5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: inne antybiotyki, antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01XA02
Mechanizm działania Teikoplanina hamuje wzrost wrażliwych drobnoustrojów, zakłócając proces biosyntezy ściany komórkowej w miejscu innym niż to, na które działają antybiotyki beta-laktamowe. W wyniku swoistego wiązania z resztami D-alanylo-D-alaniny dochodzi do zablokowania syntezy peptydoglikanów.
Mechanizm oporności Oporność na teikoplaninę może polegać na następujących mechanizmach: • Zmiany struktury docelowej: ta postać oporności występowała zwłaszcza u bakterii Enterococcus faecium. Zmiany te polegają na zamianie końcowego fragmentu D-alanino-D alaniny łańcucha aminokwasowego w cząsteczce prekursora mureiny na D-Ala-D-mleczan, co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa do wankomycyny. Enzymy odpowiedzialne za to działanie to syntetyzowane na nowo dehydrogenaza D-mleczanowa lub ligaza.
- Zmniejszenie wrażliwości lub oporność gronkowców na teikoplaninę opiera się na wytwarzaniu nadmiernych ilości prekursorów mureiny, z którymi wiąże się teikoplanina
Może wystąpić oporność krzyżowa między teikoplaniną a glikoproteiną wankomycyny. Wiele enterokoków opornych na wankomycynę jest wrażliwych na teikoplaninę (fenotyp Van-B).
Wartości graniczne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) dla teikoplaninę. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx
Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne Działanie przeciwdrobnoustrojowe teikoplaniny zależy głównie od czasu, w którym stężenie tej substancji jest wyższe niż minimalne stężenie hamujące (MIC) patogenu.
Wrażliwość W przypadku wybranych gatunków częstość występowania oporności może różnić się pod względem lokalizacji geograficznej i czasu, dlatego pożądane są lokalne informacje dotyczące oporności, zwłaszcza w leczeniu ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć porady specjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że stosowanie środka co najmniej w niektórych typach zakażeń jest wątpliwe.
Gatunki powszechnie wrażliwe Gram-dodatnie bakterie tlenowe Corynebacterium jeikeiumα Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (ze szczepami opornymi na metycylinę włącznie) Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilisa (Paciorkowce z grup C i G)
Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Paciorkowce z grupy viridansa b Gram-dodatnie bakterie beztlenowe Clostridium difficileα Peptostreptococcus sppα
Gatunki, w przypadku których oporność nabyta może stanowić problem Gram-dodatnie bakterie tlenowe Enterococcus faecium Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis
Gatunki o oporności naturalnej Wszystkie bakterie Gram-dodatnie Inne bakterie Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. α W chwili publikowania tabel nie były dostępne żadne aktualne dane. Podstawowe piśmiennictwo, normy i zalecenia dotyczące leczenia zakładają wrażliwość. b Zbiorcze określenie różnorodnej grupy gatunków paciorkowców. Odsetek szczepów opornych może różnić się w zależności od danego gatunku paciorkowca.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Teikoplanina podawana jest drogą pozajelitową (dożylnie lub domięśniowo) Po podaniu domięśniowym biodostępność teikoplaniny (w porównaniu z podaniem dożylnym) jest niemal całkowita (90%). Po podaniu domięśniowo sześciu dawek dobowych wynoszących 200 mg średnie (SD) maksymalne stężenie teikoplaniny (Cmax) wynosi 12,1 (0,9) mg / L i osiągane jest w 2 godziny od podania.
Po podaniu dożylnym 3 – 5 dawek nasycających 6 mg / kg co 12 godzin wartości Cmax wahają się w przedziale od 60 do 70 mg / L, a wartości Ctrough zwykle przekraczają 10 mg / L. Po podaniu dożylnie 3 dawek nasycających 12 mg / kg co 12 godzin szacowane średnie wartości Cmax i Ctrough wynoszą odpowiednio około 100 mg / L i 20 mg / L.
Po podaniu raz na dobę dawki podtrzymującej 6 mg / kg wartości Cmax i Ctrough wynoszą odpowiednio około 70 mg / L i 15 mg / L. Po podaniu raz na dobę dawki podtrzymującej 12 mg / kg stężenia Ctrough mają wartości od 18 do 30 mg / L.
Teikoplanina podana drogą doustną nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu zdrowym osobnikom pojedynczej dawki 250 lub 500 mg teikoplanina nie jest wykrywana w surowicy ani w moczu, a jedynie w kale (około 45 % podanej dawki), w niezmienionej postaci.
Dystrybucja
Teikoplanina wiąże się z białkami surowicy ludzkiej w 87,6 – 90,8 % bez jakichkolwiek fluktuacji funkcji stężenia teikoplaniny. Teikoplanina wiąże się głównie z albuminami surowicy ludzkiej. Teikoplanina nie jest przenoszona przez krwinki czerwone.
