Telzir

nᵃ

wskazany a

i Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru jest u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat do skojarzonej terapii z innymi preparatami przeceiwⁿretrowirusowymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIVo-ˡ1).

w U pacjentów dorosłych, niezbyt intensywnie leczoznych lekami przeciwretrowirusowymi Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie był tak skuteczny, jak lopinawir z rytonawirem.

pᵒ

Nie przeprowadzono badań porównawczych obejmujących dzieci i młodzież.

o dostatecznige przebadane.

U pacjentów uprzednio intensywnie leczonych stosowanie preparatu Telzir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie zostało nᵉ

W przypadku pacjentów leczonycha użprzednio inhibitorami proteazy (PI), wyboru preparatu Telzir należy dokonywać na podstawiew indywidualnych testów oporności i historii choroby pacjenta (patrz punkt 5.1).

z

y Telzir musi być podazwany wyłącznie z małą dawką rytonawiru, który nasila właściwości c farmakokinetycznei amprenawiru i w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi.

n Przed zastosowaniem preparatu Telzir należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego z rytonawiru.

c e l Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów t zakażonych wirusem HIV.

uᵏ

Fosamprenawir jest prolekiem amprenawiru i nie może być stosowany jednocześnie z innymi oᵈ

preparatami zawierającymi amprenawir.

Pʳ

Każdemu pacjentowi należy zwrócić uwagę na konieczność starannego przestrzegania wszystkich zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przekroczenia podanych poniżej, zalecanych dawek leku Telzir z rytonawirem (patrz punkt 4.4).

Tabletki Telzir podaje się doustnie.

Tabletki Telzir można zażywać z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Telzir dostępny jest również w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek oraz u pacjentów pediatrycznych (dzieci) o masie ciała mniejszej niż 39 kg u (patrz – ChPL dla zawiesiny doustnej Telzir). oᵗ r Dorośli

oᵇ

Zalecana dawka wynosi 700 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę w skojarzeniu z 100 mg dᵒ rytonawiru dwa razy na dobę.

e Dzieci w wieku od 6 lat nⁱ e Przeznaczoną dla dorosłych dawkę preparatu Telzir w tabletkach, 700 mg 2 razy nza dobę c z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, można stosować u dzieci o masie ciazła nie mniejszej niż 39 kg, mogących połknąć tabletki. siny

Dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 39 kg zaleca się Telzir w postaci zawies doustnej, w celu pᵘ

najbardziej dokładnego dawkowania u dzieci w przeliczeniu na masę ciała (patrz ChPL preparatu

Telzir zawiesina doustna).

dᵒ

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

nᵃ

a Telzir z rytonawirem nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 6 lat z powodu niewystarczających i danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i odpowiedzi przeciwwirusowej (patrz punkt 5.2). eⁿ oˡ

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) w z Farmakokinetyka fosamprenawiru nie została przebadana w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). pᵒ

Dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących stosowania w tej grupie pacjentów.

o Zaburzenie czynności nerek

eᵍ

n U pacjentów z zaburzeniem czynnośżci nerek nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

wᵃ

Zaburzenie czynności wątroby

z

Zalecana dawka dla dorobsłyᵉch z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pughy: 5-6) wynosi 700 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru raz na dobę. z dlacdorosłych i Zalecana dawkan z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z (punktacja Child-Pugh: 7-9) wynosi 450 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru c raz na dobęe. Dostosowane dawki nie było oceniane w badaniach klinicznych i wynika z ekstrapolacji l danych (patrz punkt 5.2). Pacjenci tacy powinni być leczeni fosamprenawirem w postaci zawiesiny t doustnej, ponieważ uzyskanie zalecanej dawki przy użyciu tabletek nie jest możliwe.

uᵏ

Dorośli z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 10-15): należy zachować oostᵈrożność podczas stosowania fosamprenawiru oraz zmniejszyć dawki do 300 mg fosamprenawiru dwa razy na dobę i 100 mg rytonawiru jeden raz na dobę. Pacjentom tym należy podawać

Pʳ

fosamprenawir w postaci zawiesiny doustnej, ponieważ nie można uzyskać zalecanej dawki stosując tabletki.

Ogólnie, nawet mimo takiego dostosowania dawek u dorosłych z zaburzeniami czynności wątroby, u niektórych pacjentów mogą występować większe lub mniejsze od przewidywanych stężenia fosamprenawiru i (lub) rytonawiru w osoczu, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, z powodu zwiększonej zmienności między pacjentami (patrz: punkt 5.2). Dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie bezpieczeństwa i odpowiedzi wirusologicznej.

Nie jest możliwe przedstawienie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i u młodzieży u t z zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ nie prowadzono żadnych badań w tych grupach o wiekowych. r oᵇ 4.3 Przeciwwskazania

substancję

dᵒ Nadwrażliwość na fosamprenawir, amprenawir lub rytonawir, lub na którąkolwiek pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. e i n Telzir nie może być stosowany jednocześnie z preparatami mającymi wąski indekse terapeutyczny, będącymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), np. z alfuzosyną, amiodazrₘon, em, c astemizolem, beprydylem, cyzaprydem, dihydroergotaminą, ergotaminą, pimozzyde kwetiapiną, chinidyną, terfenadyną, doustnie podawanym midazolamem (ost trrziaezżoelnaima e dmot,ysscyzlądceenpaafirleenmteralnego

4. podawania midazolamu, patrz punkt 4.5), doustnie podawanym punkty pᵤ₄

stosowanym w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz i 4.5).

dᵒ

a Jednoczesne stosowanie lurazydonu, przeciwpsychotycznego produktu leczniczego, i fosamprenawiru n w skojarzeniu z rytonawirem (FPV/RTV) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

a ᵢₑ

Jednoczesne stosowanie parytaprewiru i fosamprenawiru4 w.n5 s)ⁱk. ojarzeniu z rytonawirem (FPV/RTV) jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane z pwuniękkteszen ekspozycji na parytaprewir oraz brak danych klinicznych oceniających jego skalę (patrz oˡ w Jednoczesne stosowanie preparatu Telzir z lowastaztyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu mogą zwiększać ryzyko pᵒ

miopatii, w tym rozpadu włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.5).

o g Telzir z rytonawirem nie może być stosowany jednocześnie z preparatami o wąskim indeksie e terapeutycznym, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP2D6, np. z flekainidem n i propafenonem (patrz punkt 4.5). ż a Przeciwwskazane jest stosowanwie ryfampicyny razem z preparatem Telzir, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).

eᶻ

Preparatów ziołowych zabwierających dziurawiec (Hypericum perforatum) nie można stosować podczas jednoczesnego przyjmowania preparatu Telzir, z powodu ryzyka obniżenia stężenia y amprenawiru w surozwicy i osłabienia działania klinicznego amprenawiru (patrz punkt 4.5).

c

z c Pacjentów neależy poinformować, że preparat Telzir, podobnie jak inne leki przeciwretrowirusowe nie leczy zlakażenia HIV i mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne, oraz t inne powikłania zakażenia HIV.

k

u zawiera domieszki sulfonamidów. Potencjalna krzyżowa nadwrażliwość między Fpₙrₐoespaamraptraemnai w wir grupie sulfonamidów a fosamprenawirem nie jest znana. W badaniach pilotażowych poreᵈppoarróawtunaTneiluzir u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem nie było dowodów zwiększone ryzyko występowania wysypek u pacjentów z alergią na sulfonamidy w wywiadzie

Pʳ

w z pacjentami nie mającymi alergii na sulfonamidy. Jednakże Telzir należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na sulfonamidy.

Jednoczesne stosowanie preparatu Telzir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce większej niż 100 mg dwa razy na dobę nie zostało przebadane klinicznie. Stosowanie wyższych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa tego skojarzenia, dlatego też nie jest ono zalecane.

Choroby wątroby

Telzir z rytonawirem należy stosować z ostrożnością i w zmniejszonych dawkach u dorosłych u z lekkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2). oᵗ r U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych oᵇ skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem niepożądanych reakcji ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki dᵒ przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego preparatu. e i

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłee anskktyowjanrzeo znaepgaolenie z wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas c leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych sztandardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozwsażyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

pᵘ

Produkty lecznicze – interakcje dᵒ

Stosowanie preparatu Telzir jednocześnie z halofantryną i lidokainą (ogólnoustrojowo) nie jest nᵃ

zalecane (patrz punkt 4.5).

aₛₜ

i Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu s zyalbduernzaefńil e, r taedkcajlia.f Niln,iewjaerde znaalfeicl)ane stosowanie preparatu Telzir jednocześnie z inhibitorami PDE5 (np. e (patrz punkt 4.5).

l dawkąo

Jednoczesne podawanie preparatu Telzir z małą w rytonawiru oraz leków wymienionych powyżej, może znacznie zwiększać ich stężenia, czoᶻ kolei może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych związanych z podawaniem inhibitorów PDE5, np. do zmniejszenia ciśnienia pᵒ

tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizmu (patrz punkt 4.5). Należy pamiętać, że jednoczesne podawanie leku Telzir z małą dawką rytonaow (ipruat orzraz syldenafilu stosowanego w leczeniu tętniczego g nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane punkt 4.3).

nᵉ

Zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o co najmniej 75% podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir i rytonawirema. Mż oże być niezbędne dalsze zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5).

w W przypadku skojarzonego stosowania fosamprenawiru, rytonawiru i doustnych środków z antykoncepcyjnych może być zwiększone ryzyko wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz zmian stężenia hormbonᵉów w osoczu. Dlatego też u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wówczas stosowanie aylternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Brak dostępnych danzych dotyczących skojarzonego stosowania fosamprenawiru, rytonawiru oraz c ᵢₑⱼ

estrogenów i (lub)i progestagenów podawanych w hormonalnej terapii zastępczej. Skuteczność i bezpieczeństwon tak terapii wraz fosamprenawirem i rytonawirem nie zostało określone.

z Leki przeciewᶜdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital) należy stosować z ostrożnością. Telzir może l być mniej skuteczny z powodu obniżenia stężenia amprenawiru w surowicy krwi pacjentów t przyjmujących te produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).

uᵏ

Zaleca się kontrolowanie stężeń terapeutycznych produktów leczniczych z grupy immunosupresantów (ocyᵈklosporyna, takrolimus, rapamycyna) podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir (patrz punkt 4.5).

Pʳ

Zaleca się kontrolowanie stężeń terapeutycznych trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (np. dezypraminy, nortryptyliny) podczas jednoczesnego podawania z preparatem Telzir (patrz punkt 4.5).

Podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych z preparatem Telzir ponownie należy zwrócić uwagę na kontrolę wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio) (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Telzir z rytonawirem i flutykazonem, lub innymi u t glikokortykosteroidami, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane o korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnego działania kortykosteroidów, r w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

oᵇ

Jednoczesne stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem z lekami dᵒ przeciwnowotworowymi metabolizowanymi przez CYP3A (takimi jak dazatynib, nilotynib, ibrutynib, winblastyna i ewerolimus) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczneiczych, co i może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zwykle związanych ze stnosowaniem tych produktów. Należy odnieść się do Charakterystyk Produktu Leczniczego właściwyceh dla tych leków (patrz punkt 4.5). z c z Działające bezpośrednio leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby uˢ

typu C (WZW C): Podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w skojarzeniu z działającymi przezp bezpośrednio lekami przeciwwirusowymi (ang. Direct-Acting Antivirals, DAA) stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, metabolizowanymi CYP3A4 lub będącymi dᵒ

induktorami lub inhibitorami CYP3A4, spodziewana jest zmiana stężenia leków w osoczu, co ma związek z hamowaniem lub indukcją aktywności enzymu CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

nᵃ

a Wysypki, reakcje skórne

i n Większość pacjentów z wysypką o niewielkim lub średniem nasileniu może kontynuować l przyjmowanie preparatu Telzir. Odpowiednie preparatoy przeciwhistaminowe (np. chlorowodorek cetyryzyny) mogą zmniejszać świąd i przyspieszać w ustępowanie wysypki. Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, z byołdya swtwanieierdzane u mniej niż 1% pacjentów o biorących udział w programie badań klinicznych. P preparatu Telzir należy bezwzględnie p przerwać w przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki lub gdy z wysypką o umiarkowanym nasileniu występują objawy ogólnoustrojowe lub objawy ze strony błon śluzowych (patrz punkt 4.8).

gᵒ

e Pacjenci z hemofilią

krwawień,n

Donoszono o nasileniu się ażlią w tym spontanicznych krwiaków skóry i krwawień dostawowych u pacjentów z hemwofi typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (PI). U niektórych pacjentów konieczne było podawanie czynnika VIII. U więcej niż połowy stwierdzonych przypadków, z leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono leczenie, jeśli uprzednio było ono przerwane. Związek przybczᵉynowy został potwierdzony, chociaż mechanizm działania nie został wyjaśniony. Dlatego teyż pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia się krwawień. z c Masa ciała i paranmⁱetry metaboliczne

zₐ

c Podczas lecezeni przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia l lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w kᵗ

u leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem ᵐnaᵃsˢtęʸ.pcsitawłaie i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i goluᵈkozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Pʳ

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy u stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności oᵗ odpowiedniego leczenia.

ʳ Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba oᵇ Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich dᵒ wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

e i Martwica kości

eⁿ

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia je imstm wuienlooscuzpyrnensijką,o pwoad (wzwyżisązzoannyazm ze stosowaniem c kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką z wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów zs zaawansowaną chorobą therapy, CART).

spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu pᵘ

przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral Należy poradzić o pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, stawów lub d sztywność trudności w poruszaniu się.

nᵃ

Substancje pomocnicze

a i

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mge) sⁿodu na dawkę 100 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. oˡ w 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczyzmi i inne rodzaje interakcji

pᵒ Kiedy fosamprenawir i rytonawir są podawane jednocześnie, może dominować profil metabolicznych interakcji rytonawiru, ponieważ rytonawir jest znacznie silniejszym inhibitoremo CYP3A4. Należy zapoznać się z pełną informacją o leku dotyczącą rytonawiru przed eᵍ zastosowaniem preparatu Telzir z rytonawirem. Rytonawir jest również inhibitorem CYP2A6 n i induktuje CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i transferazę glukuronozylową.ż a Ponadto, zarówno amprenawir jw i aktywne metabolity fosamprenawiru i rytonawir sąak metabolizowane głównie w wątrobie z udziałem CYP3A4. Dlatego też leki, które są metabolizowane w ten sam sposób lub modyeiᶻują aktywność CYP3A4, mogą zmieniać farmakokinetykęf k amprenawiru. Podobnie ab prenawir i rytonawir mogą wpływać na farmakokinetykę innych leków,m metabolizowanych w tym samym szlaku metabolicznym.y

z c Badania interakcjii były wykonywane tylko z udziałem dorosłych.

nnaczej, niżej

z O ile nie podano i przedstawione badania przeprowadzono z zastosowaniem zalecanego c dawkowaniea fosamprenawiru z rytonawirem (tj. 700 mg i 100 mg dwa razy na dobę) i interakcje l oceniano w warunkach stanu stacjonarnego po podawaniu leków przez okres od 10 do 21 dni.

t k

wg grupy terapeutyczneju ᴸᵉᵏⁱ oᵈ Pʳ	Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
PRODUKTY LECZNICZE PRZECIWRETROWIRUSOWE
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy:
Efawirenz 600 mg raz na dobę	Nie zaobserwowano klinicznie znaczących interakcji.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę	Nie zaobserwowano klinicznie znaczących interakcji.	Nie jest konieczna modyfikacja u dawki. oᵗ ʳ
Etrawiryna (Badanie z udziałem 8 pacjentów)	Amprenawir AUC ↑ 69% Amprenawir Cₘᵢₙ↑ 77% Amprenawir Cₘₐₓ↑ 62% Etrawiryna AUC ↔ᵃ Etrawiryna Cₘᵢₙ↔ᵃ Etrawiryna Cₘₐₓ↔ᵃ ᵃ Porównanie oparte na historycznych danych kontrolnych.	Może być konieczne zmniejszenie oᵇ dawki leku Telzir (stosująć zawiesinę doustną) dᵒ e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ
Nukleozydowe i nukletydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy:	nᵃ	dᵒ
Abakavir Lamiwudyna Zydowudyna Badania przeprowadzone z amprenawirem Brak badań dotyczących interakcji FPV z RTV	Nie oczekuje się klinicznie a znaczących interakcji. i eⁿ l wᵒ ᶻ pᵒ o	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Didanozyna tabletki do żucia Brak badań dotyczących interakcji.	Nie oczekuje się klinicznie eᵍ interakcji. znanzącychc ż a	Nie jest konieczne rozdzielanie ani modyfikacja dawki (patrz leki zobojętniające sok żołądkowy).
Didanozyna kapsułki odporne na w działanie soku żołądkowego z Brak badań dotyczących interakcji. bᵉ	Nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Tenofowir dizoproksyl y z 245 mg raz na dobę c i n	Nie zaobserwowano klinicznie znaczących interakcji.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Inhibitory proteazy:z Zgodnie z aktualcymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, a ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitoramin e proteazy. l
Lopinawir t rytonawirem z 400 mg i 100 mg uᵏ dwa razy na dobę oᵈ Pʳ	Lopinawir: Cₘₐₓ ↑ 30% Lopinawir: AUC ↑ 37% Lopinawir: Cₘᵢₙ ↑ 52% Amprenawir: Cₘₐₓ ↓ 58% Amprenawir: AUC ↓ 63% Amprenawir: Cₘᵢₙ ↓ 65% Lopinawir: Cₘₐₓ ↔*	Skojarzone stosowanie nie jest zalecane.
Lopinawir z rytonawirem 533 mg i 133 mg dwa razy na dobę (Telzir 1400 mg dwa razy na dobę)	Lopinawir: AUC ↔* Lopinawir: Cₘᵢₙ ↔* * w porównaniu do lopinawir z rytonawirem 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę Amprenawir: Cₘₐₓ ↓ 13%* Amprenawir: AUC ↓ 26%* Amprenawir: Cₘᵢₙ ↓ 42%* w porównaniu z fosamprenawirem z rytonawirem 700 mg i 100 mg dwa razy na dobę (mieszane pobudzenie i hamowanie CYP3A4, pobudzenie glikoproteiny P)	uoᵗʳoᵇdᵒeⁱeⁿzczjesst
Indynawir Sakwinawir Brak badań dotyczących interakcji.	nᵃ a	ᴺⁱᵉpᵘ możliwe wskazanie zaleceń dotyczących dawkowania. dᵒ
Atazanawir 300 mg raz na dobę	Atazanawir: Cₘₐₓ ↓ 2 22%**4 % nⁱ Atazanawir: AUC ↓ e Atazanawir: Cₘᵢₙ ↔*l o *w porównaniu z atazanawirem w z rytonawirem z00 mg i 100 mg 3 rAm nae dobę r:az pr nawi pᵒ Cₘₐₓ ↔ gᵒ AUC ↔ Cₘᵢₙ ↔ Ampᵉenawir:Amprenawir:n r ż	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Inhibitory integrazy

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę	Na czczo Amprenawir : Cₘₐₓ ↓ 14% (-6%; +15%) AUC ↓ 16% (-36%; +8%) Cₘᵢₙ ↓ 19% (-42%; +13%) Raltegrawir: Cₘₐₓ ↓ 51% (-75%; -3%) AUC ↓ 55% (-76%;-16%) Cₘᵢₙ ↓ 36% (-57%; -3%) Po posiłku Amprenawir: Cₘₐₓ ↓25% (-41%; -4%) AUC ↓ 25% (-42%; -3%) Cₘᵢₙ ↓ 33% (-50%; -10%) Raltegrawir: Cₘₐₓ ↓ 56% (-70%; -34%) nᵃ AUC ↓ 54% (-66%; -37%) Cₘᵢₙ ↓ 54 % (-74%; -18%a) i	Skojarzone stosowanie nie jest zalecane. Znacząco zmniejszone narażenie oraz Cₘᵢₙ, obserwowane zarówno dla amprenawiru, jak i raltegrawiru (szczególnie po posiłuu),k może prowadzić do niepowodzeoianᵗ wirusologicznego u pacjentów. ʳ oᵇ dᵒ e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ
Dolutegrawir50 mg raz na dobęwᶻbᵉyzcnⁱzeᶜlkᵗ	eⁿ Dolutegrawir oˡ w Cₘₐₓ ↓ 24% z o AUC ↓ 35%p ↓ 4o%9 g Cτe n Amprenawir: Cₘₐₓ ↔ aż mprenawir: AUC ↔ A Amprenawir: Cₘᵢₙ ↔	Nie zaleca się modyfikacji dawki fosamprenawiru lub dolutegrawiru, na podstawie danych klinicznych dotyczących zależności odpowiedzi od ekspozycji. Należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą obserwację w sytuacji, kiedy takie skojarzenie produktów podawane jest pacjentom z opornością na inhibitory integrazy.
Antagoniści receptora CCR-5 ᵘ

