czasie publikacji tabel. Podstawowa literatura, normy i zalecenia dotyczące leczenia zakładają wrażliwość.
b Wspólne określenie dla niejednorodnej grupy gatunków paciorkowców. Stopień oporności może zmieniać się w zależności od gatunku paciorkowca.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Teikoplanina jest podawana pozajelitowo (dożylnie lub domięśniowo). Po podaniu domięśniowym biodostępność teikoplaniny (w porównaniu z podaniem dożylnym) jest prawie całkowita (90%).
Po 6 codziennych podaniach domięśniowych 200 mg, średnie (SD) maksymalne stężenie teikoplaniny (Cₘₐₓ) wynosi 12,1 (0,9) mg/l i występuje po 2 godzinach po podaniu.
Po dożylnym podawaniu 3 do 5 razy co 12 godzin dawki nasycającej 6 mg/kg mc., wartości Cₘₐₓ wynoszą od 60 do 70 mg/l, a Cₘᵢₙ są zwykle powyżej 10 mg/l. Po dożylnym podawaniu 3 razy co 12 godzin dawki nasycającej 12 mg/kg mc., średnie wartości Cₘₐₓ i Cₘᵢₙ szacuje się odpowiednio na około 100 mg/l i 20 mg/l.
Po podawaniu dawki podtrzymującej 6 mg/kg mc. raz na dobę wartości Cₘₐₓ i Cₘᵢₙ wynoszą odpowiednio około 70 mg/l i 15 mg/l. Po podawaniu dawki podtrzymującej 12 mg/kg mc. raz na dobę wartości Cₘᵢₙ wynoszą od 18 do 30 mg/l.
Jeśli teikoplanina jest podana doustnie, nie jest wchłaniana z przewodu pokarmowego.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 250 lub 500 mg zdrowym ochotnikom, teikoplaniny nie wykrywa się w surowicy ani w moczu, a jedynie w kale (około 45% podanej dawki), w postaci niezmienionego produktu leczniczego.
Dystrybucja
Wiązanie z białkami surowicy ludzkiej mieści się w zakresie od 87,6 do 90,8%, niezależnie od stężenia teikoplaniny. Teikoplanina przede wszystkim wiąże się z albuminami surowicy ludzkiej. Teikoplanina nie jest przenoszona przez krwinki czerwone.
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) mieści się w zakresie od 0,7 do 1,4 ml/kg mc. Najwyższe wartości Vss obserwuje się w ostatnich badaniach, w których okres pobierania próbek był dłuższy niż 8 dni.
Teikoplanina rozmieszcza się głównie w płucach, mięśniu sercowym oraz kościach, w stosunku tkanki/surowica przewyższającym 1. W płynie pęcherzy, mazi stawowej i płynie otrzewnowym stosunek tkanki/surowica wynosi od 0,5 do 1. Eliminacja teikoplaniny z płynu otrzewnowego odbywa się z tą samą szybkością co z surowicy. W płynie opłucnowym i podskórnej tkance tłuszczowej stosunek tkanki/surowica zawiera się między 0,2 do 0,5. Teikoplanina nie przenika łatwo do płynu mózgowo- rdzeniowego (PMR).
Metabolizm
Teikoplanina w postaci niezmienionej jest głównym związkiem zidentyfikowanym w osoczu i moczu, co wskazuje na minimalny metabolizm. Dwa metabolity powstają prawdopodobnie poprzez hydroksylację i stanowią od 2 do 3% podanej dawki.
Eliminacja
Teikoplanina w postaci niezmienionej jest wydalana głównie z moczem (80% w ciągu 16 dni), podczas gdy 2,7% podanej dawki jest wydalane z kałem (z żółcią) w ciągu 8 dni po podaniu.
W najnowszych badaniach, w których czas pobierania próbek krwi wynosi około 8 do 35 dni, okres półtrwania teikoplaniny w fazie eliminacji wynosi od 100 do 170 godzin.
Teikoplanina ma mały całkowity klirens w zakresie od 10 do 14 ml/h/kg mc. i klirens nerkowy w zakresie od 8 do 12 ml/h/kg mc. co wskazuje, że teikoplanina jest głównie wydalana przez nerki.
Liniowość
Teikoplanina wykazywała liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 2 do 25 mg/kg mc.
Szczególne grupy pacjentów
- Zaburzenia czynności nerek
Ponieważ Teikoplanina jest wydalana przez nerki, jej eliminacja zmniejsza się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek. Całkowity nerkowy klirens teikoplaniny zależy od klirensu kreatyniny.
- Pacjenci w podeszłym wieku
W populacji osób w podeszłym wieku farmakokinetyka teikoplaniny nie zmienia się, chyba że występują zaburzenia czynności nerek.
W porównaniu z dorosłymi pacjentami obserwuje się większy klirens całkowity (15,8 ml/h/kg mc. u noworodków, 14,8 ml/h/kg mc. u dzieci o średniej wieku 8 lat) i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji (noworodki 40 godzin; 58 godzin u dzieci w wieku 8 lat).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po wielokrotnym podawaniu pozajelitowym szczurom i psom, obserwowano zależny od dawki i przemijający wpływ na nerki. Badania mające na celu zbadanie potencjału wywoływania ototoksyczności u świnki morskiej wskazują, że możliwe jest wystąpienie lekkich zaburzeń czynności ślimaka i przedsionka, jeśli nie ma morfologicznego uszkodzenia.
Podskórne podanie teikoplaniny w dawce do 40 mg/kg mc./dobę nie wpływało na płodność samców i samic szczura. W badaniach rozwoju zarodka i płodu nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych po podskórnym podaniu do 200 mg/kg mc./dobę u szczurów i domięśniowym do 15 mg/kg mc./dobę u królików. Jednak u szczurów zauważono zwiększenie częstości występowania poronień po dawkach 100 mg/kg mc./dobę i większych, a śmiertelność noworodków - po dawkach 200 mg/kg mc./dobę. Działania tego nie zaobserwowano dla dawki 50 mg/kg mc./dobę. Badania okołoporodowe i poporodowe na szczurach nie wykazało wpływu na płodność pokolenia F1 ani na przeżycie i rozwój pokolenia F2 po podaniu podskórnym do 40 mg/kg mc./dobę.
Teikoplanina nie ma właściwości antygenowych (u myszy, świnek morskich ani królików), nie powoduje genotoksyczności ani miejscowego działania drażniącego.