Teizeild

Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg teplizumabu.

Każda fiolka zawiera 2 mg teplizumabu w 2 ml koncentratu (2 mg/2 ml). Każda fiolka zawiera 0,5 mg teplizumabu w 0,5 ml koncentratu (0,5 mg/0,5 ml).

Teplizumab jest przeciwciałem monoklonalnym (humanizowanym IgG1 kappa) wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) w technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka z 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji teplizumabu zawiera 7,45 mg sodu i 0,10 mg polisorbatu 80. Każda fiolka z 0,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji teplizumabu zawiera 1,86 mg sodu i 0,025 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Produkt leczniczy Teizeild jest wskazany do stosowania w celu opóźnienia wystąpienia cukrzycy typu 1 (ang. Type 1 Diabetes, T1D) w stadium 3 u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych, z cukrzycą typu 1 w stadium 2.

Produkt leczniczy Teizeild powinien być podawany przez fachowy personel medyczny mający dostęp do odpowiedniego wsparcia medycznego w celu kontrolowania potencjalnych ciężkich działań niepożądanych.

Ocena laboratoryjna i szczepienia przed rozpoczęciem leczenia

• Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Teizeild należy wykonać pełną morfologię krwi oraz oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych.
• Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Teizeild u następujących pacjentów (patrz punkt 4.4): o z liczbą limfocytów poniżej 1,0 x 109/l o ze stężeniem hemoglobiny poniżej 100 g/l o z liczbą płytek krwi poniżej 100 x 109/l o z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1,5 x 109/l o ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ponad 2 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) lub ze stężeniem bilirubiny powyżej 1,5 razy GGN o z wynikami badań laboratoryjnych lub objawami klinicznymi wskazującymi na ostre zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV) lub wirusem cytomegalii (CMV) o z aktywnym ciężkim zakażeniem lub przewlekłym aktywnym zakażeniem innym niż miejscowe zakażenia skóry
• Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Teizeild należy wykonać wszystkie szczepienia odpowiednie do wieku pacjenta (szczegółowe zalecenia patrz punkt 4.4).

Premedykacja

Premedykacja powinna być stosowana przed infuzją produktu leczniczego Teizeild przez 5 pierwszych dni leczenia: (1) niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) lub paracetamol, (2) lek przeciwhistaminowy i (3) można rozważyć zastosowanie leku przeciwwymiotnego (patrz punkt 4.4). W razie potrzeby należy podać dodatkowe dawki premedykacji.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Teizeild należy podawać we wlewie dożylnym (przez co najmniej 30 minut), w dawce zależnej od powierzchni ciała (ang. Body Surface Area, BSA), raz na dobę przez 14 kolejnych dni, w następujący sposób:

• Dzień 1: 65 mikrogramów/m2
• Dzień 2: 125 mikrogramów/m2
• Dzień 3: 250 mikrogramów/m2
• Dzień 4: 500 mikrogramów/m2
• Dni od 5 do 14: 1030 mikrogramów/m2

Pominięta dawka (dawki) W przypadku pominięcia planowanej infuzji produktu leczniczego Teizeild należy wznowić dawkowanie, podając wszystkie pozostałe dawki w kolejnych dniach, aby ukończyć 14-dniowy cykl leczenia.

Przerwanie leczenia W zależności od stopnia nasilenia nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych konieczne może być czasowe przerwanie leczenia. Na podstawie oceny klinicznej leczenie należy wstrzymać, jeśli liczba płytek krwi, liczba granulocytów obojętnochłonnych lub stężenie hemoglobiny ulegnie istotnemu zmniejszeniu.

Przerwa w podawaniu produktu leczniczego nie powinna przekraczać 3 dni. Podanie produktu leczniczego można wznowić, podając wszystkie pozostałe dawki w kolejnych dniach, aby ukończyć 14-dniowy cykl leczenia (np. w przypadku pominięcia dawkowania w 4. i 5. dniu można je wznowić w 6. dniu, stosując dawkę przewidzianą na dzień 4).

Leczenie należy przerwać na stałe w przypadku:

• Zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT powyżej 5 razy GGN) lub zwiększonego stężenia bilirubiny powyżej 3 razy GGN
• Przedłużającej się ciężkiej limfopenii (liczba limfocytów < 0,5 x 109/l przez 1 tydzień lub dłużej)
• Klinicznie istotnego (decyzja lekarza na podstawie danych indywidualnego pacjenta) zmniejszenia liczby płytek krwi, neutrofili lub poziomu hemoglobiny utrzymującego się przez 3 kolejne dni
• Wystąpienia ciężkiego zakażenia

Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.4 i 4.8.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne nie obejmowały pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych).

