Tenkasi
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Podmiot odpowiedzialny: Menarini international operations luxembourg s.a.
Tenkasi
Opakowania i refundacja
Dawka 400 mg
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| 3 fiol. | Pełna odpłatność |
Dawka 1200 mg
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 fiol. | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda fiolka zawiera 400 mg orytawancyny, w postaci orytawancyny difosforanu.
Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 10 mg orytawancyny.
Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu do infuzji zawiera 1,2 mg orytawancyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).
Biały lub prawie biały proszek.
Tenkasi jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Dawkowanie
Dorośli 1200 mg podane w pojedynczej dawce w 3-godzinnym wlewie dożylnym.
Dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy oraz młodzież do <18 lat 15 mg/kg podane w pojedynczej dawce w 3-godzinnym wlewie dożylnym (maksymalnie 1200 mg). W Tabeli 1 przedstawiono dane dla konkretnych przykładów, a w celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 6.6.
Tabela 1:
Dawka orytawancyny 15 mg/kg masy ciała: 3-godzinny wlew dożylny (stężenie 1,2 mg/ml)
| Masa ciała pacjenta (kg) | Obliczona dawka orytawancyny (mg) | Całkowita objętość wlewu (ml) | Objętość zrekonstytuowanej orytawancyny (ml) | Objętość 5% roztworu glukozy (D5W) do dodania do |
|---|---|---|---|---|
| worka IV (ml) | ||||
| 5 | 75 | 62,5 | 7,5 | 55 |
| 10 | 150 | 125 | 15 | 110 |
| 15 | 225 | 187,5 | 22,5 | 165 |
| 20 | 300 | 250 | 30 | 220 |
| 25 | 375 | 312,5 | 37,5 | 275 |
| 30 | 450 | 375 | 45 | 330 |
| 35 | 525 | 437,5 | 52,5 | 385 |
| 40 | 600 | 500 | 60 | 440 |
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę (patrz punkt 5.2), należy jednak zachować ostrożność, kiedy orytawancynę przepisuje się pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa Pugha), jednak na podstawie parametrów farmakokinetycznych nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na ekspozycję na orytawancynę. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania, nawet jeśli należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania orytawancyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa-Pugha).
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności orytawancyny u dzieci w wieku <3 miesięcy.
Sposób podawania
Podanie dożylne. Dostępne są dwa produkty lecznicze zawierające orytawancynę (Tenkasi 400 mg i Tenkasi 1200 mg), które różnią się od siebie:
- mocą dawki orytawancyny;
- zalecanym czasem trwania infuzji;
- instrukcjami dotyczącymi przygotowania, w tym wykonywaniem rekonstytucji, rozcieńczania i użytymi zgodnymi rozcieńczalnikami.
Przed podaniem należy dokładnie zapoznać się z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) oraz instrukcjami dotyczącymi rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Tenkasi 400 mg (patrz punkt 6.6).
Zawartość każdej z trzech 400 mg fiolek należy najpierw rozpuścić w 40 ml sterylnej wody do wstrzykiwań (WFI). Tak przygotowane roztwory należy pobrać i dodać do 1000 ml worka do infuzji dożylnych z 5% roztworem glukozy (D5W), a następnie wykonać trwający 3 godziny wlew dożylny (patrz punkt 6.6).
Do rozcieńczania należy stosować wyłącznie 5% roztwór glukozy (D5W). Do rozcieńczania nie należy stosować roztworu chlorku sodu (patrz punkt 6.2).
Odpowiednie informacje o drugim z produktów leczniczych zawierającym orytawancynę przedstawiono w materiałach informacyjnych produktu leczniczego Tenkasi 1200 mg.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Dożylne podawanie heparyny sodowej niefrakcjonowanej jest przeciwwskazane przez okres 120 godzin (5 dni) po podaniu orytawancyny, ponieważ przez okres do 120 godzin po podaniu orytawancyny wyniki badania czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) mogą pozostać fałszywie wydłużone (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Reakcje nadwrażliwości
Opisano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i wstrząsu anafilaktycznego po zastosowaniu orytawancyny. W razie wystąpienia ostrej reakcji nadwrażliwości podczas infuzji orytawancyny, należy natychmiast przerwać podawanie orytawancyny i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.
Nie ma dostępnych danych dotyczących reakcji krzyżowych między orytawancyną a innymi glikopeptydami, włącznie z wankomycyną. Przed zastosowaniem orytawancyny należy dokładnie wypytać o występujące wcześniej reakcje nadwrażliwości na glikopeptydy (np. wankomycynę, telawancynę). Ze względu na możliwość wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej, pacjenci z nadwrażliwością na glikopeptydy w wywiadzie, powinni być uważnie monitorowani w trakcie infuzji i po jej zakończeniu.
Reakcje związane z infuzją
Orytawancynę należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 3 godziny, aby uniknąć reakcji związanych z infuzją. Wlewy dożylne orytawancyny mogą wywołać reakcje, takie jak nagłe zaczerwienienie skóry górnej części ciała, pokrzywkę, świąd i (lub) wysypkę. Podczas stosowania orytawancyny obserwowano reakcje związane z infuzją, które charakteryzowały się bólem w klatce piersiowej, dyskomfortem w klatce piersiowej, dreszczami, drżeniem, bólem pleców, bólem szyi, dusznościami, niedotlenieniem, bólem brzucha i gorączką, również po podaniu więcej niż jednej dawki orytawancyny podczas jednego cyklu leczenia. W razie wystąpienia reakcji przerwanie lub zmniejszenie szybkości infuzji może spowodować ustąpienie tych objawów (patrz punkt 4.8).
Konieczność jednoczesnego stosowania innych antybiotyków
Orytawancyna działa wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). W zakażeniach mieszanych, w których podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) niektórymi bakteriami beztlenowymi, orytawancynę należy stosować jednocześnie z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi.
Jednoczesne stosowanie warfaryny
Wykazano, że orytawancyna zafałszowuje wynik pomiaru (wydłuża) czasu protrombinowego (PT) i zwiększa międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) przez okres do 12 godzin. Z tego względu do 12 godzin po podaniu orytawancyny kontrola przeciwzakrzepowego działania warfaryny jest niewiarygodna.
Wpływ na wyniki badań krzepliwości krwi
Wykazano, że orytawancyna zaburza wyniki niektórych badań laboratoryjnych krzepliwości krwi (patrz punkt 4.3 i 4.5). Wykazano, że stwierdzane we krwi stężenia orytawancyny po podaniu pojedynczej dawki 1200 mg fałszywie wydłużają:
- czas APTT do 120 godzin po podaniu,
- PT i INR do 12 godzin po podaniu,
- czas krzepnięcia po aktywacji (ang. Activated Clotting Time, ACT) do 24 godzin po podaniu,
- czas krzepnięcia z zastosowaniem aktywatora - krzemionki ( ang. Silica Clot Time, SCT) do 18 godzin po podaniu, oraz
- wyniki testu z użyciem rozcieńczonego jadu żmii Russella (ang. Dilute Russell’s Viper Venom Test, DRVVT) do 72 godzin po podaniu.
Takie działanie wynika z faktu, że orytawancyna wiąże fosfolipidowe odczynniki - które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości krwi aktywują koagulację - uniemożliwiając ich działanie. W przypadku pacjentów, u których w ciągu 120 godzin po podaniu orytawancyny konieczna jest kontrola APTT, można rozważyć zastosowanie badań krzepliwości krwi niewykorzystujących fosfolipidów, to jest pomiar aktywności anty-Xa (metodą chromogenną), lub alternatywny lek przeciwzakrzepowy niewymagający monitorowania APTT.