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) waha się w zakresie od 0,7 do 1,4 L / kg. Najwyższe wartości Vss obserwowano w najnowszych badaniach, w których okres pobierania próbek wynosił powyżej 8 dni. Teikoplanina obecna jest głównie w płucach, mięśniu sercowym i tkance kostnej, przy czym stosunek stężenia w tkankach do stężenia w surowicy przekracza wartość 1. W przypadku płynu wypełniającego pęcherze, płynu mazi stawowej i płynu otrzewnowego stosunek stężenia w tkankach do stężenia w surowicy waha się w zakresie od 0,5 do 1.
Teikoplanina usuwana jest z płynu otrzewnowego w tym samym tempie, co z surowicy. W przypadku płynu opłucnowego i podskórnej tkanki tłuszczowej stosunek stężenia w tkankach do stężenia w surowicy waha się w zakresie od 0,2 do 0,5. Teikoplanina nie przenika łatwo do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Metabolizm Głównym związkiem wykrywanym w osoczu i moczu jest teikoplanina w niezmienionej postaci, co wskazuje na jej minimalny metabolizm. Dwa metabolity powstają prawdopodobnie w wyniku hydroksylacji i odpowiadają 2 – 3 % podanej dawki.
Eliminacja Teikoplanina w postaci niezmienionej wydalana jest głównie z moczem (80 % w ciągu 16 dni), natomiast 2,7 % podanej dawki jest wykrywane w kale (po wydaleniu z żółcią) w ciągu 8 dni od podania.
Według najnowszych badań, w których próbki krwi pobierano ciągu około 8 do 35 dni okres półtrwania teikoplaniny w fazie eliminacji wahał się w zakresie od 100 do 170 godzin.
Całkowity klirens teikoplaniny jest niski i waha się w zakresie od 10 do 14 mL / h / kg, a klirens nerkowy w zakresie od 8 do 12 mL / h / kg wskazuje, że teikoplanina wydalana jest głównie przez mechanizmy nerkowe.
Liniowość W przedziale dawek od 2 do 25 mg / kg teikoplanina wykazuje farmakokinetykę liniową.
Szczególne grupy pacjentów
- Zaburzenia czynności nerek: Teikoplanina usuwana jest przez nerki, więc usuwanie teikoplaniny zmniejsza się odpowiednio do stopnia zaburzenia czynności nerek. Całkowity i nerkowy klirens teikoplaniny zależy od klirensu kreatyniny.
- Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka teikoplaniny jest niezmieniona, poza przypadkami zaburzeń czynności nerek.
- Dzieci i młodzież: Wartość klirensu całkowitego (15,8 mL / h / kg u noworodków, 14,8 mL / h / kg u dzieci w wieku średnio 8 lat) jest wyższa, a okres półtrwania w fazie eliminacji (40 godzin u noworodków; 58 godzin u dzieci w wieku 8 lat) jest krótszy niż u pacjentów dorosłych.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po wielokrotnym podaniu pozajelitowym u szczurów i psów obserwowano zależny od dawki, odwracalny wpływ na nerki. Wyniki badań dotyczących możliwości występowania działań ototoksycznych u świnek morskich wskazują, że możliwe jest pogorszenie czynności ślimaka i układu przedsionkowego mimo braku uszkodzeń morfologicznych.
Podskórne podawanie teikoplaniny w dawce maksymalnie 40 mg / kg / dobę u szczurów nie wpłynęło niekorzystnie na płodność u osobników żeńskich ani męskich. W badaniach rozwoju zarodka i płodu nie stwierdzono wad rozwojowych u szczurów po podaniu podskórnym dawek dochodzących do 200 mg / kg / dobę ani u królików po podaniu domięśniowym dawek dochodzących do 15 mg / kg / dobę. U szczurów odnotowano natomiast zwiększenie częstości występowania przypadków urodzenia martwych płodów po podaniu dawek 100 mg / kg,dobę i wyższych oraz zwiększenie śmiertelności noworodków po podaniu dawek 200 mg / kg / dobę. Działań tych nie zgłaszano w przypadku dawek 50 mg / kg / dobę. W badaniu dotyczącym okresu okołoporodowego i poporodowego u szczurów nie wykazano wpływu na płodność zwierząt z pokolenia F1 ani na przeżycie i rozwój zwierząt z pokolenia F2 po podaniu podskórnym dawek dochodzących do 40 mg / kg / dobę.
Nie stwierdzono żadnego potencjału wywoływania immunogenności (u myszy, świnek morskich ani królików), genotoksyczności ani miejscowego działania drażniącego teikoplaniny.