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Masa ciała W celu optymalizacji ekspozycji na produkt leczniczy Teizeild u pacjentów z różną masą ciała konieczne jest dawkowanie w przeliczeniu na powierzchnię ciała (patrz Dawkowanie oraz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Teizeild u dzieci w wieku poniżej 8 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Teizeild należy podawać we wlewie dożylnym przez co najmniej 30 minut. Nie należy podawać dwóch dawek w tym samym dniu.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i informacje na końcu ulotki dla pacjenta dołączonej do opakowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zespół uwalniania cytokin

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych teplizumabem obserwowano zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) – w trakcie leczenia oraz w ciągu 28 dni po ostatnim podaniu (patrz punkt 4.8). Objawy CRS obejmowały gorączkę, nudności, uczucie zmęczenia, ból głowy, bóle mięśni, bóle stawów, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. Objawy te występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 5 dni leczenia (patrz punkt 4.8).

W celu ograniczenia ryzyka CRS:

• przed leczenia należy zastosować leki przeciwgorączkowe, przeciwhistaminowe i (lub) przeciwwymiotne (patrz punkt 4.2).
• podczas leczenia należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny, częściej w pierwszym tygodniu leczenia. Leczenie należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność AlAT lub AspAT ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) lub stężenia bilirubiny powyżej 3 razy GGN.
• objawy CRS należy leczyć lekami przeciwgorączkowymi, przeciwhistaminowymi i (lub) przeciwwymiotnymi. W przypadku wystąpienia ciężkiego CRS należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia na 1–2 dni (pozostałe dawki należy podać w kolejnych dniach aż do ukończenia pełnego 14-dniowego cyklu leczenia). Jeśli objawy CRS nie ustępują lub nawracają pomimo przerwy w leczeniu, może być konieczne zakończenie leczenia.

Ciężkie zakażenia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild występowały zakażenia bakteryjne i wirusowe, w tym zapalenie żołądka i jelit, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc, ropień, posocznica (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Teizeild u pacjentów z aktywnym ciężkim zakażeniem lub przewlekłym zakażeniem innym niż miejscowe zakażenia skóry. W trakcie leczenia i po jego zakończeniu należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia, należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać stosowanie produktu leczniczego Teizeild.

Limfopenia

W badaniach klinicznych u 75% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild wystąpiła limfopenia. U większości pacjentów, u których rozwinęła się limfopenia, poziom limfocytów zaczynał się zwiększać po piątym dniu leczenia i powracał do wartości sprzed leczenia w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu leczenia, bez konieczności jego przerywania (patrz punkt 4.8).

W trakcie leczenia należy monitorować liczbę białych krwinek. W przypadku przedłużającej się ciężkiej limfopenii (liczba limfocytów < 0,5 x 109/l przez 1 tydzień lub dłużej) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.8).

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild występowały ostre reakcje nadwrażliwości, w tym choroba posurowicza, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, wymioty oraz skurcz oskrzeli. U co najmniej jednego pacjenta wystąpiły uogólnione reakcje skórne i anafilaksja (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Teizeild i zastosować odpowiednie leczenie.

Szczepienia

Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi atenuowanymi szczepionkami u pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild. Ponadto produkt leczniczy Teizeild może wpływać na odpowiedź immunologiczną na szczepienie i zmniejszać skuteczność szczepionki.

• Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Teizeild należy wykonać wszystkie szczepienia odpowiednie do wieku pacjenta (patrz punkt 4.2).

• Nie zaleca się stosowania szczepionek inaktywowanych lub opartych na technologii mRNA w ciągu 2 tygodni przed leczeniem, w trakcie leczenia lub do 6 tygodni po zakończeniu leczenia.

• Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia ani w okresie do 52 tygodni po zakończeniu leczenia.

Monitorowanie stężenia glukozy

Należy monitorować stężenie glukozy we krwi oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe hipoglikemii lub hiperglikemii oraz kontrolować cukrzycę zgodnie z obowiązującymi zaleceniami praktyki klinicznej.

Inne informacje wymagające uwzględnienia

U pacjentów nie może występować cukrzyca typu 2 (ang. Type 2 Diabetes, T2D) ani wtórna dysglikemia związana z innym stanem niż cukrzyca typu 1 (np. cukrzyca wtórna związana ze stosowaniem produktów leczniczych lub z przebytymi operacjami, cukrzyca monogenowa).

Narzędzia edukacyjne/porady dotyczące bezpieczeństwa

Fachowy personel medyczny zajmujący się pacjentami leczonymi produktem leczniczym Teizeild musi zapoznać się z dostępnymi przewodnikami dotyczącymi bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego oraz poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Teizeild.

• Przewodnik o minimalizacji ryzyka dla fachowych pracowników ochrony zdrowia: „Przewodnik dla fachowych pracowników ochrony zdrowia”
• Przewodnik o minimalizacji ryzyka dla pacjentów: „Przewodnik dla pacjenta” – powinien być przekazywany pacjentom przez fachowy personel medyczny

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, to znaczy, produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy Teizeild podaje się dożylnie w 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji (patrz punkt 6.6).