oᵈ Pʳ

Marawirok 300 mg dwa razy na dobę	Marawirok: AUC₁₂ ↑ 2,49 Marawirok: Cₘₐₓ ↑ 1,52 Marawirok: C₁₂ ↑ 4,74 Amprenawir: AUC₁₂ ↓ 0,65 Amprenawir: Cₘₐₓ ↓ 0,66 Amprenawir: C₁₂ ↓ 0,64 Rytonawir AUC₁₂ ↓ 0,66 Rytonawir Cₘₐₓ ↓ 0,61 Rytonawir C₁₂ ↔ 0,86	Skojarzone stosowanie nie jest zalecane. Obserowane znaczące zmniejszenie Cₘᵢₙ amprenawiru może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego u pacjentów. u oᵗ ʳ oᵇ dᵒ e ⁱ eⁿ z c z
Produkty lecznicze przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C uˢ p
Symeprewir Daklataswir	Nie badano. Wyniki badań nad zastosowaniem innych nᵃ inhibitorów proteazy HIV w a skojarzeniu z symeprewirem lub daklataswirem wskaⁱ ująz eⁿ na prawdopodobieństwol zwiększenia stężenia symeprewiru i wklataswiru w daᵒ osoczu po skojarzonym ᶻ podaniu zposamprenawirem i fᵒ rytonawirem, wynikające z o hamowania aktywności ᵍ CYP3A4.	dᵒojarzone stosowanie nie jestSk zalecane.
Parytaprewir (w produkcie złożonym zawierającym również rytonawir i ombitaswir i podany w wᵃ skojarzeniu z dazabuwirem) ᶻ bᵉ y z c nⁱ z eᶜ l ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ Pʳ	Nnᶻᵉ bᵐowno.emᵉⁿstʸ s daaniza e o aᵘi żWyniki badań nad innych inhibitorów proteazy HIV jednocześnie z produktem złożonym parytaprewir/rytonawir/ ombitasawir +/- dazabuwir wskazują na prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia parytaprewiru w osoczu po skojarzonym podaniu fosamprenawiru i rytonawiru z parytaprewirem/rytonawirem/ ombitasawirem +/- dazabuwirem, wynikające z hamowania aktywności enzymu CYP3A4 i większej dawki rytonawiru.	Skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Amiodaron: spodziewany ↑ Beprydyl Beprydyl: spodziewany ↑		Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Możliwość wystąpienia ciężkich
Chinidyna Flekainid Propafenon	Chinidyna: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV) Flekainid: spodziewany ↑ Propafenon: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP2D6 przez RTV)	i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca. u oᵗ ʳ oᵇ dᵒ
POCHODNE ERGOTAMINY		e i Przeciwwskazanen
Dihydroergotamina Ergotamina Ergonowina Metyloergonowina	Dihydroergotamina: spodziewany ↑ Ergonowina: spodziewany ↑ Ergotamina: spodziewany ↑ Metyloergonowina: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV) nᵃ	e (patrz punkt 4.3). z Możliwość wystąpienia ciężkichc i (lub) zazrażających życiu działańg jak ostre działanie uˢ niepożądanygh,aminy,ercot tooᵖzkznre zujące się skurczem naczyńchksc cye ykoary t nń a dbwodowych i niedokrwieniemo i innych tkanek.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA MOTORYKĘ PRZEWODU POKARMOWEGO	a ⁱ eⁿ oˡ
Cyzapryd	Cyzapryd: spodzwwany ↑ie z (Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTVpᵒ)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO H1)	gᵒ Asnᵉizol:tem aż
Astemizol w Terfenadyna z bᵉ y	spodziewany ↑ Terfanadyna: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca.
LEKI NEUROLEPTYCZNEz c
Pimozyd nⁱzcelkᵗ	Pimozyd: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV z RTV)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca.
PRZECIWPSYCHOTYCZNE dᵘ ᴸᴱᴷᴵo
Kwetiapina Pʳ	Ze względu na hamowanie CYP3A przez Telzir, oczekuje się zwiększenia stężenia kwetiapiny.	Jednoczesne podawanie produktu Telzir i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować zwiększenie toksyczności związanej z kwetiapiną. Zwiększone stężenie kwetiapiny w osoczu może prowadzić do śpiączki.
Lurazydon Brak badań dotyczących interakcji leku z FPV z RTV.	Lurazydon: spodziewany ↑ (hamowanie CYP3A4)	Jednoczene podawanie fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem i lurazydonu jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich i u (lub) zagrażających życiu reakcoᵗji związanych z zastosowaniem ʳ lurazydonu (patrz punkt 4.3). oᵇ
ZAKAŻENIA		dᵒ
Leki przeciwbakteryjne:		e
Klarytromycyna Badania przeprowadzone z amprenawirem Brak badań dotyczących interakcji leku z FPV z RTV.	Klarytromycyna: spodziewany umiarkowany ↑ (Hamowanie CYP3A4)	Stosować ostrożnⁱe.ieⁿzczˢpᵘ
Erytromycyna Brak badań dotyczących interakcji między lekami.	Erytromycyna: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez nᵃ FPV z RTV) a	dᵒsować ostrożnie.Sto
Leki przeciwprątkowe:	i eⁿ
Ryfabutyna150 mg co drugi dzieńwzbᵉyz	Ryfabutyna: Cₘₐₓ ↓ 14%* oˡ Ryfabutyna: AUC₍₀₋₄₈₎ ↔* w z 25-O-deacetyo ryfabutyna: Cₘₐₓlo 6-krotny ↑p 25-O-deacetyloryfabutyna: AUC₍₀g₈ᵒ 11-krotny ↑₋₄ ₎ porównaniu z ryfabutyną *ʷ⁰ mg raz na dobę³⁰nᵉ ż a Narażenie na amprenawir nie zmieniło się w porównaniu z danymi historycznymi. (Mieszane pobudzenie i hamowanie CYP3A4)	Zwiększenie 25-O-deacetyloryfabutyny (aktywny metabolit) może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych dotyczących ryfabutyny, zwłaszcza zapalenia błony naczyniowej. Zalecane jest zmniejszenie o 75% standardowej dawki ryfabutyny (np. do 150 mg co drugi dzień). Może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki. (patrz punkt 4.4).
Ryfampicyna c 600 mg raz na dobęnⁱ z (Amprenawir bez rytonawiru) eᶜ l Brak badańt otyczących interakcji d leku z FPV z RTV. uᵏ oᵈ Pʳ	Amprenawir: AUC ↓ 82% Spodziewany znaczący ↓ APV (Pobudzenie CYP3A4 przez ryfampicynę)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zmniejszenie AUC amprenawiru może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Podczas prób uniknięcia występowania zmniejszonego narażenia, poprzez zwiększenie dawki innych inhibitorów proteazy podawanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała występowanie częstych działań niepożądanych ze strony wątroby.
Leki przeciwgrzybicze:
Ketokonazol	Ketokonazol: Cₘₐₓ ↑ 25%	Podawanie ketokonazolu lub
200 mg raz na dobę przez 4 dni Itrakonazol Brak badań dotyczących interakcji.	Ketokonazol: AUC 2,69-krotny ↑ Amprenawir: Cₘₐₓ ↔ Amprenawir: AUC ↔ Amprenawir: Cₘᵢₙ ↔ Itraconazole: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV)	itrakonazolu w dużych dawkach (>200 mg na dobę) nie jest zalecane. u oᵗ ʳ oᵇ dᵒ e
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY, ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO H₂ I INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ		ⁱeⁿzczsᵘdawki, gdyoᵖ
Pojedyncza dawka 30 ml zawiesiny zobojętniającej (odpowiednik 3,6 g wodorotlenku glinu i 1,8 g wodorotlenku magnezu) (Telzir 1400 mg pojedyncza dawka) Ranitydyna 300 mg pojedyncza dawka (Telzir 1400 mg pojedyncza dawka) Esomeprazol 20 mg raz na dobę w	Amprenawir: Cₘₐₓ ↓ 35% Amprenawir: AUC ↓ 18% Amprenawir: Cₘᵢₙ (C₁₂ h) ↔ nᵃ a i eⁿ Amprenawir: Cₘₐₓ ↓ l 1%o5 Amprenawir: AUw ↓ 30%C Amprenawir: Cₘᵢₙ (C₁₂ h) ↔ ᶻ pᵒ Amprenawir: Cₘₐₓ ↔o AUC ↔ eᵍ Cₘᵢₙ (C₁₂ h) ↔ Amprenawir:Amprenawir:n aZwiększenież ( pH soku żołądkowego)	d ie jest konieczna modyfikacjaN jednocześnie są podawane środki zobojętniające, inhibitory pompy protonowej lub antagoniści receptora histaminowego H₂.
eᶻLEKIbPRZECIWDRGAWKOWEyz
Fenytoina c300 mg raz na dobęnⁱzcelkᵗudoPnobarbitalʳ	Fenytoina: Cₘₐₓ ↓ 20% Fenytoina: AUC ↓ 22% Fenytoina: Cₘᵢₙ ↓ 29% (Umiarkowane pobudzenie CYP3A4 przez FPV i RTV) Amprenawir: Cₘₐₓ ↔ Amprenawir: AUC ↑ 20% Amprenawir: Cₘᵢₙ ↑ 19%	Zalecane jest monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu i odpowiednie zwiększenie dawek fenytoiny.
Fe Karbamazepina Brak badań dotyczących interakcji.	Amprenawir: spodziewany ↓ (Umiarkowane pobudzenie CYP3A4)	Stosować ostrożnie (patrz punkt 4.4).
Lidokaina (podawana ogólnoustrojowo) Brak badań dotyczących interakcji.	Lidokaina: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV)	Jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane. Może powodować ciężkie reakcje niepożądane (patrz punkt 4.4). u oᵗ
Halofantryna Brak badań dotyczących interakcji.	Halofantryna: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV)	Jednoczesne ich stosowanie nie jest ʳ zalecane. Może powodować (ciężkie oᵇ reakcje niepożądane (patrz punkt 4.4). dᵒ
INHIBITORY PDE5		e i
Syldenafil Wardenafil Tadalafil Brak badań dotyczących interakcji.	Inhibitory PDE5: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) nᵃ a i n e oˡ w z pᵒ	Jednoczesne ichn soosodoawae nie jesttwow ni ć zalecane. Może pe z zwiększenc stężenia inhibitorówie PDE5 i zz iązane z tym reakcjew w tym hipotensja, uˢ niepożądane,idzenia, priapizm (patrzp w Cahaurzenra styka Produktuz b rakteiy dᵒczniczego dla inhibitora PDE5).Le Należy ostrzec pacjenta o możliwości wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego przyjmowania inhibitorów PDE5 z preparatem Telzir podawanym z rytonawirem (patrz punkt 4.4). Należy pamiętać, że jednoczesne podanie preparatu Telzir z małą dawką rytonawiru oraz syldenafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
STEROIDY PODAWANIE WZIEWNIE LUB DONOSOWO	gᵒ nᵉ
Propionian flutykazonu50 µg donosowo 4 razy na dobę)wprzez 7 dniz(Rytonawir 100 mg kapsułki dwabᵉrazy na dobę przez 7 dni)yzcnⁱzcelkᵗᵘoᵈPʳ	Propionian flutykazonu: ↑ aż Stężenia endogennego kortyzolu: ↓ 86 %. Wpływ dużego ogólnego narażenia na flutykazonu na stężenia rytonawiru w osoczu nie jest znany. Bardziej nasilonych działań można oczekiwać, kiedy propionian flutykazonu stosuje się w postaci wziewnej. (Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV)	Jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści leczenia przewyższają ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie kontrolować w czasie leczenia występowanie ich działań miejscowych i ogólnych lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres czasu (patrz punkt 4.4).
ANTAGONISTA RECEPTORA ADRENERGICZNEGO ALFA-1
Alfuzosyna	Możliwość zwiększania się stężenia alfuzosyny, co może spowodować zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi.	Jednoczesne podanie preparatu TELZIR z rytonawirem oraz alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	Mechanizm interakcji oparty jest na hamowaniu CYP3A4 przez fosamprenawir z rytonawirem.	u
PREPARATY ZIOŁOWE		oᵗ ʳ
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Amprenawir spodziewany ↓ (Pobudzenie CYP3A4 przez ziele dziurawca)	Preparatów ziołowych zawierających oᵇ ziele dziurawca nie należy stosować razem z preparatem Telzir (patrz dᵒ punkt 4.3). Jeżeli pacjent przyjmuje już ziele dziurawce należy oznaczyća, stężenie amprenaⁱwiru, rytonawiru i HIV RNA i eⁿrzymać podawanie wst z ziela dziurawca. Stężenie c amprenaziru i rytonawiru możew po zaprzestaniu podawania uˢ dziurawca. Działanie indukujące wzˡᵃ snąćᶻⁱᵉro smosᵖwarzymywać się przez okrest ożo utniae do najmniej 2 tygodni po zaprzestaniucᵒ ziela dziurawca.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA	nᵃ a i
Lowastatyna Symwastatyna Brak badań dotyczących interakcji. w	Lowastatyna: spodziewany ↑ eⁿ Symwastatyna: spooziewany ↑d ˡ w z (Hamowanie CYP3A4 przez o FPV i RTVp) gᵒ e n aż	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zwiększenie stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA może powodować miopatię, w tym rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza). Zaleca się stosowanie prawastatyny i fluwastatyny, ponieważ ich metabolizm nie zależy od CYP3A4 i nie oczekuje się interakcji z inhibitorami proteazy
Atorwastatyna z10 mg raz na dobę przez 4 dnibᵉyzcinzcelkᵗ	Atorwastatyna: Cₘₐₓ ↑ 184% Atorvastatin: AUC ↑ 153% Atorvastatin: Cₘᵢₙ ↑ 73% Amprenawir: Cₘₐₓ ↔ Amprenawir: AUC ↔ Amprenawir: Cₘᵢₙ ↔ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV)	Należy stosować dawki atorwastatyny nie większe niż 20 mg/dobę i uważnie obserwować, czy nie wystąpią objawy toksyczności atorwastatyny.
IMMUNOSUPRESYJNE dᵘ ᴸᴱᴷᴵo
Cyklosporyna Pʳ Rapamycyna Takrolimus Brak badań dotyczących interakcji.	Cyklosporyna: spodziewany ↑ Rapamycyna: spodziewany ↑ Takrolimus: spodziewany ↑ (Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV)	Częsta kontrola stężeń terapeutycznych leków immunosupresyjnych jest zalecana do czasu osiągnięcia ich stabilizacji (patrz punkt 4.4).
BENZODIAZEPINY
Midazolam Brak badań dotyczących interakcji.	Midazolam: spodziewany ↑ (3-4 krotny w przypadku parenteralnego podawania midazolamu) Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów proteazy należy się spodziewać znacznie większych osoczowych stężeń midazolamu podczas doustnego podawania midazolamu. (Hamowanie CYP3A4 przez FPV i RTV) nᵃ a ⁱ eⁿ l	Nie należy podawać Telziru z rytonawirem w skojarzeniu u z podawanym doustnie midazooᵗ emlam (patrz punkt 4.3), podczas gdy należy ʳ zachować ostrożność podając Telzir oᵇ z rytonawirem w skojarzeniu z midazolamem podawanym dᵒ pozajelitowo. e Jeśli Telzir z rytoⁱnawirem stosowany jest w skojarzeniu z podawanymeⁿ z pozajelitowo midazolamem, powinno c się to odzywać na oddzialeb intensywnej opieki medycznej uˢ lub w podobnych warunkach, gdzie zapᵖwnione jest ścisła obserwacjae dtᵒnu klinicznego i zastosowanies a odpowiedniego postępowania medycznego w razie zahamowania oddychania i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.
TRÓJPIERŚCIENIOWE LEKI PRZECIWDEPREwᵒNESYJ z
Dezypramina Nortryptylina Brak badań dotyczących interakcji.	Trójpierścieniowe leki pᵒ przeciwdepresyjne: o spodziewany ↑ g e (Lekkie hamowanie CYP2D6n przez RTV)	Zalecana jest uważna obserwacja działań terapeutycznych i niepożądanych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY w	aż
Metadon z≤200 mg raz na dobębᵉyzcnⁱz	(R-) metadon: Cₘₐₓ ↓ 21% (R-) metadon: AUC ↓ 18% (Pobudzenie CYP przez FPV i RTV)	Nie oczekujesię, aby zmniejszenie stężenia (R-) metadonu (aktywnego enancjomeru) było klinicznie znaczące. Jednakże pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią u nich objawy zespołu odstawienia.
DOUSTNE LEKIc PRZECIWZAe RZEPOWEK l t
Warfarynka Inne leki przeciwzakrzepowe dᵘ o ᴮʳᵃᵏ badań dotyczących interakcji.r P	Możliwy ↓ lub ↑ działania przeciwzakrzepowego. [Mieszane pobudzenie i (lub) hamowanie CYP2C9 przez RTV]	Zalecana jest szczególna kontrola wskaźnika INR (patrz punkt 4.4).
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 0,035 mg i noretysteron 0,5 mg raz na dobę	Etynyloestradiol: Cₘₐₓ ↓ 28% Etynyloestradiol: AUC ↓ 37% Noretysteron: Cₘₐₓ ↓ 38% Noretysteron: AUC ↓ 34% Noretysteron: Cₘᵢₙ ↓ 26% (Pobudzenie CYP3A4 przez FPV i RTV) Amprenawir: Cₘₐₓ ↔* Amprenawir: AUC ↔* Amprenawir: Cₘᵢₙ ↔* * w porównaniu z danymi historycznymi Rytonawir: Cₘₐₓ ↑ 63%* Rytonawir: AUC ↑ 45%* * w porównaniu z danymi historycznymi U niektórych osób wystąpiło nᵃ klinicznie znamienne a i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątroeⁿwych.bo l	U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.4). u oᵗ ʳ oᵇ dᵒ e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ
WYBIÓRCZE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO SEROTONINY (SSRIS)	wᵒ oᶻ p
Paroksetyna20 mg raz na dobęwzebyz	Paroksetyna: Cₘₐₓ ↓ 51% o Paroksetyna: AUC ↓ 55% eᵍ Amprenawir: Cₘₐₓ ↔n ż aAmprenawir: AUC ↔ Amprenawir: Cₘᵢₙ ↔* * w porównaniu z danymi historycznymi Mechanizm tej interakcji pozostaje nieznany.	Zalecane jest dostosowanie dawki paroksetyny na podstawie klinicznej oceny odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny. Należy monitorować odpowiedź na lek przeciwdepresyjny u pacjentów, otrzymujących ustaloną dawkę paroksetyny, rozpoczynających leczenie preparatem Telzir i rytonawirem.
LEKI c PRZECIWNOWOnWOROWETⁱ METABOLIZOWANE PRZEZz CYP3A eᶜ
Przykłady lekówl przeciwnowotworowych: ᵗ dazatynib ᵏ nilotyniᵘb oᵈ winblastyna ibrʳ tynibP u ewerolimus Brak badań dotyczących interakcji leku z FPV z RTV.	dazatynib: spodziewany ↑ nilotynib: spodziewany ↑ ibrutynib: spodziewany ↑ winblastyna: spodziewany ↑ ewerolimus: spodziewany ↑ (hamowanie CYP3A4)	Podczas stosowania leków przeciwnowotworowych metabolizowanych przez CYP3A jednocześnie z fosamprenawirem w skojarzeniu z rytonawirem, zwiększeniu mogą ulec stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu i może zwiększyć się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zwykle związanych z zastosowaniem tych leków. W razie jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnowotworowymi metabolizowanymi przez CYP3A, należy odnieść się do właściwych Charakterystyk Produktu u Leczniczego. oᵗ

