Tepkinly

Każda fiolka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 mg epkorytamabu o stężeniu 5 mg/ml.

Każda fiolka zawiera nadmiar, który umożliwia pobranie wskazanej ilości.

Epkorytamab jest humanizowaną immunoglobuliną G1 (IgG1) – przeciwciałem bispecyficznym skierowanym przeciwko antygenom CD3 i CD20, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka produktu leczniczego Tepkinly zawiera 28,8 mg sorbitolu i 0,42 mg polisorbatu 80. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie)

Roztwór bezbarwny do lekko żółtego, pH 5,5 i osmolalność około 211 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej.

Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej.

Produkt leczniczy Tepkinly musi być podawany wyłącznie pod nadzorem osoby należącej do wykwalifikowanego personelu medycznego mającej doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem epkorytamabu w cyklu 1. dostępna powinna być co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS). Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania poprzedniej dawki tocilizumabu.

Dawkowanie

Zalecana premedykacja i schemat dawkowania

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać zgodnie z poniższym schematem zwiększania dawki w cyklach 28-dniowych, określonym w Tabeli 1 dla pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B i w Tabeli 2 dla pacjentów z chłoniakiem grudkowym.

Tabela 1 Schemat dwupoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

Schemat dawkowania	Cykl leczenia	Dni	Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień	Cykl 1.	1	0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
		8	0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
		15	48 mg (pierwsza pełna dawka)
		22	48 mg
Co tydzień	Cykle 2.-3.	1, 8, 15, 22	48 mg
Co dwa tygodnie	Cykle 4.-9.	1, 15	48 mg
Co cztery tygodnie	Cykle 10.+	1	48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

Tabela 2 Schemat trzypoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

Schemat dawkowania	Cykl leczenia	Dni	Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień	Cykl 1.	1	0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
		8	0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
		15	3 mg (zwiększenie dawki – poziom 3.)
		22	48 mg (pierwsza pełna dawka)
Co tydzień	Cykle 2.-3.	1, 8, 15, 22	48 mg
Co dwa tygodnie	Cykle 4.-9.	1, 15	48 mg
Co cztery tygodnie	Cykle 10.+	1	48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, 3 mg jest drugą dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w związku z zespołem uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) zawarte są w Tabeli 3.

Tabela 3 Premedykacja przed podaniem epkorytamabu

Cykl	Pacjent wymagający premedykacji	Premedykacja	Sposób podawania
Cykl 1.	Wszyscy pacjenci	Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy	30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu Następnie przez trzy kolejne dni po każdym cotygodniowym podaniu epkorytamabu w cyklu 1.
		Difenhydramina (50 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy Paracetamol (650 do 1 000 mg doustnie)	30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu
Cykl 2. i kolejne	Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 2. lub 3.a przy poprzedniej dawce	Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy	30-120 minut przed kolejnym podaniem epkorytamabu po zdarzeniu CRS stopnia 2. lub 3.a I przez trzy następne dni po kolejnym podaniu epkorytamabu. Postępowanie należy powtarzać podczas kolejnych cykli, do momentu podania epkorytamabu bez wystąpienia zdarzenia CRS jakiegokolwiek stopnia.

aW przypadku wystąpienia zdarzenia CRS o nasileniu stopnia 4. należy zakończyć leczenie epkorytamabem. bDeksametazon jest preferowanym kortykosteroidem w profilaktyce CRS, jak wynika z badania GCT3013-01 dotyczącego optymalizacji dawkowania.

Zdecydowanie rekomenduje się stosowanie leków profilaktycznych przeciwko zapaleniu płuc wywoływanym przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i zakażeniu wirusem opryszczki, zwłaszcza u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kortykosteroidy.

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać pacjentom odpowiednio nawodnionym.

Zdecydowanie rekomenduje się, aby wszyscy pacjenci przestrzegali następujących wytycznych związanych z podażą płynów podczas cyklu 1., chyba że występują przeciwwskazania medyczne: Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin przed każdym podaniem epkorytamabu Należy wstrzymać przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych przez 24 godziny przed każdym podaniem epkorytamabu Podać 500 ml izotonicznych płynów dożylnych (iv.) w dniu podawania epkorytamabu przed podaniem dawki; ORAZ Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin po każdym podaniu epkorytamabu.

Zaleca się, aby pacjenci, którzy mają podwyższone ryzyko wystąpienia klinicznego zespołu rozpadu guza (ang. clinical tumour lysis syndrome, CTLS), byli nawadniani i profilaktycznie otrzymywali produkt leczniczy obniżający stężenie kwasu moczowego.

Po podaniu epkorytamabu należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i (lub) zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) i postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi praktyki klinicznej. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z CRS i ICANS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii (patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawki i postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów leczonych epkorytamabem może wystąpić CRS. Należy ocenić inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia oraz podjąć ich leczenie. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 4. Pacjentów, u których wystąpił CRS, należy częściej monitorować podczas kolejnego zaplanowanego podania epkorytamabu.

Tabela 4 Stopnie CRS i wytyczne dotyczące postępowania

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabu
Stopień 1. Gorączka (temperatura ≥ 38°C)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylne Można wdrożyć leczenie deksametazonemb W przypadku zaawansowanego wieku, dużej masy guza, krążących komórek nowotworowych, gorączki opornej na leki przeciwgorączkowe Należy rozważyć terapię antycytokinową, tocilizumabd W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
Stopień 2. Gorączka (temperatura ≥ 38°C) i Niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) Niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływiee za pośrednictwem kaniuli nosowej lub bezpośredniego strumienia kierowanego na twarz/przedmuchiwanie	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylne Należy rozważyć zastosowanie deksametazonub Zaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabud Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjneg i metyloprednizolon w dawce 1 000 mg/dobę, aż do uzyskania poprawy klinicznej W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
Stopień 3. Gorączka (temperatura ≥ 38°C) i	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylne Należy podać deksametazonc	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
Niedociśnienie wymagające podania leku wywołującego skurcz naczyń krwionośnych z wazopresyną lub bez wazopresyny i (lub) Niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływief za pośrednictwem kaniuli nosowej, maski na twarz, maski tlenowej z workiem lub maski Venturiego	Zaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabud Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjneg i metyloprednizolon w dawce 1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznej W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Jeśli zdarzenie CRS o nasileniu stopnia 3. trwa dłużej niż 72 godziny, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu Jeśli wystąpią więcej niż 2 oddzielne zdarzenia CRS o nasileniu stopnia 3., nawet jeśli nasilenie każdego zdarzenia ustąpiło do stopnia 2. w ciągu 72 godzin, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu
Stopień 4. Gorączka (temperatura ≥ 38°C) i Niedociśnienie wymagające ≥ 2 leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyłączeniem wazopresyny) i (lub) Niedotlenienie wymagające wentylacji z dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacji mechanicznej)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylne Należy podać deksametazonc Zaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabud Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjneg i metyloprednizolon w dawce 1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznej W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Zakończyć leczenie epkorytamabem
aStopnie CRS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy, ASTCT) bNależy podać deksametazon w dawce 10-20 mg na dobę (lub równoważny produkt leczniczy) cNależy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzin dTocilizumab 8 mg/kg mc. dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać 800 mg w jednej dawce). W razie potrzeby powtórzyć podanie tocilizumabu po co najmniej 8 godzinach. Maksymalnie 2 dawki w ciągu 24 godzin eTlen o niskim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością < 6 l/minutę fTlen o wysokim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością ≥ 6 l/minutę gRiegler L i wsp. (2019)

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 5.

Tabela 5 Stopnie ICANS i wytyczne dotyczące postępowania

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabu
Stopień 1.b Wynik ICEc 7-9b lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się spontanicznie	Leczenie deksametazonemd Rozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemd Jeśli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Stopień 2.b Wynik ICEc 3-6 lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się po usłyszeniu głosu	Leczenie deksametazonemf Rozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemf Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Stopień 3.b Wynik ICEc 0-2 lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się tylko po zastosowaniu bodźca dotykowego lub napad drgawkowyb, albo: jakikolwiek napad, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje, lub	Leczenie deksametazonemg W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę Rozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemg	Zakończyć leczenie epkorytamabem
Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabu
napady niedrgawkowe widoczne na elektroencefalogramie (EEG), które ustępują po interwencji, lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe: ogniskowy/miejscowy obrzękb w badaniu neuroobrazowaniac	W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu
Stopień 4.b Wynik ICEc, b 0 lub obniżony poziom świadomościb, albo: pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, lub stupor lub śpiączka, lub napad drgawkowyb, albo: zagrażający życiu przedłużający się napad (> 5 minut), lub powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub objawy motoryczneb: głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny, lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgub z objawami przedmiotowymi/podmiotowymi, takimi jak: rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym lub pozycja ciała w odmóżdżeniu lub odkorowaniu, lub porażenie VI nerwu czaszkowego, lub tarcza zastoinowa, lub triada Cushinga	Leczenie deksametazonemg W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę Rozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemg W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu	Zakończyć leczenie epkorytamabem

aStopnie ICANS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy, ASTCT) bStopień ICANS jest określany na podstawie najpoważniejszego zdarzenia (wynik ICE, poziom świadomości, napady drgawkowe, objawy motoryczne, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgu), którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie cJeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (nazwij

Stopieńa		Zalecane leczenie		Modyfikacja dawki epkorytamabu
3 przedmioty, np. wskaż na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania standardowego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (Stopień 4. ICANS) = 0 punktów. dNależy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 12 godzin eRiegler L i wsp. (2019) fDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 12 godzin gDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzin Tabela 6 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych
Działanie niepożądane1	Nasilenie1		Postępowanie
Zakażenia (patrz punkt 4.4)	Stopnie 1.-4.		Wstrzymać stosowanie epkorytamabu u pacjentów z czynnym zakażeniem do czasu ustąpienia zakażenia W przypadku nasilenia stopnia 4. należy rozważyć zakończenie leczenia epkorytamabem
Neutropenia lub gorączka neutropeniczna (patrz punkt 4.8)	Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 0,5 x 109/l		Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili równej 0,5 x 109/l lub wyższej
Małopłytkowość (patrz punkt 4.8)	Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 109/l		Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania liczby płytek krwi równej 50 x 109/l lub wyższej
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopień 3. lub wyższy		Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1. lub osiągnięty zostanie stan wyjściowy
1Na podstawie klasyfikacji nasilenia działań niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)), wersja 5.0.

Pominięcie lub opóźnienie dawki

Chłoniak rozlany z dużych komórek B Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1. (ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:

Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub Jeśli między dawką pośrednią (0,8 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub Jeśli między podaniem pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni. Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem).

Chłoniak grudkowy Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1. (ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:

Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub Jeśli między dawką pośrednią (0,8 mg) a drugą dawką pośrednią (3 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub Jeśli między drugą dawką pośrednią (3 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub Jeśli między podaniem dowolnych pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni.

Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem).

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy górna granica normy (GGN) i dowolna wartość AspAT), a dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5- do 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT) są ograniczone. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tepkinly u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Tepkinly jest przeznaczony do podania podskórnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, najlepiej w dolną część brzucha lub udo. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia z lewej na prawą stronę lub odwrotnie, zwłaszcza podczas cotygodniowego schematu podawania (tj. cykli 1.-3.).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpił zespół uwalniania cytokin (CRS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Do najczęstszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS należą gorączka, niedociśnienie i niedotlenienie. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u więcej niż dwóch pacjentów, obejmują dreszcze, tachykardię, ból głowy i duszność.

Większość zdarzeń CRS wystąpiła w trakcie cyklu 1. i była związana z podaniem pierwszej pełnej dawki epkorytamabu. Należy podawać profilaktycznie kortykosteroidy w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS (patrz punkt 4.2).

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS po podaniu epkorytamabu.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS należy rozpocząć leczenie wspomagające tocilizumabem i (lub) kortykosteroidami, w zależności od sytuacji (patrz punkt 4.2, Tabela 4). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z CRS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii. Postępowanie w przypadku wystąpienia CRS zależy od stopnia jego nasilenia i może wymagać tymczasowego opóźnienia podania epkorytamabu lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2).

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab zgłaszano wystąpienie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH to zagrażający życiu zespół, charakteryzujący się gorączką, wysypką skórną, limfadenopatią, hepato- i/lub splenomegalią oraz cytopeniami. HLH należy wziąć pod uwagę, gdy objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych HLH. W przypadku podejrzenia HLH, podawanie epkorytamabu należy przerwać w celu przeprowadzenia diagnostyki i rozpocząć leczenie HLH. Jeśli potwierdzono HLH, podawanie Tepkinly należy zakończyć.

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpiły przypadki ICANS, w tym zdarzenia zakończone zgonem. ICANS może objawiać się afazją, zmienionym poziomem świadomości, upośledzeniem zdolności poznawczych, osłabieniem motorycznym, napadami drgawkowymi i obrzękiem mózgu.

Większość przypadków ICANS miała miejsce w trakcie 1. cyklu leczenia epkorytamabem, przy czym niektóre wystąpiły z opóźnieniem.

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS po podaniu epkorytamabu.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych ICANS należy rozpocząć leczenie odpowiednio kortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi, które nie mają działania uspokajającego (patrz punkt 4.2, Tabela 5). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z ICANS oraz o możliwości wystąpienia tych zdarzeń z opóźnieniem. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii. Należy opóźnić lub zakończyć leczenie epkorytamabem zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

Ciężkie zakażenia

Leczenie epkorytamabem może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie lub śmiertelne zakażenia u pacjentów leczonych epkorytamabem (patrz punkt 4.8).

Należy unikać podawania epkorytamabu pacjentom, u których występują klinicznie istotne aktywne zakażenia ogólnoustrojowe. W razie potrzeby należy podać profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe przed i podczas leczenia epkorytamabem (patrz punkt 4.2). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed i po podaniu epkorytamabu, a także odpowiednio leczyć. W przypadku gorączki neutropenicznej pacjentów należy ocenić pod kątem zakażenia i leczyć antybiotykami, płynami i z wykorzystaniem innego leczenia wspomagającego, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

U pacjentów przyjmujących epkorytamab notowano również hipogammaglobulinemię (patrz punkt 4.8). Stężenie immunoglobulin (Ig) należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie. Pacjentów należy leczyć zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi, w tym wytycznymi dotyczącymi środków ostrożności w razie zakażeń i profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej.