Polisorbat 80 Ten produkt leczniczy zawiera 0,10 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 2 ml oraz 0,025 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 0,5 ml, co odpowiada 0,05 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Teizeild pacjentom stosującym jednocześnie produkty lecznicze powiązane z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby i cytopeniami oraz inne modulatory immunologiczne.

Podczas stosowania produktu leczniczego Teizeild może wystąpić zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym nieznacznym i przemijającym zwiększeniem stężenia IL-6.

Nie przewiduje się, aby produkt leczniczy Teizeild wchodził w jakiekolwiek istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem cytochromu P450.

Produkt leczniczy Teizeild może zaburzać odpowiedź immunologiczną na szczepienie (patrz punkt 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia teplizumabem i przez 30 dni po przyjęciu jego ostatniej dawki. Produkt leczniczy Teizeild nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania teplizumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Teizeild w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy teplizumab przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie teplizumabu do mleka samic myszy w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Teizeild i przez 30 dni po przyjęciu jego ostatniej dawki.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu teplizumabu na płodność. Nie stwierdzono zmian płodności i sprawności reprodukcyjnej u samic i samców myszy, którym podawano zastępcze przeciwciało przeciwko mysiemu antygenowi CD3 (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Teizeild wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zmęczenia (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: limfopenia (75%), leukopenia (58%), neutropenia (37%) i wysypka (36%). Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym był zespół uwalniania cytokin (0,9%). Inne ciężkie działania niepożądane obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (0,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (0,2%), limfopenię (0,2%), neutropenię (0,2%) i zakażenia (0,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane występujące u pacjentów w zbiorczej analizie bezpieczeństwa badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zakażenia1	Reaktywacja wprueana-E i stsi Barr
Zhłburnegoa krwi i układuc a on zeni	Limfopenia, Trombocytopenia, Leukopenia, Neutropenia, Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	Eozynofilia
Zmmunenoa iukłnegoi aburzol ig cz adu		Zespół uwalniania cytokin	Nadwrażliwość1
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty, Nudności	Biegunka, Ból brzucha
Zółbuozeyca wątroby i drógż a ci rwnih	Zwiększenie aktinwnrościferazyamy ot ans alaninowej, Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Zwienie onestężększ bilirubiny
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, Świąd	Wysypka plamisto grudkowa, Wysypka ze świądem, Pokrzywka, Złuszczanie skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka, Uczucie zmęczenia	Dreszcze		Ból, Choroba

1Zgłaszane jako ciężkie – patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin (CRS) W badaniu TN-10 CRS odnotowano u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild.

Łącznie w 7 badaniach klinicznych CRS wystąpił u 6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild. U 14% tych pacjentów CRS był zgłaszany jako ciężki (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild, u których wystąpił CRS, częściej obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Ciężkie zakażenia W badaniu TN-10 ciężkie zakażenia (zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zakażenie rany) odnotowano u 9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild.

Łącznie w 7 badaniach klinicznych ciężkie zakażenia zgłoszono u 3,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild; obejmowały one zapalenie żołądka i jelit, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc, ropień, posocznicę i mononukleozę zakaźną.

Limfopenia W badaniu TN-10 limfopenię odnotowano u 73% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild. Średnia liczby limfocytów osiągnęła najniższą wartość (nadir) w 5. dniu leczenia, a ich regeneracja i powrót do stanu wyjściowego nastąpił do 6. tygodnia (patrz punkt 4.4).

Łącznie w 7 badaniach klinicznych ciężka limfopenia (< 0,5 x 109 komórek/l) trwająca 1 tydzień lub dłużej wystąpiła u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild, a u 0,5% pacjentów przerwano leczenie na stałe z powodu limfopenii.

Wysypka i reakcje nadwrażliwości W badaniu TN-10 zgłaszano reakcje nadwrażliwości podczas stosowania produktu leczniczego Teizeild. Chorobę posurowiczą obserwowano u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild.

Łącznie w 7 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów:

• anafilaksję (z niedotlenieniem i skurczem oskrzeli) obserwowano u jednego pacjenta leczonego produktem leczniczym Teizeild, którego hospitalizowano.
• obrzęk naczynioruchowy (okołooczodołowy i twarzowy) obserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild.
• obrzęki obwodowe i uogólnione odnotowano u 1,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild.
• wysypkę obserwowano u 36% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild, u 0,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild wystąpiła ciężka wysypka.
• pokrzywkę odnotowano u 2,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild.
• reakcje nadwrażliwości odnotowano u 1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild. U mniej niż 0,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości.