oᵇ

Ciąża

dᵒ

Podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażeneia HIV i u kobiet w ciąży w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na nownorodka, należy co do zasady wziąć pod uwagę dane pochodzące z badań na zwierzętach (patrz punekt 5.3), jak również z doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

ciążcy

z Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania fosamprenawiru u kobiet w s jest ograniczone (mniej niż 300 kobiet w ciąży). Wykazano, że amprenawir przenika przez łożysko u ludzi.

pᵘⁿᵃ

Telzir, powodowało

W badaniach na zwierzętach ogólnoustrojowe narażenie osoczowe (AdUᵒC) amprenawir, mniejsze niż ekspozycja terapeutyczna u pacjentów leczonych preparatem występowanie a toksyczności w niektórych przypadkach (patrz punkt 5.3). Wobec narażenia w badaniach nmniejszego wpływu toksycznego na rozrodczość u zwierząt, potencjalny wpływ toksycznego działania preparatu a Telzir nie został w pełni określony.

nⁱ

e Preparat Telzir podczas ciąży należy stosować wyłącznie wówczas, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. oˡ w Karmienie piersią z pᵒ

Pochodne amprenawiru wykryto w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak czy amprenawir jest wydzielany z mlekiem u ludzi. Młode szczuory narażone w okresie przed- i pourodzeniowym na działanie amprenawiru i fosamprenawiru miały objawy toksyczności (patrz punkt 5.3).

eᵍ

n Zaleca się, aby kobiety zakażone wiżrusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

wᵃ

Płodność

dotyczącyceh zwpływu

Nie ma d faonsyacmhprenawirubₐ fosamprenawiru na płodność. U szczurów nie zaobserwowano wpływu y n płodność i zdolność rozrodczą (patrz punkt 5.3).

z c 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nⁱ

z Nie wykonano badań oceniających wpływ preparatu Telzir w skojarzeniu z rytonawirem na zdolność c prowadzeniea4p.8oj)a. zdów i obsługiwania maszyn. Profil reakcji niepożądanych preparatu Telzir należy punkl t brać pod uwagę podczas oceny zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz kᵗ

oᵈ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Pʳ

Profil działań niepożądanych był podobny w każdym z poszczególnych badań przeprowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów: nieleczonych przeciwretrowirusowo (badania APV3002, ESS100732) i leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (dawkowanie dwa razy na dobę, badanie APV30003). Jest to oparte na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących od 864 pacjentów narażonych na fosamprenawir z rytonawirem w tych trzech badaniach.

Najczęściej (u >5% dorosłych pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze skojarzonym podawaniem fosamprenawiru z rytonawirem były reakcje ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, ból brzucha, wymioty) i ból głowy. Większość działań u niepożądanych związanych ze skojarzonym leczeniem fosamprenawirem z rytonawirem, miało oᵗ nasilenie lekkie do umiarkowanego, występowały one na początku stosowania leku i rzadko

ʳ powodowały ograniczenie leczenia. Opisywano także cięższe działania niepożadane, takie jak ciężkie oᵇ wysypki skórne i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz akapit opisujący wybrane reakcje niepożądane).

dᵒ Tabelaryczny wykaz działań niepożadanych e i n Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów narządowych MeedDRA i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jakzo: bardzo często c (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadkoz (≥1/10 000 do

<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana.

uˢ

Kategorie częstości występowania poniższych reakcji są oparte na danych uzyskanych z badań

ₐₛ

klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu.

oᵖ

Większość działań niepożądanych wymienionych poniżej notowano pdodcz trzech dużych badań klinicznych prowadzonych u dorosłych, gdzie zdarzenia niepożądane miały przynajmniej klinicznych umiarkowane nasilenie (stopień 2. lub wyższy), występowały u przynajmniej 1% pacjentów i były nᵃ

zgłaszane przez badaczy biorących udział w badaniach produktów leczniczych jako a związane z badanymi lekami.

nⁱ

Układ narządów	e Dzoawayni pa niepezjądane głi ł l a restoż e,	Częstość
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle i zawroty o w obrębie jamy ustnej w	Często
Zaburzenia żołądka-jelit	Biegunka o Luźne stolce, nudności, wymioty, bóle brzuchap ᶻ	Bardzo często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej w	Zespół Stevensa-Johnsona o g e naczynioruchowy Obrnękz Wysypka (patrz tekst poniżej “wysypka, reakcjeż a skórne”)	Rzadko Niezbyt często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania eᶻ b	Zmęczenie	Często
Badania diagnostyczneyzcinzcelᵗuᵏoᵈ	Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często Często Często Często Często

Pʳ

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka, reakcje skórne: rumieniowe lub plamkowo-grudkowe wykwity skórne, ze świądem lub bez, mogą wystąpić podczas leczenia. Wysypka zwykle ustępuje samoistnie bez konieczności przerwania leczenia fosamprenawirem z rytonawirem.