Nie wykazano wpływu orytawancyny na oznaczenie czynnika Xa metodą chromogenną, oznaczenie czasu trombinowego (ang. Thrombin Time, TT), ani badań w kierunku małopłytkowości indukowanej podawaniem heparyny ( ang. Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT). W badaniach in vitro orytawancyna w stężeniu o wartości 46,6 μg/ml nie wywierała wpływu na oznaczanie oporności na aktywowane białko C (ang. Activated protein C resistance, APCR). Sugeruje to, że istnieje małe prawdopodobieństwo, że orytawancyna zaburzy wyniki tego badania. Badanie APCR jest jednak badaniem wykorzystującym fosfolipidy i nie można wykluczyć, że większe stężenia orytawancyny, które mogą wystąpić podczas zastosowania klinicznego, mogłyby zaburzać wyniki tego badania.
Nie zaobserwowano wpływu orytawancyny na układ krzepnięcia in vivo w badaniach nieklinicznych ani klinicznych.
Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile
Zgłaszano przypadki poantybiotykowego zapalenia jelit i rzekomobłoniastego zapalenia jelit podczas stosowania orytawancyny. Może mieć ono przebieg od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne, aby wziąć tę możliwość pod uwagę u pacjentów, u których po podaniu orytawancyny wystąpi biegunka (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie leczenia podtrzymującego z jednoczesnym leczeniem zakażenia Clostridioides difficile.
Nadkażenie
Stosowanie przeciwbakteryjnych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko nadmiernego wzrostu drobnoustrojów opornych na leczenie. Jeżeli w trakcie leczenia dojdzie do nadkażenia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.
Zapalenie kości i szpiku
W III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI), w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano więcej przypadków zapalenia kości i szpiku niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (patrz punkt 4.8). Po podaniu orytawancyny pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zapalenia kości i szpiku. Jeśli u pacjenta podejrzewa się lub rozpoznano zapalenie kości i szpiku, należy rozpocząć leczenie właściwym, alternatywnym lekiem przeciwbakteryjnym.
Ropień
W III fazie badań klinicznych w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano nieco więcej przypadków nowopowstałych ropni niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (odpowiednio 4,6% vs 3,4%) - patrz punkt 4.8. Jeśli dojdzie do powstania nowych ropni, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.
Ograniczone dane kliniczne Podczas dwóch głównych badań nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) ograniczono się do leczenia zapaleń tkanki łącznej, ropni i zakażenia ran. Nie badano innych rodzajów zakażeń. Istnieją ograniczone doświadczenia w zakresie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z bakteriemią, chorobą tętnic obwodowych lub neutropenią, pacjentów z niedoborem odporności, pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z zakażeniami wywołanymi przez Streptococcus pyogenes.
Substancje metabolizowane z udziałem cytochromu P450
W przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników (n=16) badaniu mającym na celu wykrycie interakcji typu lek-lek badano jednoczesne podanie pojedynczej 1200 mg dawki orytawancyny z substratami kilku enzymów CYP450. Stwierdzono, że orytawancyna jest nieswoistym słabym inhibitorem (CYP2C9 i CYP2C19) lub słabym induktorem (CYP3A4 i CYP2D6) kilku izoform CYP.
Należy zachować ostrożność podczas stosowaniu orytawancyny jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez jeden z tych enzymów CYP450 (np. warfaryna), ponieważ ich równoczesne podanie może zwiększać (np. z substratami CYP2C9) lub zmniejszać (np. z substratami CYP2D6) stężenie produktu leczniczego o wąskim zakresie terapeutycznym. Pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy toksyczności lub braku skuteczności, jeśli podaje się im orytawancynę w czasie stosowania leku, którego może to dotyczyć; np. pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy krwawienia, jeżeli jednocześnie otrzymują orytawancynę i warfarynę (patrz punkt 4.4). U 36 zdrowych osób przeprowadzono badanie oceniające wpływ interakcji typu lek-lek po podaniu orytawancyny w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę S-warfaryny po jej podaniu w pojedynczej dawce. Farmakokinetykę S-warfaryny oceniano po podaniu warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg w monoterapii lub podawanej równocześnie z orytawancyną w pojedynczej dawce 1200 mg bądź 24 lub 72 godziny po jej podaniu. Wyniki badania nie wykazały wpływu orytawancyny na AUC i Cmax S-warfaryny.
Interakcje lek - testy laboratoryjne (patrz punkty 4.3 i 4.4)
Orytawancyna wiąże fosfolipidowe czynniki, które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości aktywują koagulację, uniemożliwiając ich działanie. Orytawancyna w stężeniu we krwi uzyskanym po jej podaniu w dawce 1200 mg, może fałszywie zwiększać wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (patrz Tabela 2).
Tabela 2: Badania krzepliwości zaburzone przez orytawancynę
| Badanie | Czas trwania zaburzeń |
|---|---|
| Czas protrombinowy (PT) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) Czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) Czas krzepnięcia z zastosowaniem aktywatora - krzemionki (SCT) Test z użyciem rozcieńczonego jadu żmii Russella (DRVVT) | Do 12 godzin Do 12 godzin Do 120 godzin Do 24 godzin Do 18 godzin Do 72 godzin |
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 ciąż) dotyczące stosowania orytawancyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako postępowanie zapobiegawcze, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Tenkasi w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia orytawancyną.
Karmienie piersią
Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt wykazano, że orytawancyna przenika do mleka (w celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy orytawancyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub zrezygnować z podawania produktu leczniczego Tenkasi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu orytawancyny podawanej w największych dawkach na płodność. Nie ma jednak dostępnych danych dotyczących wpływu orytawancyny na płodność u ludzi.
Produkt leczniczy Tenkasi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu może wiązać się z wystąpieniem zawrotów głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były nudności, reakcje nadwrażliwości, reakcje związane z infuzją oraz ból głowy. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie tkanki łącznej (1,1%). Najczęściej zgłaszanymi przyczynami przerwania leczenia były zapalenie tkanki łącznej (0,4%) i zapalenie kości i szpiku (0,3%). U pacjentek płci żeńskiej działania niepożądane zgłaszano częściej niż u pacjentów płci męskiej.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane orytawancyny na podstawie łącznych danych z III fazy badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny są przedstawione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją organów i narządów.
Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | ||
| Często | Zapalenie tkanki łącznej, ropień (na kończynie i podskórny) | |
| Niezbyt często | Zapalenie kości i szpiku | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | ||
| Często | Niedokrwistość | |
| Niezbyt często | Eozynofilia, małopłytkowość | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | ||
| Niezbyt często | Nadwrażliwość (patrz punkt 4.3 i 4.4), reakcja anafilaktyczna | |
| Częstość nieznana | Wstrząs anafilaktyczny | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||
| Niezbyt często | Hipoglikemia, hiperurykemia | |
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Często | Ból głowy, zawroty głowy | |
| Rzadko | Drżenie* | |
| Zaburzenia serca | ||
| Często | Tachykardia | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | ||
| Niezbyt często | Skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność* | |
| Rzadko | Niedotlenienie* | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||
| Często | Nudności, wymioty, biegunka, zaparcie | |
| Niezbyt często | Ból brzucha* | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | ||
| Często | Nieprawidłowy wynik testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginianowej) | |
| Niezbyt często | Podwyższony poziom bilirubiny we krwi | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | ||
| Często | Pokrzywka, wysypka, świąd | |
| Niezbyt często | Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń | |
| krwionośnych, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, nagłe zaczerwienienie | ||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ||
| Często | Mialgia | |
| Niezbyt często | Zapalenie pochewki ścięgna | |
| Rzadko | Ból pleców*, ból szyi* | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ||
| Często | Reakcje w miejscu podania** | |
| Niezbyt często | Ból w klatce piersiowej*, gorączka* | |
| Rzadko | Dyskomfort w klatce piersiowej*, dreszcze* |
- Reakcje te mogą być związane z infuzją (patrz punk 4.4) ** Reakcje w miejscu podania obejmują: zapalenie żył w miejscu podania, rumień w miejscu podania, wynaczynienie, stwardnienie, świąd, wysypkę, obrzęki obwodowe.
Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży opiera się na danych z jednego badania, w którym produkt leczniczy Tenkasi otrzymało 38 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 18 lat z podejrzeniem lub potwierdzonym zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi. Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych 38 pacjentów był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych. Następujące działania niepożądane niezgłoszone w Tabeli 3 u dorosłych pacjentów zaobserwowano u nie więcej niż 1 pacjenta pediatrycznego: drażliwość, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (przemijające, bezobjawowe i niezwiązane z innymi nieprawidłowościami w zapisie EKG), zapalenie okrężnicy Clostridioides difficile (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Podczas badań klinicznych z udziałem 3017 osób nie doszło do żadnego przypadku przypadkowego przedawkowania.
Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne o działaniu ogólnym, antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01XA05
Mechanizm działania
Orytawancyna ma trzy mechanizmy działania: (i) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie transglikozylacji (polimeryzacji) poprzez wiązanie z grupami peptydowymi prekursorów peptydoglikanu, (ii) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie tworzenia wiązań poprzecznych (transpeptydacji) poprzez wiązanie z mostkami peptydowymi w ścianie komórkowej, oraz (iii) przerywanie ciągłości bakteryjnych błon komórkowych, prowadzące do depolaryzacji, zwiększenia przepuszczalność błony i gwałtownej śmierci komórek.
Oporność
Bakterie Gram-ujemne są naturalnie oporne na wszystkie glikopeptydy, w tym orytawancynę.
Oporność na orytawancynę zaobserwowano in vitro u szczepów Staphylococcus aureus opornych na wankomycynę. Nieznane są przypadki oporności krzyżowej pomiędzy orytawancyną a innymi antybiotykami nieglikopeptydowymi.
Orytawancyna wykazuje słabsze działanie in vitro na bakterie Gram-dodatnie z rodzajów Lactobacillus, Leuconostoc i Pediococcus, które są naturalnie oporne na glikopeptydy.
Badanie lekowrażliwości - wartości graniczne
Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) są następujące:
Tabela 4: Kryteria interpretacji badań wrażliwości na orytawancynę
| Grupa bakterii | Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (mg/L) | |
|---|---|---|
| S≤ | R> | |
| Staphylococcus aureus | 0,12R | 0,125 |
| Streptococcus (grupy⁁ⰠBⰠⰠG)C | 0,25 | 0,2R |
| maciorkowceruVpiy ridans (jedynierupS.a anginosus) | 0,25 | 0,25 |
S=Wrażliwe, R=Oporne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)
Wykazano, że parametr najlepiej skorelowany ze skutecznością orytawancyny przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, to stosunek pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) orytawancyny.
Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym
W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko poniższym drobnoustrojom chorobotwórczym, które in vitro były wrażliwe na orytawancynę.
Bakterie Gram-dodatnie:
- Staphylococcus aureus
- Streptococcus pyogenes
- Streptococcus agalactiae
- Streptococcus dysgalactiae
- Grupa Streptococcus anginosus (należą tu S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym czynnikom zakaźnym
Nie ustalono, jaka jest skuteczność kliniczna przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym, choć badania in vitro wskazują, że ze względu na brak nabytego mechanizmu odpornościowego mogą być one wrażliwe na orytawancynę:
- paciorkowce beta-hemolizujące grupy G
- Clostridium perfringens
- Peptostreptococcus spp.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Tenkasi oceniano u dzieci i młodzieży z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) w jednym otwartym, wieloośrodkowym badaniu I fazy obejmującym 38 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do <18 lat, którym podawano orytawancynę. Oceniano w nim farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję dożylnego (IV) wlewu orytawancyny u pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi, z powodu którego otrzymywali standardową antybiotykoterapię lub u pacjentów otrzymujących okołooperacyjną profilaktykę antybiotykową. Pierwszorzędowym punktem końcowym było pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w krwi od czasu (AUC); drugorzędowe punkty końcowe obejmują ocenę bezpieczeństwa i inne parametry farmakokinetyczne.
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tenkasi u dzieci w wieku od 0 do <3 miesięcy w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (patrz punkt 4.2, stosowanie u dzieci i młodzieży).
5.2 Farmakokinetyka
Orytawancyna w dawce do 1200 mg wykazuje farmakokinetykę liniową. U pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) leczonych pojedynczą 1200 mg dawką orytawancyny, średnie (±SD) maksymalne stężenie orytawancyny (Cmax) i AUC0-72 wynosiły odpowiednio 112 (±34.5) μg/ml i 1470 (±582) μg·h/ml.
Dystrybucja
Orytawancyna wiąże się z białkami osocza ludzkiego w około 85%. Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji szacuje się, że średnia całkowita objętość dystrybucji wynosi około 87,6 l, co oznacza, że orytawancyna podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu.
U zdrowych osób, które otrzymały pojedynczą dawkę 800 mg orytawancyny, wartości (AUC0-24) stężenia orytawancyny w płynie w pęcherzach skórnych stanowiły 20% stężenia w osoczu.
Metabolizm
Nie stwierdzono metabolitów orytawancyny w osoczu u psów ani w żółci u szczurów, którym podawano orytawancynę. Dodatkowo badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że orytawancyna nie jest metabolizowana.
Eliminacja
Analiza bilansu masowego u ludzi nie została przeprowadzona. U ludzi mniej niż 1% dawki odzyskano w postaci niezmienionej substancji czynnej z kału i mniej niż 5% z moczu po dwóch tygodniach zbierania, co wskazuje na powolne wydalanie orytawancyny w postaci niezmienionej.
Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji, obejmującej pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) otrzymujących pojedynczą dawkę 1200 mg, średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 245 godzin (14,9% CV). Szacuje się, że średni całkowity klirens wynosi 0,445 l/h (27,2 %CV).
Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji stwierdzono związek między wzrostem a klirensem, w którym klirens zwiększa się wraz ze wzrostem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wzrostu.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę orytawancyny badano w III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek - CCr ≥90 ml/min (n=213), lekkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr 60-89 ml/min (n=59), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek - CCr 30 59 ml/min (n=22), oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr <30 ml/min (n=3). Analiza danych farmakokinetycznych populacji wskazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę. Nie przeprowadzono badań u pacjentów dializowanych. Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wydać zalecenia dotyczące dostosowania dawki.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetykę orytawancyny badano w badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha, n=20) i porównano z osobami zdrowymi (n=20) dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała. Nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki orytawancyny u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych (PK) z III fazy badania klinicznego nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny wskazuje, że płeć, wiek, masa ciała i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę. Nie ma konieczności dostosowania dawki w tych podgrupach.
Dzieci i młodzież
Analiza farmakokinetyki w populacji przedziałowej wykazała dla dawki 15 mg/kg mc średnie AUC0-72 pochodzące z modelu, które mieściło się w docelowym zakresie dla dorosłych (965 - 2095 μg•h/mL) dla wszystkich symulowanych grup pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do <18 lat (patrz tabela 5).
Tabela 5: Oparte na modelu parametry farmakokinetyczne orytawancyny [średnia (SD)] dla dzieci, młodzieży i dorosłych na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej
| Populacja | AUC0-72 (μg•h/mL) Średnia (SD) | Cmax (μg/mL) Średnia (SD) |
|---|---|---|
| Dorośli | 1530 (565) | 138 (31,7) |
| 12 do <18 lat | 2065,5 (408,23) | 117,0 (25,09) |
| 6 do <12 lat | 1766,9 (362,66) | 107,4 (22,73) |
| 2 do <6 lat | 1556,6 (319,32) | 102,5 (21,11) |
| Od 3 miesięcy do <2 lat | 1456,6 (309,24) | 103,0 (21,19) |
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Głównym niepożądanym objawem podawania orytawancyny szczurom i psom była zależna od dawki kumulacja ziarnistości granulocytów kwasochłonnych w makrofagach tkanek, w tym hepatocytów, komórek nabłonkowych kory nerkowej, komórek nadnerczy i makrofagów w układzie fagocytarnym. Ziarnistości granulocytów kwasochłonnych nie pojawiały się po podaniu pojedynczej dawki. Nie odnotowano też znaczącego wpływu na czynność makrofagów in vitro przy stężeniu wewnątrzkomórkowym, jakiego można się spodziewać po podaniu pojedynczej 1200 mg dawki.
