Podmiot odpowiedzialny: Viatris ltd

Teriflunomide Viatris

Tabletki powlekane

Teryflunomid

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Połykać w całości, popijając wodą.

Dorośli

Dorośli: 14 mg doustnie raz na dobę, niezależnie od posiłku.

Dzieci

Dzieci i młodzież w wieku 10 lat i starsze: o masie ciała > 40 kg 14 mg doustnie raz na dobę, o masie ciała ≤ 40 kg 7 mg doustnie raz na dobę.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dorośli U dorosłych zalecana dawka teryflunomidu to 14 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała:

Dzieci i młodzież o masie ciała > 40 kg: 14 mg raz na dobę.
Dzieci i młodzież o masie ciała ≤ 40 kg: 7 mg raz na dobę.

U dzieci i młodzieży, które osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy stosować dawkę 14 mg raz na dobę.

Produkt leczniczy Teriflunomide Viatris jest dostępny wyłącznie w postaci tabletek powlekanych 14 mg. Z tego powodu nie jest możliwe podawanie produktu leczniczego Teriflunomide Viatris pacjentom, którzy wymagają dawki mniejszej niż 14 mg. Jeśli wymagane jest podanie innej dawki, należy stosować inne produkty zawierające teryflunomid umożliwiające podanie innej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności teryflunomid należy stosować ostrożnie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u niedializowanych pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Teryflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież (w wieku mniej niż 10 lat) Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania teryflunomidu u dzieci i młodzieży w wieku mniej niż 10 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tabletki powlekane są przeznaczone do podania doustnego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą. Można je przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Monitorowanie

Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem należy ocenić następujące parametry:

ciśnienie tętnicze krwi;
aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT);
pełna morfologia krwi, w tym wzór odsetkowy krwinek białych i liczba płytek krwi.

Podczas leczenia Podczas leczenia teryflunomidem należy monitorować następujące parametry:

ciśnienie tętnicze krwi o sprawdzać okresowo
aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) o Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie. o Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy produkt leczniczy Teriflunomide Viatris podawany jest pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, jednocześnie z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Enzymy wątrobowe należy oznaczać co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. o W przypadku gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza od dwu do trzykrotnie wartość górnej granicy normy, badanie tego parametru musi być wykonywane co tydzień.
pełna morfologia krwi, którą należy przeprowadzać w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń) występujących w trakcie leczenia.

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teryflunomid jest eliminowany z osocza powoli. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teryflunomidu (patrz punkty 4.6 i 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurach).

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teryflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

Podczas leczenia teryflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug induced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teryflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teryflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby.

Należy przerwać terapię teryflunomidem i rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)] należy przerwać leczenie teryflunomidem.

W przypadku zakończenia leczenia należy kontynuować badania czynności wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz.

Hipoproteinemia

Ze względu na to, że teryflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albumin, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teryflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Nie należy stosować teryflunomidu u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania teryflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia teryflunomidem należy sprawdzić ciśnienie tętnicze krwi, a następnie należy je mierzyć okresowo. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia teryflunomidem należy podjąć odpowiednie działania przy podwyższonym ciśnieniu tętniczym krwi.

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem rozpoczęcie leczenia teryflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teryflunomidu (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teryflunomidu (patrz punkt 4.8), przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W związku z immunomodulującym działaniem teryflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy rozważyć wstrzymanie leczenia teryflunomidem, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjentów otrzymujących teryflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Nie należy rozpoczynać leczenia teryflunomidem pacjentów z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teryflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Pacjentów, u których wykryto gruźlicę w badaniach przesiewowych, należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia.

Reakcje ze strony układu oddechowego

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego podczas stosowania teryflunomidu były zgłaszane po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD w wywiadzie.

ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie potrzeby przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli konieczne jest odstawienie produktu leczniczego, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji.

Zaburzenia hematologiczne

Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa przed rozpoczęciem leczenia należy mieć dostępne aktualne wyniki badania pełnej morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi i badania pełnej morfologii krwi należy wykonywać podczas leczenia w zależności od podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych (np. zakażeń).

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teryflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie teryflunomidem i jakiekolwiek jednoczesne leczenie hamujące czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teryflunomidu.

Reakcje skórne

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) związane ze stosowaniem teryflunomidu.

Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które wskazują na podejrzenie ciężkich uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka – zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teryflunomidem i wszelkie inne powiązane leczenie należy przerwać i natychmiast rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach pacjentom nie należy ponownie podawać teryflunomidu (patrz punkt 4.3).

W czasie stosowania teryflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy.

U pacjentów w trakcie leczenia teryflunomidem mogą potencjalnie wystąpić owrzodzenia skóry oraz zaburzenia gojenia ran. W przypadku podejrzenia, że owrzodzenia skóry są związane ze stosowaniem teryflunomidu, jeżeli owrzodzenia skóry utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia lub jeżeli istnieje wysokie ryzyko zaburzenia gojenia ran po zabiegu chirurgicznym, należy rozważyć przerwanie leczenia teryflunomidem i zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji leku. Decyzję o wznowieniu leczenia teryflunomidem należy podjąć na podstawie oceny klinicznej dotyczącej odpowiedniego gojenia się ran.

Neuropatia obwodowa

Wśród pacjentów przyjmujących teryflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teryflunomidu nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak dużą zmienność wyniku końcowego neuropatii, tzn. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrzymywały się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego teryflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii teryflunomidem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.

Szczepienie

W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (ponowna ekspozycja) w trakcie leczenia teryflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać.

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulujące

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu, jednoczesne podawanie teryflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teryflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu ze stosowaniem teryflunomidu w monoterapii. Nie ustalono długoterminowego bezpieczeństwa skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Zmiana terapii na leczenie teryflunomidem lub leczenia teryflunomidem na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teryflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teryflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teryflunomidu.

W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu jednoczesna ekspozycja, i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny, może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teryflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego powodu konieczne jest zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teryflunomidu.

W związku z okresem półtrwania fingolimodu do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teryflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.

U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania teryflunomidu, rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesiąca; jednak u niektórych pacjentów może trwać dłużej) spowoduje jednoczesną ekspozycję na teryflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.

Wpływ na oznaczanie stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy poddać w wątpliwość wiarygodność zaobserwowanego zmniejszenia stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki oznaczeń budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.

Dzieci i młodzież

Zapalenie trzustki W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży u pacjentów otrzymujących teryflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U pacjentów tych wstępowała podwyższona aktywność amylazy i lipazy w surowicy. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy oznaczyć enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teryflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza Produkt leczniczy Teriflunomide Viatris zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy galaktozy.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teryflunomidem

Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym.

Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora nośnika błonowego glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP) z teryflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teryflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, należy stosować ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem.

Cholestyramina lub węgiel aktywowany Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teryflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teryflunomidu ze światła przewodu pokarmowego.

Interakcje farmakokinetyczne teryflunomidu z innymi substancjami

Wpływ teryflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teryflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7-krotnie i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4-krotnie, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem.

Wpływ teryflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54-krotnie) oraz wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41-krotnie) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teryflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teryflunomidem.

Wpływ teryflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teryflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych.

Wpływ teryflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teryflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) o 25%, gdy teryflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teryflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR.

Wpływ teryflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54-krotnie) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teryflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna).

Wpływ teryflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51-krotnie) po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu. Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teryflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teryflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze, oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.

Stosowanie u mężczyzn

Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teryflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teryflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Teryflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Teryflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teryflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/l. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej. Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej teryflunomidem. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa.

Pacjentka musi zostać pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała, że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie teryflunomidu i natychmiast powiadomić lekarza o wykonaniu testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teryflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teryflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/l (patrz poniżej).

Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teryflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/l średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teryflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teryflunomidu w osoczu, zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teryflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/l, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/l, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego lokalnego przedstawiciela (patrz punkt 7).

Procedura przyspieszonej eliminacji Po przerwaniu leczenia teryflunomidem:

Podaje się cholestyraminę w dawce 8 g 3 razy na dobę przez okres 11 dni. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę.
Alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni.

Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teryflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/l. Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywowany w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywowanego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teryflunomidu do mleka. Stosowanie teryflunomidu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teryflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teryflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%), biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne do umiarkowanych, przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia.

Teryflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teryflunomidu pacjentom z MS.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działanie teryflunomidu oceniano łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teryflunomid (w tym: 1155 teryflunomid w dawce 7 mg i 1112 teryflunomid w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teryflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teryflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang. relapsing multiple sclerosis, RMS).