Przypadki ciężkich lub zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, były stwierdzane rzadko. Podawanie fosamprenawiru z rytonawirem należy bezwzględnie przerwać w przypadku, gdy oprócz wysypki skórnej występują objawy ogólnoustrojowe, uogólniona reakcja alergiczna lub objawy ze strony błon śluzowych (patrz punkt 4.4). u t o Zaburzenia parametrów biochemicznych: zaburzenia parametrów biochemicznych (stopień 3. lub 4.r) potencjalnie związane z leczeniem fosamprenawirem z rytonawirem, stwierdzane u co najmniej 1% oᵇ dorosłych pacjentów, obejmowały: zwiększenie aktywności AlAT (często), AspAT (często), lipazy w surowicy (często) i trójglicerydów (często).

dᵒ Parametry metaboliczne: podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć sięe masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). nⁱ e Rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych: podczas stosowania inhibitorzów proteazy zectosowaniem stwierdzano zwiększenie aktywności CPK, bóle mięśniowe, zapalenie mięśni iz rzadko rozpad włókien mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), bardziej typowo związane s uˢ

analogów nukleozydów.

pIV

Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych wirusem H z ciężkim niedoborem dᵒ

odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji a zapalnych na nie wywołujące objawów lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również n przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i icha autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego i pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas don wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczeenia (patrz punkt 4.4).

oˡ

Przypadki martwicy kości: odnotowano głównie u pwacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu nioezᶻnana leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

p Częstość występowania tych przypadków jes (patrz rozdział 4.4).

oᵗ

Dzieci, inne populacje

eᵍ

nₐ,

Dzieci i młodzież. Profil działań nieżpożądanych u dzieci i młodzieży oparty jest na danych dotyczących bezpieczeństwa s 1t6o8so.awaadnainiazebranych z dwóch badań (dane z tygodnia 24. badania APV29005 i dane z tygodnia w b APV20003 [dane końcowe]), w których 158 osób w wieku od 2 do 18 lat, zakażonych HIV-1, otrzymywało fosamprenawir z rytonawirem wraz z terapią z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (dodatkowe informacje na temat schematu dawkowania stosowanegob wᵉ każdej grupie wiekowej - patrz punkt 5.1). Na działanie leku, dłużej niż przez 48 tygodni, narayżonych było 79% pacjentów.

z cᵢₗᵤ

Ogólny profil bezpieczeństwa u tych 158 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży objętych badaniem podobny był do n prⁱof zaobserwowanego w populacji dorosłych. U dzieci i młodzieży wymioty z występowały częściej. Działania niepożądane związane z lekiem występowały częściej w badaniu c APV20003e (57%), w którym pacjentom podawano fosamprenawir z rytonawirem raz na dobę, niż w l badaniu APV29005 (33%), w którym pacjentom podawano fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na t dobę.

k ᴺⁱᵉ u wykryto nowych zagadnień związanych z bezpieczeństwem na podstawie analiz danych

ᶻ 48 tygodni z badań APV29005 lub APV20002, w których 54 pacjentów w wieku od 4 tygodni do

2o lᵈat otrzymywało fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę i jednocześnie leczenie nukleozydowym inhibitorem odwrotnej trankryptazy, a 5 pacjentów otrzymywało jedynie pojedyncze Pʳ

dawki fosamprenawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru.

Pacjenci z hemofilią. Zgłaszano częstsze występowanie samoistnych krwawień u pacjentów z hemofilią, otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania u wymienionego w załączniku V. oᵗ r 4.9 Przedawkowanie

oᵇ

Nie jest znana odtrutka na Telzir. Nie wiadomo, czy amprenawir może być usunięty z organizmu dᵒ za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy. W przypadku przedawkowania leku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczeności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. ⁱ eⁿ

z c 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE z s 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

pgᵘo;

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólne inhibitory proteazy;

dᵒ

kod ATC: J05AE07

nᵃ

Mechanizm działania

ina

i Przeciwwirusowe działanie fosamprenawiru obserwow HaIVne-1 vitro jest wywoływane obecnością śladowych ilości amprenawiru. Amprenawir jest kompetyecⁿyjnym inhibitorem proteazy HIV-1. Amprenawir łączy się z centrum aktywnym proteazy oˡ i w ten sposób zapobiega powstawaniu prekursorów wirusowej poliproteiny gag i gag-pol, w w wyniku czego powstają niedojrzałe, niezakaźne cząstki wirusa. z pᵒ

Podawanie fosamprenawiru w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę wpływa na stężenia amprenawiru w osoczu (dane z badania APV30003 u pacjentów gᵒ

leczonych lekami przeciwretrowirusoweymi), powodując, że stosunek median, skorygowanych w odniesieniu do białek, stężeń Cₘᵢₙ/IC₅n₀ i Cₘᵢₙ/IC₉₅ wynosi odpowiednio 21,7 (zakres 1,19-240) i 3,21 (zakres 0,26-30,0).

aż

w Działanie przeciwwirusowe in vitro

z limfoblastycznych

Przeciwwirusowe działanie amprenawiru in vitro było badane w stosunku do HIV-1 IIIB w liniach bᵉ

komórek (MT-4, CEM-CCRF, H9) zarówno w stanie ostrego, jak i przewlekłego zakażenia i na limfocyytach krwi obwodowej. Stężenie amprenawiru hamujące w 50% (IC₅₀) wzrost z miana wirusa wynosi od 0,012 do 0,08 μM w liniach komórek ostro zakażonych i 0,41 μM w liniach c komórek przewlekile zakażonych (1 μM=0,50 μg/ml). Nie ustalono zależności między działaniem n amprenawiru przeciw HIV-1 in vitro, a hamowaniem replikacji wirusa HIV-1 u ludzi.

z

eᶜ

Opornośćl

vivo ᵗ

uᵏ

ᴵⁿ

a) Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami proteazy (PI) lub u których wcześniej nie oᵈ

stosowano terapii przeciwretrowirusowej (ART)

Pʳ

Różne schematy były oceniane w trakcie programu badań nad amprenawirem lub fosamprenawirem z jednoczesnym zastosowaniem i bez zastosowania rytonawiru. Analiza próbek z niepowodzeń wirusologicznych podczas stosowania różnych schematów określiła cztery główne szlaki powstawania oporności: V32I + I47V, I50V, I54L/M i I84V. Dodatkowymi zaobserwowanymi mutacjami, które mogą wpływać na oporność, były: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V i I93L.

Gdy dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej, byli leczeni obecnie zarejestrowanymi dawkami fosamprenawiru z rytonawirem, tak jak w innych schematach leczenia inhibitorem proteazy (PI) wzmocnionym rytonawirem opisywane mutacje stwierdzano u niezbyt często. U szesnastu spośród 434 pacjentów wcześniej nie-leczonych ART, otrzymujących dwoaᵗ razy na dobę fosamprenawir w dawce 700 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, w badaniu ESS100732

ʳ stwierdzono w 48. tygodniu niepowodzenie wirusologiczne; wyizolowano od nich i poddano analizie oᵇ genotypowej 14 szczepów wirusa. W trzech spośród 14 izolatów występowały mutacje oporności proteazy. Jedną mutację oporności stwierdzono w każdym z tych 3 izolatów: odpowiednio K20K/R, dᵒ

I54I/L i I93I/L.

e Spośród 81 pacjentów (dzieci i młodzieży) wcześniej nieleczonych PI, którzy otrzymywⁱ ali fosamprenawir z rytonawirem, u 15 pacjentów wystąpiło niepowodzenie wirusologeicⁿzne zgodne z kryteriami badania w okresie do 48 tygodni badania APV29005 i do 108 tygodni bzadania APV20003.

c Pojawiające się w trakcie leczenia mutacje proteazy, główne lub związane z AzPV, obserwowano w przypadku wirusa izolowanego od 2 pacjentów. Wzorce oporności były podobne do uˢ

obserwowanych u dorosłych.

ᵖ b) Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorami proteazy (PI) dᵒ

Amprenawir

nᵃ

a W badaniach u dorosłych pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy (PI): PRO30017 (amprenawir w dawce 600 mg z rytonawirem w dawce 100n mⁱ g dwa razy na dobę w badaniach A i B z odpowiednio 80 i 37 pacjentami) następujące mutacje wyestąpiły u pacjentów z niepowodzeniem l wirusologicznym: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32Io, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V,

I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77wI, V82A/I, I84V, I85V, L90M i I93L/M.

z Fosamprenawir

pᵒ

W badaniach dorosłych pacjentów leczonycoh wcześniej inhibitorami proteazy (PI): APV30003 i jego dawce kontynuacji APV30005 (fosamprenawir w dawce 700 mg z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy eᵍ

na dobę; n=107, fosamprenawir w 1400 mg z rytonawirem w dawce 200 mg jeden raz na dobę;

n n=105) następujące mutacje wystąpiżły u pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w ciągu 96 tygodnai: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V iw L90M.

z W badaniach u dzieci i młodzₙiₑeży APV20003 i APV29005, u 77 pacjentów leczonych wcześniej inhibitorami proteazy (PIb) zᵉastosowano fosamprenawir z rytonawirem i u 43 pacjentów stwierdzono niepowodzenie wirusoylogicz zgodnie z kryteriami badania w okresie do 48 tygodni badania APV29005 i do 108 z tygodni badania APV20003. Pojawiające się w trakcie leczenia mutacje proteazy, c główne lub związane z APV, obserwowano w przypadku wirusa izolowanego od 1 pacjenta w badaniu i APV29005 i 6 pnacyjetonntóawwiwrem ba.daniu APV20003. Profile mutacji były podobne do tych opisywanych z u dorosłych pacjentów, leczonych wcześniej inhibitorami protezy (PI), u których zastosowano fosamprenaewᶜir z r l t przeciwwirusowe w zależności od oporności genotypowej i fenotypowej

Dziaułaᵏnie

Badanie oporności genotypowej

Soyᵈstemy interpretacji genotypowej mogą być używane w celu oszacowania aktywności amprenawiru z rytonawirem lub fosamprenawiru z rytonawirem u osób z wyizolowanymi wirusami opornymi na PI.

Pʳ

Aktualny (lipiec 2006) ANRS AC-11 algorytm dla fosamprenawiru z rytonawirem definiuje oporność jako obecność mutacji V32I+I47A/V, lub I50V, albo co najmniej czterech mutacji spośród: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V i L90M i jest związany ze zwiększoną opornością fenotypową na fosamprenawir z rytonawirem, jak również ze zmniejszonym prawdopodobieństwem odpowiedzi wirusologicznej (oporność). Podsumowania dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub wzorów mutacji podlegają zmianie w miarę uzyskiwania dodatkowych danych i zaleca się zawsze wykorzystywać współczesne systemy interpretacyjne w celu analizowania wyników badań oporności.

Fenotypowe testy oporności. u t Klinicznie zwalidowane systemy interpretacji danych fenotypowych mogą być używane w połączeniou z danymi genotypowymi w celu oszacowania aktywności amprenawiru z rytonawirem bʳ lub fosamprenawiru z rytonawirem u pacjentów z wyizolowanymi wirusami opornymi na inhibitory o proteazy (PI). Firmy produkujące diagnostyczne testy oporności określiły dla fosamprenawiru z rytonawirem granice wartości (ang. clinical phenotypic cut-offs), które mogą być używane dᵒ do interpretacji wyników badania oporności.

e Doświadczenie kliniczne nⁱ e Doświadczenie kliniczne z fosamprenawirem wzmacnianym rytonawirem jest opparzzrteec giwłórwetnroiewirusowo c na dwóch badaniach otwartych. Pierwsze u pacjentów dotychczas nieleczonychz (badanie ESS100732) i jedno u pacjentów leczonych uprzednio przeciwretrowsirusowo (badanie APV30003). W obu tych badaniach porównywano stosowanie fosamprenawiru podawanego pᵘ

z rytonawirem z lopinawirem podawanym z rytonawirem.

dᵒ

Dorośli pacjenci nieleczeni przeciwretrowirusowo

a n W randomizowanym, otwartym badaniu (ESS100732-KLEAN) u pacjentów dotychczas nieleczonych a przeciwretrowirusowo, fosamprenawir (700 mg) podawany w schemacie jednocześnie z małą dawką i rytonawiru (100 mg) dwa razy na dobę oraz z abakawirem w i lamiwudyną (600 mg/300 mg) w jednej, złożonej tabletce podawanej jeden raz na dobę, wykazał eⁿ okresie 48 tygodni podobną skuteczność do lopinawiru z rytonawirem (400 mg/100 mg) podawanyocˡʰ dwa razy na dobę wraz z abakawirem i lamiwudyną (600 mg/300 mg jeden raz na dobę). w z Fosamprenawir podawany z rytonawirem nie okazał się gorszy od lopinawiru z rytonawirem biorąc pᵒ

pod uwagę odsetek pacjentów uzyskujących poziom RNA HIV-1 w osoczu <400 kopii/ml w 48. tygodniu (pierwszorzędowy punkt końcowy). W analizie czasu do utraty odpowiedzi gᵒ

wirusologicznej (ang. Time to loss of virological response - TLOVR) dla populacji ITT(E) odsetek pacjentów osiągających <400 kopii/ml wynosił 73% (315/434) w grupie fosamprenawiru nᵉ

z rytonawirem w porównaniu z 71% (317/444) wśród pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem, z 95% przedziałema użfności różnicy [-4,84%; 7,05%].

w Skuteczność w podgrupach jest opisana w poniższej tabeli.

z

Tabela 1. Skuteczność wb 4ᵉ8. tygodniu w badaniu ESS100732 (pacjenci wcześniej nieleczeni - ART naïve)

y z

c i n z	FPV/RTV 700 mg/100 mg 2 × na dobę (n= 434)	LPV/RTV 400 mg/100 mg 2 × na dobę (n=444)
Populacja Iᶜ T-Ee T l analiza TLOVR	Odsetek z HIV-1 RNA <400 kopii/ml
Wszysᵗy pacjencikc	72,5%	71,4%
Początkowe miano HIV-1 RNA <d⁰⁰ 000 kopii/ml1ᵘ	69,5% (n=197)	69,4% (n=209)
o oczątkowe miano HIV-1 RNAP ≥100 000 kopii/ml	75,1% (n=237)	73,2% (n=235)
	Odsetek z HIV-1 RNA <50 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	66%	65%
Początkowe miano HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml	67% (n=197)	64% (n=209)

Pʳ

Początkowe miano HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml	65% (n=237)	66% (n=235)
	Mediana zmian liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowych (komórek/µl)
Analiza obserwowanych ITT-E	176 (n=323)	191 (n=336) t

u o r Po zakończeniu 48-tygodniowego okresu leczenia pacjenci z ośrodków w Europie i w Kanadzie mogli uczestniczyć w przedłużonym badaniu do 144. tygodnia, z zachowaniem sposobu leczenia stosoowᵇnie do oryginalnej randomizacji. Tylko 22% początkowej populacji w badaniu KLEAN zostało zakwalifikowanych do przedłużonego badania.

dᵒ

e Skuteczność jest opisana w poniższej tabeli.

i

eⁿ

Tabela 2. Skuteczność w 96. i 144. tygodniu w przedłużeniu badania ESS100732 z (pacjenci wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo) c zV

	FPV/RTV 700 mg/100 mg 2 × na dobę (n=105)	s LPV/RT 400 mg/100 mg u ² × na dobę (n=91)p
Populacja ITT (Ext) analiza TLOVR	Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <400 kopii/ml dᵒ
Tydzień 96.	93% a	87%
Tydzień 144.	83% n	70%
	Odsetek pacjentaw z HIV-1 RNA <50 kopii/mló
Tydzień 96.	i 85% n	75%
Tydzień 144.	e	60%
ITT (Ext) Analiza danych obserwowanych	l Średn7a %miana liczby komórek CD4 od wartościi 3 zo w początkowych (komórek/µl) z
Tydzień 96.	292 (n=100)o	286 (n=84)
Tydzień 144.	p 300 (n=87)	335 (n=66)

Dorośli pacjenci uprzednio leczeni przecigwᵒretrowirusowo

eAPV30003)

n W otwartym badaniu randomizowanym ( u pacjentów uprzednio leczonych nieskutecznie inhibitorami proteazy (otrzymującaycżh najwyżej dwa IP) stosowanie w skojarzeniu fosamprenawiru z rytonawirem (700/100 mg dwwa razy na dobę lub 1400/200 mg raz na dobę) nie wykazało mniejszej skuteczności niż stosowanie lopinawiru z rytonawirem w zakresie zahamowania wirusa, mierzonego z średnim polem pod krzywąe minus wartości początkowe (AAUCMB) HIV-1 RNA w osoczu po 48 tygodniach terapii.b Wyniki były korzystniejsze w grupie leczonej lopinawirem z rytonawirem, jak pokazano poniżej.

y z U wszyst (koickhre pśalocnjeecnⱼtₐóₖwₒ z tego badania nieskuteczne było uprzednio stosowane leczenie inhibitorami i proteazy n RNA HIV-1 w osoczu, które nigdy nie uległo obniżeniu poniżej

1000 kopii/ml z w czasie co najmniej 12 kolejnych tygodni leczenia lub następował nawrót wiremii c ≥ 1000 kopeii/ml po początkowym zahamowaniu RNA HIV-1). Jednakże przed zakwalifikowaniem do badanial tylko u 65% pacjentów stosowano schemat leczenia oparty na PI.

t zakwalifikowana do badania składała się głównie z pacjentów niezbyt intensywnie uᵏ

Pleocpzuolnayccjah przeciwretrowirusowo. Średni okres uprzedniej ekspozycji na NRTI wynosił 257 tygodni uopᵈacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę (79% otrzymywało uprzednio ≥ 3 NRTI) i 210 tygodni u pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem

Pʳ

(64% otrzymywało uprzednio ≥ 3 NRTI). Średni okres uprzedniej ekspozycji na inhibitory proteazy wynosił 149 tygodni u pacjentów otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem dwa razy na dobę (49% otrzymywało uprzednio ≥ 2 IP) i 130 tygodni u pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem (40% otrzymywało uprzednio ≥ 2 IP).

Średnie AAUCMBs (log₁₀ kopii/ml) w populacji ITT (E) (analiza obserwacyjna) w 48. tygodniu leczenia (główny punkt końcowy) i inne mierniki skuteczności w podziale na podgrupy przedstawiono w tabeli poniżej:

Tabela 3. Skuteczność w 48 tygodniu w APV30003, populacja ITT(E) u (pacjenci wcześniej leczeni ART) oᵗ

	FPV/RTV 2 × na dobę (N=107)	ʳ LPV/RTV 2 × na dobę oᵇ (N=103) dᵒ
AAUCMB Analiza danych obserwowanych	Średnia (n)	Średnia (n)
Wszyscy pacjenci	-1,53 (105)	-1e76 (103),
1000–10 000 kopii/ml	-1,53 (41)	ⁱ1,43 (43) -
>10 000–100 000 kopii/ml	-1,59 (45)	eⁿ -1,81 (46) z
>100 000 kopii/ml	-1,38 (19)	c -2,61 (14)
FPV/RTV 2 × na dobę vs LPV/RTV 2 × na dobę	AAUCMB średniazóżnica (97,5% CI) r -0,047, 0,536)s u
Wszyscy pacjenci	₀,₂₁₆ ⁽
1000–10 000 kopii/ml	⁻⁰,,²oᵖ (-0,550, 0,342)⁰ ¹⁴⁴⁰⁴
>10 000–100 000 kopii/ml	d₂₃₂(-0,213, 0,664)
>100 000 kopii/ml	a 1, (0,512, 1,952)
AAUCMB analiza danych obserwowanych	n (n)	Średnia (n)
Wszyscy pacjenci	⁻¹a⁵dn(a05)Śr,e ³ i1	-1,76 (103)
Liczba CD4 <50	i-1₅2₅8 (7)₁,,	-2,45 (8)
≥50	eⁿ- (98)	-1,70 (95)
<200	oˡ -1,68 (32)	-2,07 (38)
≥200	w -1,46 (73)	-1,58 (65)
GSS na OBT1 0	-1,42 (8)	-1,91 (4)
1 ᶻ pᵒ	-1,30 (35)	-1,59 (23)
≥2	-1,68 (62)	-1,80 (76)
Wszyscy pacjenci, analiza RD=F 2 o	n (%)	n (%)
Pacjenci (%) z HIV-1 RNA w osoczu ᵍ <50 kopii/ml nᵉ	49 (46%)	52 (50%)
Pacjenci (%) z HIV-1 RNA w osoczu <400 kopii/ml aż	62 (58%)	63 (61%)
w Pacjenci ze zmianą w HIV-1 RNA w osoczu >1 log₁₀ od wartości początkowychz	62 (58%)	71 (69%)
Zmiana w komórkach CD4 od wartości bᵉ początkowych (komórek/µl)	Mediana (n)	Mediana (n)
Wszyscy pacjenci y z	81 (79)	91 (85)

c Przypisy: 1GSS na OBT: wynik oceny wrażliwości genotypowej na optymalne leczenie podstawowe nⁱ

GSS był uzyskany z zastosowaniem wytycznych ANRS 2007. 2RD=F: analiza typu “nawrót lub z przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie”, która jest równoważna TLOVR. FPV/RTV 2 × na dobę eᶜ

• fosamprenawir z rytonawirem 2 × na dobę, LPV/RTV 2 × na dobę – lopinawir z rytonawirem 2 × na l dobę.

t

ᵀᵃᵇuᵉˡᵏᵃ 4: Badanie AAUCMB w 48. tygodniu według wyniku oceny wrażliwości genotypowej na zoptymalizowaną terapię podstawową i początkowej oporności na FPV/RTV oᵈ

	Badanie AAUCMB w 48. tygodniu (n)
GSS na OBT	Wszyscy pacjenci	Wrażliwi na FPV/RTV <4 mutacji z wyniku	Oporni na FPV/RTV ≥4 mutacji z wyniku
0	-1,42 (8)	-1,83 (4)	-1,01 (4)
1	-1,30 (35)	-1,42 (29)	-0,69 (6)

Pʳ

≥2	-1,68 (62)	-1,76 (56)	-0,89 (6)
Wszyscy pacjenci	-1,53 (105)	-1,65 (89)	-0,85 (16)

Jak przedstawiono w powyższej tabeli – wirusy tylko 16 pacjentów wykazywały początkowo u oporność na FPV/RTV według punktacji ANRS. Należy ostrożnie interpretować dane dotyczące tak małej grupy, w dalszej kolejności analizowane według podgrup GSS. oᵗ r b Brak wystarczających danych, aby zalecać fosamprenawir z rytonawirem u pacjentów uprzednio o intensywnie leczonych.

dᵒ

Dzieci i młodzież w wieku powyżej 6 lat

eRTI,

i Fosamprenawir w postaci tabletek i zawiesiny doustnej z rytonawirem, w skojarzeniun z N poddane zostały ocenie u dzieci i młodzieży, które przyjmowały wcześniej inhibitorey protezy i które z ich wcześniej nie przyjmowały. Opis korzyści w tej grupie wiekowej pochodzi głównie z badania c APV29005. z s u APV29005 jest otwartym, 48-tygodniowym badaniem dokonującym oceny profilu p farmakokinetycznego, bezpieczeństwa stosowania i aktywnoś wcic pzerzśencieiwj wirusowej fosamprenawiru z rytonawirem podawanych dwa razy na dobę pacjentom zakażonym HdIVᵒ 1, w wieku od 2 do 18 lat, którzy przyjmowali wcześniej inhibitory protezy i którzy ich nie przyjmowali. Wyniki zebrane w trakcie 48 tygodni tej terapii przedstawione są poniżej.

nᵃ

a Do badania APV29005 zostało włączonych 30 pacjentów w i w miegk/kug od lat 6 do 11 (z których większość leczona była fosamprenawirem z rytonawirem w dawce 18/3 mc. dwa razy na dobę, lub według eⁿ

schematu przyjmowania tabletek, zalecanego dla dorosłych) oraz 40 pacjentów w wieku od 12 do

18 lat (z których większość była leczona schematem doawˡ kowania przeznaczonym dla dorosłych).

weny

zoc

o Tabela 5. Charakterystyka początkowa i wyniki skuteczności w 48. tygodniu w badaniu p APV29005 w populacji ITT(E)

gᵒ nᵉ aż	Pacjenci w wieku 6 do 11 lat N=30	Pacjenci w wieku 12 do 18 lat N=40
Wartości początkowe w
Status ART/PI, n (%)
Pacjenci, u których nie stozowano wcześniejs ART bᵉ	2 (7)	14 (35)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej y ART, a nie stosowano inhibitorów proteazy z	8 (27)	12 (30)
Pacjenci, u których stosowano wcześniejc inhibitory pronⁱazyte	20 (67)	14 (35)
Mediana wczzśniejszego trwania ARTe c (tygodnie) e
l	386	409
t ᴺᴿkᴵᵀ	253	209
Mᴾuiana HIV-1 RNA log10 kopii/ml w osoczueᴵd	4,6 (n=29)	4,7
>d00 000 kopii/ml, n (%)1	9 (31)	13 (33)
oMediana liczby komórek CD4/μl	470	250
Liczba CD4 < 350 komórek/μl, n (%)	10 (33)	27 (68)
Skuteczność
Pacjenci z HIV-1 RNA w osoczu <400 kopii/ml, analiza stanu chwilowego („migawkowa”)	16 (53%)	25 (63%)

Pʳ

Mediana zmiany liczby komórek CD4 (komórek/μl) w stosunku do wartości początkowych, analiza danych zaobserwowanych	210 (n=21)	140 (n=35)

u t Te dane były z kolei wzmocnione przez wspierające badanie APV2003; jakkolwiek stosowano o r schematy dawkowania różne od używanych w badaniu APV29005.

5.2 Farmakokinetyka

dᵒ Po podaniu doustnym, fosamprenawir jest szybko i prawie całkowicie hydrolizowany do amprenawiru e i nieorganicznego fosforanu przed osiągnięciem krążenia ogólnego. Przemiana fosamprenawiru i do amprenawiru odbywa się głównie w nabłonku przewodu pokarmowego. n preparatueelzir z Właściwości farmakokinetyczne amprenawiru po podaniu jednoczesnym T c z rytonawirem zostały ocenione u pacjentów zdrowych i u zakażonych HIV; nize stwierdzono istotnych s różnic między obu grupami.

p Obie postacie preparatu Telzir - tabletki i zawiesina, podawane na czczo, zaᵘpewniają równoważne wartości osoczowe AUC0-∞ amprenawiru, natomiast Telzir w postacid zaᵒwiesiny zapewnia o 14% wyższe Cₘₐₓ w porównaniu do postaci w tabletkach.

nᵃ

Wchłanianie

a fosamprenawiru, maksymalnei

Po podaniu pojedynczej dawki stężenie amprenawiru w osoczu eⁿ

występuje około 2 godziny po podaniu. Wartość AUC fosamprenawiru wynosi zwykle mniej niż 1% wartości obserwowanej po podaniu amprenawiru. Bezowˡzględna biodostępność fosamprenawiru nie została u ludzi określona. w z o Po doustnym podaniu wielokrotnych równoważnych dawek fosamprenawiru i amprenawiru, p obserwowano podobne wartości AUC; jednakże dla fosamprenawiru wartości Cₘₐₓ były około 30% niższe, a wartości Cₘᵢₙ były około 28% wyższe.

gᵒ

Jednoczesne stosowanie rytonawiru zn foᵉsamprenawirem zwiększa AUC amprenawiru około dwukrotnie i Cτ,ss w osoczu około 4- do 6-krotnie w porównaniu do podawania samego aż fosamprenawiru.

w Po doustnym podaniu wielokzrotnych dawek fosamprenawiru 700 mg z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, amprenawir był szybko wchłaniany ze średnią geometryczną (95% CI) stężenia w osoczu bᵉ

w stanie stacjonarnym (Cₘₐₓ) wynoszącego 6,08 (5,38 - 6,86) µg/ml, występującą około 1,5 (0,75-5,0) godziny po podaniu (tₘyₐₓ). Stężenie minimalne amprenawiru w stanie stacjonarnym (Cₘᵢₙ) wynosiło z około 2,12 (1,77-2,54) µg/ml, a AUCₒ₋ₜₐᵤ wynosiło 39,6 (34,5-45,3) h·µg/ml.

c nⁱ

Podawanie fosamprenawiru w postaci tabletek po spożyciu posiłku (standaryzowany posiłek z wysokotłuszcczowy: 967 kcal, 67 gramów tłuszczu, 33 gramy białka, 58 gramów węglowodanów) nie zmieniae pᵤarametrów farmakokinetycznych amprenawiru w osoczu (Cₘₐₓ, tₘₐₓ lub AUC0-∞) l w porównani z podawaniem tej postaci na czczo. Telzir w postaci tabletek może być przyjmowany kᵗ od posiłków.

u niezależnie

Jednoczesne podawanie amprenawiru z sokiem grejpfrutowym nie wiązało się z istotnymi klinicznie oᵈ

zmianami parametrów farmakokinetyki amprenawiru w osoczu.

Pʳ

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji amprenawiru po podaniu preparatu Telzir wynosi około 430 l (6 l/kg w przeliczeniu na 70 kg masy ciała), co sugeruje, że duży udział w objętości dystrybucji ma swobodne przenikanie amprenawiru do tkanek otaczających układ krwionośny. Te wartości zmniejszają się o około 40% podczas podawania preparatu Telzir razem z rytonawirem, głównie z powodu wzrostu biodostępności amprenawiru.

W badaniach in vitro wiązanie amprenawiru z białkami wynosi w przybliżeniu 90%. Jest on związany u z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG) i albuminą, ale ma większe powinowactwo do AAG. Stężenie t AAG ulega obniżeniu podczas leczenia przeciwretrowirusowego. Te zmiany powodują obniżenie o stężenia całkowitego substancji czynnych w osoczu, jednakże zawartość niezwiązanego amprenawirru, który jest cząstką aktywną, wydaje się nie zmieniać.

oᵇ

Przenikanie amprenawiru do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) u ludzi jest nieznaczne.

dᵒ Amprenawir wydaje się przenikać do nasienia. Rzeczywiste stężenie w nasieniu jest niższe, niż stężenie amprenawiru w osoczu. e i

Biotransformacja eⁿ z c Fosamprenawir po podaniu doustnym jest szybko i prawie całkowicie hy pdorsotlaiczzionwieaznmy ideoni aomnepjrenawiru i nieorganicznych fosforanów, po wchłonięciu przez nabłonek przewodu poksarmowego. Amprenawir

ᵢₑ

jest głównie metabolizowany w wątrobie i mniej niż w 1% wydalany w pᵘ

z moczem. Główna droga metabolizmu odbywa się z udziałem enzymu cytochromu P4503A4.

ₒ

Metabolizm amprenawiru jest hamowany przez rytonawir poprzez hadmᵒowan CYP3A4, w wyniku czego następuje zwiększenie stężenia amprenawiru w osoczu. Dodatkow amprenawir jest także a inhibitorem enzymu CYP 3A4, chociaż w mniejszym stopniu, niż Dlatego też leki, które są nrytonawir.

induktorami, inhibitorami i substratami CYP3A4 należy stosować z dużą ostrożnością podczas a jednoczesnego podawania z preparatem Telzir i rytonawirem (patrz punkt 4.3 i 4.5).

i

eⁿ

Wydalanie

ᵣᵤ

oˡ

Po podaniu preparatu Telzir okres półtrwania amprewnawi wynosi 7,7 godziny. Podczas jednoczesnego podawania preparatu Telzir z rytonawirem okres półtrwania amprenawiru wzrasta oᶻ

do 15-23 godzin. Główna droga eliminacji amprenawiru prowadzi przez metabolizm wątrobowy p i mniej niż 1% jest wydalany w postaci nie zmienionej z moczem i amprenawiru nie wykrywa się w kale. Po podaniu doustnym amprenawiruo metabolity pochodzące z około 14% dawki wykrywa się g w moczu i około 75% w kale.

nᵉ

Szczególne grupy pacjentów

aż

Dzieci i młodzież w

z W badaniu klinicznym oceniającym właściwości farmakokinetyczne fosamprenawiru u dzieci i młodzieży, osiem osób wb wetaiebkleute okd, 1 w2y dnoos 1z8ąc laąt otrzymywało standardową dla dorosłych dawkę fosamprenawiru w posytaci 700 mg dwa razy na dobę (z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę). W porzównaniu do historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę c dawki 700 mg fo osaimprenawiru i 100 mg rytonawiru, u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat zaobserwowanon 20 % niższe poziomy APV AUC(0-24), o 23 % niższe Cₘₐₓ, i o 20 % niższe z wartości Cₘᵢₙ w osoczu. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat (n=9) otrzymujących dwa razy na dobę dawki c 18 mg/kg mec. fosamprenawiru i 3 mg/kg mc. rytonawiru zaobserwowano o 26% wyższą wartość l AUC(0-24) i podobne wartości Cₘₐₓ i Cₘᵢₙ w porównaniu do historycznej populacji dorosłych t otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.

k

APdVᵘ20002 to 48-tygodniowe, otwarte badanie Fazy II, poddające ocenie właściwości foarmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i aktywność przeciwwirusową fosamprenawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru u dzieci w wieku od 4 tygodni do <2 lat. W porównaniu do

Pʳ

historycznej populacji dorosłych otrzymujących dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru, w podgrupie pięciorga dzieci w wieku od 6 do <24 miesięcy otrzymujących dwa razy na dobę dawki 45 mg/kg mc. fosamprenawiru i 7 mg/kg mc. rytonawiru wykazano, że pomimo ok. 5-krotnego zwiększenia dawek fosamprenawiru i rytonawiru w mg/kg mc., wartość AUC(0-τ) amprenawiru w osoczu była o ok. 48% mniejsza, Cₘₐₓ o 26% mniejsze, a wartość Cτ o 29% mniejsza u tych dzieci. Niemożliwe jest podanie zaleceń dotyczących dawkowania u bardzo małych dzieci (poniżej 2 lat) i nie zaleca się podawania produktu Telzir z rytonawirem w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku u t o Właściwości farmakokinetyczne fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem nie były badane r u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

oᵇ

Zaburzenie czynności nerek

dᵒ

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek nie zostali poddani specjalistycznym badaniome. Mniej niż i 1% dawki terapeutycznej amprenawiru jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy rytonawiru jest również nieznaczny, dlatego też wpływ zaburzenia czynnoeścⁿi nerek na wydalanie amprenawiru i rytonawiru powinien być minimalny. z c z Zaburzenie czynności wątroby s droga pᵘ

Fosamprenawir u ludzi jest przekształcany do amprenawiru. Główna eliminacji amprenawiru i rytonawiru odbywa się z udziałem metabolizmu wątrobowego.

dᵒ

ₘ

Farmakokinetyka amprenawiru w osoczu była oceniana w 14-dniowym badaniu powtarzanych dawek nᵃ

u dorosłych zakażonych HIV-1 z lekkim, umiarkowanym lub ciężki zaburzeniem czynności a wątroby, otrzymujących fosamprenawir z rytonawirem w porównaniu do odpowiadających im i pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. n

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątrobye (punktacja Child-Pugh: 5-6) dawkowanie l fosamprenawiru 700 mg dwa razy na dobę wraz ze zmoniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mg raz na dobę zapewniało nieco większe Cwₘₐₓ amprenawiru w osoczu (17%), nieco większe AUC(0-12) amprenawiru w osoczu (22%), podobnze wartości C₁₂ całkowitego amprenawiru w osoczu wątroby, otrzymujących i o około 117% większe wartości C₁₂ niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu pᵒ

z pacjentami z prawidłową czynnością dwa razy na dobę dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.

gᵒ

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 7-9), raznₐₑ

zmniejszona dawka fosampren oakwołioru do 450 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania rytonawiru do 100 mgaż35n% dobę powodowały uzyskanie podobnych Cₘₐₓ i AUC(0-12) amprenawiru w osoczu, ale o w mniejsze wartości całkowitego C₁₂ amprenawiru w osoczu i o około 88% większe wartości C₁₂ niezwiązanego amprenawiru w osoczu w porównaniu z z wartościami uzyskanymi e u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki 70b0 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru. Przewidywane poziomy ekspozycji opierają sięy na wynikach ekstrapolacji danych uzyskanych po podaniu osobom z umiarkowanym da zwacbeuzrz₀e₀niem czynności wątroby fosamprenawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę i c rytonawiru w 1 mg raz na dobę.

nⁱ

z U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (punktacja Child-Pugh: 10-13) zmniejszona doc dawka fosaemprenawiru do 300 mg dwa razy na dobę wraz ze zmniejszoną częstością podawania l rytonawiru 100 mg raz na dobę powodowały mniejsze o 19% wartości Cₘₐₓ amprenawiru osoczu, o 23% mniejsze wartości AUC₍₀₋₁₂₎ i o 38% mniejsze wartości C₁₂, ale podobne wartości C₁₂ kᵗ

ʷ u amprenawiru w osoczu w porównaniu z wartościami uzyskanymi u pacjentów nᶻi pedrzawwiąidzłaonwegąoczynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki fosamprenawiru 7o00 mg z rytonawirem 100 mg. Pomimo zmniejszenia częstości dawkowania rytonawiru, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby występowały o 64% większe wartości Cₘₐₓ rytonawiru,

Pʳ

o 40% większe wartości AUC₍₀₋₂₄₎ rytonawiru i o 38% większe wartości C₁₂ rytonawiru niż uzyskane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, otrzymujących dwa razy na dobę typowe dawki 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru.

Fosamprenawir z rytonawirem był w zasadzie dobrze tolerowany przez pacjentów z lekkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, a te sposoby leczenia miały podobny profil działań niepożądanych i wyników laboratoryjnych do wcześniej uzyskanych w badaniach pacjentów zakażonych HIV-1 z prawidłową czynnością wątroby.

Ciąża u t o Farmakokinetyka amprenawiru (APV) była badana u kobiet w ciąży otrzymujących FPV/RTV r 700/100 mg dwa razy na dobę w drugim trymestrze (n=6) lub trzecim trymestrze (n=9) oraz po oᵇ porodzie. Ekspozycja na APV była o 25-35% mniejsza w czasie ciąży. Wartości średniej geometrycznej (95% CI) i Ctau dla APV wynosiły odpowiednio 1,31 (0,97; 1,77), 1,34 (0,95; 1,89) i dᵒ 2,03 (1,46; 2,83) µg/ml w drugim trymestrze, trzecim trymestrze i w okresie po porodzie, i mieściły się w zakresie wartości występujących u pacjentek niebędących w ciąży, u których stosoewano te same schematy dawkowania FPV/RTV. nⁱ e 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie z c z Toksyczność była podobna do toksyczności amprenawiru i występowała, gdys osoczowy poziom narażenia na amprenawir był niższy niż występujący u ludzi po zastosowaniu fosamprenawiru pᵘ

w skojarzeniu z rytonawirem w zalecanych dawkach.

ₙₒ

dᵒ

W badaniach toksyczności u dorosłych szczurów i psów, którym podawa wielokrotne dawki fosamprenawiru, występowały zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ślinotok, wymioty, luźne i płynne nᵃ

stolce) i zmiany wątrobowe (przyrost masy wątroby, wzrost aktywności enzymów wątrobowych a w surowicy i mikroskopowe zmiany, w tym martwica hepatocytów). W trakcie leczenia zwierząt i młodych w porównaniu z dorosłymi toksyczność nie uległan nasileniu, jednakże dane nie wykazują bardziej stromej odpowiedzi na dawkę. e l o W badaniach toksycznego wpływu fosamprenawiruw na rozrodczość, przeprowadzonych u szczurów, nie obserwowano wpływu na płodność samców. Uz s₍a₀mic, po zastosowaniu dużych dawek, obserwowano zmniejszenie masy macicy ciężarnej do 16%), prawdopodobnie w wyniku pᵒ

zmniejszenia liczby ciałek żółtych jajnika i liczby miejsc implantacji. U ciężarnych samic szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływou na rozwój zarodków i płodów. Jednakże liczba poronień g była zwiększona. U królików poziom ekspozycji ogólnoustrojowej po podaniu wysokich dawek e przekraczał tylko 0,3 razy ekspozycję występującą po maksymalnych dawkach stosowanych u ludzi, n dlatego też wpływ toksyczny fosampżrenawiru na rozwój nie został w pełni określony. U szczurów narażonych na działanie fosampreanawiru w okresie przed- i pourodzeniowym potomstwo wykazywało upośledzenie rozwoju fizycznegwo i czynnościowego i mniejszy wzrost. Przeżywalność potomstwa była mniejsza. Ponadto zmniejszoną liczbę miejsc implantacji na litr i wydłużenie okresu ciąży z obserwowano u potomstwa rozmnażającego się po osiągnięciu dojrzałości.

bᵉ

Fosamprenawir nie wykazywał wpływu mutagennego ani genotoksycznego w testach standardowych y badań in vivo i in vitrzo. W długoterminowych badaniach kancerogenności z użyciem fosamprenawiru c u myszy i szczurów obserwowano zwiększenie występowania gruczolaków i raków wywodzących się i z komórek wątronbowych u myszy, narażonych w stopniu odpowiadającym od 0,1 do 0,3 wartości z narażenia występującego u ludzi otrzymujących 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru 2 razy c na dobę, oreaz wzrost gruczolaków wątroby i gruczolaków z pęcherzykowych komórek tarczycy u szczurówl, narażonych w stopniu odpowiadającym od 0,3 do 0,6 wartości narażenia występującego u ludzi otrzymujących 700 mg fosamprenawiru i 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę. Znaczenie dla kᵗ

tych obserwacji dotyczących komórek wątrobowych u gryzoni jest niejednoznaczne; jednakże nie ma ˡdᵘoᵈdwᶻᵘⁱodów z badań klinicznych oraz z zastosowania w leczeniu, świadczących o znaczeniu klinicznym ondoubkscejąrwacji. Badania powtarzanych dawek fosamprenawiru u szczurów wywołały skutki zgodne z i enzymów wątrobowych, co sprzyja powstawaniu nowotworów tarczycy u szczurów.

Pʳ

Potencjał wywoływania guzów tarczycy jest uważany za specyficzny dla gatunku. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest nieznane. Wyłącznie u szczurów nasilenie hiperplazji komórek śródmiąższowych wystąpiło u samców, narażonych w stopniu odpowiadającym połowie wartości narażenia występującego u ludzi i zwiększenie gruczolakoraków endometrium w macicy samic, narażonych w stopniu odpowiadającym 1,1 wartości występującej u ludzi. Częstość występowania zmian w endometrium była nieznacznie większa niż u osobników kontrolnych, ale mieściła się w przedziale wartości początkowych dla samic szczurów. Znaczenie dla ludzi występowania tych gruczolakoraków endometrium nie jest jednoznaczne. Jednakże nie ma dowodów, zarówno z badań klinicznych, jak i z obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, świadczących o znaczeniu klinicznym tych wyników. u oᵗ

6.1 Substancje pomocnicze

oᵇ

dᵒ

Rdzeń tabletki: e

Celuloza mikrokrystaliczna ⁱ

Kroskarmeloza sodowa eⁿ

Powidon K30 z c Magnezu stearynian z

Krzemionka koloidalna bezwodna

uˢ

Otoczka tabletki:

ᵖ Hypromeloza

dᵒ

Tytanu dwutlenek (E171)

Triacetyna

nᵃ

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

l Nie dotyczy.

wᵒ

6.3 Okres ważności

ᶻ pᵒ

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

ᵍ nᵉ

Brak specjalnych zaleceń dotyczącyżch przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysoᶻkiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczonym przed dziećmi, zawierającbaᵉ 60 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

c e l t 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA uᵏDOPUSZCZENIE DO OBROTU

VoiᵈiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

Pʳ

3811 LP Amersfoort

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/04/282/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU u I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA oᵗ r Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 lipca 2004 oᵇ Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15 maja 2009 dᵒ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

z Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Ecuropejskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (EMA) http://www.ema.europa.eu z uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