U szczurów i psów zaobserwowano umiarkowane, zależne od dawki zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej). Wykazano, że było ono odwracalne po zakończeniu leczenia. U szczurów i psów po dwutygodniowym leczeniu wystąpiły zmiany biochemiczne związane z czynnością nerek, w tym zmniejszenie ciężaru właściwego i pH moczu oraz niewielkie zwiększenie stężenia azotu mocznika i sporadyczne zwiększenie stężenia kreatyniny. U szczurów zaobserwowano hematopoezę pozaszpikową w śledzionie. Te wyniki badania histopatologicznego były związane z powiększeniem śledziony i zwiększeniem jej masy. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w największych dawkach niewywołujących działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level, NOAEL), była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC.
U szczurów i psów bezpośrednio lub wkrótce po podaniu orytawancyny, wystąpiły histaminopodobne reakcje związane z infuzją. W badaniach na szczurach z zastosowaniem pojedynczej dawki, tego rodzaju reakcje wiązały się ze śmiertelnością samców po mniejszych dawkach niż u samic. U innych gatunków nie zaobserwowano podobnych różnic między płciami. Badania na noworodkach szczurów i psów trwające 30 dni, wykazały taki sam wpływ na tkanki jak u zwierząt dorosłych, w tym spowodowane działaniem orytawancyny histaminopodobne reakcje związane z infuzją. U noworodków szczurów zaobserwowano śmiertelność po nieco mniejszej dawce niż u osobników dorosłych.
Standardowy zestaw badań in vivo i in vitro dotyczący potencjalnej genotoksyczności nie dostarczył żadnych klinicznie istotnych wyników. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości na zwierzętach, obejmujących obserwację całego okresu życia zwierząt, w celu ustalenia potencjalnego rakotwórczego działania orytawancyny.
Orytawancyna podawana dożylnie w dawkach do 30 mg/kg mc. nie wywierała wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze samców i samic szczurów. Badania na ciężarnych samicach szczura i królika nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego niekorzystnego wpływu na ciążę, rozwój zarodkowy/płodowy, poród i rozwój postnatalny. Nie ma dowodów na przenikanie orytawancyny przez łożysko u ciężarnych samic szczura. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w zakresie NOAEL, była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC.
Radioaktywnie oznakowana [14C]orytawancyna po jednorazowym podaniu dożylnym karmiącym samicom szczura przenikała do mleka matki i była przyswajana przez karmione młode.
6.1 Substancje pomocnicze
Mannitol Kwas fosforowy (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie należy stosować roztworu chlorku sodu do rozcieńczenia, ponieważ wykazuje niezgodność z orytawancyna w dawce 400 mg i może spowodować wytrącanie się produktu leczniczego. Innych substancji, dodatków czy innych produktów leczniczych rozpuszczonych w roztworze chlorku sodu do podania dożylnego nie należy dodawać do jednorazowych fiolek z orytawancyną, podawać jednocześnie w tym samym zestawie do wlewu dożylnego ani przez ten sam port naczyniowy. Również produkty lecznicze o zasadowym lub obojętnym pH mogą wykazywać niezgodność z orytawancyną (patrz punkt 6.6).
6.3 Okres ważności
4 lata
Po rekonstytucji (rozpuszczeniu)
Roztwór uzyskany po rozpuszczeniu produktu leczniczego, należy natychmiast rozcieńczyć 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy w worku infuzyjnym.
Po rozcieńczeniu
Rozcieńczony roztwór należy wykorzystać natychmiast.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać natychmiast. Jeśli lek nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Okres przechowywania po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy w worku infuzyjnym nie powinien być dłuższy niż 12 godzin w temperaturze 25°C, a 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Jednorazowe fiolki ze szkła typu I o objętości 50 ml, z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem.
3 pojedyncze fiolki w jednym pudełku tekturowym.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wyłącznie do jednorazowego użytku. Produkt Tenkasi powinien być przygotowywany z zastosowaniem techniki aseptycznej.
Dostępne są dwa produkty lecznicze zawierające orytawancynę (Tenkasi 400 mg i Tenkasi 1200 mg), które różnią się od siebie:
- mocą dawki orytawancyny.
- zalecanym czasem trwania infuzji.
- instrukcjami dotyczącymi przygotowania, w tym wykonywaniem rekonstytucji, rozcieńczania i użytymi zgodnymi rozcieńczalnikami.
Należy dokładnie zapoznać się z zalecanymi instrukcjami dla każdego produktu leczniczego. Aby przygotować pojedynczą jednorazową 1200 mg dawkę do podania dożylnego, należy rozpuścić i rozcieńczyć zawartość trzech fiolek produktu leczniczego Tenkasi 400 mg. Przed użyciem proszek należy rozpuścić w sterylnej wodzie do wstrzykiwań, a uzyskany koncentrat rozcieńczyć w worku infuzyjnym zawierającym 5% roztwór glukozy. Uzyskany po rozpuszczeniu proszku roztwór i rozcieńczony roztwór do infuzji powinny być przezroczyste, bezbarwne do zabarwienia jasnożółtego. Podawane parenteralnie produkty lecznicze należy obejrzeć, aby sprawdzić, czy po rekonstytucji nie zawierają stałych cząstek.
Dorośli
Rekonstytucja:
- Do każdej fiolki należy dodać za pomocą sterylnej strzykawki 40 mL sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór o stężeniu 10 mg/mL na fiolkę.
- Zaleca się ostrożne wlewanie sterylnej wody do wstrzykiwań po ściance fiolki, aby uniknąć nadmiernego pienienia.
- Każdą fiolką należy delikatnie pokręcić, aby uniknąć pienienia i upewnić się, że cały proszek rozpuścił się w roztworze.
Rozcieńczanie: w celu podania dożylnego jednej dawki 1200 mg, należy rozcieńczyć zawartość trzech fiolek z rozpuszczonym proszkiem (po rekonstytucji). Do rozcieńczania należy stosować wyłącznie worek infuzyjny z 5% roztworem glukozy (D5W). Do rozcieńczania nie należy używać roztworu chlorku sodu (patrz punkt 6.2).
Rozcieńczanie:
- z 1000 mL worka do infuzji zawierającego 5% roztwór glukozy (D5W) pobrać i wylać 120 mL płynu;
- pobrać 40 mL płynu z każdej z trzech fiolek z rozpuszczonym proszkiem (po rekonstytucji) i dodać do worka do infuzji z 5% roztworem glukozy (D5W), dzięki czemu objętość płynu w worku osiągnie 1000 mL. Uzyskamy w ten sposób stężenie orytawancyny wynoszące 1,2 mg/mL. W celu przygotowania produktu leczniczego do podania, należy używać worka z polipropylenu lub polichlorku winylu.
Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku powyżej 3 miesięcy do <18 lat)
Należy obliczyć wymaganą dawkę orytawancyny na podstawie masy ciała pacjenta (jeden pojedynczy wlew 15 mg/kg mc. podany dożylnie przez 3 godziny). Należy określić liczbę fiolek orytawancyny potrzebnych pacjentowi (każda fiolka zawiera 400 mg orytawancyny w postaci orytawancyny difosforanu).
Rekonstytucja:
- Do każdej fiolki należy dodać za pomocą sterylnej strzykawki 40 mL sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór o stężeniu 10 mg/mL na fiolkę.