Poniżej wymienione są działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teryflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo, zgłoszone dla teryflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo	Nieznana
układów i narządów					rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenia wirusem opryszczkib, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybica stóp	ciężkie zakażenia, w tym posocznicaa
Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo	Nieznana
układów i narządów					rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		neutropeniab, niedokrwistość	łagodna małopłytkowość (liczba płytek < 100 G/l)
Zaburzenia układu immunologicznego		łagodne reakcje alergiczne	reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			dyslipidemia
Zaburzenia psychiczne		lęk
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	parestezje, rwa kulszowa, zespół cieśni nadgarstka	przeczulica, nerwoból, neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca		kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie tętniczeb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			śródmiąższowa choroba płuc			nadciś-nienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, nudności	zapalenie trzustkib,c, ból w nadbrzuszu, wymioty, ból zęba	zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności aminotransfe razy alaninowej (AlAT)	zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy (GGT)b, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) b		ostre zapale-nie wątroby		polekowe uszkodze-nie wątroby (DILI)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	łysienie	wysypka, trądzik	zaburzenia paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa)a,b, ciężkie reakcje skórnea
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśniowo szkieletowy, ból mięśni, ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		częstomocz
Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo	Nieznana
układów i narządów					rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		obfite miesiączkowanie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		ból, asteniaa
Badania diagnostyczne		zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilib, zmniejszenie liczby krwinek białychb, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			ból pourazowy

a: proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej b: patrz punkt 4.4 c: częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci, na podstawie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się do osób dorosłych

Opis wybranych działań niepożądanych

Łysienie Łysienie rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów (powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów) zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teryflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu z 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów), występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów leczonych teryflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teryflunomid 14 mg, w porównaniu z 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano:

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo

Placebo Teryflunomid 14 mg (n = 997) (n = 1002)

3 GGN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) > 5 GGN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) > 10 GGN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) > 20 GGN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) AlAT > 3 GGN i bilirubina całkowita 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) > 2 GGN

Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teryflunomidem w porównaniu z placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat.

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono, co następuje:

skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu z 15,5% pacjentów otrzymujących placebo;
skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu z 2,0% pacjentów otrzymujących placebo;
rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teryflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu z 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.

Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teryflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Zaburzenia hematologiczne W badaniach kontrolowanych placebo z teryflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (ang. white blood cell, WBC) (< 15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek u niektórych pacjentów zaobserwowano większe zmniejszenie. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale wartości te były mniejsze (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na liczbę czerwonych krwinek (ang. red blood cell, RBC) (< 2%) i płytek krwi (< 10%) był mniejszy.

Neuropatia obwodowa Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów była zgłaszana neuropatia obwodowa, uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka), częściej u pacjentów przyjmujących teryflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teryflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu z 0,4% (4 z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało zakończone u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teryflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów.

Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teryflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie grupy leków).

Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu teryflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4).

Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów częstość występowania astenii w grupie przyjmującej placebo, teryflunomid w dawce 7 mg i teryflunomid w dawce 14 mg wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2%.

Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo częstość występowania łuszczycy w grupie przyjmującej placebo, teryflunomid w dawce 7 mg i teryflunomid w dawce 14 mg wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4%.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po wprowadzeniu do obrotu u osób dorosłych stosujących teryflunomid rzadko zgłaszano przypadki wystapienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teryflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia korygującego.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teryflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teryflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia korygującego. U dzieci i młodzieży leczonych teryflunomidem w otwartej fazie badania zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi był nieciężkim zdarzeniem o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudobrodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów. U wszystkich pacjenców objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu korygującym.

Następujące działania niepożądane były zgłaszane częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych:

Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu z 12,3% pacjentów otrzymujących placebo.
Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu z 45,6% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz infekcje górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teryflunomid.
Zwiększenie aktywności CPK zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi.
Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu z 1,8% pacjentów otrzymujących placebo.
Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu z 1,8% pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. Dihydroorotate dehydrogenase, DHODH), kod ATC: L04AK02.

Mechanizm działania

Teryflunomid jest lekiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (ang. dihydroorotate dehydrogenase, DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania teryflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teryflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować zmniejszenie liczby limfocytów T.

Działanie farmakodynamiczne

Układ immunologiczny Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi: Podczas badań kontrolowanych placebo teryflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów (poniżej 0,3 × 109/l). Następowało to w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do zakończenia leczenia.