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i trombocytopenia Łącznie w 7 badaniach klinicznych zmniejszenie stężenia hemoglobiny odnotowano u 23% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild, a trombocytopenię odnotowano u 17% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild; regeneracja krwinek nastąpiła w ciągu od 2 do 4 tygodni leczenia. W badaniach klinicznych u 1,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild przerwano leczenie z powodu stężenia hemoglobiny poniżej 85 g/l (lub zmniejszenia o ponad 20 g/l do wartości mniejszej niż 100 g/l), a u 1% przerwano leczenie produktem leczniczym Teizeild z powodu liczby płytek krwi mniejszej niż 50 x 109/l.

Zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny U pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, zarówno w związku z CRS, jak i u pacjentów bez CRS. Według analizy wyników badań laboratoryjnych u 7,8% pacjentów leczonych produktem Teizeild maksymalna aktywność AlAT przekraczała ponad 3 razy GGN. W przypadku AspAT, u 5,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild maksymalna aktywność AspAT przekraczała ponad 3 razy GGN. W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było przemijające i ustępowało w ciągu 1–2 tygodni po zakończeniu leczenia.

Immunogenność Obserwowana częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ang. Anti-Drug Antibodies, ADA) zależy w dużym stopniu od czułości i swoistości stosowanego testu. Różnice w metodach oznaczania uniemożliwiają miarodajne porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwlekowych w badaniach opisanych poniżej z częstością występowania przeciwciał przeciwlekowych w innych badaniach.

W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów w wieku 8 lat i starszych z cukrzycą typu 1 w stadium 2 (badanie TN-10) (patrz punkt 5.1) u około 57% pacjentów leczonych produktem leczniczym Teizeild pojawiły się w trakcie leczenia przeciwciała przeciwko teplizumabowi; u 46% tych pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące.

Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków, pozwalających scharakteryzować wpływ ADA na farmakokinetykę, farmakodynamikę lub skuteczność produktu leczniczego Teizeild.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas danych dotyczących immunogenności u dzieci w wieku poniżej 8 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego przedawkowania teplizumabu.

Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Teizeild. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być monitorowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych oraz należy natychmiast podjąć wszelkie niezbędne działania. Decyzje należy podejmować na podstawie oceny klinicznej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w cukrzycy, kod ATC: A10XX01

Mechanizm działania

Teplizumab wiąże się z białkiem CD3 (antygenem powierzchniowym obecnym na limfocytach T) i opóźnia postęp choroby u pacjentów z cukrzycą typu 1 w stadium 2. Mechanizm może obejmować częściowy agonizm prowadzący do dezaktywacji autoreaktywnych limfocytów T CD8+ i zmniejszenia niszczenia komórek beta o podłożu immunologicznym. Teplizumabu powoduje zwiększenie odsetka limfocytów T CD8+, z objawami ich wyczerpania we krwi obwodowej.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że w trakcie leczenia teplizumab wiąże się z cząsteczkami CD3 na powierzchni zarówno limfocytów T CD4+, jak i CD8+, po czym dochodzi do internalizacji kompleksu teplizumab/CD3 z powierzchni limfocytów T. Działanie farmakodynamiczne obejmuje przemijającą limfopenię ze zmniejszeniem liczby krążących limfocytów T z najniższym poziomem (nadirem) w 5. dniu podawania podczas 14-dniowego cyklu leczenia teplizumabem (patrz punkt 4.4). Zależność ekspozycji i odpowiedzi dla teplizumabu oraz przebieg w czasie odpowiedzi farmakodynamicznej w kontekście bezpieczeństwa stosowania i skuteczności teplizumabu nie została w pełni scharakteryzowana.

Docelowa populacja pacjentów

Teplizumab jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 1 w stadium 2.

Rozpoznanie cukrzycy typu 1 w stadium 2 potwierdzone na podstawie obecności: o co najmniej dwóch autoprzeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych o dysglikemii bez jawnej hiperglikemii

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność teplizumabu oceniano w następującym badaniu klinicznym:

Badanie TN-10 Randomizowane, podwójnie zaślepione, zależne od zdarzeń, kontrolowane placebo badanie z udziałem 76 pacjentów w wieku od 8 do 49 lat z cukrzycą typu 1 w stadium 2. Cukrzycę typu 1 w stadium 2 zdefiniowano jako spełnienie obu następujących kryteriów:

1. Obecność dwóch lub więcej z następujących autoprzeciwciał przeciwko wyspom trzustki:

o autoprzeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego 65 (GAD) o autoprzeciwciało przeciwko insulinie (IAA) o autoprzeciwciało przeciwko antygenowi 2 związanemu z insulinomą (IA-2A) o autoprzeciwciało przeciwko transporterowi cynku 8 (ZnT8) o autoprzeciwciało przeciwko komórkom wyspowym (ICA)