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów leczonych epkorytamabem, którzy wcześniej byli również leczeni innymi lekami immunosupresyjnymi. Jeśli podczas leczenia epkorytamabem wystąpią objawy neurologiczne sugerujące PML, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu i rozpocząć odpowiednie procedury diagnostyczne.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab zgłaszano wystąpienie zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.8). Pacjentom ze zwiększonym ryzykiem TLS zaleca się nawodnienie i profilaktyczne leczenie produktem leczniczym obniżającym stężenie kwasu moczowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS, zwłaszcza pacjentów z dużą masą guza lub szybko proliferującymi guzami oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należy monitorować pod kątem wyników badań biochemicznych krwi, a nieprawidłowości należy szybko leczyć.

Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare)

U pacjentów leczonych epkorytamabem zgłaszano przypadki zaostrzenia objawów nowotworu (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować miejscowy ból i obrzęk. Zgodnie z mechanizmem działania epkorytamabu, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc w obrębie guza po podaniu epkorytamabu.

Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. Pacjenci leczeni epkorytamabem powinni być monitorowani i oceniani pod kątem zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych.

Choroba z utratą ekspresji CD20

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 i pacjentów z chłoniakiem grudkowym z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 leczonych epkorytamabem i jest możliwe, że pacjenci z tych grup mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu, odpowiednio, z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20 i z pacjentami z chłoniakiem grudkowym z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem epkorytamabem pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym z utratą ekspresji CD20.

Karta pacjenta

Lekarz musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS i ICANS oraz wszelkich objawach przedmiotowych i podmiotowych CRS i ICANS. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS i (lub) ICANS. Pacjenci powinni otrzymać kartę pacjenta i zostać poinstruowani, aby nosić kartę przez cały czas. Ta karta opisuje objawy CRS i ICANS, które jeśli wystąpią, powinny skłonić pacjenta do natychmiastowej pomocy lekarskiej.

Immunizacja

Podczas terapii epkorytamabem nie należy podawać szczepionek żywych i (lub) żywych atenuowanych. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy otrzymali szczepionki żywe.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 28,8 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 27,33 mg/ml.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,42 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce, co odpowiada 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Przejściowe podwyższenie stężeń niektórych cytokin prozapalnych przez epkorytamab może hamować aktywność enzymu CYP450. Na początku leczenia epkorytamabem u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia epkorytamabem należy sprawdzić czy pacjentki w wieku rozrodczym nie są w ciąży.

Ciąża

Ze względu na mechanizm działania, epkorytamab podawany kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym limfocytopenię limfocytów B i zmiany w prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania epkorytamabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu epkorytamabu na reprodukcję. Przeciwciała IgG1, takie jak epkorytamab, mogą przedostawać się do łożyska, powodując narażenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Epkorytamab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy epkorytamab przenika do mleka ludzkiego lub ma wpływ na produkcję mleka. Ponieważ wiadomo, że immunoglobuliny IgG są obecne w mleku, narażenie noworodka na epkorytamab może nastąpić poprzez transfer w okresie laktacji. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu epkorytamabu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ epkorytamabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Epkorytamab wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, u pacjentów otrzymujących epkorytamab istnieje ryzyko zmiany poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych, jazdy na rowerze lub używania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w przypadku wystąpienia objawów).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Bezpieczeństwo stosowania epkorytamabu oceniano w nierandomizowanym jednoramiennym badaniu GCT3013-01 z udziałem 382 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma) (N = 167), chłoniakiem grudkowym (N = 129) i chłoniakiem grudkowym (z zastosowaniem trzypoziomowego schematu dawkowania ze stopniowym zwiększaniem dawki, N = 86) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej i obejmowało wszystkich pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do przyjmowania dawki 48 mg, i otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu. Następujące działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania epkorytamabu w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Mediana czasu trwania ekspozycji na epkorytamab wynosiła 4,9 miesiąca (zakres: < 1 do 30 miesięcy).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były CRS, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, zakażenie wirusowe, neutropenia, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka i biegunka.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 50% pacjentów. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym (≥ 10%) był zespół uwalniania cytokin (34%). U czternastu pacjentów (3,7%) wystąpiło śmiertelne działanie niepożądane (zapalenie płuc u 9 (2,4%) pacjentów, zakażenie wirusowe u 4 (1,0%) pacjentów i ICANS u 1 (0,3%) pacjenta).

Działania niepożądane, które doprowadziły do zakończenia leczenia, wystąpiły u 6,8% pacjentów. Zakończenie leczenia epkorytamabem z powodu zapalenia płuc wystąpiło u 14 (3,7%) pacjentów, z powodu zakażenia wirusowego u 8 (2,1%) pacjentów, z powodu zmęczenia u 2 (0,5%) pacjentów i z powodu CRS, ICANS lub biegunki każde u 1 (0,3%) pacjenta.

Opóźnienia przyjęcia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 42% pacjentów. Działania niepożądane prowadzące do opóźnienia podania dawki (≥ 3%) obejmowały zakażenia wirusowe (17%), CRS (11%), neutropenię (5,2%), zapalenie płuc (4,7%), zakażenie górnych dróg oddechowych (4,2%) i gorączkę (3,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące epkorytamabu zgłaszane w ramach badań klinicznych (Tabela 7) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) oraz bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 7 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie LBCL lub chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem

Klasyfikacja układów i narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie wirusowea	Bardzo często	Często
Zapalenie płucb	Bardzo często	Często
Zakażenie górnych dróg oddechowychc	Bardzo często	Często
Zakażenie grzybiczed	Często
Posocznicae	Często	Często
Zapalenie tkanki łącznej	Często	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropeniaf	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistośćg	Bardzo często	Często
Małopłytkowośćh	Bardzo często	Często
Limfopeniai	Bardzo często	Często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Limfohistiocytoza hemofagocytarna	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokinj	Bardzo często	Często
Hipogammaglobulinemia	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	Bardzo często	Niezbyt często
Hipokaliemia	Często	Często
Hipofosfatemia	Często	Często
Hipomagnezemia	Często	Niezbyt często
Zespół rozpadu guzak	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowegoj	Często	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Zaburzenia rytmu sercal	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk opłucnowy	Często	Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
Ból brzucham	Bardzo często	Często
Nudności	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Często	Niezbyt często
Klasyfikacja układów i narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkan	Bardzo często
Świąd	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowyo	Bardzo często	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Reakcje w miejscu wstrzyknięciap	Bardzo często
Zmęczenieq	Bardzo często	Często
Gorączkar	Bardzo często	Często
Obrzęks	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Często	Często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej	Często	Często
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Często
Zmniejszone stężenie sodu we krwit	Często	Niezbyt często
Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej	Często

Stopień działania niepożądanego określono według wspólnej terminologii kryteriów dla zdarzeń niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), wersja 5.0 aZakażenie wirusowe, w tym COVID-19, zapalenie błony naczyniowej oka i siatkówki wywołane przez wirusa cytomegalii, zapalenie jelita grubego wywołane przez wirusa cytomegalii, zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja zakażenia wirusem cytomegalii, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, wirus opryszczki zwykłej, reaktywacja wirusa opryszczki zwykłej, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, opryszczka jamy ustnej, zespół chorobowy po ostrym przebiegu COVID-19 oraz zakażenie wirusem wywołującym ospę wietrzną i półpasiec bZapalenie płuc, w tym zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 oraz zapalenie płuc cZakażenie górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie krtani, zapalenie gardła, zakażenie wywołane przez syncytialny wirus oddechowy, nieżyt nosa, zakażenie rinowirusem oraz zakażenie górnych dróg oddechowych dZakażenie grzybicze, w tym zakażenie wywołane Candida, kandydoza przełyku, kandydoza jamy ustnej oraz kandydoza jamy ustnej i gardła ePosocznica, w tym bakteriemia, posocznica oraz wstrząs septyczny fNeutropenia, w tym neutropenia i zmniejszona liczba neutrofili gNiedokrwistość obejmuje niedokrwistość i zmniejszone stężenie ferrytyny w surowicy hMałopłytkowość, w tym zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość iLimfopenia, w tym zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenia j Zdarzenia oceniano przy użyciu kryteriów konsensusu przyjętego przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) kKliniczny zespół rozpadu guza oceniono w oparciu o kryteria Cairo-Bishop lZaburzenia rytmu serca, w tym bradykardia, bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa, częstoskurcz nadkomorowy oraz tachykardia mBól brzucha, w tym dyskomfort w brzuchu, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu oraz tkliwość brzuszna nWysypka, w tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa oraz wysypka pęcherzykowa oBól mięśniowo-szkieletowy, w tym ból pleców, ból kości, ból w boku, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni (ang. myalgia), ból szyi, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, ból, ból w kończynie oraz ból kręgosłupa pReakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, hipertrofia w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, obrzmienie w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia qZmęczenie, w tym osłabienie, zmęczenie oraz senność rGorączka, w tym podwyższona temperatura ciała i gorączka sObrzęk, w tym obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa, opuchlizna oraz opuchlizna twarzy tZmniejszone stężenie sodu we krwi, w tym zmniejszone stężenie sodu we krwi i hiponatremia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin

Dwupoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak z dużych komórek B i chłoniak grudkowy) W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 58% (171/296) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B i chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki. CRS stopnia 1. wystąpił u 35% pacjentów, stopnia 2. u 21% pacjentów, a stopnia 3. u 2,4% pacjentów. CRS wystąpił ponownie u 21% pacjentów. CRS dowolnego stopnia wystąpił u 9,8% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1. dzień cyklu 1.), u 13% po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 51% po podaniu pierwszej pełnej dawki (15. dzień cyklu 1.), u 6,5% po podaniu drugiej pełnej dawki (22. dzień cyklu 1.) oraz u 3,7% po podaniu trzeciej pełnej dawki (1. dzień cyklu 2.) lub później. Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 12 dni). Mediana czasu do wystąpienia od podania pierwszej pełnej dawki wyniosła 19,3 godziny (zakres: < 0,1 do 7 dni). CRS ustąpił u 99% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 54 dni).

Spośród 171 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS obejmowały gorączkę 99%, niedociśnienie 32% i niedotlenienie 16%. Pozostałe objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u ≥ 3% pacjentów, obejmowały dreszcze (11%), tachykardię (w tym tachykardię zatokową (11%)), ból głowy (8,2%), nudności (4,7%) i wymioty (4,1%). Przemijająca zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT > 3 x GGN) występowała jednocześnie z CRS u 4,1% pacjentów z CRS. Wytyczne na temat monitorowania i leczenia, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Trzypoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak grudkowy) W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 49% (42/86) pacjentów leczonych epkorytamabem w zalecanym dla chłoniaka grudkowego trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki. Częstość występowania stopnia 1. wynosiła 40%, a stopnia 2. – 9%. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń CRS stopnia ≥ 3. CRS wystąpił ponownie u 23% pacjentów. Większość zdarzeń CRS wystąpiła w cyklu 1., podczas którego takie zdarzenie wystąpiło u 48% pacjentów. W cyklu 1. CRS wystąpił u 12% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1. dzień cyklu 1.), u 5,9% pacjentów po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 15% pacjentów po podaniu drugiej dawki pośredniej (15. dzień cyklu 1.) i u 37% pacjentów po podaniu pierwszej pełnej dawki (22. dzień cyklu 1.). Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wynosiła 59 godzin (zakres: 1 do 8 dni). Mediana czasu do wystąpienia objawów od podania pierwszej pełnej dawki wynosiła 61 godzin (zakres: 1 do 8 dni). CRS ustąpił u 100% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 2 dni (zakres 1 do 14 dni).

Ciężkie działania niepożądane związane z CRS wystąpiły u 28% pacjentów otrzymujących epkorytamab. Opóźnienia w przyjęciu dawki z powodu CRS wystąpiły u 19% pacjentów otrzymujących epkorytamab.

Spośród 42 pacjentów, u których wystąpił CRS po zastosowaniu zalecanej dawki, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS (≥ 10%) obejmowały gorączkę (100%) i niedociśnienie (14%). Oprócz stosowania kortykosteroidów, u 12% pacjentów w leczeniu zdarzenia CRS stosowano tocilizumab.

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego

W badaniu GCT3013-01 ICANS wystąpił u 4,7% (18/382) pacjentów leczonych epkorytamabem, w tym u 3,1% - stopnia 1., a u 1,3% - stopnia 2. U jednego pacjenta (0,3%) wystąpiło zdarzenie ICANS stopnia 5. (śmiertelne). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia ICANS od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wyniosła 18 dni (zakres: 8 do 141 dni). ICANS ustąpił u 94% (17/18) pacjentów po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Mediana czasu do ustąpienia ICANS wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 9 dni). Spośród 18 pacjentów z ICANS, początek ICANS miał miejsce przed CRS u 11% pacjentów, jednocześnie z CRS u 44%, po wystąpieniu CRS u 17% i bez CRS u 28%.

Ciężkie zakażenia

Chłoniak z dużych komórek B W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 25% (41/167) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B leczonych epkorytamabem. Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (6,6%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (4,2%), zapalenie płuc (3,6%), posocznicę (2,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (1,8%), bakteriemię (1,2%) oraz wstrząs septyczny (1,2%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wyniosła 56 dni (zakres: 4 do 631 dni), a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 4 do 125 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 7 (4,2%) pacjentów.

Chłoniak grudkowy W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia dowolnego stopnia wystąpiły u 32% (68/215) pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem. Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (8,8%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (5,6%), zapalenie płuc (3,7%), zakażenie dróg moczowych (1,9%) oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (1,4%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień. cyklu 1.) wynosiła 81 dni (zakres: 1 do 636 dni), a mediana czasu trwania zakażenia wynosiła 18 dni (zakres: 4 do 249 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 8 (3,7%) pacjentów, z czego u 6 (2,8%) pacjentów zdarzenie opisano jako COVID-19 lub zapalenie płuc w przebiegu COVID-19.

Neutropenia

W badaniu GCT3013-01 neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% (105/382) pacjentów, z czego 23% zdarzeń było stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili wyniosła 65 dni (zakres: 2 do 750 dni), a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 2 do 415 dni). Spośród 105 pacjentów, u których wystąpiły przypadki neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili, 61% otrzymało G-CSF w celu leczenia zdarzeń.

Zespół rozpadu guza

W badaniu GCT3013-01 zespół rozpadu guza (TLS) wystąpił u 1,0% (4/382) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 18 dni (zakres: 8 do 33 dni), a mediana czasu trwania 3 dni (zakres: 2 do 4 dni).

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)

W badaniu GCT3013-01 zaostrzenie objawów nowotworu wystąpiło u 1,6% (6/382) pacjentów. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia choroby wynosiła 19,5 dnia (zakres od 9 do 34 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9 dni (zakres od 1 do 50 dni).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami, kod ATC: L01FX27

Mechanizm działania

Epkorytamab jest humanizowanym przeciwciałem bispecyficznym IgG1, które wiąże się ze specyficznym zewnątrzkomórkowym epitopem CD20 na limfocytach B i z CD3 na limfocytach T. Aktywność epkorytamabu zależy od jednoczesnego zaangażowania komórek nowotworowych wykazujących ekspresję CD20 i endogennych limfocytów T wykazujących ekspresję CD3 przez epkorytamab, który indukuje specyficzną aktywację limfocytów T i zabijanie komórek wykazujących ekspresję CD20 za pośrednictwem limfocytów T.

Region Fc epkorytamabu jest wyciszony, aby zapobiec aktywacji efektorowych mechanizmów odpornościowych niezależnych od celu, takich jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), cytotoksyczność komórkowa zależna od dopełniacza (ang. complement-dependent cellular cytotoxicity, CDC) i fagocytoza komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP).

Działanie farmakodynamiczne

Epkorytamab wywoływał szybką i trwałą deplecję krążących limfocytów B (zdefiniowanąjako liczba limfocytów B CD19 ≤10 komórek/µl) u pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B na początku leczenia. U 21% pacjentów (n = 33) z DLBCL i 50% pacjentów(n = 56) z chłoniakiem grudkowym na początku leczenia wykryto krążące limfocyty B. Bezpośrednio po każdej dawce w cyklu 1. obserwowano przejściowe zmniejszenie liczby krążących limfocytów T, po którym następowała ekspansja limfocytów T w kolejnych cyklach.

W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z LBCL wystąpiło przejściowe i niewielkie podwyższenie stężenia wybranych krążących cytokin (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 oraz IL-10), głównie po podaniu pierwszej pełnej dawki (48 mg), przy czym maksymalne stężenie odnotowano 1 do 4 dni po podaniu dawki. Wartości stężenia cytokin wróciły do punktu wyjściowego przed podaniem następnej pełnej dawki, jednak wzrost stężenia cytokin można było również zaobserwować po cyklu 1. W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, mediana stężeń IL-6 związanych z ryzykiem CRS pozostawała niezmiennie niska po każdej dawce w cyklu 1. i później, szczególnie po pierwszej pełnej dawce w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali dawkę w ramach dwupoziomowego schematu zwiększania dawki.

Immunogenność

Często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA). W badaniach GCT3013-01 i GCT3013-04 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/48 mg) w połączonej populacji pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym wynosiła odpowiednio 3,4% (3,4% wyników dodatnich, 93,9% wyników ujemnych i 2,7% wyników nieokreślonych, N = 261 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny) i 3,3% (3,3% wyników dodatnich, 95% wyników ujemnych i 1,7% wyników nieokreślonych, N = 60 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny). W badaniu GCT3013-01 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia z zastosowaniem trzypoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/3/48 mg) w kohorcie pacjentów z chłoniakiem grudkowym, w której badano optymalizację dawki, wynosiła 7% (7% wyników dodatnich, 91,5% wyników ujemnych i 1,4% wyników nieokreślonych, N = 71 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny). Wynik klasyfikuje się jako nieokreślony, jeśli potwierdzono, że wynik badania jest dodatni pod względem ADA w punkcie wyjściowym, ale nie ma potwierdzonego dodatniego wyniku w trakcie leczenia lub jeśli miano potwierdzonego dodatniego wyniku pod względem ADA w dokumentacji leczenia jest równe lub niższe od wartości wyjściowej.

Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania, jednak dane są nadal ograniczone. Nie oceniano przeciwciał neutralizujących.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Chłoniak rozlany z dużych komórek B Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma, LBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej, w tym z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL). Badanie obejmuje część dotyczącą zwiększania dawki i część podtrzymania dawki. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive non-Hodgkin lymphoma, aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphoma, MCL). Główna kohorta aNHL obejmowała pacjentów z LBCL (N = 157), w tym pacjentów z DLBCL (N = 139, 12 pacjentów z rearanżacjami MYC, BCL2 i (lub) BCL6, tj. DH/TH), chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (ang. high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) (N = 9), chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (ang. follicular lymphoma, FL) (N = 5) oraz pacjentów z pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) (N = 4). W kohorcie DLBCL, u 29% (40/139) pacjentów DLBCL rozwinął się w wyniku transformacji z indolentnego chłoniaka. Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego, niepowodzenie wcześniejszego autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) lub brak kwalifikacji do autologicznego HSCT, pacjenci, u których liczba limfocytów wynosiła < 5 × 109/l oraz pacjenci wcześniej leczeni co najmniej 1 terapią wykorzystującą przeciwciała monoklonalne przeciw antygenowi CD20. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego, z przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aminotransferazą alaninową wynoszącą > 3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45% oraz rozpoznaną klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność oceniano u 139 pacjentów z DLBCL, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni. Monoterapię epkorytamabem stosowano w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki w następujący sposób:

Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 22. dniu Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu

Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 8.

Tabela 8 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z DLBCL w badaniu GCT3013-01

Charakterystyka	(N = 139)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.)	66 (22, 83)
< 65 lat, n (%)	66 (47)
65 do < 75 lat, n (%)	44 (32)
≥ 75 lat, n (%)	29 (21)
Mężczyźni, n (%)	85 (61)
Rasa, n (%)
Biała	84 (60)
Azjatycka	27 (19)
Inna	5 (4)
Nie zgłoszono	23 (17)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0	67 (48)
1	67 (48)
2	5 (4)
Stopień zaawansowania chorobyc przy wstępnej diagnozie, n (%)
III	16 (12)
IV	86 (62)
Liczba wcześniejszych linii terapii przeciwchłoniakowej
Mediana (min., maks.)	3 (2, 11)
2, n (%)	41 (30)
3, n (%)	47 (34)
≥ 4, n (%)	51 (37)
Historia choroby DLBCL, n (%)
DLBCL de novo	97 (70)
DLBCL powstały w wyniku transformacji z chłoniaka indolentnego	40 (29)
Analiza FISH przeprowadzona przez centralne laboratoriumd, N = 88
Chłoniak z podwójną/potrójną translokacją (ang. double/triple hit), n (%)	12 (14)
Wcześniejsze autologiczne przeszczepienie HSCT	26 (19)
Wcześniejsze leczenie, n (%)
Wcześniejsza terapia CAR-T	53 (38)
Choroba pierwotnie opornaa	82 (59)
Oporność na ≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowejb	104 (75)
Oporność na ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowejb	114 (82)
Oporność na wcześniejszą terapię anty-CD20	117 (84)

Charakterystyka (N = 139)
Oporność na terapię CAR-T 39 (28)
aPacjenta uważa się za pierwotnie opornego, jeśli jest oporny na terapię przeciwchłoniakową pierwszego rzutu. bPacjenta uważa się za opornego na leczenie, jeśli wystąpi u niego progresja choroby w trakcie terapii lub w ciągu < 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Uważa się, że u pacjenta nastąpił nawrót choroby, jeśli choroba powróciła w ciągu ≥ 6 miesięcy po zakończeniu terapii. cZaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor. dLaboratorium centralne przeprowadziło analizę FISH post hoc dostępnych diagnostycznych wycinków tkanki guza pobranych w punkcie wyjściowym od 88 pacjentów z DLBCL.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określony według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee, IRC). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15,7 miesiąca (zakres: 0,3 do 23,5 miesiąca). Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 4,1 miesiąca (zakres: 0 do 23 miesięcy).

Tabela 9 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z DLBCLa

Punkt końcowy Ocena IRC	Epkorytamab (N = 139)
ORRb, n (%)	86 (62)
(95% CI)	(53,3; 70)
CRb, n (%)	54 (39)
(95% CI)	(30,7; 47,5)
PR, n (%)	32 (23)
(95% CI)	(16,3; 30,9)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące	15,5 (9,7, NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące	NR (12,0, NR)
TTR, mediana (zakres), miesiące	1,4 (1; 8,4)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response) aOkreślono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC) bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR

Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 do 10,2 miesiąca).

Chłoniak grudkowy

Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej. Badanie obejmuje część dotyczącą zwiększania dawki, część podtrzymania dawki i część dotyczącą trzypoziomowej optymalizacji dawkowania. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive non-Hodgkin lymphoma, aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphoma, MCL). Główna kohorta iNHL obejmowała pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem grudkowym FL 1-3A w momencie wstępnego rozpoznania, bez klinicznych lub patologicznych dowodów transformacji. U wszystkich pacjentów wystąpił nawrót choroby lub oporność na ostatnią linię leczenia i byli wcześniej leczeni co najmniej 2 liniami ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym co najmniej 1 terapią zawierającą przeciwciała monoklonalne anty-CD20 i lek alkilujący lub lenalidomid. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego, z przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aktywnością aminotransferazy alaninowej wynoszącą >3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45%. Skuteczność oceniano u 128 pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni. Monoterapię epkorytamabem stosowano w dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki w następujący sposób:

Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 48 mg w 22. dniu Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu

Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Mediana liczby wdrożonych cykli wynosiła 8, a 60% pacjentów otrzymało 6 cykli.

Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 10.

Tabela 10 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z chłoniakiem grudkowym w badaniu GCT3013-01

Charakterystyka (N = 128) Wiek Mediana, lata (min., maks.) 65 (39; 84) < 65 lat, n (%) 61 (48) 65 do < 75 lat, n (%) 50 (39) ≥ 75 lat, n (%) 17 (13) Mężczyźni, (%) 79 (62) Rasa, n (%) Biała 77 (60) Azjatycka 7 (6) Inna 2 (1.6) Nie zgłoszono 42 (33) Status sprawności w skali ECOG, n (%) 0 70 (55) 1 51 (40) 2 7 (6) Liczba wcześniejszych linii terapii, n (%) Mediana (min., maks.) 3 (2; 9) 2 47 (37) 3 41 (32) ≥ 4 40 (31) Zaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor (%)

Charakterystyka	(N = 128)
Stopień III/IV	109 (85)
Międzynarodowy Indeks Prognostyczny chłoniaków grudkowych (ang. Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) w punkcie wyjściowym, n (%)
2	31 (24)
3- 5	78 (61)
Duża masa guza, n (%)	33 (26)
Wcześniejsza terapia, n (%)
Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych	24 (19)
Terapia wykorzystująca chimeryczne limfocyty T (ang. chimeric antigen receptor T cell therapy, CAR-T)	6 (5)
Leczenie skojarzone rytuksymabem z lenalidomidem	27 (21)
Inhibitor kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphoinositide 3-kinase, PI3K)	29 (23)
Progresja choroby w ciągu 24 miesięcy pierwszej terapii ogólnoustrojowej	67 (52)
Oporność na:
≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej	70 (55)
ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej	88 (69)
wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty CD20	101 (79)
zarówno przeciwciała monoklonalne anty-CD20, jak i terapię lekami alkilującymi	90 (70)

Skuteczność ustalono na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określonego według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee, IRC). Mediana czasu trwania obserwacji dla czasu trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) wynosiła 16,2 miesięcy. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11.

Tabela 11 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

Punkt końcowya Ocena IRC	Epkorytamab (N = 128)
ORRb, n (%)	106 (83)
(95% CI)	(75,1; 88,9)
CRb, n (%)	81 (63)
(95% CI)	(54,3; 71,6)
PRb, n (%)	25 (20)
(95% CI)	(13,1; 27,5)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące	21,4 (13,7; NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące	NR (21,4; NR)
Ocena szacunkowa 12-miesięczna, % (95% CI)	78,6 (67,3; 86,4)
TTR, mediana (zakres), miesiące	1,4 (1; 3)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate);
Punkt końcowya Ocena IRC	Epkorytamab (N = 128)
PFS = przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response) a Określono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC) bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR.

Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: 1,2 do 11,1 miesiąca).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego epkorytamab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (ang. Paediatric Investigation Plan, PIP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę populacyjną po podskórnym podaniu epkorytamabu opisano zgodnie z modelem dwuprzedziałowym zakładającym wchłanianie podskórne pierwszego rzędu oraz eliminację uzależnioną od miejsc wiążących lek. Obserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność farmakokinetyki epkorytamabu, która charakteryzowała się zmiennością międzyosobniczą (ang. inter-individual variability, IIV), przy czym współczynnik zmienności parametrów PK epkorytamabu wahał się od 25,7% do 137,5% (ang. coefficient of variation, CV).

U pacjentów z LBCL w badaniu GCT3013-01 w oparciu o ekspozycję oszacowaną indywidualnie przy użyciu modelowania farmakokinetyki populacyjnej po podaniu zalecanej dawki epkorytamabu 48 mg sc. w zalecanym dwustopniowym schemacie zwiększania dawki średnia geometryczna (% CV) Cmax epkorytamabu wynosi 10,8 µg/ml (41,7%), a AUC0-7d wynosi 68,9 dobyµg/ml (45,1%) pod koniec tygodniowego schematu dawkowania. Wartość Ctrough w 12. tygodniu wynosi 8,4 (53,3%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) C epkorytamabu wynosi 7,52 µg/ml (41,1%), max a AUC0-14d wynosi 82,6 dobyµg/ml (49,3%) pod koniec schematu podawania leku co 2 tygodnie (q2W). W przypadku schematu q2W wartość Ctrough wynosi 4,1 (73,9%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) Cmax epkorytamabu wynosi 4,76 µg/ml (51,6%), a AUC0-28d wynosi 74,3 doby*µg/ml (69,5%) w stanie stacjonarnym w trakcie trwania schematu podawania leku co 4 tygodnie (q4W). W przypadku schematu q4W wartość Ctrough wynosi 1,2 (130%) µg/ml.

Parametry ekspozycji na epkorytamab u pacjentów z chłoniakiem grudkowym były zgodne z parametrami ekspozycji obserwowanymi u pacjentów z LBCL. Ekspozycja na epkorytamab jest podobna u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, u których zastosowano schemat trzypoziomowego zwiększania dawki, jak i u pacjentów z dwupoziomowym schematem zwiększania dawki, z wyjątkiem przejściowo niższych stężeń minimalnych, zgodnie z oczekiwaniami, w 15. dniu cyklu 1. po drugiej dawce pośredniej (3 mg) przy trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki w porównaniu z pierwszą pełną dawką 48 mg przy dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki.

Wchłanianie

Maksymalne wartości stężenia wystąpiły mniej więcej po 3-4 dniach (Tmax) u pacjentów z LBCL otrzymujących pełną dawkę 48 mg.

Dystrybucja

Średnia geometryczna (% CV) centralnej objętości dystrybucji wynosi 8,27 l (27,5%), a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 25,6 l (81,8%) na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego.

Metabolizm

Szlak metaboliczny epkorytamabu nie został bezpośrednio zbadany. Jak w przypadku innych terapii białkowych, spodziewany jest rozkład epkorytamabu na małe peptydy i aminokwasy na szlakach katabolicznych.

Eliminacja

Oczekuje się, że klirens epkorytamabu jest nieliniowy i zależy od miejsc wiążących lek. Średnia geometryczna (% CV) klirensu (l/dobę) wynosi 0,441 (27,8%). Okres półtrwania epkorytamabu zależy od stężenia. Średnia geometryczna okresu półtrwania pełnej dawki epkorytamabu (48 mg) obliczona na podstawie modelu PK w populacji wynosiła 22 do 25 dni w zależności od częstości dawkowania.

Specjalne grupy pacjentów

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę epkorytamabu (AUC cyklu 1. w granicach około 36%) w zależności od wieku (20 do 89 lat), płci, czy rasy/pochodzenia etnicznego (biała, azjatycka, inna), klirensu kreatyniny w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (od ClCr ≥ 30 ml/min do ClCr < 90 ml/min) i łagodnych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita 1 do 1,5 raza GGN i dowolna wartość AspAT) po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Nie przebadano pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek (ClCr < 30 ml/min) ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT). Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT, N = 1). W związku z tym farmakokinetyka epkorytamabu w tych grupach pacjentów jest nieznana.

Podobnie, jak w przypadku innych białek terapeutycznych, masa ciała (39 do 172 kg) ma statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę epkorytamabu. Na podstawie analizy ekspozycji i odpowiedzi na lek oraz danych klinicznych, uwzględniających wartości ekspozycji u pacjentów o małej (np. 46 kg) lub dużej (np. 105 kg) masie ciała oraz w różnych przedziałach masy ciała (< 65 kg, 65–< 85, ≥ 85), stwierdza się nieistotny klinicznie wpływ na ekspozycję.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono farmakokinetyki epkorytamabu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Farmakologia i (lub) toksykologia zwierząt

Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu epkorytamabu na rozrodczość lub rozwój zwierząt. Obserwowany wpływ u małp cynomolgus był ogólnie spójny z farmakologicznym mechanizmem działania epkorytamabu. Obserwacje te obejmowały zależne od dawki niepożądane objawy kliniczne (w tym wymioty, zmniejszoną aktywność i śmiertelność przy dużych dawkach) oraz uwalnianie cytokin, odwracalne zmiany hematologiczne, odwracalne zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz odwracalne zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych we wtórnych tkankach limfoidalnych.

Mutagenność

Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagenności epkorytamabu.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości epkorytamabu.

Zaburzenia płodności

Nie przeprowadzono badań nad płodnością zwierząt z zastosowaniem epkorytamabu, jednak w trwającym 5 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności ogólnej po podaniu dożylnym, epkorytamab nie powodował zmian toksykologicznych w narządach rozrodczych samców i samic małp cynomolgus w dawkach do 1 mg/kg mc./tydzień. Wartości ekspozycji AUC (wartość uśredniona w czasie z 7 dni) w dużej dawce u małp cynomolgus były podobne, jak u pacjentów (AUC0-7d) przyjmujących zalecaną dawkę.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu octan trójwodny Kwas octowy Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi i (lub) rozcieńczalnikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 2 lata

Rozcieńczony lub przygotowany epkorytamab Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność po rozcieńczeniu w przypadku przechowywania przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, w tym do 12 godzin w temperaturze pokojowej (20-25°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po rozcieńczeniu. Przechowywanie nie powinno zwykle trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Zminimalizować ekspozycję na światło dzienne. Przed podaniem należy odczekać, aż roztwór epkorytamabu osiągnie temperaturę pokojową. Wyrzucić niezużyty roztwór epkorytamabu po upływie dopuszczalnego czasu przechowywania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C do 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu/pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z powłoką fluoropolimerową w miejscu styku, uszczelniona aluminiowym kapslem typu flip off z jasnoniebieskim wieczkiem z tworzywa sztucznego, zawierająca 4 mg w 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań.

Każde pudełko zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie epkorytamabu Przed przygotowaniem epkorytamabu należy uważnie przeczytać ten cały punkt. Niektóre dawki [dawka początkowa (0,16 mg) i dawka pośrednia (0,8 mg)] epkorytamabu wymagają rozcieńczenia przed podaniem. Epkorytamab można rozcieńczać dwoma różnymi metodami: z użyciem fiolki lub z użyciem strzykawki. Należy przestrzegać wszystkich poniższych instrukcji, ponieważ niewłaściwe przygotowanie może prowadzić do podania niewłaściwej dawki.

Epkorytamab musi być przygotowany i podawany we wstrzyknięciu podskórnym przez osobę należącą do wykwalifikowanego personelu medycznego. Każda fiolka epkorytamabu jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Każda fiolka zawiera nadmiar, który umożliwia pobranie wskazanej ilości.

Epkorytamab jest podawany w 28-dniowych cyklach zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

Przed podaniem epkorytamab należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Roztwór do wstrzykiwań powinien być bezbarwny do lekko żółtego. Nie używać, jeśli roztwór zmieni zabarwienie, lub jest mętny, lub jeśli są obecne cząstki stałe.

Epkorytamab musi być przygotowywany z zachowaniem zasad aseptyki. Filtrowanie rozcieńczonego roztworu nie jest wymagane.

Przygotowanie rozcieńczonego roztworu epkorytamabu metodą z użyciem pustej jałowej fiolki Instrukcja przygotowania dawki początkowej 0,16 mg – wymagane 2 rozcieńczenia – metodą z użyciem pustej jałowej fiolki Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki, fiolki i igły o odpowiednich rozmiarach.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu z jasnoniebieskim kapslem. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki, ani energicznie nią potrząsać.

Przeprowadzanie pierwszego rozcieńczenia Oznaczyć pustą fiolkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie A”. Przenieść 0,8 ml epkorytamabu do fiolki „rozcieńczenie A”. Przenieść 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki „rozcieńczenie A”. Początkowy rozcieńczony roztwór zawiera 0,8 mg/ml epkorytamabu. Delikatnie obracać fiolkę oznaczoną jako „rozcieńczenie A” przez 30-45 sekund.

Przeprowadzanie drugiego rozcieńczenia Oznaczyć pustą fiolkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie B”. Przenieść 2 ml roztworu z fiolki „rozcieńczenie A” do fiolki „rozcieńczenie B”. Fiolka „rozcieńczenie A” nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić. Przenieść 8 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki „rozcieńczenie B”, aby uzyskać końcowe stężenie 0,16 mg/ml. Delikatnie obracać fiolkę oznaczoną jako „rozcieńczenie B” przez 30-45 sekund.

Pobieranie dawki Pobrać 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu z fiolki „rozcieńczenie B” do strzykawki. Fiolka „rozcieńczenie B” nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.

Oznaczanie strzykawki Oznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,16 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego epkorytamabu, patrz punkt 6.3

Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcja przygotowania dawki pośredniej 0,8 mg – wymagane 1 rozcieńczenie– metodą z użyciem pustej jałowej fiolki Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki, fiolki i igły o odpowiednich rozmiarach.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu z jasnoniebieskim kapslem. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki ani energicznie nią potrząsać.

Przeprowadzanie rozcieńczenia Oznaczyć pustą fiolkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie A”. Przenieść 0,8 ml epkorytamabu do fiolki „rozcieńczenie A”. Przenieść 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki „rozcieńczenie A”, aby uzyskać końcowe stężenie 0,8 mg/ml. Delikatnie obracać fiolkę oznaczoną jako „rozcieńczenie A” przez 30-45 sekund.

Pobieranie dawki Pobrać 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu z fiolki „rozcieńczenie A” do strzykawki. Fiolka „rozcieńczenie A” nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.

Oznaczanie strzykawki Oznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,8 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego epkorytamabu, patrz punkt 6.3.

Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie rozcieńczonego roztworu epkorytamabu metodą z użyciem jałowej strzykawki

Instrukcja przygotowania dawki początkowej 0,16 mg – wymagane 2 rozcieńczenia – metodą z użyciem jałowej strzykawki Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki i igły o odpowiednich rozmiarach.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem Wyjąć z lodówki jedną fiolkę z jasnoniebieskim kapslem zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki ani energicznie nią potrząsać.

Przeprowadzanie pierwszego rozcieńczenia Oznaczyć strzykawkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie A”. Pobrać 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do strzykawki rozcieńczenie A. Do strzykawki dodać około 0,2 ml powietrza. Do nowej strzykawki oznaczonej jako „strzykawka 1” pobrać 0,8 ml epkorytamabu. Połączyć obie strzykawki i wstrzyknąć 0,8 ml epkorytamabu do strzykawki rozcieńczenie A. Początkowo rozcieńczony roztwór zawiera 0,8 mg/ml epkorytamabu. Delikatnie wymieszać, obracając połączone strzykawki o 180 stopni 5 razy. Rozłączyć strzykawki i wyrzucić strzykawkę 1.

Przeprowadzanie drugiego rozcieńczenia Oznaczyć strzykawkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie B”. Pobrać 8 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do strzykawki rozcieńczenie B. Do strzykawki dodać około 0,2 ml powietrza. Oznaczyć inną strzykawkę o odpowiedniej pojemności jako „strzykawka 2”. Podłączyć strzykawkę 2 do strzykawki rozcieńczenie A i przenieść 2 ml roztworu do strzykawki 2. Strzykawka rozcieńczenie A nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić. Podłączyć strzykawkę 2 do strzykawki rozcieńczenie B i wstrzyknąć 2 ml roztworu do strzykawki rozcieńczenie B, aby uzyskać końcowe stężenie 0,16 mg/ml. Delikatnie wymieszać, obracając połączone strzykawki o 180 stopni 5 razy. Rozłączyć strzykawki i wyrzucić strzykawkę 2.

Pobieranie dawki Połączyć strzykawki i przenieść 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu ze strzykawki rozcieńczenie B do nowej strzykawki. Strzykawka rozcieńczenie B nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.

Oznaczanie strzykawki Oznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,16 mg), datę i godzinę.

Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcja przygotowania dawki pośredniej 0,8 mg – wymagane 1 rozcieńczenie – metodą z użyciem jałowej strzykawki Na każdym etapie przenoszenia użyć strzykawki i igły o odpowiednich rozmiarach.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem Wyjąć z lodówki jedną fiolkę z jasnoniebieskim kapslem zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki ani energicznie nią potrząsać.

Przeprowadzanie rozcieńczenia Oznaczyć strzykawkę o odpowiedniej pojemności jako „rozcieńczenie A”. Pobrać 4,2 ml jałowego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do strzykawki rozcieńczenie A. Do strzykawki dodać około 0,2 ml powietrza. Do nowej strzykawki oznaczonej jako „strzykawka 1” pobrać 0,8 ml epkorytamabu. Połączyć obie strzykawki i wstrzyknąć 0,8 ml epkorytamabu do strzykawki rozcieńczenie A, aby uzyskać końcowe stężenie 0,8 mg/ml epkorytamabu. Delikatnie wymieszać, obracając połączone strzykawki o 180 stopni 5 razy. Rozłączyć strzykawki i wyrzucić strzykawkę 1.

Pobieranie dawki Podłączyć nową strzykawkę do strzykawki rozcieńczenie A i przenieść 1 ml rozcieńczonego epkorytamabu do nowej strzykawki. Strzykawka rozcieńczenie A nie jest już potrzebna i należy ją wyrzucić.

Oznaczanie strzykawki Oznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (0,8 mg), datę i godzinę.

Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie dawki epkorytamabu 3 mg

Instrukcja przygotowania drugiej dawki pośredniej 3 mg – nie jest wymagane rozcieńczenie Dawka epkorytamabu 3 mg wymagana jest wyłącznie u pacjentów z chłoniakiem grudkowym (patrz punkt 4.2).

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 4 mg/0,8 ml epkorytamabu z jasnoniebieskim kapslem. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki, ani energicznie nią potrząsać.

Pobieranie dawki Pobrać 0,6 ml epkorytamabu do strzykawki.

Oznaczanie strzykawki Oznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (3 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania rozcieńczonego epkorytamabu, patrz punkt 6.3.

Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1759/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 września 2023 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 lipca 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/en.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.8.

Każda fiolka z 0,8 roztworu do wstrzykiwań zawiera 48 mg epkorytamabu o stężeniu 60 mg/ml.

Każda fiolka zawiera nadmiar, który umożliwia pobranie wskazanej ilości.

Epkorytamab jest humanizowaną immunoglobuliną G1 (IgG1) – przeciwciałem bispecyficznym skierowanym przeciwko antygenom CD3 i CD20, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka produktu leczniczego Tepkinly zawiera 28,8 mg sorbitolu i 0,42 mg polisorbatu 80. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie)

Roztwór bezbarwny do lekko żółtego, pH 5,5 i osmolalność około 211 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej.

Produkt leczniczy Tepkinly w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej.

Produkt leczniczy Tepkinly musi być podawany wyłącznie pod nadzorem osoby należącej do wykwalifikowanego personelu medycznego mającej doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem epkorytamabu w cyklu 1. dostępna powinna być co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS). Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania poprzedniej dawki tocilizumabu.

Dawkowanie

Zalecana premedykacja i schemat dawkowania

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać zgodnie z poniższym schematem zwiększania dawki w cyklach 28-dniowych, określonym w Tabeli 1 dla pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) i w Tabeli 2 dla pacjentów z chłoniakiem grudkowym. . Tabela 1 Schemat dwupoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

Schemat dawkowania	Cykl leczenia	Dni	Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień	Cykl 1.	1	0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
		8	0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
		15	48 mg (pierwsza pełna dawka)
		22	48 mg
Co tydzień	Cykle 2.-3.	1, 8, 15, 22	48 mg
Co dwa tygodnie	Cykle 4.-9.	1, 15	48 mg
Co cztery tygodnie	Cykle 10.+	1	48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

Tabela 2: Schemat trzypoziomowego zwiększania dawki produktu leczniczego Tepkinly u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

Schemat dawkowania	Cykl leczenia	Dni	Dawka epkorytamabu (mg)a
Co tydzień	Cykl 1.	1	0,16 mg (dawka początkowa – poziom 1.)
		8	0,8 mg (zwiększenie dawki – poziom 2.)
		15	3 mg (zwiększenie dawki – poziom 3.)
		22	48 mg (pierwsza pełna dawka)
Co tydzień	Cykle 2.-3.	1, 8, 15, 22	48 mg
Co dwa tygodnie	Cykle 4.-9.	1, 15	48 mg
Co cztery tygodnie	Cykle 10.+	1	48 mg
a0,16 mg to dawka początkowa, 0,8 mg jest dawką pośrednią, 3 mg jest drugą dawką pośrednią, a 48 mg to pełna dawka.

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w związku z zespołem uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) zawarte są w Tabeli 3.

Tabela 3 Premedykacja przed podaniem epkorytamabu

Cykl	Pacjent wymagający premedykacji	Premedykacja	Sposób podawania
Cykl 1.	Wszyscy pacjenci	Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy	30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu Następnie przez trzy kolejne dni po każdym cotygodniowym podaniu epkorytamabu w cyklu 1.
		Difenhydramina (50 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy Paracetamol (650 do 1 000 mg doustnie)	30-120 minut przed każdym cotygodniowym podaniem epkorytamabu
Cykl 2. i kolejne	Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 2. lub 3.a przy poprzedniej dawce	Deksametazonb (15 mg doustnie lub dożylnie) lub Prednizolon (100 mg doustnie lub dożylnie) lub równoważny produkt leczniczy	30-120 minut przed kolejnym podaniem epkorytamabu po zdarzeniu CRS stopnia 2. lub 3.a I przez trzy następne dni po kolejnym podaniu epkorytamabu. Postępowanie należy powtarzać podczas kolejnych cykli, do momentu podania epkorytamabu bez wystąpienia zdarzenia CRS jakiegokolwiek stopnia.

aW przypadku wystąpienia zdarzenia CRS o nasileniu stopnia 4. należy zakończyć leczenie epkorytamabem. bDeksametazon jest preferowanym kortykosteroidem w profilaktyce CRS, jak wynika z badania GCT3013-01 dotyczącego optymalizacji dawkowania.

Zdecydowanie rekomenduje się stosowanie leków profilaktycznych przeciwko zapaleniu płuc wywoływanym przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i zakażeniu wirusem opryszczki, zwłaszcza u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kortykosteroidy.

Produkt leczniczy Tepkinly należy podawać pacjentom odpowiednio nawodnionym.

Zdecydowanie rekomenduje się, aby wszyscy pacjenci przestrzegali następujących wytycznych związanych z podażą płynów podczas cyklu 1., chyba że występują przeciwwskazania medyczne: Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin przed każdym podaniem epkorytamabu Należy wstrzymać przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych przez 24 godziny przed każdym podaniem epkorytamabu Podać 500 ml izotonicznych płynów dożylnych (iv.) w dniu podawania epkorytamabu przed podaniem dawki; ORAZ Spożywanie 2-3 l płynów w ciągu 24 godzin po każdym podaniu epkorytamabu.

Zaleca się, aby pacjenci, którzy mają podwyższone ryzyko wystąpienia klinicznego zespołu rozpadu guza (ang. clinical tumour lysis syndrome, CTLS), byli nawadniani i profilaktycznie otrzymywali produkt leczniczy obniżający stężenie kwasu moczowego.

Po podaniu epkorytamabu należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i (lub) zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) i postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi praktyki klinicznej. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z CRS i ICANS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii (patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawki i postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów leczonych epkorytamabem może wystąpić CRS. Należy ocenić inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia oraz podjąć ich leczenie. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 3. Pacjentów, u których wystąpił CRS, należy częściej monitorować podczas kolejnego zaplanowanego podania epkorytamabu.

Tabela 4 Stopnie CRS i wytyczne dotyczące postępowania

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabu
Stopień 1. Gorączka (temperatura ≥ 38°C)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylne Można wdrożyć leczenie deksametazonemb W przypadku zaawansowanego wieku, dużej masy guza, krążących komórek nowotworowych, gorączki opornej na leki przeciwgorączkowe Należy rozważyć terapię antycytokinową, tocilizumabd W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
Stopień 2. Gorączka (temperatura ≥ 38°C) i Niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) Niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływiee za pośrednictwem kaniuli nosowej lub bezpośredniego strumienia kierowanego na twarz/przedmuchiwanie	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylne Należy rozważyć zastosowanie deksametazonub Zaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabud Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjneg i metyloprednizolon w dawce 1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznej W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
Stopień 3. Gorączka (temperatura ≥ 38°C)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylne	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia CRS
Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabu
i Niedociśnienie wymagające podania leku wywołującego skurcz naczyń krwionośnych z wazopresyną lub bez wazopresyny i (lub) Niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływief za pośrednictwem kaniuli nosowej, maski na twarz, maski tlenowej z workiem lub maski Venturiego	Należy podać deksametazonc Zaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabud Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjneg i metyloprednizolon w dawce 1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznej W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Jeśli zdarzenie CRS o nasileniu stopnia 3. trwa dłużej niż 72 godziny, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu Jeśli wystąpią więcej niż 2 oddzielne zdarzenia CRS o nasileniu stopnia 3., nawet jeśli nasilenie każdego zdarzenia ustąpiło do stopnia 2. w ciągu 72 godzin, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu
Stopień 4. Gorączka (temperatura ≥ 38°C) i Niedociśnienie wymagające ≥ 2 leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyłączeniem wazopresyny) i (lub) Niedotlenienie wymagające wentylacji z dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacji mechanicznej)	Zapewnić leczenie wspomagające, takie jak zastosowanie leków przeciwgorączkowych i nawadnianie dożylne Należy podać deksametazonc Zaleca się zastosowanie terapii antycytokinowej, tocilizumabud Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab: Należy podawać dożylnie alternatywne leki immunosupresyjneg i metyloprednizolon w dawce 1 000 mg/dobę aż do uzyskania poprawy klinicznej W przypadku CRS z jednoczesnym ICANS należy odnieść się do informacji w Tabeli 5	Zakończyć leczenie epkorytamabem

aStopnie CRS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds.Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy, ASTCT) bNależy podać deksametazon w dawce 10-20 mg na dobę (lub równoważny produkt leczniczy) cNależy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzin dTocilizumab 8 mg/kg mc. dożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać 800 mg w jednej dawce). W razie potrzeby powtórzyć podanie tocilizumabu po co najmniej 8 godzinach. Maksymalnie 2 dawki w ciągu 24 godzin eTlen o niskim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością < 6 l/minutę fTlen o wysokim przepływie definiuje się jako tlen dostarczany z szybkością ≥ 6 l/minutę gRiegler L i wsp. (2019)

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 5.

Tabela 5 Stopnie ICANS i wytyczne dotyczące postępowania

Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabu
Stopień 1.b Wynik ICEc 7-9b lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się spontanicznie	Leczenie deksametazonemd Rozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemd Jeśli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Stopień 2.b Wynik ICEc 3-6 lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się po usłyszeniu głosu	Leczenie deksametazonemf Rozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemf Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu	Wstrzymać podawanie epkorytamabu do czasu ustąpienia zdarzenia
Stopień 3.b Wynik ICEc 0-2 lub obniżony poziom świadomościb: pacjent budzi się tylko po zastosowaniu bodźca dotykowego lub napad drgawkowyb, albo: jakikolwiek napad, ogniskowy lub uogólniony, który szybko ustępuje lub napady niedrgawkowe widoczne na elektroencefalogramie (EEG), które ustępują po interwencji, lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe: ogniskowy/miejscowy obrzękb w badaniu neuroobrazowaniac	Leczenie deksametazonemg W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę Rozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemg W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę	Zakończyć leczenie epkorytamabem
Stopieńa	Zalecane leczenie	Modyfikacja dawki epkorytamabu
	Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu
Stopień 4.b Wynik ICEc, b 0 lub obniżony poziom świadomościb, albo: pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych, aby się obudzić, lub stupor lub śpiączka, lub napad drgawkowyb, albo: zagrażający życiu przedłużający się napad (> 5 minut), lub powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu wyjściowego pomiędzy nimi, lub objawy motoryczneb: głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny, lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgub z objawami przedmiotowymi/podmiotowymi, takimi jak: rozlany obrzęk mózgu w badaniu neuroobrazowym lub pozycja ciała w odmóżdżeniu lub odkorowaniu, lub porażenie VI nerwu czaszkowego, lub tarcza zastoinowa, lub triada Cushinga	Leczenie deksametazonemg W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę Rozważyć niesedacyjne leki przeciwdrgawkowe (np. lewetyracetam) do czasu ustąpienia ICANS Bez jednoczesnego występowania CRS: Nie zaleca się terapii antycytokinowej W przypadku, gdy ICANS występuje jednocześnie z CRS: Leczenie deksametazonemg W przypadku braku odpowiedzi rozpocząć podawanie metyloprednizolonu w dawce 1 000 mg/dobę Jeżeli to możliwe, wybrać leki immunosupresyjnee alternatywne dla tocilizumabu	Zakończyć leczenie epkorytamabem

aStopnie ICANS zgodnie z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy, ASTCT) bStopień ICANS jest określany na podstawie najpoważniejszego zdarzenia (wynik ICE, poziom świadomości, napady drgawkowe, objawy motoryczne, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe/obrzęk mózgu), którego nie można przypisać żadnej innej przyczynie cJeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (nazwij

Stopieńa		Zalecane leczenie		Modyfikacja dawki epkorytamabu
3 przedmioty, np. wskaż na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania standardowego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (Stopień 4. ICANS) = 0 punktów dNależy podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 12 godzin eRiegler L i wsp. (2019) fDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 12 godzin gDeksametazon dożylnie w dawce 10-20 mg co 6 godzin Tabela 6 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych
Działanie niepożądane1	Nasilenie1		Postępowanie
Zakażenia (patrz punkt 4.4)	Stopnie 1.-4.		Wstrzymać stosowanie epkorytamabu u pacjentów z czynnym zakażeniem do czasu ustąpienia zakażenia W przypadku nasilenia stopnia 4. należy rozważyć zakończenie leczenia epkorytamabem
Neutropenia lub gorączka neutropeniczna (patrz punkt 4.8)	Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 0,5 x 109/l		Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili równej 0,5 x 109/l lub wyższej
Małopłytkowość (patrz punkt 4.8)	Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 109/l		Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu uzyskania liczby płytek krwi równej 50 x 109/l lub wyższej
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopień 3. lub wyższy		Wstrzymać stosowanie epkorytamabu do czasu, gdy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1. lub osiągnięty zostanie stan wyjściowy.
1Na podstawie klasyfikacji nasilenia działań niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)), wersja 5.0.

Pominięcie lub opóźnienie dawki

Chłoniak rozlany z dużych komórek B Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1. (ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:

Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub Jeśli między dawką pośrednią (0,8 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub Jeśli między podaniem pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni. Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem).

Chłoniak grudkowy Należy ponownie rozpocząć podawanie epkorytamabu zgodnie z zasadami opisanymi dla cyklu 1. (ze stopniowym zwiększaniem dawki i profilaktyką CRS) w następujących sytuacjach:

Jeśli między dawką początkową (0,16 mg) a dawką pośrednią (0,8 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub Jeśli między dawką pośrednią a drugą dawką pośrednią (3 mg) upłynęło więcej niż 8 dni, lub Jeśli między drugą dawką pośrednią (3 mg) a pierwszą pełną dawką (48 mg) upłynęło więcej niż 14 dni, lub Jeśli między podaniem dowolnych pełnych dawek (48 mg) upłynęło więcej niż 6 tygodni.

Po ponownym podaniu epkorytamabu zgodnie z zasadami dla cyklu 1. pacjent powinien wznowić leczenie w dniu 1. następnego zaplanowanego cyklu leczenia (po cyklu, w którym przyjęto dawkę z opóźnieniem).

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących epkorytamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy górna granica normy (GGN) i dowolna wartość AspAT), a dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5- do 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT) są ograniczone. Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tepkinly u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Tepkinly jest przeznaczony do podania podskórnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, najlepiej w dolną część brzucha lub udo. Zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia z lewej na prawą stronę lub odwrotnie, zwłaszcza podczas cotygodniowego schematu podawania (tj. cykli 1.-3.).

Instrukcja dotycząca przygotowania dawki produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpił zespół uwalniania cytokin (CRS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Do najczęstszych objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS należą gorączka, niedociśnienie i niedotlenienie. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u więcej niż dwóch pacjentów, obejmują dreszcze, tachykardię, ból głowy i duszność.

Większość zdarzeń CRS wystąpiła w trakcie cyklu 1. i była związana z podaniem pierwszej pełnej dawki epkorytamabu. Należy podawać profilaktycznie kortykosteroidy w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CRS (patrz punkt 4.2).

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS po podaniu epkorytamabu. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS należy rozpocząć leczenie wspomagające tocilizumabem i (lub) kortykosteroidami, w zależności od sytuacji (patrz punkt 4.2, Tabela 4). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z CRS oraz o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii. Postępowanie w przypadku wystąpienia CRS zależy od stopnia jego nasilenia i może wymagać tymczasowego opóźnienia podania epkorytamabu lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2).

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab zgłaszano wystąpienie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH to zagrażający życiu zespół, charakteryzujący się gorączką, wysypką skórną, limfadenopatią, hepato- i/lub splenomegalią oraz cytopeniami. HLH należy wziąć pod uwagę, gdy objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych HLH. W przypadku podejrzenia HLH, podawanie epkorytamabu należy przerwać w celu przeprowadzenia diagnostyki i rozpocząć leczenie HLH. Jeśli potwierdzono HLH, podawanie Tepkinly należy zakończyć.

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab wystąpiły przypadki ICANS, w tym zdarzenia zakończone zgonem. ICANS może objawiać się afazją, zmienionym poziomem świadomości, upośledzeniem zdolności poznawczych, osłabieniem motorycznym, napadami drgawkowymi i obrzękiem mózgu.

Większość przypadków ICANS miała miejsce w trakcie 1. cyklu leczenia epkorytamabem, przy czym niektóre wystąpiły z opóźnieniem.

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ICANS po podaniu epkorytamabu. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych ICANS należy rozpocząć leczenie odpowiednio kortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi, które nie mają działania uspokajającego (patrz punkt 4.2, Tabela 5). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z ICANS oraz o możliwości wystąpienia tych zdarzeń z opóźnieniem. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłoszenia się po natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych w dowolnym momencie terapii. Należy opóźnić lub zakończyć leczenie epkorytamabem zgodnie z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

Ciężkie zakażenia

Leczenie epkorytamabem może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie lub śmiertelne zakażenia u pacjentów leczonych epkorytamabem (patrz punkt 4.8).

Należy unikać podawania epkorytamabu pacjentom, u których występują klinicznie istotne aktywne zakażenia ogólnoustrojowe. W razie potrzeby należy podać profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe przed i podczas leczenia epkorytamabem (patrz punkt 4.2). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed i po podaniu epkorytamabu, a także odpowiednio leczyć. W przypadku gorączki neutropenicznej pacjentów należy ocenić pod kątem zakażenia i leczyć antybiotykami, płynami i z wykorzystaniem innego leczenia wspomagającego, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

U pacjentów przyjmujących epkorytamab notowano również hipogammaglobulinemię (patrz punkt 4.8). Stężenie immunoglobulin (Ig) należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie. Pacjentów należy leczyć zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi, w tym wytycznymi dotyczącymi środków ostrożności w razie zakażeń i profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej.

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów leczonych epkorytamabem, którzy wcześniej byli również leczeni innymi lekami immunosupresyjnymi. Jeśli podczas leczenia epkorytamabem wystąpią objawy neurologiczne sugerujące PML, należy zakończyć stosowanie epkorytamabu i rozpocząć odpowiednie procedury diagnostyczne.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

U pacjentów otrzymujących epkorytamab zgłaszano wystąpienie zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.8). Pacjentom ze zwiększonym ryzykiem TLS zaleca się nawodnienie i profilaktyczne leczenie produktem leczniczym obniżającym stężenie kwasu moczowego. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TLS, zwłaszcza pacjentów z dużą masą guza lub szybko proliferującymi guzami oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów należy monitorować pod kątem wyników badań biochemicznych krwi, a nieprawidłowości należy szybko leczyć.

Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare)

U pacjentów leczonych epkorytamabem zgłaszano przypadki zaostrzenia objawów nowotworu (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować miejscowy ból i obrzęk. Zgodnie z mechanizmem działania epkorytamabu, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc w obrębie guza po podaniu epkorytamabu.

Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. Pacjenci leczeni epkorytamabem powinni być monitorowani i oceniani pod kątem zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych.

Choroba z utratą ekspresji CD20

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 i pacjentów z chłoniakiem grudkowym z negatywnym wynikiem ekspresji CD20 leczonych epkorytamabem i jest możliwe, że pacjenci z tych grup mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu, odpowiednio, z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20 i z pacjentami z chłoniakiem grudkowym z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem epkorytamabem pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym z utratą ekspresji CD20.

Karta pacjenta

Lekarz musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS i ICANS oraz wszelkich objawach przedmiotowych i podmiotowych CRS i ICANS. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS i (lub) ICANS. Pacjenci powinni otrzymać kartę pacjenta i zostać poinstruowani, aby nosić kartę przez cały czas. Ta karta opisuje objawy CRS i ICANS, które jeśli wystąpią, powinny skłonić pacjenta do natychmiastowej pomocy lekarskiej.

Immunizacja

Podczas terapii epkorytamabem nie należy podawać szczepionek żywych i (lub) żywych atenuowanych. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy otrzymali szczepionki żywe.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 28,8 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 27,33 mg/ml.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,42 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce, co odpowiada 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Przejściowe podwyższenie stężeń niektórych cytokin prozapalnych przez epkorytamab może hamować aktywność enzymu CYP450. Na początku leczenia epkorytamabem u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia epkorytamabem należy sprawdzić czy pacjentki w wieku rozrodczym nie są w ciąży.

Ciąża

Ze względu na mechanizm działania, epkorytamab podawany kobietom w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym limfocytopenię limfocytów B i zmiany w prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania epkorytamabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu epkorytamabu na reprodukcję. Przeciwciała IgG1, takie jak epkorytamab, mogą przedostawać się do łożyska, powodując narażenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Epkorytamab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy epkorytamab przenika do mleka ludzkiego lub ma wpływ na produkcję mleka. Ponieważ wiadomo, że immunoglobuliny IgG są obecne w mleku, narażenie noworodka na epkorytamab może nastąpić poprzez transfer w okresie laktacji. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia epkorytamabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu epkorytamabu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ epkorytamabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Epkorytamab wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS u pacjentów otrzymujących epkorytamab istnieje ryzyko zmiany poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych, jazdy na rowerze lub używania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w przypadku wystąpienia objawów).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Bezpieczeństwo stosowania epkorytamabu oceniano w nierandomizowanym jednoramiennym badaniu GCT3013-01 z udziałem 382 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma) (N = 167), chłoniakiem grudkowym (N = 129) i chłoniakiem grudkowym (z zastosowaniem trzypoziomowego schematu dawkowania ze stopniowym zwiększaniem dawki, N = 86) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej i obejmowało wszystkich pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do przyjmowania dawki 48 mg, i otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu. Następujące działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania epkorytamabu w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Mediana czasu trwania ekspozycji na epkorytamab wynosiła 4,9 miesiąca (zakres: < 1 do 30 miesięcy).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były CRS, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, zakażenie wirusowe, neutropenia, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka i biegunka.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 50% pacjentów. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym (≥ 10%) był zespół uwalniania cytokin (34%). U czternastu pacjentów (3,7%) wystąpiło śmiertelne działanie niepożądane (zapalenie płuc u 9 (2,4%) pacjentów, zakażenie wirusowe u 4 (1,0%) pacjentów i ICANS u 1 (0,3%) pacjenta).

Działania niepożądane, które doprowadziły do zakończenia leczenia, wystąpiły u 6,8% pacjentów. Zakończenie leczenia epkorytamabem z powodu zapalenia płuc wystąpiło u 14 (3,7%) pacjentów, z powodu zakażenia wirusowego u 8 (2,1%) pacjentów, z powodu zmęczenia u 2 (0,5%) pacjentów i z powodu CRS, ICANS lub biegunki każde u 1 (0,3%) pacjenta.

Opóźnienia przyjęcia dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 42% pacjentów. Działania niepożądane prowadzące do opóźnienia podania dawki (≥ 3%) obejmowały zakażenia wirusowe (17%), CRS (11%), neutropenię (5,2%), zapalenie płuc (4,7%), zakażenie górnych dróg oddechowych (4,2%) i gorączkę (3,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące epkorytamabu zgłaszane w ramach badań klinicznych (Tabela 7) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) oraz bardzo rzadko (< 1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 7 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie LBCL lub chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem

Klasyfikacja układów i narządów/preferowana nazwa działania niepożądanego	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie wirusowea	Bardzo często	Często
Zapalenie płucb	Bardzo często	Często
Zakażenie górnych dróg oddechowychc	Bardzo często	Często
Zakażenie grzybiczed	Często
Posocznicae	Często	Często
Zapalenie tkanki łącznej	Często	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropeniaf	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistośćg	Bardzo często	Często
Małopłytkowośćh	Bardzo często	Często
Limfopeniai	Bardzo często	Często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Limfohistiocytoza hemofagocytarna	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokinj	Bardzo często	Często
Hipogammaglobulinemia	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	Bardzo często	Niezbyt często
Hipokaliemia	Często	Często
Hipofosfatemia	Często	Często
Hipomagnezemia	Często	Niezbyt często
Zespół rozpadu guzak	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowegoj	Często	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Zaburzenia rytmu sercal	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk opłucnowy	Często	Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
Ból brzucham	Bardzo często	Często
Nudności	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkan	Bardzo często
Świąd	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowyo	Bardzo często	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Reakcje w miejscu wstrzyknięciap	Bardzo często
Zmęczenieq	Bardzo często	Często
Gorączkar	Bardzo często	Często
Obrzęks	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Często	Często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej	Często	Często
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Często
Zmniejszone stężenie sodu we krwit	Często	Niezbyt często
Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej	Często

Stopień działania niepożądanego określono według wspólnej terminologii kryteriów dla zdarzeń niepożądanych (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), wersja 5.0 aZakażenie wirusowe, w tym COVID-19, zapalenie błony naczyniowej oka i siatkówki wywołane przez wirusa cytomegalii, zapalenie jelita grubego wywołane przez wirusa cytomegalii, zakażenie wirusem cytomegalii, reaktywacja zakażenia wirusem cytomegalii, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, wirus opryszczki zwykłekj, reaktywacja wirusa opryszczki zwykłej, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, opryszczka jamy ustnej, zespół chorobowy po ostrym przebiegu COVID-19 oraz zakażenie wirusem wywołującym ospę wietrzną i półpasiec bZapalenie płuc, w tym zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 oraz zapalenie płuc cZakażenie górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie krtani, zapalenie gardła, zakażenie wywołane przez syncytialny wirus oddechowy, nieżyt nosa, zakażenie rinowirusem oraz zakażenie górnych dróg oddechowych dZakażenie grzybicze, w tym zakażenie wywołane Candida, kandydoza przełyku, kandydoza jamy ustnej oraz kandydoza jamy ustnej i gardła ePosocznica, w tym bakteriemia, posocznica oraz wstrząs septyczny fNeutropenia, w tym neutropenia i zmniejszona liczba neutrofili gNiedokrwistość obejmuje niedokrwistość i zmniejszone stężenie ferrytyny w surowicy hMałopłytkowość, w tym zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość iLimfopenia, w tym zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenia j Zdarzenia oceniano przy użyciu kryteriów konsensusu przyjętego przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) kKliniczny zespół rozpadu guza oceniono w oparciu o kryteria Cairo-Bishop lZaburzenia rytmu serca, w tym bradykardia, bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa, częstoskurcz nadkomorowy oraz tachykardia mBól brzucha, w tym dyskomfort w brzuchu, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu oraz tkliwość brzuszna nWysypka, w tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka swędząca, wysypka krostkowa oraz wysypka pęcherzykowa oBól mięśniowo-szkieletowy, w tym ból pleców, ból kości, ból w boku, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni (ang. myalgia), ból szyi, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, ból, ból w kończynie oraz ból kręgosłupa pReakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, hipertrofia w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, obrzmienie w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia qZmęczenie, w tym osłabienie, zmęczenie oraz senność rGorączka, w tym podwyższona temperatura ciała i gorączka sObrzęk w tym obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa, opuchlizna oraz opuchlizna twarzy tZmniejszone stężenie sodu we krwi, w tym zmniejszone stężenie sodu we krwi i hiponatremia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin

Dwupoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak z dużych komórek B i chłoniak grudkowy) W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 58% (171/296) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B i chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki. CRS stopnia 1. wystąpił u 35% pacjentów, stopnia 2. u 21% pacjentów, a stopnia 3. u 2,4% pacjentów. CRS wystąpił ponownie u 21% pacjentów. CRS dowolnego stopnia wystąpił u 9,8% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1. dzień cyklu 1.), u 13% po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 51% po podaniu pierwszej pełnej dawki (15. dzień cyklu 1.), u 6,5% po podaniu drugiej pełnej dawki (22. dzień cyklu 1.) oraz u 3,7% po podaniu trzeciej pełnej dawki (1. dzień cyklu 2.) lub później. Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 12 dni). Mediana czasu do wystąpienia od podania pierwszej pełnej dawki wyniosła 19,3 godziny (zakres: <0,1 do 7 dni). CRS ustąpił u 99% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wyniosła 2 dni (zakres: 1 do 54 dni).

Spośród 171 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS obejmowały gorączkę 99%, niedociśnienie 32% i niedotlenienie 16%. Pozostałe objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS, które wystąpiły u ≥3% pacjentów, obejmowały dreszcze (11%), tachykardię (w tym tachykardię zatokową (11%)), ból głowy (8,2%), nudności (4,7%) i wymioty (4,1%). Przemijająca zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT > 3 x GGN) występowała jednocześnie z CRS u 4,1% pacjentów z CRS. Wytyczne na temat monitorowania i leczenia, patrz punkty 4.2 i 4.4

Trzypoziomowy schemat zwiększania dawki (chłoniak grudkowy) W badaniu GCT3013-01 CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 49% (42/86) pacjentów leczonych epkorytamabem w zalecanym dla chłoniaka grudkowego trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki. Częstość występowania stopnia 1. wynosiła 40%, a stopnia 2. – 9%. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń CRS stopnia ≥3. CRS wystąpił ponownie u 23% pacjentów. Większość zdarzeń CRS wystąpiła w cyklu 1., podczas którego takie zdarzenie wystąpiło u 48% pacjentów. W cyklu 1. CRS wystąpił u 12% pacjentów po podaniu dawki początkowej (1. dzień cyklu 1.), u 5,9% pacjentów po podaniu dawki pośredniej (8. dzień cyklu 1.), u 15% pacjentów po podaniu drugiej dawki pośredniej (15. dzień cyklu 1.) i 37% pacjentów po podaniu pierwszej pełnej dawki (22. dzień cyklu 1.). Mediana czasu do wystąpienia CRS od ostatniej podanej dawki epkorytamabu wynosiła 59 godzin (zakres: 1 do 8 dni). Mediana czasu do wystąpienia objawów od podania pierwszej pełnej dawki wynosiła 61 godzin (zakres: 1 do 8 dni). CRS ustąpił u 100% pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 2 dni (zakres 1 do 14 dni).

Ciężkie działania niepożądane związane z CRS wystąpiły u 28% pacjentów otrzymujących epkorytamab. Opóźnienia w przyjęciu dawki z powodu CRS wystąpiły u 19% pacjentów otrzymujących epkorytamab.

Spośród 42 pacjentów, u których wystąpił CRS po zastosowaniu zalecanej dawki, najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS (≥10%) obejmowały gorączkę (100%) i niedociśnienie (14%). Oprócz stosowania kortykosteroidów, u 12% pacjentów w leczeniu zdarzenia CRS stosowano tocilizumab.

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego

W badaniu GCT3013-01 ICANS wystąpił u 4,7% (18/382) pacjentów leczonych epkorytamabem, w tym u 3,1% - stopnia 1., a u 1,3% - stopnia 2. U jednego pacjenta (0,3%) wystąpiło zdarzenie ICANS stopnia 5. (śmiertelne). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia ICANS od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wynosiła 18 dni (zakres: 8 do 141 dni). ICANS ustąpił u 94% (17/18) pacjentów po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Mediana czasu do ustąpienia

ICANS wynosiła 2 dni (zakres: 1 do 9 dni). Spośród 18 pacjentów z ICANS, początek ICANS miał miejsce przed CRS u 11% pacjentów, jednocześnie z CRS u 44%, po wystąpieniu CRS u 17% i bez CRS u 28%.

Ciężkie zakażenia

Chłoniak z dużych komórek B W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 25% (41/167) pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B leczonych epkorytamabem. Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (6,6%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (4,2%), zapalenie płuc (3,6%), posocznicę (2,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (1,8%), bakteriemię (1,2%) oraz wstrząs septyczny (1,2%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień cyklu 1.) wyniosła 56 dni (zakres: 4 do 631 dni), a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 4 do 125 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 7 (4,2%) pacjentów.

Chłoniak grudkowy W badaniu GCT3013-01 ciężkie zakażenia dowolnego stopnia wystąpiły u 32% (68/215) pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych epkorytamabem. Najczęstsze ciężkie zakażenia obejmowały COVID-19 (8,8%), zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 (5,6%), zapalenie płuc (3,7%), zakażenie dróg moczowych (1,9%) oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (1,4%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia od rozpoczęcia leczenia epkorytamabem (1. dzień. cyklu 1.) wynosiła 81 dni (zakres: 1 do 636 dni), a mediana czasu trwania zakażenia wynosiła 18 dni (zakres: 4 do 249 dni). Zdarzenia stopnia 5. wystąpiły u 8 (3,7%) pacjentów, z czego u 6 (2,8%) pacjentów zdarzenie opisano jako COVID-19 lub zapalenie płuc w przebiegu COVID-19.

Neutropenia W badaniu GCT3013-01 neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% (105/382) pacjentów, z czego 23% zdarzeń było stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili wyniosła 65 dni (zakres: 2 do 750 dni), a mediana czasu trwania 15 dni (zakres: 2 do 415 dni). Spośród 105 pacjentów, u których wystąpiły przypadki neutropenii/zmniejszenia liczby neutrofili, 61% otrzymało G-CSF w celu leczenia zdarzeń.

Zespół rozpadu guza W badaniu GCT3013-01 zespół rozpadu guza (TLS) wystąpił u 1,0% (4/382) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 18 dni (zakres: 8 do 33 dni), a mediana czasu trwania 3 dni (zakres: 2 do 4 dni).

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare) W badaniu GCT3013-01 zaostrzenie objawów nowotworu wystąpiło u 1,6% (6/382) pacjentów. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 2. Mediana czasu do wystąpienia choroby wynosiła 19,5 dnia (zakres od 9 do 34 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9 dni ( zakres od 1 do 50 dni).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami, kod ATC: L01FX27

Mechanizm działania

Epkorytamab jest humanizowanym przeciwciałem bispecyficznym IgG1, które wiąże się ze specyficznym zewnątrzkomórkowym epitopem CD20 na limfocytach B i z CD3 na limfocytach T. Aktywność epkorytamabu zależy od jednoczesnego zaangażowania komórek nowotworowych wykazujących ekspresję CD20 i endogennych limfocytów T wykazujących ekspresję CD3 przez epkorytamab, który indukuje specyficzną aktywację limfocytów T i zabijanie komórek wykazujących ekspresję CD20 za pośrednictwem limfocytów T.

Region Fc epkorytamabu jest wyciszony, aby zapobiec aktywacji efektorowych mechanizmów odpornościowych niezależnych od celu, takich jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), cytotoksyczność komórkowa zależna od dopełniacza (ang. complement-dependent cellular cytotoxicity, CDC) i fagocytoza komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP).

Działanie farmakodynamiczne

Epkorytamab wywoływał szybką i trwałą deplecję krążących limfocytów B (zdefiniowaną jako liczba limfocytów B CD19 ≤10 komórek/µl u pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B na początku leczenia). U 21% pacjentów (n = 33) z DLBCL i 50% pacjentów (n = 56) z chłoniakiem grudkowym na początku leczenia wykryto krążące limfocyty B. Bezpośrednio po każdej dawce w cyklu 1. obserwowano przejściowe zmniejszenie liczby krążących limfocytów T, po którym następowała ekspansja limfocytów T w kolejnych cyklach.

W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z LBCL wystąpiło przejściowe i niewielkie podwyższenie stężenia wybranych krążących cytokin (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 oraz IL-10), głównie po podaniu pierwszej pełnej dawki (48 mg), przy czym maksymalne stężenie odnotowano 1 do 4 dni po podaniu dawki. Wartości stężenia cytokin wróciły do punktu wyjściowego przed podaniem następnej pełnej dawki, jednak wzrost stężenia cytokin można było również zaobserwować po cyklu 1. W badaniu GCT3013-01 po podskórnym podaniu epkorytamabu w zalecanym trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, mediana stężeń IL-6 związanych z ryzykiem CRS pozostawała niezmiennie niska po każdej dawce w cyklu 1. i później, szczególnie po pierwszej pełnej dawce w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali dawkę w ramach dwupoziomowego schematu zwiększania dawki.

Immunogenność

Często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA). W badaniach GCT3013-01 i GCT3013-04 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia z zastosowaniem dwupoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/48 mg) w połączonej populacji pacjentów z DLBCL i chłoniakiem grudkowym wynosiła odpowiednio 3,4% (3,4% wyników dodatnich, 93,9% wyników ujemnych i 2,7% wyników nieokreślonych, N = 261 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny) i 3,3% (3,3% wyników dodatnich, 95% wyników ujemnych i 1,7% wyników nieokreślonych, N = 60 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny).

W badaniu GCT3013-01 częstość występowania ADA pojawiających się w trakcie leczenia z zastosowaniem trzypoziomowego schematu zwiększania dawki (0,16/0,8/3/48 mg) w kohorcie pacjentów z chłoniakiem grudkowym, w której badano optymalizację dawki wynosiła 7%

(7% wyników dodatnich, 91,5% wyników ujemnych i 1,4% wyników nieokreślonych, N = 71 pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny). Wynik klasyfikuje się jako nieokreślony, jeśli potwierdzono, że wynik badania jest dodatni pod względem ADA w punkcie wyjściowym, ale nie ma potwierdzonego dodatniego wyniku w trakcie leczenia lub jeśli miano potwierdzonego dodatniego wyniku pod względem ADA w dokumentacji leczenia jest równe lub niższe od wartości wyjściowej.

Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania, jednak dane są nadal ograniczone. Nie oceniano przeciwciał neutralizujących.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Chłoniak rozlany z dużych komórek B Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma, LBCL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej, w tym z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL). Badanie obejmuje część dotyczącą zwiększania dawki i część podtrzymania dawki. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive non-Hodgkin lymphoma, aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphoma, MCL). Główna kohorta aNHL obejmowała pacjentów z LBCL (N = 157), w tym pacjentów z DLBCL (N = 139, 12 pacjentów z rearanżacjami MYC, BCL2 i (lub) BCL6, tj. DH/TH), chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (ang. high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) (N = 9), chłoniakiem grudkowym stopnia 3B (ang. follicular lymphoma, FL) (N = 5) oraz pacjentów z pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) (N = 4). W kohorcie DLBCL, u 29% (40/139) pacjentów DLBCL rozwinął się w wyniku transformacji z indolentnego chłoniaka. Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego, niepowodzenie wcześniejszego autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) lub brak kwalifikacji do autologicznego HSCT, pacjenci, u których liczba limfocytów wynosiła < 5 × 109/l oraz pacjenci wcześniej leczeni co najmniej 1 terapią wykorzystującą przeciwciała monoklonalne przeciw antygenowi CD20. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego, przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aminotransferazą alaninową wynoszącą > 3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45% oraz rozpoznaną klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Skuteczność oceniano u 139 pacjentów z DLBCL, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę epkorytamabu podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni. Monoterapię epkorytamabem w zalecanym dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki stosowano w następujący sposób:

Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 22. dniu Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu

Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 8.

Tabela 8 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z DLBCL w badaniu GCT3013-01

Charakterystyka	(N = 139)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.)	66 (22, 83)
< 65 lat, n (%)	66 (47)
65 do < 75 lat, n (%)	44 (32)
≥ 75 lat, n (%)	29 (21)
Mężczyźni, n (%)	85 (61)
Rasa, n (%)
Biała	84 (60)
Azjatycka	27 (19)
Inna	5 (4)
Nie zgłoszono	23 (17)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0	67 (48)
1	67 (48)
2	5 (4)
Stopień zaawansowania chorobyc przy wstępnej diagnozie, n (%)
III	16 (12)
IV	86 (62)
Liczba wcześniejszych linii terapii przeciwchłoniakowej
Mediana (min., maks.)	3 (2, 11)
2, n (%)	41 (30)
3, n (%)	47 (34)
≥ 4, n (%)	51 (37)
Historia choroby DLBCL, n (%)
DLBCL de novo	97 (70)
DLBCL powstały w wyniku transformacji z chłoniaka indolentnego	40 (29)
Analiza FISH przeprowadzona przez centralne laboratoriumd, N = 88
Chłoniak z podwójną/potrójną translokacją (ang. double/triple hit), n (%)	12 (14)
Wcześniejsze autologiczne przeszczepienie HSCT	26 (19)
Wcześniejsze leczenie, n (%)
Wcześniejsza terapia CAR-T	53 (38)
Choroba pierwotnie opornaa	82 (59)
Oporność na ≥ 2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowejb	104 (75)
Oporność na ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowejb	114 (82)
Oporność na wcześniejszą terapię anty-CD20	117 (84)
Oporność na terapię CAR-T	39 (28)
aPacjenta uważa się za pierwotnie opornego, jeśli jest oporny na terapię przeciwchłoniakową pierwszego rzutu. bPacjenta uważa się za opornego na leczenie, jeśli wystąpi u niego progresja choroby w trakcie terapii lub w ciągu < 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Uważa się, że u pacjenta nastąpił nawrót choroby, jeśli choroba powróciła w ciągu ≥ 6 miesięcy po zakończeniu terapii. cZaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor. dLaboratorium centralne przeprowadziło analizę FISH post hoc dostępnych diagnostycznych wycinków tkanki guza pobranych w punkcie wyjściowym od 88 pacjentów z DLBCL.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określony według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee, IRC). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15,7 miesiąca (zakres: 0,3 do 23,5 miesiąca). Mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 4,1 miesiąca (zakres: 0 do 23 miesięcy).

Tabela 9 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z DLBCLa

Punkt końcowy Ocena IRC	Epkorytamab (N = 139)
ORRb, n (%)	86 (62)
(95% CI)	(53,3; 70)
CRb, n (%)	54 (39)
(95% CI)	(30,7; 47,5)
PR, n (%)	32 (23)
(95% CI)	(16,3; 30,9)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące	15,5 (9,7, NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące	NR (12,0, NR)
TTR, mediana (zakres), miesiące	1,4 (1; 8,4)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PR = odpowiedź częściowa (ang. partial response); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response) aOkreślono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC) bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR.

Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 do 10,2 miesiąca).