- Zaleca się ostrożne wlewanie wody do wstrzykiwań po ściance fiolki, aby uniknąć nadmiernego pienienia.
- Każdą fiolką należy delikatnie pokręcić, aby uniknąć pienienia i upewnić się, że cały proszek rozpuścił się w roztworze.
Rozcieńczanie: Do rozcieńczania należy stosować wyłącznie 5% roztwór glukozy (D5W) w worku infuzyjnym. Do rozcieńczania nie należy używać roztworu chlorku sodu (patrz punkt 6.2).
Rozcieńczanie: Należy pobrać wymaganą objętość orytawancyny za pomocą sterylnej strzykawki i dodać do worka do infuzji IV zawierającego 5% sterylny roztwór glukozy (D5W) (patrz tabela 6 dla konkretnego przykładu). Rozmiar worka IV zależy od całkowitej objętości podawanego wlewu. W przypadku małych objętości można użyć pompy strzykawkowej.
Tabela 6: 15 mg/kg orytawancyny: 3-godzinny wlew dożylny (stężenie 1,2 mg/ml)
| Masa ciała pacjenta (kg) | Obliczona dawka orytawancyny (mg) | Całkowita objętość wlewu (ml) | Objętość zrekonstytuowanej orytawancyny (ml) | Objętość 5% roztworu glukozy (D5W), do dodania do worka IV (mL) |
|---|---|---|---|---|
| 5 | 75 | 62,5 | 7,5 | 55 |
| 10 | 150 | 125 | 15 | 110 |
| 15 | 225 | 187,5 | 22,5 | 165 |
| 20 | 300 | 250 | 30 | 220 |
| 25 | 375 | 312,5 | 37,5 | 275 |
| 30 | 450 | 375 | 45 | 330 |
| 35 | 525 | 437,5 | 52,5 | 385 |
| 40 | 600 | 500 | 60 | 440 |
Obliczenia 1) Należy przyjąć rzeczywistą masę ciała —ZAOKRĄGLAJĄC JEJ WARTOŚĆ TYLKO DO NAJBLIŻSZEJ LICZBY CAŁKOWITEJ 2) Dawka: Masa ciała (kg) x 15 mg/kg = ______ mg (maksymalna dawka 1200 mg) 3) Całkowita objętość wlewu: dawka (mg) ÷1,2 mg/ml = _______ ml 4) Objętość zrekonstytuowanej orytawancyny: dawka (mg) ÷ 10 =______ ml 5) Objętość 5% roztworu glukozy (D5W) dodawanego do worka IV: Całkowita objętość wlewu (C) – Objętość zrekonstytuowanej orytawancyny (D) = _______ ml
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Odpowiednie informacje o drugim z produktów leczniczych zawierającym orytawancynę przedstawiono w materiałach informacyjnych produktu leczniczego Tenkasi 1200 mg.
7. Podmiot odpowiedzialny
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luksemburg
8. Numer pozwolenia
EU/1/15/989/001
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19/03/2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13/01/2020
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Każda fiolka zawiera 1200 mg orytawancyny, w postaci orytawancyny difosforanu.
Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 30 mg orytawancyny.
Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu do infuzji zawiera 4,8 mg orytawancyny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda fiolka zawiera 2400 mg hydroksypropylobetadeksu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).
Proszek o barwie od białej do prawie białej lub różowej.
Tenkasi jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) u dorosłych (patrz punkt 4.4 i 5.1).
Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Dawkowanie 1200 mg podane w pojedynczej dawce w 1-godzinnym wlewie dożylnym.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę (patrz punkt 5.2), należy jednak zachować ostrożność, kiedy orytawancynę przepisuje się pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy. Hydroksypropylo-β-cyklodekstryna (HPβCD) jest prawie wyłącznie wydalana przez nerki poprzez przesączanie kłębuszkowe; nie oceniano jej farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa Pugha), jednak wnioskując na podstawie parametrów farmakokinetycznych nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na ekspozycję na orytawancynę. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania, nawet jeśli należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania orytawancyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa-Pugha).
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności orytawancyny u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Nie ma dostępnych danych.
Sposób podawania
Podanie dożylne.
Dostępne są dwa produkty lecznicze zawierające orytawancynę (Tenkasi 1200 mg i Tenkasi 400 mg), które różnią się od siebie:
- mocą dawki orytawancyny;
- zalecanym czasem trwania infuzji;
- instrukcjami dotyczącymi przygotowania, w tym wykonywaniem rekonstytucji, rozcieńczania i użytymi zgodnymi rozcieńczalnikami.
Przed podaniem należy dokładnie zapoznać się z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) oraz instrukcjami dotyczącymi rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Tenkasi 1200 mg (patrz punkt 6.6).
Zawartość jednej fiolki 1200 mg należy najpierw rozpuścić w 40 mL sterylnej wody do wstrzykiwań (WFI). Tak przygotowany roztwór należy pobrać i dodać do 250 mL worka do infuzji dożylnych z 5% roztworem glukozy (D5W) lub 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, a następnie wykonać trwający 1 godzinę wlew dożylny (patrz punkty 6.2 i 6.6).
Odpowiednie informacje o drugim z produktów leczniczych zawierającym orytawancynę przedstawiono w materiałach informacyjnych produktu leczniczego Tenkasi 400 mg.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Dożylne podawanie heparyny sodowej niefrakcjonowanej jest przeciwwskazane przez okres 120 godzin (5 dni) po podaniu orytawancyny, ponieważ przez okres do 120 godzin po podaniu orytawancyny wyniki badania czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) mogą pozostać fałszywie wydłużone (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Reakcje nadwrażliwości
Opisano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i wstrząsu anafilaktycznego po zastosowaniu orytawancyny. W razie wystąpienia ostrej reakcji nadwrażliwości podczas infuzji orytawancyny, należy natychmiast przerwać podawanie orytawancyny i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.
Nie ma dostępnych danych dotyczących reakcji krzyżowych między orytawancyną a innymi glikopeptydami, włącznie z wankomycyną. Przed zastosowaniem orytawancyny należy dokładnie wypytać o występujące wcześniej reakcje nadwrażliwości na glikopeptydy (np. wankomycynę, telawancynę). Ze względu na możliwość wystąpienia nadwrażliwości krzyżowej, pacjenci z nadwrażliwością na glikopeptydy w wywiadzie, powinni być uważnie monitorowani w trakcie infuzji i po jej zakończeniu.
Reakcje związane z infuzją
Orytawancynę należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę, aby uniknąć reakcji związanych z infuzją. Wlewy dożylne orytawancyny mogą wywołać reakcje, takie jak nagłe zaczerwienienie skóry górnej części ciała, pokrzywkę, świąd i (lub) wysypkę. Podczas stosowania orytawancyny obserwowano reakcje związane z infuzją, które charakteryzowały się bólem w klatce piersiowej, dyskomfortem w klatce piersiowej, dreszczami, drżeniem, bólem pleców, bólem szyi, dusznościami, niedotlenieniem, bólem brzucha i gorączką, również po podaniu więcej niż jednej dawki orytawancyny podczas jednego cyklu leczenia. W razie wystąpienia reakcji przerwanie lub zmniejszenie szybkości infuzji może spowodować ustąpienie tych objawów (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności nerek
Solubilizator HPβCD jest wydalany z moczem. Klirens HPβCD może być zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Znaczenie kliniczne tego odkrycia nie jest znane.
Konieczność jednoczesnego stosowania innych antybiotyków
Orytawancyna działa wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie (patrz punkt 5.1). W zakażeniach mieszanych, w których podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) niektórymi bakteriami beztlenowymi, orytawancynę należy stosować jednocześnie z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi.
Jednoczesne stosowanie warfaryny
Wykazano, że orytawancyna przez okres do 12 godzin zafałszowuje (wydłuża) wynik pomiaru czasu protrombinowego (PT) i zwiększa wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Z tego względu do 12 godzin po podaniu orytawancyny kontrola przeciwzakrzepowego działania warfaryny jest niewiarygodna.
Wpływ na wyniki badań krzepliwości krwi
Wykazano, że orytawancyna zaburza wyniki niektórych badań laboratoryjnych krzepliwości krwi (patrz punkt 4.3 i 4.5). Wykazano, że stwierdzane we krwi stężenia orytawancyny po podaniu pojedynczej dawki 1200 mg fałszywie wydłużają:
- czas APTT do 120 godzin po podaniu,
- PT i INR do 12 godzin po podaniu,
- czas krzepnięcia po aktywacji (ang. Activated Clotting Time, ACT) do 24 godzin po podaniu,
- czas krzepnięcia z zastosowaniem aktywatora - krzemionki ( ang. Silica Clot Time, SCT) do 18 godzin po podaniu, oraz
- wyniki testu z użyciem rozcieńczonego jadu żmii Russella (ang. Dilute Russell’s Viper Venom Test, DRVVT) do 72 godzin po podaniu.
Takie działanie wynika z faktu, że orytawancyna wiąże fosfolipidowe odczynniki - które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości krwi aktywują koagulację - uniemożliwiając ich działanie. W przypadku pacjentów, u których w ciągu 120 godzin po podaniu orytawancyny konieczna jest kontrola APTT, można rozważyć zastosowanie badań krzepliwości krwi niewykorzystujących fosfolipidów, to jest pomiar aktywności anty-Xa (metodą chromogenną), lub alternatywny lek przeciwzakrzepowy niewymagający monitorowania APTT.
Nie wykazano wpływu orytawancyny na oznaczenie czynnika Xa metodą chromogenną, oznaczenie czasu trombinowego (ang. Thrombin Time, TT) ani badań w kierunku małopłytkowości indukowanej podawaniem heparyny ( ang. Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT). W badaniach in vitro orytawancyna w stężeniu o wartości 46,6 μg/ml nie wywierała wpływu na oznaczanie oporności na aktywowane białko C (ang. Activated protein C resistance, APCR). Sugeruje to, że istnieje małe prawdopodobieństwo, że orytawancyna zaburzy wyniki tego badania. Badanie APCR jest jednak badaniem wykorzystującym fosfolipidy i nie można wykluczyć, że większe stężenia orytawancyny, które mogą wystąpić podczas zastosowania klinicznego, mogłyby zaburzać wyniki tego badania.
Nie zaobserwowano wpływu orytawancyny na układ krzepnięcia in vivo w badaniach nieklinicznych ani klinicznych.
Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile
Zgłaszano przypadki poantybiotykowego zapalenia jelit i rzekomobłoniastego zapalenia jelit podczas stosowania orytawancyny. Może mieć ono przebieg od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne, aby wziąć tę możliwość pod uwagę u pacjentów, u których po podaniu orytawancyny wystąpi biegunka (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie leczenia podtrzymującego z jednoczesnym leczeniem zakażenia Clostridioides difficile.
Nadkażenie
Stosowanie przeciwbakteryjnych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko nadmiernego wzrostu drobnoustrojów opornych na leczenie. Jeżeli w trakcie leczenia dojdzie do nadkażenia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.
Zapalenie kości i szpiku
W III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI), w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano więcej przypadków zapalenia kości i szpiku niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (patrz punkt 4.8). Po podaniu orytawancyny pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zapalenia kości i szpiku. Jeśli u pacjenta podejrzewa się lub rozpoznano zapalenie kości i szpiku, należy rozpocząć leczenie właściwym, alternatywnym lekiem przeciwbakteryjnym.
Ropień
W III fazie badań klinicznych w ramieniu grupy pacjentów leczonych orytawancyną zgłaszano nieco więcej przypadków nowopowstałych ropni niż w ramieniu grupy pacjentów leczonych wankomycyną (odpowiednio 4,6% vs 3,4%) - patrz punkt 4.8. Jeśli dojdzie do powstania nowych ropni, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.
Ograniczone dane kliniczne Podczas dwóch głównych badań nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) ograniczono się do leczenia zapaleń tkanki łącznej, ropni i zakażenia ran. Nie badano innych rodzajów zakażeń. Istnieją ograniczone doświadczenia w zakresie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z bakteriemią, chorobą tętnic obwodowych lub neutropenią, pacjentów z niedoborem odporności, pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z zakażeniami wywołanymi przez Streptococcus pyogenes.
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera 2400 mg hydroksypropylobetadeksu w każdej fiolce, co odpowiada 9,6 mg/ml.
Substancje metabolizowane z udziałem cytochromu P450
W przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników (n=16) badaniu mającym na celu wykrycie interakcji typu lek-lek badano jednoczesne podanie pojedynczej 1200 mg dawki orytawancyny z substratami kilku enzymów CYP450. Stwierdzono, że orytawancyna jest nieswoistym słabym inhibitorem (CYP2C9 i CYP2C19) lub słabym induktorem (CYP3A4 i CYP2D6) kilku izoform CYP.
Należy zachować ostrożność podczas stosowaniu orytawancyny jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez jeden z tych enzymów CYP450 (np. warfaryna), ponieważ ich równoczesne podanie może zwiększać (np. z substratami CYP2C9) lub zmniejszać (np. z substratami CYP2D6) stężenie produktu leczniczego o wąskim zakresie terapeutycznym. Pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie występują u nich objawy toksyczności lub braku skuteczności, jeśli podaje się im orytawancynę w czasie stosowania leku, którego może to dotyczyć; np. pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy krwawienia, jeżeli jednocześnie otrzymują orytawancynę i warfarynę (patrz punkt 4.4). U 36 zdrowych osób przeprowadzono badanie oceniające wpływ interakcji typu lek-lek po podaniu orytawancyny w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę S-warfaryny po jej podaniu w pojedynczej dawce. Farmakokinetykę S-warfaryny oceniano po podaniu warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg w monoterapii lub podawanej równocześnie z orytawancyną w pojedynczej dawce 1200 mg bądź 24 lub 72 godziny po jej podaniu. Wyniki badania nie wykazały wpływu orytawancyny na AUC i Cmax S-warfaryny.
Interakcje lek - testy laboratoryjne (patrz punkty 4.3 i 4.4)
Orytawancyna wiąże fosfolipidowe czynniki, które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości aktywują koagulację, uniemożliwiając ich działanie. Orytawancyna w stężeniu we krwi uzyskanym po jej podaniu w dawce 1200 mg, może fałszywie zwiększać wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (patrz Tabela 1).
Tabela 1: Badania krzepliwości zaburzone przez orytawancynę
| Badanie | Czas trwania zaburzeń |
|---|---|
| Czas protrombinowy (PT) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) Czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) Czas krzepnięcia z zastosowaniem aktywatora - krzemionki (SCT) Test z użyciem rozcieńczonego jadu żmii Russella (DRVVT) | Do 12 godzin Do 12 godzin Do 120 godzin Do 24 godzin Do 18 godzin Do 72 godzin |
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 ciąż) dotyczące stosowania orytawancyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako postępowanie zapobiegawcze, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Tenkasi w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia orytawancyną.
Karmienie piersią
Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt wykazano, że orytawancyna przenika do mleka (w celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy orytawancyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub zrezygnować z podawania produktu leczniczego Tenkasi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu orytawancyny podawanej w największych dawkach na płodność. Nie ma jednak dostępnych danych dotyczących wpływu orytawancyny na płodność u ludzi.
Produkt leczniczy Tenkasi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu może wiązać się z wystąpieniem zawrotów głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były nudności, reakcje nadwrażliwości, reakcje związane z infuzją oraz ból głowy. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie tkanki łącznej (1,1%). Najczęściej zgłaszanymi przyczynami przerwania leczenia były zapalenie tkanki łącznej (0,4%) i zapalenie kości i szpiku (0,3%). U pacjentek płci żeńskiej działania niepożądane zgłaszano częściej niż u pacjentów płci męskiej.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane orytawancyny na podstawie łącznych danych z III fazy badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny są przedstawione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.
Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | ||
| Często | Zapalenie tkanki łącznej, ropień (na kończynie i podskórny) | |
| Niezbyt często | Zapalenie kości i szpiku | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | ||
| Często | Niedokrwistość | |
| Niezbyt często | Eozynofilia, małopłytkowość | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | ||
| Niezbyt często | Nadwrażliwość (patrz punkt 4.3 i 4.4), reakcja anafilaktyczna | |
| Częstość nieznana | Wstrząs anafilaktyczny | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||
| Niezbyt często | Hipoglikemia, hiperurykemia | |
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Często | Ból głowy, zawroty głowy | |
| Rzadko | Drżenie* | |
| Zaburzenia serca | ||
| Często | Tachykardia | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | ||
| Niezbyt często | Skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność* | |
| Rzadko | Niedotlenienie* | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||
| Często | Nudności, wymioty, biegunka, zaparcie | |
| Niezbyt często | Ból brzucha* | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | ||
| Często | Nieprawidłowy wynik testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginianowej) | |
| Niezbyt często | Podwyższony poziom bilirubiny we krwi | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | ||
| Często | Pokrzywka, wysypka, świąd | |
| Niezbyt często | Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, nagłe zaczerwienienie | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ||
| Często | Mialgia | |
| Niezbyt często | Zapalenie pochewki ścięgna | |
| Rzadko | Ból pleców*, ból szyi* | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ||
| Często | Reakcje w miejscu podania** | |
| Niezbyt często | Ból w klatce piersiowej*, gorączka* | |
| Rzadko | Dyskomfort w klatce piersiowej*, dreszcze* |
- Reakcje te mogą być związane z infuzją (patrz punk 4.4) ** Reakcje w miejscu podania obejmują: zapalenie żył w miejscu podania, rumień w miejscu podania, wynaczynienie, stwardnienie, świąd, wysypkę, obrzęki obwodowe.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Podczas badań klinicznych z udziałem 3017 osób nie doszło do żadnego przypadku przypadkowego przedawkowania.
Orytawancyna nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy. W razie przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne o działaniu ogólnym, antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01XA05
Mechanizm działania
Orytawancyna ma trzy mechanizmy działania: (i) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie transglikozylacji (polimeryzacji) poprzez wiązanie z grupami peptydowymi prekursorów peptydoglikanu, (ii) inhibicja biosyntezy ściany komórkowej na etapie tworzenia wiązań poprzecznych (transpeptydacji) poprzez wiązanie z mostkami peptydowymi w ścianie komórkowej, oraz (iii) przerywanie ciągłości bakteryjnych błon komórkowych, prowadzące do depolaryzacji, zwiększenia przepuszczalność błony i gwałtownej śmierci komórek.
Oporność
Bakterie Gram-ujemne są naturalnie oporne na wszystkie glikopeptydy, w tym orytawancynę.
Oporność na orytawancynę zaobserwowano in vitro u szczepów Staphylococcus aureus opornych na wankomycynę. Nieznane są przypadki oporności krzyżowej pomiędzy orytawancyną a innymi antybiotykami nieglikopeptydowymi.
Orytawancyna wykazuje słabsze działanie in vitro na bakterie Gram-dodatnie z rodzajów Lactobacillus, Leuconostoc i Pediococcus, które są naturalnie oporne na glikopeptydy.
Badanie lekowrażliwości - wartości graniczne
Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) są następujące:
Tabela 3: Kryteria interpretacji badań wrażliwości na orytawancynę
| Grupa bakterii | Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (mg/L) | |
|---|---|---|
| S ≤ | R > | |
| Staphylococcus aureus | 0,125 | 0,125 |
| Streptococcus (grupy⁁ⰠBⰠ)CⰠG | 0,25 | 0,25 |
| maciorkowceruVpiy ridans (jedynierupS.a anginosus) | 0,25 | 0,25 |
S=Wrażliwe, R=Oporne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)
Wykazano, że parametr najlepiej skorelowany ze skutecznością orytawancyny przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, to stosunek pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) orytawancyny.
Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym
W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko poniższym drobnoustrojom chorobotwórczym, które in vitro były wrażliwe na orytawancynę.
Bakterie Gram-dodatnie:
- Staphylococcus aureus
- Streptococcus pyogenes
- Streptococcus agalactiae
- Streptococcus dysgalactiae
- Grupa Streptococcus anginosus (należą tu S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym czynnikom zakaźnym
Nie ustalono, jaka jest skuteczność kliniczna przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym, choć badania in vitro wskazują, że ze względu na brak nabytego mechanizmu odpornościowego mogą być one wrażliwe na orytawancynę:
- paciorkowce beta-hemolizujące grupy G
- Clostridium perfringens
- Peptostreptococcus spp.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tenkasi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Orytawancyna w dawce do 1200 mg wykazuje farmakokinetykę liniową.
U pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) leczonych pojedynczą 1200 mg dawką orytawancyny, średnie (±SD) parametrów farmakokinetycznych produktów zawierających orytawancynę (Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji oraz Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) zostały zaprezentowane w Tabeli 4.
Tabela 4: Średnie (±SD) parametrów farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej 1200 mg dawki Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji wlewem dożylnym trwającym 1 godzinę (N= 50) oraz Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji wlewem dożylnym trwającym 3 godziny (N= 50) u pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI)
| Parametr farmakokinetyczny | Tenkasi 1200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (1 godzina) Średnie (±SD) | Tenkasi 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (3 godziny) Średnie (±SD) |
|---|---|---|
| Cmax (μg/mL) | 148 (±43,0) | 112 (±34,5) |
| AUC0-72 (h•μg/mL) | 1460 (±511) | 1470 (±582) |
Cmax, Maksymalne stężenie w osoczu; AUC0-72, Stosunek pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od zera do 72 godzin; SD, Odchylenie standardowe. Uwaga: dla Tenkasi 400 mg, dane odnoszą się do podania 3 fiolek x 400 mg
Dystrybucja
Orytawancyna wiąże się z białkami osocza ludzkiego w około 85%. Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji szacuje się, że średnia całkowita objętość dystrybucji wynosi około 87,6 l, co oznacza, że orytawancyna podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu.
U zdrowych osób, które otrzymały pojedynczą dawkę 800 mg orytawancyny, wartości (AUC0-24) stężenia orytawancyny w płynie w pęcherzach skórnych stanowiły 20% stężenia w osoczu.
Metabolizm
Nie stwierdzono metabolitów orytawancyny w osoczu u psów ani w żółci u szczurów, którym podawano orytawancynę. Dodatkowo badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że orytawancyna nie jest metabolizowana.
Eliminacja
Analiza bilansu masowego u ludzi nie została przeprowadzona. U ludzi odzyskano mniej niż 1% dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej z kału i mniej niż 5% z moczu po dwóch tygodniach zbierania, co wskazuje na powolne wydalanie orytawancyny w postaci niezmienionej.
Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji, obejmującej pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) otrzymujących pojedynczą dawkę 1200 mg, średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 245 godzin (14,9% CV). Szacuje się, że średni całkowity klirens wynosi 0,445 l/h (27,2 %CV).
Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji stwierdzono związek między wzrostem a klirensem, w którym klirens zwiększa się wraz ze wzrostem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wzrostu.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę orytawancyny badano w III fazie badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek - CCr ≥90 ml/min (n=213), lekkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr 60-89 ml/min (n=59), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek - CCr 30 59 ml/min (n=22), oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - CCr <30 ml/min (n=3). Analiza danych farmakokinetycznych populacji wskazuje, że zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę. Nie przeprowadzono badań u pacjentów dializowanych.
Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wydać zalecenia co do dostosowania dawki.
Substancja pomocnicza hydroksypropylobetadeks jest wydalana z moczem. Klirens hydroksypropylobetadeksu może być zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetykę orytawancyny badano w badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha, n=20) i porównano z osobami zdrowymi (n=20) dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała. Nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki orytawancyny u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie ma konieczności dostosowania dawki orytawancyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki orytawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych (PK) z III fazy badania klinicznego nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny wskazuje, że płeć, wiek, masa ciała i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę. Nie ma konieczności dostosowania dawki w tych podgrupach.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Głównym niepożądanym objawem podawania orytawancyny szczurom i psom była zależna od dawki kumulacja ziarnistości granulocytów kwasochłonnych w makrofagach tkanek, w tym hepatocytów, komórek nabłonkowych kory nerkowej, komórek nadnerczy i makrofagów w układzie fagocytarnym. Ziarnistości granulocytów kwasochłonnych nie pojawiały się po podaniu pojedynczej dawki. Nie odnotowano też znaczącego wpływu na czynność makrofagów in vitro przy stężeniu wewnątrzkomórkowym, jakiego można się spodziewać po podaniu pojedynczej 1200 mg dawki.
U szczurów i psów zaobserwowano umiarkowane, zależne od dawki zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej). Wykazano, że było ono odwracalne po zakończeniu leczenia. U szczurów i psów po dwutygodniowym leczeniu wystąpiły zmiany biochemiczne związane z czynnością nerek, w tym zmniejszenie ciężaru właściwego i pH moczu oraz niewielkie zwiększenie stężenia azotu mocznika i sporadyczne zwiększenie stężenia kreatyniny. W nerkach szczurów obserwowano również przemijające minimalne zwyrodnienie wodniczkowe cewek nerkowych, spowodowane dobrze znanym działaniem hydroksypropylobetadeksu zawartego w składzie produktu leczniczego. U szczurów zaobserwowano hematopoezę pozaszpikową w śledzionie. Te wyniki badania histopatologicznego były związane z powiększeniem śledziony i zwiększeniem jej masy. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w największych dawkach niewywołujących działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level, NOAEL), była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC.
U szczurów i psów bezpośrednio lub wkrótce po podaniu orytawancyny, wystąpiły histaminopodobne reakcje związane z infuzją. W badaniach na szczurach z zastosowaniem pojedynczej dawki, tego rodzaju reakcje wiązały się ze śmiertelnością samców po mniejszych dawkach niż u samic. U innych gatunków nie zaobserwowano podobnych różnic między płciami. Badania na noworodkach szczurów i psów trwające 30 dni, wykazały taki sam wpływ na tkanki jak u zwierząt dorosłych, w tym spowodowane działaniem orytawancyny histaminopodobne reakcje związane z infuzją. U noworodków szczurów zaobserwowano śmiertelność po nieco mniejszej dawce niż u osobników dorosłych.
Standardowy zestaw badań in vivo i in vitro dotyczący potencjalnej genotoksyczności nie dostarczył żadnych klinicznie istotnych wyników. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości na zwierzętach, obejmujących obserwację całego okresu życia zwierząt, w celu ustalenia potencjalnego rakotwórczego działania orytawancyny.
Orytawancyna podawana dożylnie w dawkach do 30 mg/kg mc. nie wywierała wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze samców i samic szczurów. Badania na ciężarnych samicach szczura i królika nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego niekorzystnego wpływu na ciążę, rozwój zarodkowy/płodowy, poród i rozwój postnatalny. Nie ma dowodów na przenikanie orytawancyny przez łożysko u ciężarnych samic szczura. Ekspozycja u szczurów po podaniu leku w zakresie NOAEL, była mniejsza lub tylko trochę większa niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC.
Radioaktywnie oznakowana [14C]orytawancyna po jednorazowym podaniu dożylnym karmiącym samicom szczura przenikała do mleka matki i była przyswajana przez karmione młode.
6.1 Substancje pomocnicze
Hydroksypropylobetadeks Mannitol Kwas fosforowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Produkty lecznicze o zasadowym lub obojętnym pH mogą wykazywać niezgodność z orytawancyną (patrz punkt 6.6). Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani roztworami, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
4 lata
Po rekonstytucji (rozpuszczeniu)
Roztwór uzyskany po rozpuszczeniu produktu leczniczego, należy natychmiast rozcieńczyć 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy lub 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań w worku infuzyjnym.
Po rozcieńczeniu
Rozcieńczony roztwór należy wykorzystać natychmiast.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać natychmiast. Jeśli lek nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Okres przechowywania po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań w worku infuzyjnym nie powinien być dłuższy niż 4 godziny w temperaturze 25°C, a 12 godzin w temperaturze 2°C - 8°C.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Ten produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Jednorazowe fiolki ze szkła typu I o objętości 50 ml, z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem.
1 pojedyncza fiolka w jednym pudełku tekturowym.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wyłącznie do jednorazowego użytku. Produkt Tenkasi powinien być przygotowywany z zastosowaniem techniki aseptycznej.
Dostępne są dwa produkty lecznicze zawierające orytawancynę (Tenkasi 400 mg i Tenkasi 1200 mg), które różnią się od siebie:
- mocą dawki orytawancyny;
- zalecanym czasem trwania infuzji;
- instrukcjami dotyczącymi przygotowania, w tym wykonywaniem rekonstytucji, rozcieńczania i użytymi zgodnymi rozcieńczalnikami.
Należy dokładnie zapoznać się z zalecanymi instrukcjami dla każdego produktu leczniczego.
Aby przygotować pojedynczą jednorazową 1200 mg dawkę do podania dożylnego, należy rozpuścić i rozcieńczyć zawartość jednej fiolki produktu leczniczego Tenkasi 1200 mg. Przed użyciem proszek należy rozpuścić w sterylnej wodzie do wstrzykiwań, a uzyskany koncentrat rozcieńczyć w worku infuzyjnym zawierającym 5% roztwór glukozy lub 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań. Uzyskany po rozpuszczeniu proszku roztwór i rozcieńczony roztwór do infuzji powinny być przezroczyste, bezbarwne do zabarwienia różowego. Podawane parenteralnie produkty lecznicze należy obejrzeć, aby sprawdzić czy po rekonstytucji nie zawierają stałych cząstek.
Rekonstytucja:
- Do fiolki należy dodać za pomocą sterylnej strzykawki 40 mL sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór o stężeniu 30 mg/mL na fiolkę.
- Zaleca się ostrożne wlewanie sterylnej wody do wstrzykiwań po ściance fiolki, aby uniknąć nadmiernego pienienia.
- Fiolką należy delikatnie pokręcić, aby uniknąć pienienia i upewnić się, że cały proszek rozpuścił się w roztworze.
Rozcieńczanie: Do rozcieńczania należy stosować worek infuzyjny z 5% roztworem glukozy (D5W) lub 0,9% (9 mg/mL) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań.
Rozcieńczanie:
- z 250 mL worka do infuzji zawierającego 5% roztwór glukozy (D5W) lub 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań pobrać i wylać 40 mL płynu;
- pobrać 40 mL płynu z fiolki z rozpuszczonym proszkiem (po rekonstytucji) i dodać do worka do infuzji z 5% roztworem glukozy (D5W) lub z 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, dzięki czemu objętość płynu w worku osiągnie 250 mL. Uzyskamy w ten sposób stężenie orytawancyny wynoszące 4,8 mg/mL. W celu przygotowania produktu leczniczego do podania, należy używać worka z polipropylenu lub polichlorku winylu.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Odpowiednie informacje o drugim z produktów leczniczych zawierającym orytawancynę przedstawiono w materiałach informacyjnych produktu leczniczego Tenkasi 400 mg.
7. Podmiot odpowiedzialny
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luksemburg
8. Numer pozwolenia
EU/1/15/989/002
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19/03/2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13/01/2020
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.