2. Dysglikemia w teście doustnego obciążenia glukozą

W tym badaniu pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących teplizumab lub placebo raz na dobę we wlewie dożylnym przez 14 dni. Te dwie grupy terapeutyczne były następujące:

• Grupa 1: podawane raz na dobę dawki dożylne 51 mikrogramów/m2, 103 mikrogramy/m2, 207 mikrogramów/m2 i 413 mikrogramów/m2 odpowiednio w dniach badania od 0 do 3 oraz 1 dawka 826 mikrogramów/m2 w każdym z dni badania od 4 do 13. Całkowita dawka w 14 dniowym cyklu leczenia wynosiła około 9034 mikrogramów/m2 powierzchni ciała.
• Grupa 2: wyłącznie placebo podawane dożylnie.

U pacjentów w grupie otrzymującej teplizumab całkowita ekspozycja na lek była porównywalna z całkowitą ekspozycją na lek osiąganą po podaniu zalecanej całkowitej dawki teplizumabu (patrz punkt 4.2). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tym badaniu był czas od randomizacji do rozpoznania cukrzycy typu 1 w stadium 3.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów W tym badaniu 45% uczestników stanowiły kobiety, a mediana wieku wynosiła 14 lat (72% uczestników było w wieku < 18 lat). Charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2. Charakterystyka wyjściowa pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 8 lat z cukrzycą typu 1 w stadium 2 (Badanie TN-10)1

	Teplizumab N=44	Placebo N=32
Grupa wiekowa
≥ 18 lat	34%	19%
< 18 lat	66%	81%
	Teplizumab N=44	Placebo N=32
Kwartyle wiekowe w grupie dzieci i młodzieży
od 8 do < 11 lat	21%	25%
od 11 do < 14 lat	27%	31%
od 14 do < 18 lat	18%	25%
Glukoza, mg/dl2
mediana (min., maks.)	165 (115, 207)	154 (103, 200)
OGTT, 30 minut, mediana (min., maks.)	161 (99, 237)	165 (121, 223)
OGTT, 60 minut, mediana (min., maks.)	186 (97, 244)	173 (77, 233)
OGTT, 90 minut, mediana (min., maks.)	175 (98, 242)	159 (82, 244)
OGTT, 120 minut, mediana (min., maks.)	152 (87, 240)	144 (81, 217)
HbA1c, %
mediana (min.; maks.)	5,2 (4,6; 6,1)	5,3 (4,3; 5,6)
HLA-DR3/DR4
DR3 i DR4 łącznie	25%	22%
Tylko DR3	23%	25%
Tylko DR4	36%	44%
Ani DR3, ani DR4	11%	9%
Nie analizowano	5%	0
Rodzaj wykrywanych autoprzeciwciał
GAD65	91%	88%
IAA	43%	34%
IA-2A	59%	75%
ICA	66%	88%
ZnT8	73%	75%
Liczba wykrytych autoprzeciwciał (N)
1	2%	0
2	27%	22%
3	25%	16%
4	27%	44%
5	18%	19%

1Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent To Treat, ITT). 2Dane dotyczące stężenia glukozy to wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) uzyskane z testu doustnego obciążenia glukozą. Skróty: HbA1c=hemoglobina A1c, SD=odchylenie standardowe, HLA=ludzki antygen leukocytarny, GAD65=autoprzeciwciało przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego 65 (GAD), IAA=autoprzeciwciało przeciwko insulinie, IA-2A=autoprzeciwciało przeciwko antygenowi 2 związanemu z insulinomą, ZnT8=autoprzeciwciało przeciwko transporterowi cynku 8, ICA=autoprzeciwciało przeciwko komórkom wyspowym.

Wyniki dotyczące skuteczności

W badaniu TN-10 cukrzycę typu 1 w stadium 3 rozpoznano u 20 (45%) pacjentów leczonych teplizumabem i u 23 (72%) pacjentów otrzymujących placebo. Model hazardów proporcjonalnych Coxa, z uwzględnieniem stratyfikacji według wieku oraz wyniku testu doustnego obciążenia glukozą podczas randomizacji, wykazał, że mediana czasu od randomizacji do rozpoznania cukrzycy typu 1 w stadium 3 wynosiła 50 miesięcy w grupie otrzymującej teplizumab i 25 miesięcy w grupie placebo, co odpowiada różnicy 25 miesięcy. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 51 miesięcy, leczenie teplizumabem prowadziło do istotnego statystycznie opóźnienia rozwoju stadium 3 cukrzycy typu 1, współczynnik hazardu wynosił 0,41 (95% CI: 0,22–0,78; p=0,0066) (Rycina 1).

Badania TN-10 nie zostało zaprojektowane w celu oceny różnic w skuteczności między podgrupami w zależności od cech demograficznych lub wyjściowych cech choroby.