Możliwość wydłużenia odstępu QT Podczas kontrolowanego placebo dokładnego badania QT przeprowadzonego na zdrowych uczestnikach teryflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu z placebo; największa średnia różnica między grupą teryflunomidu i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (ang. confidence interval, CI) wynoszącej 6,45 ms.

Wpływ na czynność kanalików nerkowych Podczas badań kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych teryflunomidem w porównaniu z przyjmującymi placebo, zaobserwowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30%. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teryflunomid w porównaniu z przyjmującymi placebo. Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność teryflunomidu wykazano podczas dwóch badań kontrolowanych placebo, TEMSO oraz TOWER, w których oceniano stosowanie teryflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z RMS.

Ogółem 1088 pacjentów z RMS podczas badania TEMSO losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n = 366) lub 14 mg (n = 359) teryflunomidu albo placebo (n = 363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie MS [wg kryteriów McDonald (2001)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie, lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem wynik punktowy pacjentów wyznaczony według rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) wynosił ≤ 5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (91,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%) lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.

Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania.

Ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało podczas badania TOWER losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n = 408) lub 14 mg (n = 372) teryflunomidu albo placebo (n = 389) w ciągu zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie MS [wg kryteriów McDonald (2005)], wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Przed badaniem wynik punktowy pacjentów wyznaczony w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤ 5,5. Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów miała rzutowo-ustępującą (97,5%) postać stwardnienia rozsianego, ale były podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%) lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Badanie kontrastowe z użyciem gadolinu: brak danych. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1 - Główne wyniki [dla zatwierdzonej dawki, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intention-To-Treat, ITT)]

	Badanie TEMSO		Badanie TOWER
	Teryflunomid 14 mg	Placebo	Teryflunomid 14 mg	Placebo
N	358	363	370	388
Kliniczne punkty końcowe
Roczna częstość występowania rzutów	0,37	0,54	0,32	0,50
Różnica ryzyka (CI95%)	-0,17 (-0,26;	-0,08)∗∗∗	-0,18 (-0,27	; -0,09)∗∗∗∗
Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w 108. tygodniu	56,5%	45,6%	57,1%	46,8%
Współczynnik ryzyka (CI95%)	0,72 (0,58; 0,89)∗∗		0,63 (0,50; 0,79)∗∗∗∗
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 3 miesiące w 108. tygodniu	20,2%	27,3%	15,8%	19,7%
Współczynnik ryzyka (CI95%)	0,70 (0,51; 0,97)∗		0,68 (0,47; 1,00)∗
Procent progresji niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcy w 108. tygodniu	13,8%	18,7%	11,7%	11,9%
Współczynnik ryzyka (CI95%)	0,75 (0,50; 1,11)		0,84 (0,53; 1,33)
Punkty końcowe MRI			Nie były mierzone
Zmiana w 108. tygodniu w BOD(1)	0,72	2,21
Zmiana procentowa w stosunku do placebo	67%∗∗∗
Średnia ilość zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108. tygodniu	0,38	1,18
Zmiana w stosunku do placebo (CI95%)	-0,80 (-1,20; -0,39)∗∗∗∗
Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan	0,75	2,46
Zmiana procentowa w stosunku do placebo (CI95%)	69% (59%; 77%)∗∗∗∗

**** p < 0,0001 *** p < 0,001 ** p < 0,01 * p < 0,05 w porównaniu z placebo (1) BOD: Nasilenie choroby (ang. burden of disease, BOD): całkowita objętość zmian (hipointensywnych w obrazach T2- i T1-zależnych) w ml

Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby: Zaobserwowano stały wpływ leczenia na liczbę rzutów i czas 3-miesięcznej progresji niepełnosprawności w podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby w badaniu TEMSO (n = 127). Ze względu na plan badania dużą aktywność choroby określono ilością dwóch lub więcej rzutów w roku, wraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w badaniu MRI mózgu. Podobnej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER ze względu na brak danych dotyczacych badania MRI.

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl (zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem i którzy mieli w trakcie leczenia co najmniej 1 rzut choroby w poprzednim roku, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI czaszki lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu lub pacjentów mających niezmieniony lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku w porównaniu z 2. poprzednimi latami.

Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano teryflunomid podawany raz na dobę w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średnia wieku pacjentów 32,1 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do drugiego epizodu klicznego (rzut). Ogółem 618 pacjentów zostało randomizowanych do otrzymywania 7 mg (n = 205) lub 14 mg (n = 216) teryflunomidu lub placebo (n = 197). Ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teryflunomidem w dawce 14 mg (współczynnik ryzyka: 0,57; 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87; p = 0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teryflunomidu w RRMS (w tym wczesnych RRMS z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni).

Skuteczność teryflunomidu porównywano ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-1a (w zalecanej dawce 44 μg trzy razy w tygodniu) 324 pacjentom zrandomizowanym w badaniu (TENERE) z minimalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Ryzyko niepowodzenia (potwierdzony rzut choroby lub trwałe zakończenie leczenia – w zależności co było pierwsze) było głównym punktem końcowym. Liczba pacjentów, którzy zakończyli leczenie na stałe, w grupie otrzymującej teryflunomid w dawce 14 mg wynosiła 22 z 111 (19,8%) z następujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), z innego powodu (4,5%) i z braku kontynuacji obserwacji (0,9%). Liczba pacjentów, którzy na stałe zakończyli leczenie w grupie podskórnie podawanego interferonu beta-1a, wynosiła 30 z 104 (28,8%) z następujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inny powód (4,8 %) i brak zgodności z protokołem (1%). Teryflunomid stosowany w dawce 14 mg na dobę nie wykazał większej skuteczności od interferonu beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego: szacowany odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem w 96. tygodniu metodą Kaplana-Meiera wyniósł 41,1% versus 44,4% (teryflunomid 14 mg w porównaniu z grupą interferonu beta-1a, p = 0,595).

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież (od 10. do 17. roku życia) Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, w którym oceniano teryflunomid podawany raz na dobę (dostosowany tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, a nastepnie otwarte badanie kontynuacyjne. Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub dużą aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) zostali włączeni przed 96. tygodniem do otwartego badania kontynuacyjnego, aby zapewnić im aktywne leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego rzutu po randomizacji. Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub dużej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, został wstępnie zdefiniowany jako analiza wrażliwości, ponieważ obejmuje zarówno warunki kliniczne, jak i badanie MRI kwalifikujące do przejścia w okres badania prowadzonego metodą otwartej próby.

Ogółem 166 pacjentów losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teryflunomid (n = 109) lub placebo (n = 57). Przed badaniem wynik w skali EDSS wynosił ≤ 5,5; średni wiek wynosił 14,6 lat; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania wynosił 1,4 roku; średnia ilość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI, w stanie wyjściowym wynosiła 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępującą postać MS ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5 w stanie wyjściowym. Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teryflunomid. Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone metodą otwartej próby z powodu dużej aktywności choroby w badaniu MRI była częstsza niż przewidywano, a także częstsza i wcześniejsza w grupie otrzymującej placebo niż w grupie otrzymującej teryflunomid (26% w grupie placebo, 13% w grupie teryflunomidu).

Teryflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, nie osiągając istotności statystycznej (p = 0,29) (Tabela 2). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości teryflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub dużej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p = 0,04) (Tabela 2).

Teryflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2 zależnych w badaniu (p = 0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p = 0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p< 0,0001) (Tabela 2).

Tabela 2 – Wyniki kliniczne i MRI z badania EFC11759/TERIKIDS

EFC11759 populacja ITT	Teryflunomid (N = 109)	Placebo (N = 57)
Kliniczne punkty końcowe
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu Prawdopodobieństwo (95% CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniu	0,39 (0,29; 0,48)	0,53 (0,36; 0,68)
Prawdopodobieństwo (95% CI potwierdzonego rzutu w 48. tygodniu	0,30 (0,21; 0,39)	0,39 (0,30; 0,52)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,66 (0,39; 1,11)^
Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub duża aktywność w badaniu MRI, Prawdopodobieństwo (95% CI) potwierdzonego rzutu lub duża aktywność w badaniu MRI w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95% CI) potwierdzonego rzutu lub duża aktywność w badaniu MRI w 48. tygodniu	0,51 (0,41; 0,60) 0,38 (0,29; 0,47)	0,72 (0,58; 0,82) 0,56 (0,42; 0,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,57 (0,37; 0,87)*
Najważniejsze punkty końcowe oceniane w MRI
Skorygowana liczba nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych, Estymacja (95% CI) Estymacja (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana o liczbę	4,74 (2,12; 10,57) 3,57 (1,97; 6,46)	10,52 (4,71; 23,50) 5,37 (2,84; 10,16)
wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych
Ryzyko względne (95% CI) Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc także skorygowana	0,45 (0,29; 0,71) ** 0,67 (0,45; 0,99)*
o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych
Skorygowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu Estymacja (95% CI)
	1,90 (0,66; 5,49)	7,51 (2,48; 22,70)
Ryzyko względne (95% CI)	0,25 (0,13	; 0,51)***
^p ≥ 0,05 w porównaniu z placebo, * p < 0,05, p < 0,001, * p < 0,0001 Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplana-Meiera, a tydzień 96. był końcem badania (ang. end of treatment, EOT).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego teryflunomid u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10. roku życia w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu teryflunomidu, przy dużej biodostępności (około 100%).