Chłoniak grudkowy

Badanie GCT3013-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, wielokohortowym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie epkorytamabu w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma, FL) po dwóch lub większej liczbie linii terapii ogólnoustrojowej. Badanie obejmuje część dotyczącą zwiększania dawki, część podtrzymania dawki i część dotyczącą trzypoziomowej optymalizacji dawkowania. Część podtrzymania dawki objęła kohortę z agresywnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. aggressive non-Hodgkin lymphoma, aNHL), kohortę z indolentnym chłoniakiem nie-Hodgkina (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL) oraz kohortę z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle-cell lymphoma, MCL). Główna kohorta iNHL obejmowała pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Pacjenci włączani do badania klinicznego musieli mieć nowotwór z dojrzałych komórek B CD20+ zgodnie z klasyfikacją WHO 2016 lub klasyfikacją WHO 2008 udokumentowany na podstawie reprezentatywnego raportu patologicznego z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem grudkowym FL 1-3A w momencie wstępnego rozpoznania, bez klinicznych lub patologicznych dowodów transformacji. U wszystkich pacjentów wystąpił nawrót choroby lub oporność na ostatnią linię leczenia i byli wcześniej leczeni co najmniej 2 liniami ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym co najmniej 1 terapią zawierającą przeciwciała monoklonalne anty-CD20 i lek alkilujący lub lenalidomid. Z badania wyłączono pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, którzy przeszli allogeniczne przeszczepienie HSCT lub przeszczepienie narządu litego, z przewlekłymi chorobami zakaźnymi, pacjentów z rozpoznaną upośledzoną odpornością zależną od limfocytów T, klirensem kreatyniny wynoszącym mniej niż 45 ml/min, aminotransferazą alaninową wynoszącą >3 razy górna granica normy, frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 45%. Skuteczność oceniano u 128 pacjentów, którzy otrzymywali epkorytamab podskórnie (sc.) w cyklach co 4 tygodnie, tj. 28 dni. Monoterapię epkorytamabem stosowano w dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki w następujący sposób:

Cykl 1.: 0,16 mg epkorytamabu w 1. dniu; 0,8 mg w 8. dniu; 48 mg w 15. dniu i 48 mg w 22. dniu Cykle 2.-3.: 48 mg epkorytamabu w 1., 8., 15. i 22. dniu Cykle 4.-9.: 48 mg epkorytamabu w 1. i 15. dniu Cykl 10. i kolejne: 48 mg epkorytamabu w 1. dniu

Pacjenci otrzymywali epkorytamab do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Mediana liczby wdrożonych cykli wynosiła 8, a 60% pacjentów otrzymało 6 cykli.

Dane demograficzne i charakterystykę wyjściową przedstawiono w Tabeli 10.

Tabela 10 Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów z chłoniakiem grudkowym w badaniu GCT3013-01

Charakterystyka	(N = 128)
Wiek
Mediana, lata (min., maks.)	65 (39; 84)
<65 lat, n (%)	61 (48)
65 do <75 lat, n (%)	50 (39)
≥75 lat, n (%)	17 (13)
Mężczyźni, (%)	79 (62)
Rasa, n (%)
Biała	77 (60)
Azjatycka	7 (6)
Inna	2 (1.6)
Nie zgłoszono	42 (33)
Status sprawności w skali ECOG, n (%)
0	70 (55)
1	51 (40)
2	7 (6)
Liczba wcześniejszych linii terapii, n (%)
Mediana (min., maks.)	3 (2; 9)
2	47 (37)
3	41 (32)
≥4	40 (31)
Zaawansowanie według klasyfikacji z Ann Arbor (%)
Stopień III/IV	109 (85)
Międzynarodowy Indeks Prognostyczny chłoniaków grudkowych (ang. Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) w punkcie wyjściowym, n (%)
2	31 (24)
3- 5	78 (61)
Duża masa guza, n (%)	33 (26)
Wcześniejsza terapia, n (%)
Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych	24 (19)
Terapia wykorzystująca chimeryczne limfocyty T (ang. chimeric antigen receptor T cell therapy, CAR-T)	6 (5)
Charakterystyka	(N = 128)
Leczenie skojarzone rytuksymabem z lenalidomidem	27 (21)
Inhibitor kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphoinositide 3-kinase, PI3K)	29 (23)
Progresja choroby w ciągu 24 miesięcy pierwszej terapii ogólnoustrojowej	67 (52)
Oporność na:
≥2 kolejne linie wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej	70 (55)
ostatnią linię ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej	88 (69)
wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty CD20	101 (79)
zarówno przeciwciała monoklonalne anty-CD20, jak i terapię lekami alkilującymi	90 (70)

Skuteczność ustalono na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określonego według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (ang. Independent Review Committee, IRC). Mediana czasu trwania obserwacji dla czasu trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) wynosiła 16,2 miesięcy. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11.

Tabela 11 Wyniki skuteczności w badaniu GCT3013-01 u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

Punkt końcowya Ocena IRC	Epkorytamab (N = 128)
ORRb, n (%)	106 (83)
(95% CI)	(75,1; 88,9)
CRb, n (%)	81 (63)
(95% CI)	(54,3; 71,6)
PRb, n (%)	25 (20)
(95% CI)	(13,1; 27,5)
DORb
Mediana (95% CI), miesiące	21,4 (13,7; NR)
DOCRb
Mediana (95% CI), miesiące	NR (21,4; NR)
Ocena szacunkowa 12-miesięczna, % (95% CI)	78,6 (67,3; 86,4)
TTR, mediana (zakres), miesiące	1,4 (1; 3)
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); DOCR = czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of complete response); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. independent review committee); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate); PFS = przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival); TTR = czas do odpowiedzi (ang. time to response) a Określono według kryteriów z Lugano (2014) zgodnie z oceną niezależnego komitetu oceniającego (IRC) bObejmuje pacjentów z początkową progresją choroby (PD) według kryteriów z Lugano lub niejednoznaczną odpowiedzią (ang. indeterminate response, IR) według kryteriów LYRIC, u których później wystąpiła PR/CR.

Mediana czasu do uzyskania CR wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: 1,2 do 11,1 miesiąca).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego epkorytamab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (ang. Paediatric Investigation Plan, PIP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę populacyjną po podskórnym podaniu epkorytamabu opisano zgodnie z modelem dwuprzedziałowym zakładającym wchłanianie podskórne pierwszego rzędu oraz eliminację uzależnioną od miejsc wiążących lek. Obserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność farmakokinetyki epkorytamabu, która charakteryzowała się zmiennością międzyosobniczą (ang. inter-individual variability, IIV), przy czym współczynnik zmienności parametrów PK epkorytamabu wahał się od 25,7% do 137,5% (ang. coefficient of variation, CV).

U pacjentów z LBCL w badaniu GCT3013-01 w oparciu o ekspozycję oszacowaną indywidualnie przy użyciu modelowania farmakokinetyki populacyjnej po podaniu zalecanej dawki epkorytamabu 48 mg sc. w zalecanym dwustopniowym schemacie zwiększania dawki średnia geometryczna (% CV) Cmax epkorytamabu wynosi 10,8 µg/ml (41,7%), a AUC0-7d wynosi 68,9 dobyµg/ml (45,1%) pod koniec tygodniowego schematu dawkowania. Wartość C w 12. tygodniu trough wynosi 8,4 (53,3%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) Cmax epkorytamabu wynosi 7,52 µg/ml (41,1%), a AUC0-14d wynosi 82,6 dobyµg/ml (49,3%) pod koniec schematu podawania leku co 2 tygodnie (q2W). W przypadku schematu q2W wartość Ctrough wynosi 4,1 (73,9%) µg/ml. Średnia geometryczna (% CV) Cmax epkorytamabu wynosi 4,76 µg/ml (51,6%), a AUC0-28d wynosi 74,3 doby*µg/ml (69,5%) w stanie stacjonarnym w trakcie trwania schematu podawania co 4 tygodnie (q4W). W przypadku schematu q4W wartość Ctrough wynosi 1,2 (130%) µg/ml.

Parametry ekspozycji na epkorytamab u pacjentów z chłoniakiem grudkowym były zgodne z parametrami ekspozycji obserwowanymi u pacjentów z LBCL. Ekspozycja na epkorytamab jest podobna u pacjentów z chłoniakiem grudkowym, u których zastosowano schemat trzypoziomowego zwiększania dawki, jak i u pacjentów z dwupoziomowym schematem zwiększania dawki, z wyjątkiem przejściowo niższych stężeń minimalnych, zgodnie z oczekiwaniami, w 15. dniu cyklu 1. po drugiej dawce pośredniej (3 mg) przy trzypoziomowym schemacie zwiększania dawki w porównaniu z pierwszą pełną dawką 48 mg przy dwupoziomowym schemacie zwiększania dawki.

Wchłanianie

Maksymalne wartości stężenia wystąpiły mniej więcej po 3-4 dniach (Tmax) u pacjentów z LBCL otrzymujących pełną dawkę 48 mg.

Dystrybucja

Średnia geometryczna (% CV) centralnej objętości dystrybucji wynosi 8,27 l (27,5%), a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 25,6 l (81,8%) na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego.

Metabolizm

Szlak metaboliczny epkorytamabu nie został bezpośrednio zbadany. Jak w przypadku innych terapii białkowych, spodziewany jest rozkład epkorytamabu na małe peptydy i aminokwasy na szlakach katabolicznych.

Eliminacja

Oczekuje się, że klirens epkorytamabu jest nieliniowy i zależy od miejsc wiążących lek. Średnia geometryczna (% CV) klirensu (l/dobę) wynosi 0,441 (27,8%). Okres półtrwania epkorytamabu zależy od stężenia. Średnia geometryczna okresu półtrwania pełnej dawki epkorytamabu (48 mg) obliczona na podstawie modelu PK w populacji wynosiła 22 do 25 dni w zależności od częstości dawkowania.

Specjalne grupy pacjentów

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę epkorytamabu (AUC cyklu 1. w granicach około 36%) w zależności od wieku (20 do 89 lat), płci, czy rasy/pochodzenia etnicznego (biała, azjatycka, inna), klirensu kreatyniny w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (od ClCr ≥ 30 ml/min do ClCr < 90 ml/min) i łagodnych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita 1 do 1,5 razy GGN i dowolna wartość AspAT) po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Nie przebadano pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek (ClCr < 30 ml/min) ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT). Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość AspAT, N = 1). W związku z tym farmakokinetyka epkorytamabu w tych grupach pacjentów jest nieznana.

Podobnie, jak w przypadku innych białek terapeutycznych, masa ciała (39 do 172 kg) ma statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę epkorytamabu. Na podstawie analizy ekspozycji i odpowiedzi na lek oraz danych klinicznych, uwzględniających wartości ekspozycji u pacjentów o małej (np. 46 kg) lub dużej (np. 105 kg) masie ciała oraz w różnych przedziałach masy ciała (< 65 kg, 65-< 85, ≥ 85), stwierdza się nieistotny klinicznie wpływ na ekspozycję.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono farmakokinetyki epkorytamabu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Farmakologia i (lub) toksykologia zwierząt

Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu epkorytamabu na rozrodczość lub rozwój zwierząt. Obserwowany wpływ u małp cynomolgus był ogólnie spójny z farmakologicznym mechanizmem działania epkorytamabu. Obserwacje te obejmowały zależne od dawki niepożądane objawy kliniczne (w tym wymioty, zmniejszoną aktywność i śmiertelność przy dużych dawkach) oraz uwalnianie cytokin, odwracalne zmiany hematologiczne, odwracalne zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz odwracalne zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych we wtórnych tkankach limfoidalnych.

Mutagenność

Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagenności epkorytamabu.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości epkorytamabu.

Zaburzenia płodności

Nie przeprowadzono badań nad płodnością zwierząt z zastosowaniem epkorytamabu, jednak w trwającym 5 tygodni badaniu dotyczącym toksyczności ogólnej po podaniu dożylnym, epkorytamab nie powodował zmian toksykologicznych w narządach rozrodczych samców i samic małp cynomolgus w dawkach do 1 mg/kg mc./tydzień. Wartości ekspozycji AUC (wartość uśredniona w czasie z 7 dni) w dużej dawce u małp cynomolgus były podobne, jak u pacjentów (AUC0-7d) przyjmujących zalecaną dawkę.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu octan trójwodny Kwas octowy Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi i (lub) rozcieńczalnikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 2 lata

Przygotowany epkorytamab

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność po przygotowaniu dawki w przypadku przechowywania przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, w tym do 12 godzin w temperaturze pokojowej (20-25°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu dawki. Przechowywanie nie powinno zwykle trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Zminimalizować ekspozycję na światło dzienne. Przed podaniem należy odczekać, aż roztwór epkorytamabu osiągnie temperaturę pokojową. Wyrzucić niezużyty roztwór epkorytamabu po upływie dopuszczalnego czasu przechowywania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C do 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z powłoką fluoropolimerową w miejscu styku, uszczelniona aluminiowym kapslem typu flip off z pomarańczowym wieczkiem z tworzywa sztucznego zawierająca 48 mg w 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań.

Każde pudełko zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Epkorytamab musi być przygotowany i podawany we wstrzyknięciu podskórnym przez osobę należącą do wykwalifikowanego personelu medycznego. Każda fiolka epkorytamabu jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Każda fiolka zawiera nadmiar, który umożliwia pobranie wskazanej ilości.

Epkorytamab jest podawany w 28-dniowych cyklach zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

Przed podaniem epkorytamab należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Roztwór do wstrzykiwań powinien być bezbarwny do lekko żółtego. Nie używać, jeśli roztwór zmieni zabarwienie, lub jest mętny, lub jeśli są obecne cząstki stałe.

Instrukcja przygotowania pełnej dawki 48 mg - rozcieńczanie nie jest wymagane Fiolka produktu leczniczego Tepkinly 48 mg jest dostarczana w postaci gotowego do użycia roztworu, który nie wymaga rozcieńczania przed podaniem. Epkorytamab należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki. Filtrowanie roztworu nie jest wymagane.

Przygotowanie fiolki z epkorytamabem Wyjąć z lodówki jedną fiolkę zawierającą 48 mg epkorytamabu z pomarańczowym kapslem. Odczekać, nie dłużej niż 1 godzinę, aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową. Delikatnie obracać fiolkę z epkorytamabem. NIE NALEŻY mieszać zawartości fiolki, ani energicznie nią potrząsać.

Pobieranie dawki Pobrać 0,8 ml epkorytamabu do strzykawki.

Oznaczanie strzykawki Oznaczyć strzykawkę, wpisując na etykiecie nazwę produktu leczniczego, moc dawki (48 mg), datę i godzinę. Informacje dotyczące przechowywania przygotowanego epkorytamabu, patrz punkt 6.3.

Wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane resztki epkorytamabu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1759/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 września 2023 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 lipca 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.