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera czasu od rozpoznania cukrzycy typu 1 w stadium 3 u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych z cukrzycą typu 1 w stadium 2 w podziale według grup terapeutycznych (Badanie TN-10)1 1Populacja ITT

Populacja dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Teizeild zawierającego teplizumab, w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce cukrzycy typu 1 w stadium 3, w dopuszczonym wskazaniu, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) EMEA-000524-PIP02-24 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Nie przewiduje się osiągniecia stężenia stanu stacjonarnego teplizumabu w trakcie 14-dniowego cyklu leczenia.

Wchłanianie

Brak informacji na temat wchłaniania, ponieważ teplizumab jest podawany dożylnie.

Dystrybucja

Nie przeprowadzono badań dotyczących wiązania z białkami, ponieważ teplizumab jest przeciwciałem monoklonalnym.

Metabolizm

Przypuszcza się, że teplizumab jest metabolizowany do niewielkich peptydów, za pośrednictwem szlaków katabolicznych.

Eliminacja

Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji teplizumabu wynosi około 3 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki teplizumabu zależnych od wieku (w zakresie od 8 do 35 lat).

Płeć Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki teplizumabu zależnych od płci.

Rasa Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki teplizumabu w różnych grupach rasowych (rasa biała, rasa żółta).

Masa ciała Dawkowanie w przeliczeniu na powierzchnię ciała powoduje normalizację ekspozycji na teplizumab u pacjentów z różną masą ciała.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających farmakokinetykę teplizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających farmakokinetykę teplizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących farmakokinetyki teplizumabu u dzieci w wieku poniżej 8 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań w celu oceny potencjalnego działania genotoksycznego, w tym mutagennego, teplizumabu. Nie przewiduje się, aby teplizumab jako przeciwciało oddziaływał bezpośrednio na DNA. Nie przeprowadzono długotrwałych badań w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego teplizumabu. Na podstawie oceny wagi dowodów naukowych i sugerowany sposób działania leku, polegający na długotrwałej immunomodulacji, nie można całkowicie wykluczyć bardzo niskiego potencjalnego ryzyka rakotwórczości.

Toksyczny wpływ na rozwój i reprodukcję

Badania niekliniczne przeprowadzone na myszach z użyciem zastępczego przeciwciała przeciwko mysiemu antygenowi CD3 wskazują na bezpośrednie lub pośrednie szkodliwe działanie na przebieg ciąży i rozwój zarodka/płodu.

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u ciężarnych myszy, którym wstrzykiwano podskórnie dawki 0; 0,03; 0,3 lub 20 mg/kg mc. w 6., 10. i 14. dniu ciąży, w grupie otrzymującej dawkę 20 mg/kg mc. obserwowano zwiększoną utratę poimplantacyjną z równoczesnym działaniem toksycznym na organizm matki.

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy na ciężarnych myszach, którym podawano dawki 0; 0,3; 3 lub 20 mg/kg mc. co 3 dni od 6. dnia ciąży do 19. dnia laktacji, nie obserwowano działania toksycznego na matki ani zwiększonej częstości utraty poimplantacyjnej. U potomstwa samic otrzymujących dawkę 20 mg/kg mc. w 35. i 84. dniu po urodzeniu zaobserwowano zmniejszenie populacji limfocytów T i zwiększenie liczby limfocytów B oraz zmniejszenie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej na hemocyjaninę ślimaka przewiertkowego (ang. Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH). Przeciwciało zastępcze było obecne w surowicy potomstwa w ilości mniejszej niż 1,5% stężenia w surowicy matki po podaniu dużej dawki. U potomstwa matek po dawce 20 mg/kg mc. zaobserwowano trend w kierunku zmniejszenia płodności.

Nie stwierdzono zmian płodności i sprawności reprodukcyjnej u samic i samców myszy, którym podawano drogą podskórną zastępcze przeciwciało przeciwko mysiemu antygenowi CD3 w dawkach do 20 mg/kg mc.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu fosforan dwuzasadowy Sodu fosforan jednozasadowy Polisorbat 80 (E 433) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produktu leczniczego Teizeild nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi poprzez ten sam zestaw infuzyjny.

Materiały niezgodne

• Worki do infuzji dożylnej z kopolimeru etylenu i propylenu (EPC) oraz polipropylenu (PP)
• Zestawy infuzyjne zabezpieczone przed światłem
• W przypadku dawki produktu leczniczego Teizeild < 68 mikrogramów: polietylen (PE) oraz mieszanka poliolefiny (PO).
• W przypadku dawki produktu leczniczego Teizeild < 240 mikrogramów: worki z etylenu-octanu winylu (EVA).
• Szklane fiolki lub strzykawki szklane do przygotowania ostatecznego rozcieńczenia i infuzji.

Ten produkt leczniczy należy przygotować i podawać zgodnie z instrukcjami zawartymi w punktach 4.2 i 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Po rozcieńczeniu

Worki do infuzji dożylnej Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność przez 6 godzin w temperaturze pokojowej (od 15°C do 25°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe użycie produktu. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekroczyć 6 godzin w temperaturze pokojowej (od 15°C do 25°C).

Infuzje z użyciem pompy strzykawkowej Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność przez 12 godzin w warunkach chłodniczych (od 2°C do 8°C), a następnie nie dłużej niż 6 godzin w temperaturze pokojowej (od 15°C do 25°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe użycie produktu. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekroczyć 12 godzin w warunkach chłodniczych (od 2°C do 8°C), a następnie 6 godzin przechowywania w temperaturze pokojowej (od 15°C to 25°C).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w pozycji pionowej.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Teizeild jest dostarczany w postaci: 2 ml koncentratu zawierającego 2 mg teplizumabu w fiolce o pojemności 2 ml ze szkła borokrzemowego typu 1 z korkiem z gumy butylowej i z aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim, polipropylenowym, zdejmowanym wieczkiem. Wielkości opakowań: 1, 10 lub 14 fiolek.

0,5 ml koncentratu zawierającego 0,5 mg teplizumabu w fiolce o pojemności 2 ml ze szkła borokrzemowego typu 1 z korkiem z gumy butylowej i z aluminiowym uszczelnieniem z pomarańczowym, polipropylenowym, zdejmowanym wieczkiem. Wielkość opakowania: 1 fiolka.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie do podania dożylnego

• Produkt leczniczy Teizeild należy rozcieńczyć przed użyciem. Wymaga to dwuetapowego procesu rozcieńczania.
• Przygotowując produkt do rozcieńczenia, należy uważnie obejrzeć fiolkę (fiolki) przed użyciem (roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny). Nie należy stosować roztworu, jeśli są w nim widoczne cząstki stałe lub zabarwienie.
• Przygotowanie produktu musi być przeprowadzone zgodnie z zasadami aseptyki. Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia.
• Infuzję należy rozpocząć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli roztwór do infuzji nie został użyty natychmiast po rozcieńczeniu można go przechować (patrz punkt 6.3).

Obliczanie dawki:

• Przed leczeniem należy obliczyć powierzchnię ciała pacjenta (np. wg wzoru Mostellera).

• Na podstawie powierzchni ciała pacjenta należy obliczyć dawkę, biorąc pod uwagę dzień leczenia (patrz punkt 4.2).

x µg Dawka (x µg) = dawka dobowa ÿý ÿý × pow. ciała (m2) m2

• Na podstawie powierzchni ciała pacjenta i obliczonej dawki należy określić fiolkę (fiolki) przeznaczoną (przeznaczone) do użycia.

Etap 1: Wstępne rozcieńczenie (1:10)

• Przed przygotowaniem rozcieńczenia należy sprawdzić etykietę na fiolce.

Jeśli stosowana jest fiolka zawierająca 2 mg/2 ml:

• Przygotować 18 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w: o jałowej szklanej fiolce lub o jałowym worku infuzyjnym z polichlorku winylu (PVC) zawierającym ftalan di-(2 etyloheksylu) (DEHP) o pojemności ≤ 50 ml lub o jałowej strzykawce (z polipropylenu (PP), poliwęglanu (PC) lub szklanej)

Jeśli stosowana jest fiolka zawierająca 0,5 mg/0,5 ml:

• Przygotować 4,5 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w: o jałowej szklanej fiolce lub o jałowym worku infuzyjnym z PVC zawierającym DEHP o pojemności ≤ 25 ml lub o jałowej strzykawce (PP, PC lub szklanej)
• Zdjąć nasadkę z fiolki – jest to moment rozpoczęcia przygotowania (patrz punkt 6.3).

W zależności od wymaganej dawki ustalonej w przeliczeniu na powierzchnię ciała może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki produktu leczniczego Teizeild.

W takich przypadkach, aby mieć pewność, że w jednym (1) worku infuzyjnym lub w jednej (1) strzykawce będzie zawarta pełna dawka na każdą dobę: o należy przygotować oddzielne roztwory do rozcieńczeń wstępnych dla każdej fiolki o dodać łączną objętość odpowiadającą obliczonej dawce do pojedynczego worka infuzyjnego lub pojedynczej strzykawki

Jeśli stosowana jest fiolka zawierająca 2 mg/2 ml:

• Z fiolki należy pobrać 2 ml produktu leczniczego Teizeild i powoli dodawać do 18 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Delikatnie wymieszać, powoli obracając fiolkę lub kołysząc worek infuzyjny lub strzykawkę. Otrzymany rozcieńczony roztwór o objętości 20 ml zawiera 100 mikrogramów (µg)/ml teplizumabu.

Jeśli stosowana jest fiolka zawierająca 0,5 mg/0,5 ml:

• Z fiolki należy pobrać 0,5 ml produktu leczniczego Teizeild i powoli dodawać do 4,5 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Delikatnie wymieszać, powoli obracając fiolkę lub kołysząc worek infuzyjny lub strzykawkę. Otrzymany rozcieńczony roztwór o objętości 5 ml zawiera 100 mikrogramów (µg)/ml teplizumabu.

Dla obydwu prezentacji:

• Należy obliczyć objętość roztworu produktu leczniczego Teizeild o stężeniu 100 μg/ml (przygotowanego w Etapie 1), który należy dodatkowo rozcieńczyć w Etapie 2.

dawka (x µg) Objętość wstępnego rozcieńczenia, 1: 10 (ml) =

Etap 2: Ostateczne rozcieńczenie Istnieją dwie różne metody podania dożylnego roztworu po ostatecznym rozcieńczeniu: infuzja z użyciem worka infuzyjnego lub pompy strzykawkowej. Należy wykonać odpowiednie obliczenia w zależności od wybranej metody.

• Metoda 1: Worek infuzyjny do podania dożylnego:

o Za pomocą strzykawki o odpowiedniej pojemności należy pobrać objętość odpowiadającą obliczonej dawce na dany dzień z rozcieńczonego roztworu o stężeniu 100 mikrogramów/ml (patrz Etap 1: Wstępne rozcieńczenie (1:10)). o Zawartość strzykawki należy powoli dodać do worka infuzyjnego wykonanego z PVC zawierającego DEHP z 25 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Delikatnie kołysać workiem infuzyjnym, aby zapewnić dokładniejsze wymieszanie roztworu. Nie wstrząsać. o Czas trwania infuzji wynosi co najmniej 30 minut. Szybkość podania może zostać zmniejszona w zależności od tolerancji pacjenta.

• Metoda 2: Strzykawka (PP lub PC) do infuzji dożylnej za pomocą pompy strzykawkowej [zakres stężeń: od 15 mikrogramów/ml do 60 mikrogramów/ml o maksymalnej objętości infuzji 60 ml]:

o Należy obliczyć maksymalną objętość możliwą do podania dla obliczonej dawki (na podstawie dnia leczenia, dawki i powierzchni ciała pacjenta), przyjmując, że minimalne stężenie roztworu infuzyjnego wynosi 15 μg/ml.

dawka (x µg) Objętość (ml) = infuzji minimalne stężenie roztworu infuzyjnego 15 µg/ml o Należy obliczyć objętość roztworu soli fizjologicznej, którą należy dodać do strzykawki infuzyjnej: a) Jeśli obliczona maksymalna objętość do podania wynosi ≤ 60 ml:

Objętość (ml) = Objętość (ml) − Objętość (ml) roztworu soli fizj. infuzji wstępne rozcieńczenie,1:10 b) Jeśli obliczona maksymalna objętość do podania przekracza 60 ml – maksymalna objętość roztworu infuzyjnego jest ograniczona do 60 ml.

Objętość (ml) = 60 ml − Objętość (ml) roztworu soli fizj. wstępne rozcieńczenie,1:10 o Należy odmierzyć odpowiednią objętość roztworu soli fizjologicznej i przenieść ją do strzykawki infuzyjnej.

o Za pomocą strzykawki o odpowiedniej pojemności należy pobrać obliczoną powyżej objętość rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Teizeild (patrz Objętość wstępnego rozcieńczenia, 1:10) i dodać ją do strzykawki infuzyjnej.

o Aby zapewnić odpowiednie wymieszanie roztworu należy delikatnie kołysać strzykawką infuzyjną. Nie wstrząsać.

o Podłączyć strzykawkę infuzyjną do pompy strzykawkowej. Pompa strzykawkowa powinna umożliwiać podawanie dawek z szybkością co najmniej 1 ml na godzinę.

o Infuzję należy podawać za pomocą pompy strzykawkowej – nie wolno ręcznie popychać tłoka strzykawki. Należy obliczyć szybkość podawania infuzji (tak aby podanie zajęło co najmniej 30 minut). Maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 2 ml/min (maksymalnie 120 ml/godzinę). Rzeczywista szybkość będzie się różnić w zależności od objętości infuzji, jak pokazano poniżej.

Objętość (ml) infuzji Szybkość infuzji (ml/minutę) = 30 minut o Czas trwania infuzji wynosi co najmniej 30 minut. Szybkość podania może zostać zmniejszona w zależności od tolerancji pacjenta.

Usuwanie

Niewykorzystaną pozostałość rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Teizeild znajdującą się w worku infuzyjnym z PVC zawierającym DEHP, strzykawce lub jałowej szklanej fiolce należy wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1998/001 EU/1/25/1998/002 EU/1/25/1998/003 EU/1/25/1998/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 8 stycznia 2026 r.