5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne o działaniu ogólnym, antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01XA05
Mechanizm działania
Orytawancyna ma trzy mechanizmy działania: (i) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie transglikozylacji (polimeryzacji) poprzez wiązanie z grupami peptydowymi prekursorów peptydoglikanu, (ii) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie tworzenia wiązań poprzecznych (transpeptydacji) poprzez wiązanie z mostkami peptydowymi w ścianie komórkowej, oraz (iii) przerywanie ciągłości bakteryjnych błon komórkowych, prowadzące do depolaryzacji, zwiększenia przepuszczalność błony i gwałtownej śmierci komórek.
Oporność
Bakterie Gram-ujemne są naturalnie oporne na wszystkie glikopeptydy, w tym orytawancynę.
Oporność na orytawancynę zaobserwowano in vitro u szczepów Staphylococcus aureus opornych na wankomycynę. Nieznane są przypadki oporności krzyżowej pomiędzy orytawancyną a innymi antybiotykami nieglikopeptydowymi.
Orytawancyna wykazuje słabsze działanie in vitro na bakterie Gram-dodatnie z rodzajów Lactobacillus, Leuconostoc i Pediococcus, które są naturalnie oporne na glikopeptydy.
Badanie lekowrażliwości - wartości graniczne
Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) są następujące:
Tabela 3: Kryteria interpretacji badań wrażliwości na orytawancynę
| Grupa bakterii |
Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (mg/L) |
|
|
S ≤ |
R > |
| Staphylococcus aureus |
0,125 |
0,125 |
| Streptococcus (grupy A, B, C, G) |
0,25 |
0,25 |
| Paciorkowce grupy Viridans (jedynie grupa S. anginosus) |
0,25 |
0,25 |
S=Wrażliwe, R=Oporne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)
Wykazano, że parametr najlepiej skorelowany ze skutecznością orytawancyny przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, to stosunek pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) orytawancyny.
Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym
W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko poniższym drobnoustrojom chorobotwórczym, które in vitro były wrażliwe na orytawancynę.
Bakterie Gram-dodatnie:
- Staphylococcus aureus
- Streptococcus pyogenes
- Streptococcus agalactiae
- Streptococcus dysgalactiae
- Grupa Streptococcus anginosus (należą tu S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym czynnikom zakaźnym
Nie ustalono, jaka jest skuteczność kliniczna przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym, choć badania in vitro wskazują, że ze względu na brak nabytego mechanizmu odpornościowego mogą być one wrażliwe na orytawancynę:
- paciorkowce beta-hemolizujące grupy G
- Clostridium perfringens
- Peptostreptococcus spp.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tenkasi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Orytawancyna w dawce do 1200 mg wykazuje farmakokinetykę liniową.
U pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) leczonych pojedynczą 1200 mg dawką orytawancyny, średnie (±SD) parametrów farmakokinetycznych produktów zawierających orytawancynę (Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji oraz Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) zostały zaprezentowane w Tabeli 4.
Tabela 4: Średnie (±SD) parametrów farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej 1200 mg dawki Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji wlewem dożylnym trwającym 1 godzinę (N= 50) oraz Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji wlewem dożylnym trwającym 3 godziny (N= 50) u pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI)
| Parametr farmakokinetyczny |
Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (1 godzina) Średnie (±SD) |
Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (3 godziny) Średnie (±SD) |
| Cmax (μg/mL) |
148 (±43,0) |
112 (±34,5) |
| AUC0-72 (h•μg/mL) |
1460 (±511) |
1470 (±582) |
Cmax, Maksymalne stężenie w osoczu; AUC0-72, Stosunek pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od zera do 72 godzin; SD, Odchylenie standardowe. Uwaga: dla Tenkasi 400 mg, dane odnoszą się do podania 3 fiolek x 400 mg
Dystrybucja
Orytawancyna wiąże się z białkami osocza ludzkiego w około 85%. Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji szacuje się, że średnia całkowita objętość dystrybucji wynosi około 87,6 l, co oznacza, że orytawancyna podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu.
U zdrowych osób, które otrzymały pojedynczą dawkę 800 mg orytawancyny, wartości (AUC0-24) stężenia orytawancyny w płynie w pęcherzach skórnych stanowiły 20% stężenia w osoczu.
Metabolizm
Nie stwierdzono metabolitów orytawancyny w osoczu u psów ani w żółci u szczurów, którym podawano orytawancynę. Dodatkowo badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że orytawancyna nie jest metabolizowana.
Eliminacja
Analiza bilansu masowego u ludzi nie została przeprowadzona. U ludzi odzyskano mniej niż 1% dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej z kału i mniej niż 5% z moczu po dwóch tygodniach zbierania, co wskazuje na powolne wydalanie orytawancyny w postaci niezmienionej.
Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji, obejmującej pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) otrzymujących pojedynczą dawkę 1200 mg, średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 245 godzin (14,9% CV). Szacuje się, że średni całkowity klirens wynosi 0,445 l/h (27,2 %CV).
Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji stwierdzono związek między wzrostem a klirensem, w którym klirens zwiększa się wraz ze wzrostem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wzrostu.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę orytawancyny badano w III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek - CCr ≥90 ml/min (n=213), lekkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr 60-89 ml/min (n=59), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek - CCr 30 59 ml/min (n=22), oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr <30 ml/min (n=3). Analiza danych farmakokinetycznych populacji wskazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę. Nie przeprowadzono badań u pacjentów dializowanych.
Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wydać zalecenia co do dostosowania dawki.
Substancja pomocnicza hydroksypropylobetadeks jest wydalana z moczem. Klirens hydroksypropylobetadeksu może być zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetykę orytawancyny badano w badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha, n=20) i porównano z osobami zdrowymi (n=20) dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała. Nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki orytawancyny u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych (PK) z III fazy badania klinicznego nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny wskazuje, że płeć, wiek, masa ciała i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę. Nie ma konieczności dostosowania dawki w tych podgrupach.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Głównym niepożądanym objawem podawania orytawancyny szczurom i psom była zależna od dawki kumulacja ziarnistości granulocytów kwasochłonnych w makrofagach tkanek, w tym hepatocytów, komórek nabłonkowych kory nerkowej, komórek nadnerczy i makrofagów w układzie fagocytarnym. Ziarnistości granulocytów kwasochłonnych nie pojawiały się po podaniu pojedynczej dawki. Nie odnotowano też znaczącego wpływu na czynność makrofagów in vitro przy stężeniu wewnątrzkomórkowym, jakiego można się spodziewać po podaniu pojedynczej 1200 mg dawki.
U szczurów i psów zaobserwowano umiarkowane, zależne od dawki zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej). Wykazano, że było ono odwracalne po zakończeniu leczenia. U szczurów i psów po dwutygodniowym leczeniu wystąpiły zmiany biochemiczne związane z czynnością nerek, w tym zmniejszenie ciężaru właściwego i pH moczu oraz niewielkie zwiększenie stężenia azotu mocznika i sporadyczne zwiększenie stężenia kreatyniny. W nerkach szczurów obserwowano również przemijające minimalne zwyrodnienie wodniczkowe cewek nerkowych, spowodowane dobrze znanym działaniem hydroksypropylobetadeksu zawartego w składzie produktu leczniczego. U szczurów zaobserwowano hematopoezę pozaszpikową w śledzionie. Te wyniki badania histopatologicznego były związane z powiększeniem śledziony i zwiększeniem jej masy. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w największych dawkach niewywołujących działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level, NOAEL), była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC.
U szczurów i psów bezpośrednio lub wkrótce po podaniu orytawancyny, wystąpiły histaminopodobne reakcje związane z infuzją. W badaniach na szczurach z zastosowaniem pojedynczej dawki, tego rodzaju reakcje wiązały się ze śmiertelnością samców po mniejszych dawkach niż u samic. U innych gatunków nie zaobserwowano podobnych różnic między płciami. Badania na noworodkach szczurów i psów trwające 30 dni, wykazały taki sam wpływ na tkanki jak u zwierząt dorosłych, w tym spowodowane działaniem orytawancyny histaminopodobne reakcje związane z infuzją. U noworodków szczurów zaobserwowano śmiertelność po nieco mniejszej dawce niż u osobników dorosłych.
Standardowy zestaw badań in vivo i in vitro dotyczący potencjalnej genotoksyczności nie dostarczył żadnych klinicznie istotnych wyników. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości na zwierzętach, obejmujących obserwację całego okresu życia zwierząt, w celu ustalenia potencjalnego rakotwórczego działania orytawancyny.
Orytawancyna podawana dożylnie w dawkach do 30 mg/kg mc. nie wywierała wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze samców i samic szczurów. Badania na ciężarnych samicach szczura i królika nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego niekorzystnego wpływu na ciążę, rozwój zarodkowy/płodowy, poród i rozwój postnatalny. Nie ma dowodów na przenikanie orytawancyny przez łożysko u ciężarnych samic szczura. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w zakresie NOAEL, była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC.
Radioaktywnie oznakowana [14C]orytawancyna po jednorazowym podaniu dożylnym karmiącym samicom szczura przenikała do mleka matki i była przyswajana przez karmione młode.