Przyjmowany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teryflunomidu.

Ze średnich przewidywanych parametrów farmakokinetycznych obliczonych na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (ang. population pharmacokinetic, PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów z MS wynika, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym [tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach)], a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny.

Dystrybucja

Teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.

Metabolizm

Teryflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.

Eliminacja

Teryflunomid jest wydalany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teryflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury przyspieszonej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teryflunomidu (głównie w kale). Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych wykorzystujące model PopPK teryflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana t1/2z wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie całkowity klirens teryflunomidu wynosił 30,5 ml/h.

Procedura przyspieszonej eliminacji: cholestyramina i węgiel aktywowany Eliminacja teryflunomidu z krążenia może być przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego, przypuszczalnie wskutek przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stężenia teryflunomidu mierzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji teryflunomidu (przy użyciu 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę, 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę lub 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę) po przerwaniu stosowania teryflunomidu wykazały, że te schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację teryflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywowanego. Po przerwaniu stosowania teryflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę stężenie teryflunomidu w osoczu zmniejsza się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9% po upływie 11 doby. Wybór pomiędzy tymi 3 procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Można także zastosować węgiel aktywowany (nie musi to być 11 kolejnych dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu).

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teryflunomidu w dawce od 7 mg do 14 mg.

Właściwości w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i osoby w podeszłym wieku Na podstawie analizy PopPK zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Niemniej jednak ich wpływ pozostaje ograniczony (≤ 31%).

Zaburzenie czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teryflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak teryflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Zaburzenie czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teryflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży o masie ciała > 40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z SM.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wielokrotne doustne podawanie teryflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio do 3, 6 i 12 miesięcy wykazało, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania był szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna i (lub) przewód pokarmowy, narządy rozrodcze i trzustka. Zaobserwowano również dowody utleniającego działania na czerwone krwinki. Niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny (w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne) wiązano z działaniem na szpik kostny i (lub) narządy limfatyczne. Większość działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania związku (hamowanie podziału komórek). Zwierzęta są bardziej wrażliwe na działanie farmakologiczne, a zatem na toksyczność teryflunomidu niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub mniejszych od nich.

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Teryflunomid nie wykazywał działania mutagennego in vitro ani klastogennego in vivo. Działanie klastogenne obserwowane in vitro uznano za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania DHO-DH. Metabolit podrzędny, TFMA (4-trifluorometyloanilina), powodował mutagenność i działania klastogenne in vitro, ale nie in vivo.

U szczurów i myszy nie zaobserwowano dowodów na rakotwórczość.

Toksyczny wpływ na rozród

Teryflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo działań niepożądanych teryflunomidu na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teryflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe. Teryflunomid działał embriotoksycznie oraz teratogennie u szczurów i królików w dawkach, które są w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi. Działania niepożądane u potomstwa obserwowano również, gdy teryflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teryflunomidu, który mógłby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód, uznawane jest za niewielkie. Oczekuje się, że szacowane stężenie teryflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, będzie w osoczu kobiety 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teryflunomidu w dawce 14 mg.

Toksyczny wpływ na młode osobniki

U młodych szczurów otrzymujących doustnie teryflunomid przez 7 tygodni od odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej, nie wykazano niekorzystnego wpływu na wzrost, rozwój fizyczny lub neurologiczny, uczenie się i pamięć, aktywność lokomotoryczną, rozwój płciowy ani płodność. Działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T i znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG, co na ogół zbiegało się z obserwacjami w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, który nie był obserwowany u dorosłych szczurów. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, ale wykazano całkowitą odwracalność, tak jak w przypadku większości innych obserwacji. Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teryflunomid młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD).

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty